Una Dosis única De Dietilamida Del ácido Lisérgico Influye En Patrones De Expresión Del Gen En El Cerebro Mamífero

Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. May, 2002  |  Pubmed ID: 11927188

Drogas alucinógenas como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) tienen efectos profundos en los seres humanos como alucinaciones y desprendimiento de la realidad. Estos efectos conductuales notables tienen muchas similitudes a los síntomas debilitantes de desordenes neuropsiquiátricos como la esquizofrenia. Los efectos de alucinógenos se cree ser mediado por la activación del receptor de serotonina; sin embargo, cómo estos fármacos provocan los efectos inusuales de comportamiento sigue siendo en gran medida un misterio, a pesar de muchas investigaciones. Hemos llevado a cabo el primer análisis global de la expresión génica, influenciado por la administración aguda de LSD en el cerebro mamífero. Estos estudios representan un nuevo enfoque para aclarar el mecanismo de acción de esta clase de fármacos. Hemos identificado un número de genes que se predicen para participar en los procesos de plasticidad sináptica, glutamatérgica señalización y arquitectura del citoesqueleto. Entender estos acontecimientos moleculares conducirá a nuevos conocimientos sobre la etiología de enfermedades cuyos síntomas conductuales se asemejan a los efectos temporales de drogas alucinógenas y también pueden resultar en nuevas terapias.

Yan Regula Losanje Durante El Desarrollo Del Ojo De Drosophila

Development Genes and Evolution. Jul, 2002  |  Pubmed ID: 12111211

El ojo de la Drosophila ofrece una excelente oportunidad para entender cómo generales procesos de desarrollo se alteran sutilmente para dar lugar a destinos específicos de la célula. Numerosos factores de transcripción se han caracterizado en el ojo en desarrollo; la mayoría de ellas es activa en la superposición de subconjuntos de células. Mecanismos utilizados para regular los factores de transcripción actúan en muchos niveles e incluyen la competencia por sitios de Unión cognado, post traslacional modificación, regulación transcripcional y la disponibilidad de cofactor. En las células no diferenciadas del disco imaginal ojo larval, el represor transcripcional Yan outcompetes el activador transcripcional acentuado por sitios de unión de ETS en el prosperoenhancer. Durante la diferenciación, la cascada de señalización Ras altera la dinámica de Yan/puntas mediante la fosforilación de la proteína, efectuando un interruptor del desarrollo. De esta manera, Yan y acentuado son esenciales para la regulación de prospero. Hiperestable Yan (ley) no puede ser fosforilada y bloquea la expresión de prospero. Losanje se expresa en las células no diferenciadas y se requiere para la regulación de prospero. Hemos secuenciado el potenciador de ojo específicos de pastilla en tres especies de Drosophila que abarca 17 millones de años de evolución y había encontrado completa conservación de tres sitios de unión de consenso ETS. Mostramos que lozengeexpression aumenta como diferencian de las células, y Yan (acto) bloquea esta regulación al alza en el nivel de transcripción. Encontramos que la expresión del losanje vía alterna potenciador altera la expresión temporal de Prospero y es suficiente para rescatar la expresión Prospero en presencia de Yan (ACT). Estos resultados sugieren que el losanje está implicado en la dinámica de Yan/señalados en una forma dependiente de Ras. Proponemos alza que losanje actúa como cofactor para alterar la afinidad acentuado, por un mecanismo que es recapitulado en el desarrollo de los mamífero.

Cambios Dinámicos En La Expresión Génica De Corteza Prefrontal Tras La Administración De La Dietilamida Del ácido Lisérgico

Brain Research. Molecular Brain Research. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12654518

Dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es una droga psicoactiva que altera transitoriamente la percepción humana, comportamiento y estado de ánimo en dosis muy bajas. Ciertos aspectos del comportamiento provocada por una dosis aguda de LSD cerca se parecen a los síntomas de trastornos mentales como la esquizofrenia. Caracterización de perfiles de expresión génica después LSD será importante para comprender cómo altera el comportamiento y conducirá a nuevas penetraciones en trastornos, como la esquizofrenia, cuyos síntomas conductuales se asemejan a los efectos temporales de las drogas alucinógenas. Identificamos previamente una pequeña colección de genes dentro de la corteza prefrontal de la rata que responden al LSD. Muchos de los productos de estos genes están involucrados en el proceso de plasticidad sináptica. En el presente informe, presentamos un análisis detallado de la expresión de estos genes en el cerebro mediante el análisis de la protección de RNasa. Encontramos que la respuesta de gene LSD es bastante dinámica. La expresión de algunos genes aumenta rápidamente y disminuye rápidamente, mientras que otros genes cambian gradualmente. Estudios de dosis-respuesta muestran dos clases de expresión; expresión génica máximo estimulado a dosis más bajas, frente a la expresión génica que sigue aumentando en las dosis más altas. El papel del receptor 5-HT(1A) y 5-HT(2A) en la mediación de los aumentos en la expresión génica fue examinado en una serie de experimentos con antagonistas específicos del receptor. Mayoría de expresión los incrementos fueron debido a la activación de los receptores 5-HT(2A), sin embargo la expresión de dos genes no tenía ni un 5-HT(1A) ni un componente del receptor 5-HT(2A).

Respuestas Genéticas Moleculares a La Dietilamida Del ácido Lisérgico Incluyen Activación Transcripcional De La MAP Quinasa Fosfatasa-1, C/EBP-beta Y ILAD-1, Un Nuevo Gen Con Homología a Arrestins

Journal of Neurochemistry. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15255935

Recientemente, hemos demostrado que la potente droga alucinógena dietilamida del ácido lisérgico (LSD) influye en la expresión de una pequeña colección de genes dentro de la corteza prefrontal mamífero dinámicamente. Para generar una mayor comprensión de los efectos genéticos moleculares de alucinógenos y cómo ellos pueden relacionarse con alteraciones en el comportamiento, hemos identificado y caracterizado patrones de expresión de una nueva colección de tres genes incrementado en expresión administración aguda de LSD. Estos genes fueron identificados a través de pantallas adicionales de microarrays de ADN Affymetrix y examinados en experimentos para evaluar la respuesta a la dosis, curso del tiempo y el receptor mediando los cambios de expresión. El primer gen inducido, C/EBP-beta, es un factor de transcripción. El segundo gen, MKP-1, sugiere que el LSD activa la vía de la quinasa de mapa (proteína mitógeno activada). El tercer gen, ILAD-1, demuestra la similitud de secuencia con el arrestins. El aumento de expresión de cada gen fue parcialmente mediado a través de interacciones de LSD en los receptores 5-HT2A (serotonina). Existen evidencias de splicing alternativo en el locus ILAD-1. Además, los datos indican que varias isoformas de empalme de ILAD-1 responden de diferente manera a nivel transcripcional LSD. Los genes que se encuentran hasta el momento responder a LSD están empezando a dar una imagen más completa de los eventos intracelulares complejos iniciada por alucinógenos.

Splicing Alternativo Elimina Un Dominio De La Interacción De Ets Del Losanje Durante El Desarrollo Del Ojo De Drosophila

Development Genes and Evolution. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 15868204

Características físicas y funcionales de la familia RUNX de factores de transcripción se conservan entre los vertebrados y la proteína del losanje de la Drosophila. El dominio del runt-homología responsable de unión de ADN y también el c-terminal son casi idénticas entre las dos proteínas. El heterodimerize de proteínas mamíferos y mosca con una proteína de unión de ADN no socio para formar un factor de unión de base esencial para la regulación de los genes durante la diferenciación celular. La proteína mamífera RUNX1 (AML1/PEBP2alphaB) interactúa con el factor de transcripción Ets-1 para incrementar la Unión de ADN y transactivación potencial. Splicing alternativo de los mamíferos RUNX1 elimina un dominio requerido para esta cooperativa transactivación. En este trabajo determinamos la estructura de la unidad de transcripción del losanje y mapa 21 mutaciones. Demostramos que la transcripción del losanje se empalma alternativamente durante el desarrollo del ojo para quitar un dominio de la interacción de Ets. Se pone énfasis en acentuado el homólogo de Drosophila de la proteína de Ets-1 vertebrada; tanto losanje y acentuadas las proteínas son necesarias para la activación de la expresión de prospero. Utilizamos análisis de dos híbridos de mutagénesis y levadura dirigida a mostrar que aminoácidos conservados dentro del exón alternativo del losanje son importantes para la interacción con acentuado. Además, la expresión ectópica de la pastilla es suficiente para rescatar la expresión Prospero en presencia el competidor acentuado, Yan(ACT). Mostramos que ambas isoformas de la pastilla se expresan durante el desarrollo del ojo y que la proporción relativa de las transcripciones para ambas isoformas es sensible a cambios en la actividad de Ras. Sugerimos durante el desarrollo del ojo, función de isoformas del losanje en papeles divergentes, ya sea interactuando con acentuado en objetivos aguas abajo o por funcionamiento independientemente para establecer el destino distinto de la célula.

Neurobiología De Drosophila Melanogaster, Neurofarmacología Y Cómo La Mosca Puede Informar Al Descubrimiento De Medicamentos Del Sistema Nervioso Central

Pharmacology & Therapeutics. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 16935347

Descubrimiento de fármacos del sistema nervioso central (SNC) en la era post-genómica está evolucionando rápidamente. Los métodos empíricos antiguos están dando paso a nuevas tecnologías que incluyen enfoques computacionales modernos, bioinformática, biología estructural y genética. En la búsqueda de nuevos tratamientos médicos y en particulares tratamientos para los trastornos del sistema nervioso central, ha habido creciente reconocimiento de que la identificación de un solo objetivo biológico es poco probable que sea una receta para el éxito; una perspectiva amplia se requiere. Biología de sistemas es uno de los enfoques y ha sido cada vez más reconocido como una importante área de investigación, como coloca dianas moleculares específicas dentro de un contexto de acción Bioquímica General. Entender las complejas interacciones entre los componentes de un sistema biológico dado que conducen a modificaciones en la salida, como cambios en el comportamiento o desarrollo, puede ser importantes avenidas de descubrimiento para identificar nuevas terapias. Un camino de descubrimiento de fármacos que tiene un tremendo potencial es el uso de organismos genéticos modelo como la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. La similitud entre el modo de acción de los fármacos, comportamiento y respuesta del gene en D. melanogaster y sistemas mamíferos, combinados con el poder de la genética, han hecho recientemente la marcha de un sistema muy atractivo para estudiar los procesos fundamentales neurofarmacológico pertinentes a las enfermedades humanas. La promesa que ofrece el uso de organismos modelo como la mosca es velocidad, alto rendimiento y reducido dramáticamente los costos generales que juntos deben resultar en una mayor tasa de descubrimiento.

Los Receptores 5-HT2 En Drosophila Se Expresaron En El Cerebro Y Modulan Aspectos De Comportamiento Circadiano

Developmental Neurobiology. May, 2007  |  Pubmed ID: 17443822

Desregulación de la función del receptor 5-HT(2) se ha implicado fuertemente en muchos trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia. En la actualidad, los mecanismos moleculares que se enlazan a la activación del receptor 5-HT(2) a conductas no se comprende bien. En esfuerzos para aclarar estos procesos, la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, se propone servir como un poderoso organismo genéticamente manejable modelo para estudiar la función del receptor 5-HT(2). Se presentan aquí datos sobre la expresión de la mosca ortólogo de los mamíferos receptores 5-HT(2), 5-HT (2) Dro, en el cerebro adulto y larvario de la mosca y de la participación de estos circuitos en ciertos comportamientos circadianos. En el cerebro adulto, 5-HT (2) Dro se expresa en la protocerebrum y el cuerpo elipsoide, áreas creían participar en comportamientos de orden superiores como aprendizaje, locomoción y percepción sensorial. En la larva de tercer estadio, la expresión del receptor de 5-HT (2) Dro se detecta en un patrón específico que cambia notablemente desde temprano a final tercer instar. Para probar la función de este receptor hemos examinado los efectos del agonista del receptor específico 5-HT(2) que Doi en tipo salvaje y 5-HT (2) Dro hipomórfica vuela en los comportamientos. DOI fue encontrado para aumentar la actividad del día temprano, eliminar comportamiento anticipatorio y reducir la viabilidad. Los efectos de DOI fueron disminuidos significativamente en una cepa hipomórfica 5-HT (2) Dro. Identificación de la 5-HT (2) circuito receptor de Dro y comportamientos mediato son pasos significativos hacia el desarrollo de este sistema modelo para estudiar los mecanismos moleculares conservados subyacente comportamientos mediadas por receptores 5-HT(2) en sistemas de mamíferos.

Identificación De Compuestos Neuroprotectores De Caenorhabditis Elegans De Las Neuronas Dopaminérgicas Contra 6-OHDA

Journal of Molecular Neuroscience : MN. 2007  |  Pubmed ID: 17478886

Enfermedad de Parkinson (EP) es un desorden debilitante severo, caracterizado por la degeneración de neuronas dopaminérgicas progresiva y selectiva (DAergic) dentro de la sustancia negra pars compacta. Aunque los tratamientos farmacológicos actuales son eficaces en las etapas tempranas de la enfermedad, con el tiempo, la mayoría de pacientes no responden a los medicamentos y desarrollar graves complicaciones motoras. Por lo tanto, idear la novela y terapéutica eficaz que no sólo los síntomas de la EP, sino también la causa, son de gran importancia. Desafortunadamente, muchos obstáculos se asocian con la investigación actual del PD en sistemas basados en mamíferos, que limitan la tasa de progreso. Una solución es investigar los mecanismos de la EP en organismos genéticos modelo como Caenorhabditis elegans. En general, similitudes sorprendentes y profundas son la base de los procesos celulares y moleculares básicos entre el gusano y los seres humanos. El uso de C. elegans sobre los sistemas tradicionales basados en mamíferos mantiene la promesa de una mayor tasa de descubrimiento con menores costos asociados. Aquí, hemos utilizado C. elegans para una variedad de compuestos, incluyendo específica dopamina (DA), GABA, la pantalla y agonistas de los receptores NMDA, así como antagonistas para identificar a los que protegen contra la toxicidad de DAergic 6-OHDA-inducida. Se encontraron dos agonistas del receptor de D2 DA, bromocriptina y quinpirole, para proteger contra la toxicidad 6-OHDA en forma dosis dependiente. Sorprendentemente, estos efectos protectores parecen implicar mecanismos independientes del receptor. Dado el alto grado de conservación de los procesos celulares entre los sistemas mamíferos y gusano, estos resultados son probablemente relevante e importante hacia la comprensión de mecanismos potencialmente novela que conducen a la neuroprotección DAergic en sistemas de mamíferos y, en definitiva, nuevas terapias para la EP.

Receptores De Serotonina

Chemical Reviews. May, 2008  |  Pubmed ID: 18476671

Activación Del Receptor De Serotonina 5-hydroxytryptamine(2A) Suprime La Inflamación Inducida Por Factor De Necrosis Tumoral-alfa Con Potencia Extraordinaria

The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18708586

La G proteína-juntó serotonina 5-Hidroxitriptamina (5-HT)(2A) receptor es reconocido principalmente por su papel en la neurotransmisión cerebral, donde interviene en una amplia variedad de funciones, incluyendo ciertos aspectos de la cognición. Sin embargo, hay una expresión significativa de este receptor en los tejidos periféricos, donde se desconoce en gran medida su importancia. Ahora hemos descubierto que activación de los receptores 5-HT(2A) en las células del músculo liso aórtico principal proporciona una desconocida y extremadamente potente inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF) - alfa - mediada por la inflamación. 5-HT(2A) estimulación de receptor con el agonista (R)-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane [(R)-DOI] inhibe rápidamente una variedad de marcadores proinflamatorias TNF-alfa-mediada, incluyendo la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1), molécula de adhesión vascular 1 (VCAM-1) y la interleucina (IL)-6 genes, la actividad de óxido nítrico sintasa y translocación nuclear del factor nuclear kappa b, con valores IC(50) de sólo 10 a 20 pM. Resulta significativo que los marcadores proinflamatorias también pueden ser inhibidos por horas (R)-DOI después del tratamiento con TNF-alfa. Con la excepción de algunas toxinas naturales, no drogas actuales o terapéutica de molécula pequeña demostrar una potencia comparable para cualquier efecto fisiológico. Vías inflamatorias mediada por TNF-alfa han sido fuertemente implicadas en una serie de enfermedades, incluyendo la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo II, depresión, esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer. Nuestros resultados indican que la activación de los receptores 5-HT(2A) representa una novela y Avenida terapéutica potencial extraordinariamente potente para el tratamiento de trastornos que afectan la inflamación mediada por TNF-alfa. Tenga en cuenta que ya (R)-DOI puede inhibir significativamente los efectos del TNF-alfa muchas horas después de la administración de TNF-alfa, posibles terapias podrían orientarse no sólo en la prevención de la inflamación, pero también tratar las lesiones inflamatorias que ya se ha producido o está en curso.

Anterógrada Tráfico De Receptores Acoplados a Proteína G: Función Del Motivo 6LL Terminal C F (X) En La Exportación Desde El Retículo Endoplasmático

Molecular Pharmacology. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19118123

Hemos informado anteriormente que el motivo de f (x) (6) LL en los términos de C es esencial para la exportación de alfa (2B)-(alpha(2B)-AR) y angiotensina II tipo 1 receptores adrenérgicos (AT1Rs) desde el retículo endoplásmico (ER). Aquí, demostramos más lejos que la mutación del motivo f (x) (6) LL semejantemente suprimió la expresión de la superficie celular de alfa (2B) - alfa AR, AT1R, (1B) - AR y beta 2-AR, sugiriendo que el motivo de f (x) (6) LL desempeña un papel general en exportación de ER de receptores acoplados a proteína de G (GPCRs). Mutación de Phe y Val, Leu, Trp, Tyr y mutación de LL FF y VV, marcadamente inhibido alfa (2B)-transporte de AR, que indica que la función f (x) (6) LL no puede ser sustituida completamente por otros residuos hidrofóbicos. El análisis estructural reveló que el residuo de Phe en el adorno de f (x) (6) LL se entierra en los dominios transmembrana y posiblemente interacciona con Ile58 de beta 2-AR y Val42 en alfa (2B)-AR, mientras que el motivo LL está expuesto al espacio citosólico. De hecho, mutación de Ile58 en la beta 2-AR y Val42 en alfa (2B)-AR marcadamente interrumpe el transporte de superficie celular de los receptores. Cabe destacar que los residuos de Val y Ile están muy conservados entre los GPCRs llevando el motivo LL de f (x) (6). Por otra parte, el mutante de Phe exhibió una fuerte interacción con ER acompañantes y fue rescatado más potentemente por tratamientos físicos y químicos que el mutante LL. Estos datos sugieren que el residuo de Phe probablemente participa en plegable de alfa (2B)-AR y beta 2-AR, posiblemente a través de la interacción con otros residuos hidrofóbicos en la vecina dominios. Estos datos también proporcionan la primera evidencia que implica el papel fundamental de los términos C, posiblemente a través de la modulación de varios eventos en anterógrada trata de GPCRs.

Ingeniería G-Proteína Juntó Los Receptores Son Herramientas Poderosas Para Investigar Procesos Biológicos Y Conductas

Frontiers in Molecular Neuroscience. 2009  |  Pubmed ID: 19893765

Comprensión cómo tejidos discretos y circuitos neuronales funcionan en relación con todo el organismo para regular los comportamientos y procesos fisiológicos es una meta fundamental de la ciencia biológica moderna. Nuevas herramientas de poderosas e importantes en este proceso de descubrimiento son los receptores g-Proteína juntada modificados (GPCRs) conocidos como 'Receptores activan únicamente por ligandos sintéticos (RASSLs)', y "Receptores de diseñador exclusivamente activan por una droga de diseño (DREADDs)". Colectivamente, estos son GPCRs modificados a través de un diseño racional (RASSLs) o evolución molecular dirigida (DREADDs), que no corresponden al ligando nativo, pero funcionalmente responden sólo a ligandos sintéticos. Lo importante es la utilidad de estos receptores no se limita a examen del papel de las vías de transducción de señal efectora GPCR-juntado. Debido a la expresión ubicua cerca de GPCRs a través de un organismo, esta tecnología, combinada con todo animales transgénicos a selectivamente expresión del destino, tiene la capacidad para regular la actividad de tejidos discretos y circuitos neuronales mediante modulación de vía efectora para estudiar la función y el comportamiento en todo el organismo. Ventajas sobre otros sistemas utilizados actualmente para modificar la función in vivo incluyen la capacidad de rápidamente, de forma selectiva y reversible manipular vías de transducción de señal definido tanto en el corto plazo y estudios a largo plazo y sin necesidad de equipo especializado debido a conveniente tratamiento sistémico con activación de ligando.

Serotonina 5-HT(2A) La Función Del Receptor Como Un Factor Que Contribuye a Las Enfermedades Cardiovasculares Y Neuropsiquiátricos

Cardiovascular Psychiatry and Neurology. 2009  |  Pubmed ID: 20029624

Hay altos niveles de comorbilidad entre los trastornos neuropsiquiátricos y cardiovasculares. Una molécula clave fundamental para la función cognitiva tanto cardiovascular es la serotonina de la molécula. En el cerebro, la serotonina modula la actividad neuronal y participa activamente en la mediación de muchas de las funciones cognitivas y comportamientos. En la periferia, la serotonina participa en la vasoconstricción, la inflamación y el crecimiento celular, entre otros procesos. Se presume que uno de los componentes del sistema de la serotonina, el receptor 5-HT(2A), es un común y contribuyendo factor aspectos subyacentes de la comorbilidad entre los trastornos neuropsiquiátricos y cardiovasculares. Dentro del cerebro este receptor participa en procesos tales como la cognición y la memoria de trabajo, se ha implicado en efectivos trastornos como la esquizofrenia y mediar los efectos primarios de drogas alucinógenas. En la periferia, receptores 5-HT(2A) han sido asociados a la vasoconstricción e hipertensión y a procesos inflamatorios que pueden conducir a la aterosclerosis.

Un Modelo Animal De La Esquizofrenia Se Basa En La Administración Crónica De LSD: Vieja Idea, Nuevos Resultados

Neuropharmacology. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21352832

Muchas personas que toman LSD experimentan una segunda fase temporal de LSD, intoxicación que es cualitativamente diferente y fue descrita por Daniel Freedman como "claramente un estado paranoico." Previamente hemos demostrado que los efectos del estímulo discriminativo de LSD en ratas también se producen en dos fases temporales, con los efectos iniciales mediados por la activación de los receptores 5-HT(2A) (LSD30), y la posterior fase temporal mediada por dopamina D2-como receptores (LSD90). Sorprendentemente, ahora hemos encontrado que los antagonistas NMDA no competitivos producción sustitución completa en ratas LSD90, pero sólo en animales más viejos, mientras que en LSD30, o en animales más jóvenes, estos fármacos no constituía un modelo LSD. La administración crónica de bajas dosis de LSD (> 3 meses, 0.16 mg/kg cada dos días) induce un estado conductual caracterizado por hiperactividad y hyperirritability, aumento de la actividad locomotriz, anhedonia y deterioro en la interacción social que persiste en la misma magnitud por al menos tres meses después de la cesación del tratamiento de LSD. Estos comportamientos, que los asociados a la psicosis en los seres humanos asemejan, no son inducidos por el retiro de LSD; por el contrario, son el resultado de cambios de neuroadaptive que ocurren en el cerebro durante la administración crónica de LSD. Estos comportamientos persistentes se invierten transitoriamente por el haloperidol y la olanzapina, pero son insensibles a MDL-100907. Datos de análisis de expresión génica muestran que el tratamiento crónico de LSD produce cambios significativos en los neurotransmisores relacionados con el sistema genes múltiples, los de serotonina y dopamina incluidos. Por lo tanto, proponemos que el tratamiento crónico de ratas con bajas dosis de LSD puede servir como un nuevo modelo animal de la psicosis que pueden simular el desarrollo y progresión de la esquizofrenia, así como modelo la enfermedad establecida mejor que los modelos actuales de la administración de drogas aguda utilizando anfetamina o antagonistas NMDA como la PCP.

Modelos De Enfermedades Humanas En Drosophila Melanogaster Y El Papel De La Mosca En El Descubrimiento De Fármacos Terapéuticos

Pharmacological Reviews. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21415126

La común mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, es un organismo modelo genético bien estudiadas y muy manejable para la comprensión de los mecanismos moleculares de las enfermedades humanas. Se conservan muchas propiedades biológicas, fisiológicas y neurológicas básicas entre mamíferos y D. melanogaster, y casi el 75% de genes patógenos humanos se cree que tienen un homólogo funcional en la marcha. En el proceso de descubrimiento para la terapéutica, los enfoques tradicionales emplean proyección de alto rendimiento para pequeñas moléculas que se basa principalmente en el cultivo celular in vitro, ensayos enzimáticos o receptor vinculante ensayos. Desafortunadamente, la mayoría de éxitos positivos identificados con este tipo de pantallas in vitro, se encuentra ser ineficaces y/o tóxicos en experimentos de validación posterior en modelos animales de todo. Nuevas herramientas y plataformas son necesarios en el ámbito de descubrimiento para superar estas limitaciones. La incorporación de D. melanogaster en el proceso de descubrimiento terapéutico tiene lleva una tremenda promesa de una mayor tasa de descubrimiento de mayor calidad. D. melanogaster modelos de enfermedades humanas proporcionan varias características únicas como potente genética, enfermedad altamente conservados caminos y muy bajos costos comparativos. La mosca puede ser utilizada eficazmente para pantallas de drogas de bajo a alto rendimiento, así como en el descubrimiento de destino. Aquí, repasamos la biología básica de la mosca y discutir modelos de enfermedades humanas y las oportunidades para el descubrimiento terapéutico para los trastornos del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, cáncer y diabetes. También proporcionamos información y recursos para aquellos interesados en seguir moscas modelos de enfermedades humanas, así como aquellos que estén interesados en el uso de D. melanogaster en el proceso de descubrimiento de fármacos.

El Receptor De Serotonina 5-HT7Dro Se Expresa En El Cerebro De La Drosophila Y Es Esencial Para El Normal Cortejo Y Apareamiento

PloS One. 2011  |  Pubmed ID: 21674056

El receptor 5-HT(7) sigue siendo uno de los menos receptores de serotonina bien caracterizado. Aunque se ha demostrado para estar implicado en la regulación del estado de ánimo, sueño y los ritmos circadianos, así como la relajación de los músculos lisos vasculares en los mamíferos, los mecanismos precisos que estas funciones todavía siguen sin conocerse. La mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, es un organismo modelo atractivo para estudiar procesos neurofarmacológico, moleculares y conductuales que se conservan en gran medida con los mamíferos. Drosophila expresan un homólogo del receptor 5-HT(7) mamíferos, así como homólogos mamíferos 5-HT(1A) y 5-HT(2), receptores. Cada uno volar parejas del receptor a la misma vía efectora como sus contrapartes mamíferos y se han demostrado para mediar las respuestas del comportamiento similares. Aquí, Divulgamos sobre la expresión y función de los receptores 5-HT (7) Dro en Drosophila. En larvario sistema nervioso central, se detecta la expresión postsynaptically en células discretas y circuitos neuronales. En el cerebro adulto hay fuerte expresión en neuronas de R-campo grande todos que inervan el cuerpo elipsoide, así como en un pequeño grupo de células racimo con las neuronas LNvs PDF-positivo que median la actividad circadiana. Siguiendo enfoques tanto farmacológicos y genéticos, hemos encontrado que la actividad de 5-HT (7) Dro es esencial para el normal cortejo y apareamiento de comportamientos en la mosca, donde parece mediar los niveles de interés en tanto machos como hembras. Se trata de la primera evidencia informó de la participación directa de un subtipo de receptores de serotonina particular en cortejo y apareamiento en la marcha.

Células Productoras De Insulina En El Cerebro De La Drosophila Adultos Están Reguladas Por El Receptor De Serotonina 5-HT1A

Cellular and Molecular Life Sciences : CMLS. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 21818550

Señalización de la insulina regula la vida, reproducción, homeostasis metabólica y resistencia al estrés en el organismo adulto. En Drosophila, hay siete los péptidos similares a la insulina (DILP1-7). Tres de estos (DILP2, 3 y 5) se producen en promedio neurosecretores células del cerebro, señalado IPCs. Trabajos anteriores ha sugerido que producción o liberación de DILPs en IPCs puede ser regulado por un factor secretado de la grasa corporal, así como por neuronal GABA o neuropéptido corto f el. También hay evidencia que las neuronas serotoninérgicas pueden regular IPCs. Aquí, hemos investigado los mecanismos que la serotonina puede regular del IPCs. Mostramos que el IPCs en moscas adultas expresan la 5-HT(1A), pero no los receptores 5-HT(1B) o 5-HT(7) y los procesos de las neuronas serotoninérgicas inciden en las ramas IPC. Caída de 5-HT(1A) en IPCs por los ARN de interferencia (ARNi) conduce a una mayor sensibilidad al calor, prolongada recuperación después de la caída fría y disminución de resistencia al hambre. Metabolismo de los lípidos también se ve afectado, pero se observó ningún efecto sobre el crecimiento. Además, nos muestran que DILP2-immunolevels en IPCs aumentar después de la caída 5-HT(1A); Esto se acentúa por inanición. Heterozigótico moscas mutantes de 5-HT(1A) mostrarán el mismo fenotipo en todos los ensayos, según lo visto después de los 5-HT(1A) ARNi y moscas alimentaron al antagonista 5-HT(1A) WAY100635 pantalla reducida esperanza de vida en el hambre. Nuestros resultados sugieren que la serotonina actúa sobre el cerebro IPCs vía el receptor 5-HT(1A), afectando su actividad y probablemente la insulina señalización. Así, hemos identificado una segunda vía inhibitoria regulación IPC actividad en el cerebro de la Drosophila.