麦角酸酰二乙胺单剂量影响哺乳动物大脑内的基因表达模式。

Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. May, 2002  |  Pubmed ID: 11927188

致幻药物麦角酸酰二乙胺 (LSD) 如有对人类包括幻觉和脱离现实的深刻影响。这些引人注目的行为影响了与神经精神性疾病如精神分裂症的衰弱的症状很多相似之处。致幻剂的影响被认为介导的 5-羟色胺受体激活 ；然而，这些药物如何征求不寻常行为影响仍然很大程度上的是个谜，尽管很多研究。我们进行了首次全面分析基因表达的影响哺乳动物脑内的急性迷幻剂管理。这些研究代表了一种新的方法来阐明此类药物的作用机理。我们也有一些的预计的突触可塑性、 谷氨酸信号转导和细胞骨架结构流程中涉及的基因。了解这些分子事件将导致其行为症状类似于临时的致幻药物影响，还可能最终导致新的疗法的疾病的病因学的新见解。

在果蝇眼睛发育期间，严规管菱形。

Development Genes and Evolution. Jul, 2002  |  Pubmed ID: 12111211

果蝇眼睛提供了极好的机会，了解如何一般发展进程正在悄悄改变导致特定的单元格的命运。在发展中国家的眼中 ； 特点是众多转录因子这些大多活跃在重叠的细胞亚群。用于调节转录因子的机制在许多层面，行事，并包括对同源绑定站点、 邮政平移修改、 转录调控和辅酶可用性的竞争。在幼虫眼兼修光盘的未分化细胞中转录阻遏物严 outcompetes 转录激活剂 Pointed prosperoenhancer 上使用电子投标系统绑定站点。在分化，Ras 信号级联改变颜/Pointed 动态通过蛋白磷酸化，影响发育的开关。这种方式，严和 Pointed 普洛斯监管至关重要。超稳定仁 （法） 不能磷酸化，并阻止普洛斯表达。菱形表示，未分化的细胞，并且是普洛斯监管所必需的。我们测序眼特定同源性三种果蝇物种跨越 1700 万多年的演变中的菱形，发现 ETS 共识绑定的三幅完整养护。我们显示该 lozengeexpression 增加细胞分化，以及那仁 （法） 阻止这一级的转录表达上调。我们发现通过备用增强的菱形表达改变普洛斯的时序表达和足以拯救普洛斯表达下仁 （法）。这些结果表明菱形参与燕/Pointed 动态 Ras 依赖的方式。我们建议菱形作为辅酶，通过一种机制，概括在哺乳动物发展改变指出亲和，该增高。

麦角酸酰二乙胺药后的前额叶皮质基因表达的动态变化。

Brain Research. Molecular Brain Research. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12654518

麦角酸酰二乙胺 (LSD) 是短暂改变了人们的认知、 行为和情绪在极低剂量的精神药物。密切诱发急性剂量的迷幻剂的行为的某些方面类似于精神分裂症等精神疾病的症状。表征的基因表达谱后迷幻剂将是重要的是了解它是如何改变行为，并将导致疾病，如精神分裂症，新型洞察其行为症状类似于临时的致幻药物影响。我们先前发现的基因在大鼠前额叶皮层内，回应迷幻剂的小集合。很多这些基因的产品都有参与突触可塑性。在当前的报告中，我们在使用核糖核酸酶保护分析大脑内提出详细的分析这些基因的表达。我们发现 LSD 的基因反应是相当动态。一些基因表达的迅速增加和减少迅速，虽然其他基因更逐渐改变。剂量-反应研究显示两个类别的表达式 ；基因表达最大限度地激发剂量较低，而不是继续上升，在较高剂量的基因表达。在一系列的实验使用异性受体拮抗剂，5-HT(1A) 和 5-HT(2A) 受体介导的基因表达增加的作用进行了检查。大多数表达式增加是由于 5-HT(2A) 受体，激活不过两个基因的表达了 5-HT(1A) 和 5-HT(2A) 受体组件都不。

麦角酸酰二乙胺分子遗传响应包括地图激酶磷酸酶-1，C/EBP-β 和伊拉德-1，与同源到 Arrestins 基因的转录激活。

Journal of Neurochemistry. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15255935

我们最近展示了烈性致幻药物麦角酸酰二胺 (LSD) 动态影响表达的基因在哺乳动物的前额叶皮层内小集合。对生成的致幻剂，如何可能涉及的行为改变的分子遗传效应更好地理解，我们已确定并描述的一个新的集合，在表达式中增加了急性的迷幻剂管理的三个基因的表达模式。这些基因通过附加屏幕的好得多的 DNA 芯片查明和审查的实验来评估剂量-反应、 时间进程及其受体介导的表达变化。第一次诱导的基因，beta 版 EBP-C，是转录因子。第二个基因，用电容-1，表明迷幻剂激活地图 (丝裂素活化蛋白) 激酶通路。第三个基因，伊拉德-1 演示 arrestins 序列相似性。每个基因的表达增加部分是通过迷幻剂相互作用在 5-HT2A (5-羟色胺) 受体介导的。有证据表明伊拉德 1 轨迹剪接。此外，数据表明各种接头异构体的伊拉德 1 回应以不同的方式在转录一级迷幻剂。迄今发现响应迷幻剂的基因都开始为更全面地了解复杂细胞内发起的事件致幻剂。

剪接 Ets 交互域从中移除菱形在果蝇眼睛发育过程。

Development Genes and Evolution. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 15868204

脊椎动物和果蝇蛋白质菱形之间，均受到保育 RUNX 家族转录因子的物理和功能特性。负责 DNA 绑定和还 C-巴士总站的小鬼同源域都几乎完全相同的两个蛋白质之间。哺乳动物和飞蛋白 heterodimerize 与非 DNA 结合合作伙伴蛋白形成核心结合因子基因调控细胞分化过程的必要条件。哺乳动物蛋白 RUNX1 转录因子 Ets-1 增加 DNA 绑定和激活潜在 (AML1/PEBP2alphaB） 进行交互。剪接的哺乳动物 RUNX1 中删除此合作激活所需的域。在这项工作我们确定的菱形转录单元结构和映射 21 突变。我们显示菱形誊本剪接在眼睛发育，Ets 交互作用域中删除。重点放在 Pointed 果蝇同系物的脊椎动物的 Ets 1 蛋白质 ；普罗斯佩罗表达的激活需要菱形和尖锐的蛋白质。我们使用定点诱变和酵母双杂交分析显示内备用菱形外显子的守恒的氨基酸是重要 Pointed 与互动。此外，异位表达是菱形的不足以拯救普洛斯表达存在尖锐的竞争对手，Yan(ACT)。我们显示这两个菱形异构体在眼睛发育期间表示两个亚型的誊本的相对比例是 Ras 活动变化敏感。我们建议，在菱形异构体函数在不同角色中，与 Pointed 或交互上下游的目标, 或由独立运作，建立独特的细胞命运眼睛发育期间。

果蝇果蝇神经生物学、 神经药理学，和如何飞可以告知中枢神经系统药物的发现。

Pharmacology & Therapeutics. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 16935347

后基因组时代的中枢神经系统 (CNS) 药物发现正在迅速演变。较旧的实证方法正在让位给较新的技术，包括生物信息学、 结构生物学、 遗传学、 现代计算方法。在寻找新的医学疗法，和紊乱的中枢神经系统特别处理，已日益认识到单个生物目标识别不可能成功 ； 良方广泛的角度来看是必需的。系统生物学是一种办法，并已被越来越多地视为非常重要的研究领域，因为它将特定分子靶点的整体生化行动的范围内。了解导致输出，如行为或发展、 变化中的修改的内给定的生物系统的组件之间复杂的相互作用，可能会发现寻找新的治疗方法的重要途径。具有巨大潜力的药物发现的一条途径是使用模型遗传生物果蝇果蝇等。药物行动、 行为和 D.黑腹果蝇基因反应的模式和哺乳动物系统，结合的遗传学、 电源之间的相似性最近已经很有吸引力的系统研究与人类疾病相关的基本 neuropharmacological 进程飞。使用模型的生物，如动态提供的承诺是速度、 较高的吞吐量，并大大减少了一起应发现增强率导致的总成本。

5-HT2 受体在果蝇中的表达在大脑中，而调制的昼夜节律行为方面。

Developmental Neurobiology. May, 2007  |  Pubmed ID: 17443822

5-HT(2) 受体功能失调强烈卷入许多神经精神性疾病，包括精神分裂症。目前，将 5-HT(2) 受体激活链接到行为的分子机制不是很了解。在努力澄清这些进程、 果蝇、 果蝇、 拟作为强大的基因温顺的模式生物研究 5-HT(2) 受体功能。数据在这里提出，对表达的哺乳动物的 5-HT(2) 受体、 5-羟色胺 (2) 数显，幼虫和成人脑内飞，飞 ortholog 和卷入这些电路中某些昼夜节律性的行为。在成人脑中 5-羟色胺 (2) 数显表示前脑神经和椭球的主体地区认为参加更高顺序行为包括感觉、 运动、 学习。在第三龄幼虫，5-羟色胺 (2) 数显受体表达从早期显著更改的特定模式中检测到的晚第三龄。要探讨这种受体的作用，我们研究了 5-HT(2) 特定的受体激动剂在野生型和 5-羟色胺 (2) 数显 hypomorphic DOI 飞对昼夜节律行为的影响。DOI 找来增加早期天活动，消除预支的行为，并减少生存能力。DOI 的影响而大大减弱中 5-羟色胺 (2) 数显 hypomorphic 应变。确定的 5-羟色胺 (2) 数显受体电路和行为他们调解是发展中国家此模型系统研究哺乳动物系统中的 5-HT(2) 受体介导的行为保守分子机制的重要步骤。

秀丽隐杆线虫对 6-羟基多的多巴胺能神经元的神经保护作用化合物的标识。

Journal of Molecular Neuroscience : MN. 2007  |  Pubmed ID: 17478886

帕金森病 (PD) 是严重的破坏性障碍内黑质致密带宽度, 逐步和选择性多巴胺 (DAergic) 神经元变性的特点。虽然目前药理治疗是有效的时间，与这种疾病的早期阶段，但大部分病人未能对药物反应和并发症严重，电机。因此，制定小说和处理的 PD，症状不仅事业的有效疗法，是极为重要。不幸的是，许多障碍在基于哺乳动物的系统中，这限制了进展的速度是当前 PD 研究与相关联。一个解决方案是，调查 PD 模型像杆线虫遗传生物机制。一般情况下，令人震惊和深刻的相似之处是依据之间的蠕虫病毒和人类基本的细胞和分子过程。C.线虫对传统的基于哺乳动物的系统的使用带来增强率的发现与降低相关成本。在这里，我们已经利用线虫以屏幕的化合物，包括特定的多巴胺 (DA) GABA，各种 NMDA 受体激动剂，以及和拮抗剂以找出那些对 6-羟基多致 DAergic 毒性保护。找到两个 DA D2 受体激动，溴隐亭和 quinpirole，以防 6-羟多巴胺毒性剂量依赖的方式。奇怪的是，这些保护作用似乎涉及独立受体的机制。鉴于养护的细胞过程的蠕虫和哺乳动物系统之间的高度，这些测试结果很可能相关和重要理解通往 DAergic 神经保护哺乳动物系统中的潜在新机制，并最终为 PD 的新疗法。

5-羟色胺受体。

Chemical Reviews. May, 2008  |  Pubmed ID: 18476671

5-Hydroxytryptamine(2A) 5-羟色胺受体激活抑制肿瘤坏死因子-α 诱导炎症与非同寻常的效力。

The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18708586

G 蛋白偶联的 5-羟色胺 5-羟色胺 (5-HT)(2A) 受体主要承认在大脑感受器，在它介于各种各样的功能，包括认知的某些方面的作用。然而，有重大此受体表达的外围组织，它的重要性在哪里很大程度上未知。现在，我们发现 5-HT(2A) 受体在原发性主动脉平滑肌细胞活化提供以前未知和威力极大抑制肿瘤坏死因子 (TNF)-α-介导的炎性反应。5-HT(2A) 受体激动剂刺激 (R)-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane [(R)-DOI] 迅速抑制肿瘤坏死因子-α 介导炎性标记，包括细胞间粘附分子 1 (细胞间粘附分子-1），各种血管粘附分子 1 (血管细胞黏附分子-1） 和白细胞介素 (IL)-6 基因表达，氧化氮合酶活性和核因子 kappaB，IC(50) 值仅有 10 至 20 的核易位下午。值得一提的是炎性标记还可以抑制肿瘤坏死因子-α 治疗后 (R)-DOI 小时。除了几个天然毒素，没有当前药品或小分子药物治疗学证明任何生理效果相当效力。肿瘤坏死因子-α 介导的炎症通路强烈卷入一些疾病，包括动脉粥样硬化、 类风湿性关节炎、 银屑病、 II 型糖尿病、 抑郁症、 精神分裂症、 和阿尔茨海默病。我们的结果显示 5-HT(2A) 受体激活表示小说和非常有力，潜在治疗大道涉及肿瘤坏死因子-α 介导的炎症疾病的治疗。请注意因为 (R)-DOI 可以显著抑制肿瘤坏死因子-α 的影响许多小时后的肿瘤坏死因子-α、 潜在疗法管理目的可以不仅在防止炎症，但也在治疗，已经发生或正在进行的炎性损伤。

顺行贩运的 G 蛋白偶联受体： C 终端 F (X) 6LL 母题从内质网出口中的作用。

Molecular Pharmacology. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19118123

我们以前报告过 C 总站 (6) 尽管爱母是必不可少的 alpha (2B) 出口-肾上腺素能 （alpha(2B)-AR) 和血管紧张素 II 1 型 (AT1Rs) 受体内质网 (ER)。在这里，我们进一步证明突变 (6) 尽管 LL 母题的同样取消细胞表面表达的 alpha (2B)-AR，1 型受体、 α (1B)-AR 和 beta 2-AR，这表明尽管 (6) 将母题 ER 出口的 G 蛋白偶联受体 (GPCRs) 中的一般作用。Val、 低浓缩铀、 Trp、 Tyr，向公共屋  的突变和突变的 FF 和 VV，显著抑制 α (2B) LL-AR 运输，表明尽管 (6) 将函数不能完全取代其他疏水的残留物。结构分析表明在 (6) 尽管 LL 母题中的苯丙氨酸残留埋在跨膜域和可能与交互 Ile58 beta 2-AR 和 Val42 在 alpha (2B)-AR，而将母题暴露于游离的空间。事实上，突变的 Ile58 beta 2-AR 和 Val42 的 alpha (2B)-AR 明显打乱了受体的细胞表面运输。值得一提的是，Val 和语文教育学院的残留物高保守之间执行 (6) 尽管 LL 母题的 GPCRs。此外，苯丙氨酸突变体展示与 ER 伴侣进行更强的交互和更先天救出的物理和化学疗法比 LL 突变体。这些数据表明苯丙氨酸残留可能参与折叠的 alpha (2B)-AR 和 β 2-AR，可能是通过与其他相邻的域中的疏水性残留的互动。这些数据还提供的第一个证据，这就意味着有可能通过调节的 GPCRs 顺行贩卖的多个事件 C 总站发挥的关键作用。

工程加上 G 蛋白受体的功能强大的工具，对调查的生物过程和行为。

Frontiers in Molecular Neuroscience. 2009  |  Pubmed ID: 19893765

了解如何对整个机体调节生理过程和行为谨慎的组织和神经元电路功能是现代生物科学的一个基本目标。强大和重要的新工具，在这个过程中发现有修改的 G-蛋白质耦合体 (GPCRs) 称为单纯由合成配体 (RASSLs) 的受体激活' 和 '设计器受体完全激活由设计器药物 (DREADDs)'。集体，这些都是修改通过合理设计 (RASSLs) 或定向分子进化 (DREADDs) 的 GPCRs 做不响应本机配体，但功能上只响应合成的配体。重要的是，这些受体的实用程序不限于审查的气相化学还原耦合效应的信号转导通路的作用。由于整个机体 GPCRs 几乎无处不在表达式，这种技术，结合到有选择地目标表达式，整个动物转基因有能力来调节谨慎的组织和神经元电路通过效应通路调制研究功能和行为在整个机体的活动。优于目前用来修改函数体内其他系统包括迅速、 有选择性地和可逆操作定义的信号转导通路在短期内和长期一词研究和不需要专门的设备，由于配体激活方便全身治疗的能力。

5-羟色胺 5-HT(2A) 受体功能作为神经精神性和心血管疾病的一个因素。

Cardiovascular Psychiatry and Neurology. 2009  |  Pubmed ID: 20029624

有高水平的神经精神性和心血管疾病之间的共患病。中央对认知和心血管功能的关键分子是分子 5-羟色胺。在大脑中，5-羟色胺调节神经元活动，积极参与调解许多认知功能和行为。在外围，5-羟色胺参与血管收缩、 炎症、 和细胞生长，其他进程之间。它被假设一个组件的 5-羟色胺系统，5-HT(2A) 受体，是一种共同和促进因子之间神经精神性和心血管疾病共病的潜在方面。在这种受体参与流程 （如认知和工作记忆的大脑内已涉嫌参与有效疾病如精神分裂症，和协助调解致幻药物的主要作用。在外围，5-HT(2A) 受体已链接到血管的收缩和高血压，和炎症可以导致动脉粥样硬化的进程。

基于政府当局迷幻剂慢性精神分裂症动物模型： 旧的想法、 新的结果。

Neuropharmacology. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21352832

很多人服用迷幻剂体验时空的第二阶段的迷幻剂中毒，是质的不同，并介绍了丹尼尔 · 弗里德曼作为"显然偏执状态"。此外，我们以前所示判别经济刺激效应的迷幻剂在大鼠中也会出现时间分两个阶段，介导活化的 5-HT(2A) 受体 (LSD30) 的初步效果和以后的时间相位介导的多巴胺 D2 样受体 (LSD90)。奇怪的是，我们现在发现非竞争性 NMDA 拮抗剂生产的完全替代 LSD90 大鼠，但只有在越老的动物，而在 LSD30，或在较年轻的动物，这些药物并不模仿迷幻剂。低剂量的迷幻剂慢性管理 (> 每隔一天 3 个月，0.16 毫克/公斤) 诱导特点是多动和应激性升高、 自发活动增加、 anhedonia 和在同样规模的迷幻剂治疗停止后至少三个月仍然存在的社会交往障碍的行为状态。这些行为，极相似关联在人类中的精神病患者，不诱导撤出迷幻剂 ；相反，他们是 neuroadaptive 在大脑中的迷幻剂慢性管理过程中所发生的变化的结果。这些持续的行为由氟哌啶醇、 奥氮平，暂态扭转，但对 MDL 100907 不敏感。基因表达分析数据显示慢性的迷幻剂治疗产生多个神经递质系统有关的基因，包括 5-羟色胺和多巴胺的重大变化。因此，我们建议大鼠慢性治疗低剂量的迷幻剂可以作为新的动物模型的可能模仿发展的精神病和精神分裂症患者，以及建立疾病模型的研究进展比当前急性药物管理模型利用安非他明或如 PCP NMDA 拮抗剂更好。

人类疾病模型在黑腹果蝇和飞治疗药物发现中的作用。

Pharmacological Reviews. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21415126

常见的果蝇，黑腹果蝇是理解人类疾病的分子机制研究和高度温顺的遗传模式生物。许多基本的生物、 生理和神经功能属性，均受到保育之间哺乳动物和 D.黑腹果蝇，和近 75%的人类致病基因被认为有功能的同系物中飞。药物治疗学的发现过程中, 传统方法聘请为小分子的高通量药物筛选，主要是基于体外细胞培养、 酶检测方法或受体结合试验。不幸的是，这些类型的体外屏幕，通过确定积极命中的多数被证实为无效和/或有毒随后验证实验中整体动物模型。新的工具和平台，在发现舞台上以克服这些限制。D.黑腹果蝇纳入治疗的发现过程拥有巨大承诺增强率更高质量的发现的潜在顾客。人类疾病 D.黑腹果蝇模型提供了几个独特的功能，比如强大的遗传学、 高保守的疾病途径和比较成本非常低。苍蝇有效地用于低-高通量药物屏幕以及发现目标。在这里，我们检讨的苍蝇的基本生物学，并讨论模式人类疾病和中枢神经系统疾病、 炎性疾病、 心血管疾病、 癌症和糖尿病的治疗发现的机会。我们还为那些有兴趣的人类疾病，以及有兴趣在药物发现过程中使用 D.黑腹果蝇飞模型提供信息和资源。

5-羟色胺 5-HT7Dro 受体在大脑中的果蝇，表示，并且是正常求偶和交配的必要条件。

PloS One. 2011  |  Pubmed ID: 21674056

5-HT(7) 受体仍然是较少好特色 5-羟色胺受体之一。虽然它已被证明是参与的情绪、 睡眠、 和昼夜节律、 监管以及对哺乳动物血管平滑肌松弛，这些函数的基本的确切机制仍然很大程度上未知。果蝇果蝇，是有吸引力的模式生物研究 neuropharmacological、 分子，和行为很大程度上守恒与哺乳动物的进程。果蝇表示同系物的哺乳动物的 5-HT(7) 受体，以及同系物的哺乳动物的 5-HT(1A) 和 5-HT(2)，受体。每个受体夫妇飞往作为其哺乳动物对应相同的效应通路和已证明调解类似的行为反应。在这里，我们报告的表达和功能的 5-羟色胺 (7) 数显受体在果蝇中。在幼虫中枢神经系统，表达式是 postsynaptically 谨慎细胞和神经细胞电路中检测到。在成人脑中有强烈表达在支配的椭球的身体的所有大视场 R 神经元以及一小的一组单元格调解昼夜节律性活动的 PDF 阳性 LNvs 神经元与该群集。继药理和遗传的办法，我们发现 5-羟色胺 (7) 数显活动是正常的求偶和交配行为中飞，看来来调解的男性和女性的兴趣水平的必要条件。这是特别是 5-羟色胺受体亚型直接参与求偶和交配飞在第一个报告的证据。

成人果蝇脑内产生胰岛素的细胞受 5-羟色胺 5 HT1A 受体。

Cellular and Molecular Life Sciences : CMLS. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 21818550

胰岛素信号调控寿命、 繁殖、 代谢稳态、 抗压力在成人的机体。在果蝇中有七个胰岛素样多肽 (DILP1-7)。这些 （DILP2，3 和 5) 的三个生产在正中神经分泌细胞的大脑中，指定国际化学品安全方案。以前的工作有建议可以调节制作或发布的 DILPs 国际化学品安全方案，由从脂肪体分泌因子和神经元 GABA 或短肽 F.也有证据表明 serotonergic 神经元可规管国际化学品安全方案。在这里，我们调查机制由哪五羟色胺可规管国际化学品安全方案。我们表明成人的苍蝇在国际化学品安全方案表示 5-HT(1A)，但是 IPC 分支不 5-HT(1B) 或 5-HT(7) 受体和该进程 serotonergic 神经元的影响。5-HT(1A) 国际化学品安全方案的有针对性的 RNA 干扰 (RNAi) 组合式导致增加敏感性，热、 冷组合式后长期恢复和减少饥饿的抗性。脂质代谢也受到影响，但被认为不会影响生长。此外，我们显示 DILP2 immunolevels 国际化学品安全方案中增加后 5-HT(1A) ⑷ ；这被加剧了饥饿。杂合性 5-HT(1A) 突变苍蝇显示相同表型中所有的化验，看后有针对性地 5-HT(1A) RNAi 和苍蝇喂 WAY100635 显示减少寿命 5-HT(1A) 拮抗剂在饥饿。我们的研究结果表明，5-羟色胺作用于大脑国际化学品安全方案中通过 5-HT(1A) 受体，从而影响到他们的活动和可能胰岛素信号。因此，我们确定了第二个抑制通路的调控果蝇脑内的 IPC 活动。