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Articles by Bradley K. McConnell in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
Infarto acuto del miocardio in topi
1Department of Internal Medicine, Division of Cardiology, University of Texas Medical Branch, 2Department of Pharmacological and Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of Houston (UH), Texas Medical Center
Il modello di topo di infarto miocardico acuto (AMI) รจ utile per studiare la conseguenza di un infarto miocardico sulla funzione cardiaca fisiopatologici e fisiologici.
Other articles by Bradley K. McConnell on PubMed
Il L-tipo Calcio Canale Inibitore Diltiazem Impedisce Cardiomiopatia in Un Modello Del Mouse
Dominante mutazioni nei geni del sarcomero proteine causano la cardiomiopatia ipertrofica, una malattia ereditaria umana con spessore della parete ventricolare maggiore, ipertrofia del miocita e disordine. Per capire le conseguenze precoce delle proteine mutanti sarcomero, abbiamo studiato topi (designato alphaMHC(403/+)) recanti una mutazione missenso Arg403Gln della catena pesante della miosina cardiaca alfa. Dimostriamo che Ca(2+) è ridotto nel reticolo sarcoplasmico dei topi alphaMHC(403/+), e livelli del reticolo sarcoplasmico Ca(2+)-binding protein calsequestrin sono diminuiti in anticipo cambiamenti in istologia cardiaco o morfologia. Ulteriore prova per disregolazione del reticolo sarcoplasmico Ca(2+) in questi animali è visto nella loro diminuita espressione del canale Ca(2+)-rilascio del recettore rianodinico e sue proteine di membrana associate e un aumento della fosforilazione del recettore rianodinico. Somministrazione precoce del L-tipo Ca(2+) canale inibitore diltiazem ripristina i normali livelli di queste proteine reticolari sarcoplasmatico e impedisce lo sviluppo della patologia in topi alphaMHC(403/+). Possiamo concludere che la perturbazione dell'omeostasi del reticolo sarcoplasmico Ca(2+) è un importante evento precoce nella patogenesi di questo disturbo e suggeriscono che l'uso di bloccanti dei canali del Ca(2+) in anticipo stabilito malattia clinica potrebbe prevenire la cardiomiopatia ipertrofica, causata da mutazioni del gene della proteina sarcomero.
Salvataggio Del Cardiomyocyte Disfunzione Di Ablazione Phospholamban Non Impedisce L'insufficienza Ventricolare in Genetica Ipertrofia
L'ipertrofia cardiaca, compensato o scompensati, è associato con disfunzione contrattile cardiomyocyte dal reticolo sarcoplasmico depresso (SR) Ca(2+) ciclismo. Normalizzazione di Ca(2+) ciclismo di ablazione o inibizione della phospholamban di inibitore della SR (PLN) ha impedito a scompenso cardiaco in cardiomiopatia dilatativa sperimentale ed è un promettente approccio terapeutico per guasto di cuore umano. Tuttavia, i potenziali benefici di ripristinare la funzione SR su primaria ipertrofia cardiaca, un antecedente comune di guasto di cuore umano, sono sconosciuti. Abbiamo quindi testato l'efficacia dell'ablazione PLN per correggere l'ipertrofia e la disfunzione contrattile in due modelli di mouse genetico ben caratterizzati e altamente pertinenti dell'insufficienza ipertrofia e cardiaco, Galphaq sovraespressione e la cardiomiopatia ipertrofica familiare umano mutante miosina proteina C (espressione MyBP-C(MUT)). In entrambi i modelli, l'ablazione PLN normalizzato cardiomyocyte caratteristicamente prolungata Ca(2+) transienti ed enhanced scaricata accorciamento frazionale con nessun cambiamento nel contenuto di SR Ca(2+) pompa. Tuttavia, non ci era nessun miglioramento parallelo in funzione cardiaca in vivo o ipertrofia o modello. Allo stesso modo, l'attivazione di JNK e calcineurina associati con sovraespressione di Galphaq non è stata influenzata. Così, l'ablazione PLN normalizzato contrattilità in miociti isolati, ma non è riuscito a salvare il fenotipo cardiomyopathic provocato dall'attivazione del pathway Galphaq o mutazioni MyBP-C.
Ridotto Cross-bridge Dipendente Dalla Rigidità Del Miocardio Dalla Pelle Da Topi Privi Di Miosina Cardiaca Binding Protein-C
Il ruolo della miosina cardiaca binding protein-C MyBP-C sulla rigidità del miocardio è stato esaminato dalla pelle dei muscoli papillari del selvaggio-tipo (WT(+/+)) e omozigote troncato cardiaco MyBP-C (topi maschi MyBP-C(t/t). No MyBP-C è stato rilevato tramite elettroforesi del gel o da che Western blots nel miocardio MyBP-C(t/t). Rigidità di rigore-ponte miofilamenti dipendente, cioè, rigore meno rigidità rilassata, nel miocardio MyBP-C(t/t) (281 + 44 kN/m2) è stato il 44% che in WT(+/+) (633 + 141 kN/m2). La distanza centro-centro tra filamenti spessi come determinato dalla diffrazione dei raggi x in MyBP-C(t/t) (45.0 + 1,2 nm) non è stato significativamente diverso da quello in WT(+/+) (43,2 + 0,9 nm). La frazione di area della sezione trasversale composta da miofibrille, come determinato da microscopia elettronica, è stato ridotto in MyBP-C(t/t) (39,9%) del 10% rispetto ai WT(+/+) (44,5%). Questi dati suggeriscono che la riduzione del 56% in rigidità, dipendente dal rigore-ponte del miocardio MyBP-C(t/t) dalla pelle non potrebbe essere dovuta esclusivamente a una riduzione del 10% del numero di filamenti spessi a area della sezione trasversale e deve anche essere a causa di circa il 50% riduzione della rigidità dei filamenti spessi rigore-ponte attaccato manca MyBP-C.
Interruzione Della Chinasi Di Proteina Un'interazione Con Le Proteine Chinasi-A-ancoraggio Nel Cuore in Vivo: Effetti Sulla Contrattilità Cardiaca, La Fosforilazione Della Chinasi A Della Proteina E Troponina I Proteolisi
Chinasi di proteina A (PKA)-fosforilazione dipendente è regolata dal targeting della PKA al suo substrato a seguito di legame della subunità normativo, R, A-chinasi-ancoraggio delle proteine (AKAPs). Abbiamo studiato gli effetti di perturbare la PKA di targeting per AKAPs il cuore esprimendo il peptide RII-associazione 24-amino acido subunità normativo, Ht31 sua inattivo analogica, Ht31P o proteina fluorescente verde rafforzata dal trasferimento del gene adenovirali nei cuori del ratto in vivo. Ht31 espressione fece perdere il pattern di colorazione striato di tipo II PKA (RII), che indica perdita di PKA da siti di legame su AKAPs endogena. In assenza di stimolazione isoproterenol, esprimendo Ht31 cuori erano diminuita + dP/dtmax e -dP / dtmin ma non cambiare in volume di eiezione ventricolare sinistra frazione o ictus e diminuita pressione diastolica fine versus controlli. Ciò suggerisce che la gittata cardiaca è invariato nonostante diminuita + dP/dt e -dP / dt. Non c'era anche nessuna differenza nella fosforilazione di PKA di troponina cardiaca I (n), phospholamban o recettore rianodinico (RyR2). Infusione di isoproterenolo, + dP/dtmax e -dP / dtmin non differiscono tra cuori Ht31 e controlli. A dosi più elevate di isoproterenolo, eiezione ventricolare sinistra frazione e stroke volume aumentato versus controlli isoproterenol-stimolata. Questo si è verificato nel contesto della diminuita fosforilazione di PKA di n, RyR2 e phospholamban versus controlli. Abbiamo precedentemente dimostrato che espressione del N-terminale-spaccati n (n-ND) in topi transgenici migliora la funzione cardiaca. Troncamento di aumento n N-terminale è stato osservato anche nei cuori che esprimono Ht31 versus controlli. N-ND aumento può aiutare a compensare la ridotta fosforilazione PKA come si verifica nell'insufficienza cardiaca.
Protezione Del Cuore Dalla Terapia Di Combinazione Con Esmololo E Milrinone Al Tardo-ischemia E Precoce Riperfusione
Il presente studio determinato se terapia di riperfusione tardiva-ischemia-inizio con la β (1)-recettori adrenergici (AR) bloccanti esmololo e fosfodiesterasi III inibitore milrinone ridotta dimensione infarto del miocardio per sinistro (LV) ventricolare (IS).
Delta-oppioidi Aumenta La Contrazione Cardiaca Attraverso β-adrenergici E CGRP-recettore Co-signaling
Cardiaco epinefrina e calcitonin gene-related peptide (CGRP) sono prodotte da intrinseche cardiache adrenergici cellule (ICA) che risiede nei cuori umani e animali. ICA le cellule sono le cellule neuroparicine che esprimono recettori δ-opioid (DOR). Abbiamo ipotizzato che la stimolazione delle cellule ICA δ-opioid migliora epinefrina e rilascio CGRP, che provoca l'aumento di contrazione del cuore. Topi sono stati iniettati con DPDPE DOR-agonista (100 μg/kg) con o senza pretrattamento 10 min con propranololo di bloccanti dei recettori β-adrenergici (β-AR) (2 mg/kg) o bloccanti del recettore CGRP (CGRPR) CGRP(8-37) (300 μg/kg), o una loro combinazione. Emodinamica sono stati monitorati con ecocardiogramma e pressione arteriosa sistolica (SBP) è stata monitorata attraverso un catetere arterioso coda. Sono stati osservati cambiamenti nella frazione ventricolare sinistra-accorciamento (LVFS) e frequenza cardiaca (HR) a 5 min dopo infusione DPDPE. A 5 min DPDPE indotta a 36 ± 18% (p < 0.001) aumentare di LVFS, che continua ad aumentare a 51 ± 24% (p < 0,0001) da 10 min e 68 ± 19% (p < 0.001) da 20 min. L'aumento di LVFS era accompagnato dalla diminuzione della HR 9±5% (p < 0,01) da 5 min e 11 ± 6% (p < 0.001) da 15 min post infusione DPDPE. Questa grandezza di HR riduzione è stata osservata per il resto di 20 min. Nonostante la riduzione di risorse umane, la gittata cardiaca è stata aumentata di 17 ± 8% (p < 0,05) e 28±5% (p < 0.001) da 5 e 20 min post amministrazione DPDPE, rispettivamente. C'era una modesta (9 ± 9%, p = 0.03) diminuzione del SBP che non era apparente fino a 20 min post infusione DPDPE. Il inotropism positivo di DPDPE è stata abrogata animali pretrattati con propranololo, CGRP(8-37), o combinato propranolol+CGRP(8-37). Inoltre, nell'animale intero e preparazioni di coltura delle cellule del cardiomyocyte, DPDPE indotta da attivazione di A (PKA) del miocardio protein-chinasi che è stata abrogata negli animali pretrattati con propranolol+CGRP(8-37). Agonisti DOR aumentano la contrazione del miocardio attraverso avanzate β-AR e CGRPR co-signaling.
