仮説ベースのRNAiスクリーニングでは、パーキンソン病モデルで神経保護の遺伝子を識別します

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18182484

座エンコードヒトα-シヌクレイン（α-SYN）、細胞内の誤った折り畳み、パーキンソン病（PD）の結果に向かって傾向を有するポリペプチドのゲノム乗算。ここでは、RNAiノックダウンを経由して、既存のPD遺伝子および経路にバイオインフォマティクス関連で優先順位を約900の候補遺伝子のターゲットの体系的なスクリーニングの結果を報告する。 20遺伝子産物の枯渇は再現性線虫Caenorhabditis elegansの老化の過程でα-SYNの折り畳みを強化しました。 7ポジティブ·ターゲットのその後の機能解析が大幅に年齢およびトランスジェニック線虫のドーパミン神経細胞の用量依存性のα-SYN誘起変性に対する保護5以前に報告されていない遺伝子産物を明らかにした。これらのノックアウトマウスでは神経変性を引き起こすことが報告2人身売買タンパク質、Gタンパク質シグナル伝達を調節する保存された細胞の足場型蛋白質、機能未知の蛋白質、一つの遺伝子が含まれています。これらのデータは、推定上の遺伝的感受性遺伝子座とPD、65歳以上の人口の約2％に影響を与える運動障害のための潜在的な治療目標を表すものです。

パーキンソン病の研究プログラムし直します。

Disease Models & Mechanisms. Sep-Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20647414

α-シヌクレインのミスフォールディングとパーキンソン病に伴うドーパミン細胞死のエフェクターを識別するためのモデル系として、線虫（Caenorhabditis Elegans）

Methods (San Diego, Calif.). Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21195766

タンパク質のミスフォールディングと凝集はパーキンソン病（PD）とアルツハイマー病におけるβ-アミロイドのα-シヌクレイン（α-SYN）の誤った折り畳みを含む多くの神経変性疾患で観察された主要な病理学的特徴があります。この現象が広く観察されていますが、これらの疾患の病因と進行が完全に理解されていません。さらに、これらの疾患に関連付けられている進行および神経変性を停止に向けた治療的処置の欠如があります。これは、これらの疾患の病態形成に重要な役割を果たす可能性のある要因を識別するために、内の遺伝的および化学的両方の画面を実施するために多細胞生物を操作することは安価で、容易にするための必要性が求められています。ここで、我々は線虫回虫、線虫（Caenorhabditis elegans）でα-synのミスフォールディングと毒性の遺伝的修飾を識別するのに関与して方法論を記述します。トランスジェニック線虫は、それぞれ体壁の筋肉や細胞質の涙点またはDA神経変性の形成におけるドパミン（DA）ニューロンの結果にヒトα-SYNを発現するように設計。これらのモデルを使用して、我々はRNA干渉（RNAi）と機能的にα-synのミスフォールディングとDA神経毒性を変化させる潜在的な治療遺伝子標的を解明するトランスジェニック、遺伝子発現の使用方法について説明します。

ゴーシェ病グルコセレブロシダーゼとα-シヌクレインはSynucleinopathiesで双方向病原ループを形成

Cell. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21700325

パーキンソン病（PD）、成人の神経変性疾患は、臨床的にリソソーム貯蔵障害ゴーシェ病（GD）にリンクされていますが、機構の接続が知られていません。ここでは、その機能の主要な文化やヒトiPSニューロンリソソーム蛋白質分解を損なうのGD-結合型グルコセレブロシダーゼの損失（GCase）、α-シヌクレイン（α-SYN）の蓄積を引き起こし、凝集に依存するメカニズムを介して神経毒性の結果を示しています。グルコシルセラミド（グルコシルセラミド）、GCase基板は、直接、可溶性オリゴマー中間体を安定化させることにより精製したα-SYNのアミロイド形成に影響を与えた。我々はさらにα-SYNが散発synucleinopathiesの病因に寄与するGCaseの枯渇を示唆し、ニューロンおよび特発性PD、脳内の正常なGCaseのリソソーム活性を阻害することを示している。これらの知見は、α-synおよびGCaseの双方向の効果は自己増殖性疾患につながる可能性が正のフィードバックループを形成することをお勧めします。したがって、改善されリソソームにGCaseのターゲティングは、PDとその他synucleinopathies特定の治療的なアプローチを表すことができる。