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Articles by Anna Ljungdahl in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
Imagen de Espectrometría de Masas MALDI de neuropéptidos en la enfermedad de Parkinson
1Department of Pharmaceutical Biosciences, Uppsala University, 2Department of Chemical and Biological Engineering, Chalmers University of Technology
Farmacoterapia de reemplazo de dopamina mediante L-DOPA es el tratamiento más comúnmente utilizado sintomático de la enfermedad de Parkinson, pero se acompaña de efectos secundarios como movimientos involuntarios anormales, discinesia denomina
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L-DOPA Discinesia Inducida Se Asocia Con Un Aumento Regional De Los Péptidos Dinorfina Estriatales Según Lo Expuesto Por Imágenes De Espectrometría De Masas
Los péptidos opioides están implicados en diversos procesos fisiopatológicos, incluyendo algesia, epilepsia, y la dependencia de drogas. Una fuerte asociación entre la L-DOPA discinesia inducida (LID) y elevados niveles de mRNA prodinorfina se ha establecido, tanto en pacientes como en modelos animales de enfermedad de Parkinson, pero hasta la fecha los productos endógenos prodinorfina péptido no se han determinado. Aquí, láser asistida por matriz de ionización de desorción (MALDI) de imágenes espectrometría de masas (IMS) se utilizó para la caracterización, localización y cuantificación relativa de los neuropéptidos del cuerpo estriado en un modelo de rata de la TAPA en la enfermedad de Parkinson. MALDI IMS tiene la ventaja única de alta sensibilidad y especificidad de alto peso molecular, lo que permite una detección completa de múltiples especies moleculares en una sección de tejido único. De hecho, varios dinorfinas y encefalinas podría ser detectada en el presente estudio, incluyendo dinorfina A (1-8), B dinorfina, α-neoendorphin, MetEnkRF, MetEnkRGL, Penk (198-209, 219-229). IMS análisis reveló niveles elevados de dinorfina B, α-neoendorphin, la sustancia P, y Penk (220-229) en el cuerpo estriado dorsolateral de alta discinéticos animales en comparación con las ratas de control de bajo discinéticos y única lesión. Por otra parte, las intensidades pico de los de los péptidos derivados prodinorfina, dinorfina B y α-neoendorphin, fueron fuertemente y positivamente correlacionada con la gravedad de LID. Curiosamente, estos péptidos dinorfina LID asociados no son aquellos con alta afinidad a los receptores opioides kappa, pero se sabe que se unen y activan también receptores μ y Δ opioides. Además, las intensidades de los picos de un metabolito endógeno novedoso de α-neoendorphin que carece de la tirosina N-terminal de una correlación positiva con la gravedad de la discinesia. MALDI IMS de las secciones del cuerpo estriado de los ratones knock-out Pdyn verificado la identidad de los péptidos dinorfina totalmente elaborados y la presencia de des-tirosina endógena α-neoendorphin. Des-tirosina dinorfinas mostrar vinculante reduce los receptores opioides y el cual apunta a posibles nuevos cambios mediados por receptores opioides en el cuerpo estriado de ratas discinéticos. Debido a que des-tirosina dinorfinas sólo pueden ser detectados por espectrometría de masas, ya que no se dispone de anticuerpos, estos hallazgos resaltan la importancia de MALDI análisis de IMS para el estudio de la dinámica molecular de las enfermedades neurológicas.
Espectrometría De Masas De La Proyección De Imagen Revela Nigral Elevados Niveles De Dinorfina Neuropéptidos En La Discinesia Tardía Inducida Por L-DOPA En El Modelo De La Rata De La Enfermedad De Parkinson
Discinesia inducida por L-DOPA es una complicación de la problemática de la farmacoterapia de la l-dopa de la enfermedad de Parkinson y ha sido asociada con la transmisión opiáceos cerebro perturbado. Sin embargo, hasta ahora los resultados de estudios clínicos y preclínicos sobre los efectos de los opiáceos agonistas y antagonistas han sido contradictorios en el mejor. Los niveles de mRNA de prodinorfinas correlacionan bien con la severidad de la discinesia en modelos animales de enfermedad de Parkinson; sin embargo, las identidades de los efectores de opiáceos neuroactivos real en su objetivo de ganglios salida estructuras todavía no han sido determinadas. Por primera vez MALDI-TOF de espectrometría de masas (IMS) fue utilizado para la evaluación imparcial y topográfica elucidación de péptidos derivados de prodinorfinas en la sustancia negra de un modelo de rata unilateral de la enfermedad de Parkinson y l-dopa discinesia tardía inducida por. Los niveles de la sustancia negra de dinorfina B y alfa-neoendorphin fuertemente correlacionan con la severidad de la discinesia. Aunque los niveles de péptido dinorfina fueron elevados en la parte medial y lateral del nigra del substantia, MALDI IMS análisis reveló que los cambios más destacados fueron localizados en la parte lateral de la sustancia negra. MALDI IMS es ventajoso en comparación con los tradicionales métodos moleculares, tales como el radioinmunoensayo, en que ni la identidad molecular analizados, ni la localización específica debe ser predeterminado. En efecto, MALDI IMS reveló que el metabolito bioconverted leu-Encefalina-arg también correlacionó positivamente con la severidad de la discinesia. Multiplexación DynB y leu-Encefalina-arg ion imágenes reveladas pequeño (0.25 por 0.5 mm) nigral subregiones con complementando intensidades de iones, indicando localizan liberación del péptido seguido de bioconversión. Las dinorfinas nigral asociadas con discinesia tardía inducida por L-DOPA no eran aquellos con alta afinidad a receptores opiáceos kappa, pero consistía en péptidos cortos, principalmente dinorfina B y alfa-neoendorphin que se sabe que se unen y activan los receptores opioides mu y delta. Esto sugiere que los antagonistas de subtipo-selectivo de los receptores opioides mu o delta pueden ser clínicamente relevantes para la reducción de la discinesia tardía inducida por L-DOPA en la enfermedad de Parkinson.
