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Articles by Chin Chiang in JoVE
JoVE Neuroscience
Aislamiento, enriquecimiento y mantenimiento de las células madre meduloblastoma
Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University
Este protocolo describe el aislamiento, el enriquecimiento y mantenimiento de las células madre tumorales meduloblastoma derivados de ratones mutantes con ectópico actividad de la vía sonic hedgehog.
JoVE Neuroscience
Aloinjerto intracraneal ortotópico de células de meduloblastoma en ratones inmunodeficientes
1Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University, 2Department of Neurology, Vanderbilt University
Este protocolo describe el aislamiento y la disociación de los tejidos del ratón meduloblastoma, y la posterior aloinjerto de las células tumorales en ratones inmunodeprimidos receptores a fin de iniciar el meduloblastoma secundaria.
Other articles by Chin Chiang on PubMed
De Señal Sonic Hedgehog En El Epitelio Uretral Controla El Desarrollo De Los Genitales Externos
Desarrollo de los genitales externos comienza con la formación de pares de inflamaciones genitales, que se desarrollan en el tubérculo genital. Consecuencia proximodistal y el patrón axial del tubérculo genital se coordinan para dar lugar a que el pene o el clítoris. El tubérculo genital se compone de placa lateral mesodermo, ectodermo superficial, y el epitelio uretral endodérmico derivado del seno urogenital. Hemos investigado el control molecular del desarrollo de los genitales externos en el embrión de ratón. El trabajo previo ha demostrado que el tubérculo genital se ha polarizado la actividad, pero la localización exacta de esta actividad en el tubérculo es desconocida. Se razonó que si el propio tubérculo se modela por una región de señalización especializada, entonces la actividad polarizador puede ser restringido a un subconjunto de células. El trasplante de epitelio uretral, pero mesénquima no genital, de las extremidades de pollo resulta en una duplicación en espejo de los dígitos. Por otra parte, cuando se injertan en las extremidades de pollo, la placa uretral coordina los movimientos morfogenéticos que normalmente se asocian con el desarrollo de los genitales externos. La actividad de señalización tanto, se limita a las células de la placa uretral. Antes y durante el crecimiento normal de tubérculo genital, el epitelio placa uretral expresa Sonic hedgehog (Shh). En los ratones con una deleción dirigida de Shh, genitales externos están ausentes. Inflamaciones genitales se inició, pero consecuencia que no se mantenga. A falta de la señalización de Shh, Fgf8, BMP2, Bmp4, FGF10, y Wnt5a son downregulated, y la apoptosis se ha mejorado en los genitales. Estos resultados identifican el epitelio uretral como un centro de señalización del tubérculo genital, y demostrar que Shh en el epitelio uretral es necesaria para la derivación, el modelar, y la supervivencia celular en el desarrollo de los genitales externos.
Shh Y Gli3 Son Indispensables Para La Formación De Las Extremidades Del Esqueleto, Sino Regular El Número De Dígitos Y La Identidad
Mayoría de los modelos actuales proponen Sonic hedgehog (Shh) como el principal determinante del desarrollo antero-posterior de las extremidades amniotas. Proteína Shh se dice que es necesaria para dirigir la formación de elementos esqueléticos y para especificar la identidad dígitos a través de dosis-dependiente de la activación de la expresión del gen diana. Sin embargo, la identidad de los genes dirigidos por Shh, y los mecanismos reguladores que controlan su expresión, siguen siendo poco conocidos. Gli3 (el gen implicado en el síndrome de Greig cephalopolysyndactyly humana) se propone regular negativamente Shh mediante la restricción de su expresión y su influencia en el mesodermo posterior. Aquí mostramos los análisis genéticos en ratones que muestran que Shh y Gli3 son indispensables para la formación de los elementos esqueléticos de las extremidades: Shh (- / -) Gli3 (- / -) son miembros distal completa y polydactylous, pero carecen por completo de tipo salvaje identidades de dos dígitos. Se demuestra que los efectos de la señalización de Shh en los patrones del esqueleto y el mantenimiento de canto están necesariamente mediadas a través de Gli3. Proponemos que la función de Shh y Gli3 en los patrones de las extremidades del esqueleto se limita a perfeccionar la morfología autopodial, la imposición de restricciones sobre el potencial de polidactilia pentadáctilo la extremidad, y la organización de las especificaciones de identidad dígitos, mediante la regulación del equilibrio relativo de Gli3 activador de la transcripción y las actividades represoras.
Estudio Piloto De Inyección Transperineal De Etanol Deshidratado En El Tratamiento De La Obstrucción Prostática
Para evaluar la eficacia de un nuevo enfoque para el tratamiento de la obstrucción prostática que consiste en inyectar transperineal de etanol deshidratado en la próstata mediante ecografía transrectal (ETR).
Efecto Terapéutico De La Ablación Transuretral Con Aguja En La Prostatitis No Bacteriana: Síndrome De Dolor Pélvico Crónico De Tipo IIIa
La prostatitis no bacteriana es difícil de manejar con el tratamiento convencional. Este estudio se realizó para evaluar el efecto terapéutico de la ablación transuretral con aguja (TUNA) en hombres con enfermedad crónica inflamatoria de la prostatitis no bacteriana.
Análisis De Regulación De La Genética Del Ratón FGF3: Control De Los Patrones De Expresión Embrionaria Y La Dependencia De Sonic Hedgehog (Shh) De Señalización
FGF3 muestra un patrón de expresión dinámica y compleja durante la embriogénesis del ratón. Para hacer frente a los mecanismos moleculares que subyacen a FGF3 expresión, hemos utilizado un enfoque transgénico en las regiones genómicas de ensayo del ratón FGF3 gen de la actividad reguladora. Se identificaron un potenciador que media los principales componentes de la expresión embrionaria, que regula la expresión en el mesencéfalo, rombencéfalo, ectodermo superficial, las raíces dorsales y ganglios de la raíz dorsal (GRD), los ganglios sensoriales proximal, y el desarrollo del sistema nervioso central (SNC). El análisis de la deleción delimitado potenciador aún más esta actividad reguladora a un fragmento de 5,7 kb. También hemos revelado Sonic hedgehog (Shh) que dependen de aspectos y Shh independiente de expresión a través de la cría FGF3 el transgén reportero FGF3 en mutantes Shh. A falta de la señalización de Shh, FGF3 reportero de la expresión se pierde en el sistema nervioso central ventral, DRG, y los nervios cervicales superiores, mientras que la activación de la expresión reportero en las células ganglionares de cráneo es Shh independiente. Por otra parte, revisión profunda del fenotipo Shh reveló que la señalización de Shh es necesario para el correcto desarrollo / maduración de los GRD.
De Señal Sonic Hedgehog Regula Gli3 Procesamiento, Proliferación Mesenquimal, Y La Diferenciación Durante La Organogénesis De Pulmón De Ratón
La falta de Sonic hedgehog (Shh) de señalización mediada por las proteínas Gli, conduce a la hipoplasia pulmonar severa. Sin embargo, el papel preciso de los genes Gli en el desarrollo pulmonar no está bien establecido. Se muestra la señalización de Shh evita la proteolisis Gli3 para generar sus formas represor (Gli3R) en el desarrollo pulmonar murino. En Shh (- / -) o ciclopamina tratada de tipo salvaje pulmón (WT), se encontró que el nivel Gli3R es elevada, y esta regulación positiva parece contribuir a defectos en la proliferación y diferenciación observada en el Shh (- / -) mesénquima, donde Gli3 normalmente se expresa. De acuerdo, hemos encontrado Shh (- / -); Gli3 (- / -) pulmones presentan mayor potencial de crecimiento. La vasculogénesis es también mayor, en cambio, miogénesis bronquial sigue ausente en el Shh (- / -); Gli3 (- / -) en comparación con Shh (- / -) pulmones. Los genes upregulated en Shh (- / -); Gli3 (- / -) en relación con Shh (- / -) de pulmón incluyen WNT2 y, sorprendentemente, FOXF1 cuya expresión ha sido informado de que Shh-dependiente. Ciclinas D1, D2, D3 y etiquetados de anticuerpos también revelan distintos patrones de expresión en los pulmones normales y mutantes. Hemos encontrado la represión significativa de Tbx2 y Tbx3, ambas vinculadas a la inhibición de la senescencia celular, en Shh (- / -) y desrepresión parcial de Shh (- / -); Gli3 (- / -) pulmones, mientras que Tbx4 y Tbx5 expresiones son menos afectada en los mutantes. Nuestros hallazgos arrojan luz sobre el papel de la señalización de Shh en el procesamiento de Gli3 en el crecimiento de los pulmones y la diferenciación mediante la regulación de varios genes críticos.
MYCN Haploinsuficiencia Está Asociada Con El Tamaño Cerebral Reducida Y Atresias Intestinales En El Síndrome De Feingold
Feingold síndrome se caracteriza por combinaciones variables de atresias esofágicas y duodenales, microcefalia, problemas de aprendizaje, sindactilia y defectos cardíacos. Mostramos aquí que las mutaciones heterocigotas en el gen de MYCN están presentes en el síndrome de Feingold. Todas las mutaciones se prevé que interrumpen tanto la proteína de longitud completa y una nueva isoforma de MYCN acorta, lo que sugiere que los múltiples aspectos de la embriogénesis temprana y el crecimiento postnatal del cerebro en los seres humanos están fuertemente regulados por dosis de MYCN.
GOLPE DE ESTADO-TFII Es Esencial Para El Patrón Radial Y Anteroposterior Del Estómago
GOLPE DE ESTADO-TFII, un miembro huérfano de la superfamilia de receptores de esteroides, ha sido implicado en la interacción mesenquimal epitelial durante la organogénesis. La generación de un knock-lacZ en el alelo en el locus GOLPE-TFII en ratones nos permite usar X-gal de tinción para seguir la expresión de GOLPE DE ESTADO-TFII en el estómago en desarrollo. Hemos encontrado GOLPE-TFII se expresa en el mesénquima y el epitelio del estómago en desarrollo. La ablación condicional de floxed GOLPE-TFII por Nkx3 2Cre-recombinasa en los resultados mesenquimales gástricos en el estómago dysmorphogenesis de desarrollo se manifiesta por defectos de modelado más importantes de posteriorization y el patrón radial. La derivación epitelial, la expansión de la capa de músculo circular liso y neuronas entéricas, así como la posteriorization del estómago se asemejan a fenotipos exhibidos por la inhibición de las vías de señalización hedgehog. Utilizando cultivos de órganos y el tratamiento ciclopamina, se mostró regulación a la baja del nivel de GOLPE DE ESTADO-TFII en el estómago, lo que sugiere GOLPE-TFII como un objetivo de la señalización de Hedgehog en el estómago. Nuestros resultados son consistentes con una relación funcional entre las proteínas hedgehog y el golpe-TFII, factores que son vitales para las interacciones epitelio-mesénquima.
Requisitos Específicos De Sonic Hedgehog Señalización Durante El Desarrollo Oligodendrocitos
Los precursores de oligodendrocitos (OLPs) en la médula espinal en desarrollo se generan de la misma parte del neuroepitelio ventral como las neuronas motoras, de procesos inductivos, que incluyen un interruptor temporal de las neuronas al destino de las células gliales. Estudios recientes han implicado Shh como una señal clave en la generación de ambos OLPs y neuronas ventrales. En este estudio, hemos utilizado Shh (- / -), Gli3 (- / -) y Shh (- / -); Gli3 (- / -) mutantes para abordar el papel de la señalización de Shh durante el desarrollo de los oligodendrocitos. Encontramos que, en ausencia de Gli3, la señalización de Shh es prescindible para la generación y mantenimiento de OLPs. Sin embargo, Shh es necesario para OLPs a surgir en las etapas de desarrollo adecuadas y para la diferenciación posterior de OLPs en oligodendrocitos maduros. El retraso inicial y la reducción en la generación de LPB en Shh (- / -); Gli3 (- / -) mutantes están acompañados por la neurogénesis extendida y persistente expresión de Neurogenin 2 en el dominio progenitora Olig2, lo que sugiere que la señalización de Shh influye en el momento de la neurona- destino de la glía de conmutación. Por lo tanto, nuestros estudios sugieren que la señalización de Shh desempeña múltiples funciones durante el desarrollo de los oligodendrocitos.
Presentación Temprana Con Angioedema Y Urticaria En La Cruz-reactiva Hipersensibilidad a Medicamentos Antiinflamatorios No Esteroideos Entre Los Jóvenes, Los Niños Asiáticos Atópica
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), principalmente ibuprofeno, se utilizan ampliamente en los niños como analgésicos y antipiréticos. Nuestro estudio inicial en el Hospital de Niños kendang Kerbau mujeres en Singapur mostraron AINE ser la reacción que causa segunda adversa más frecuente entre los niños de los medicamentos de origen asiático. Hemos tratado de caracterizar el perfil clínico y epidemiológico de las reacciones de los AINEs en este grupo de pacientes.
Modificación De Colesterol Limita La Propagación De La Gradiente De Shh En La Yema De La Extremidad
Sonic hedgehog (Shh) producido en la zona de actividad polarizante es el principal determinante del desarrollo antero-posterior de la extremidad amniote. La proteína Shh maduro y activo se colesterol-modificado en su extremo C terminal, y la naturaleza hidrófoba de la modificación requiere la función de distribuye (mDispA), una proteína de la transmembrana de siete pasadas, para la liberación Shh de su fuente. El modelo actual sugiere que la fracción de colesterol favorece la propagación de la gradiente de Shh en la yema de la extremidad. Sin embargo, este modelo es incompatible con los hallazgos en Drosophila y no en línea con los pensamientos actuales sobre el papel de la fracción de colesterol en multimerización Shh. Por lo tanto, no queda claro cómo la fracción de colesterol afecta al comportamiento después de la liberación extracelular de Shh que se refiere a la forma de su gradiente de actividad en los tejidos sensibles. Aquí, se presenta el análisis funcional en ratones que muestran que la modificación carece de Shh colesterol (ShhN) tiene una mayor propensión a extenderse a larga distancia, provocando la activación ectópica vía de Shh en consonancia con las expresiones de genes diana y modular el nivel de Gli3 procesamiento en el mesodermo del miembro anterior. Estas alteraciones moleculares se reflejan en la mispatterning de dígitos en los mutantes ShhN. Además, nos proporcionan una evidencia directa para el movimiento a larga distancia de ShhN a través del eje antero-posterior de la yema de la extremidad. Nuestros hallazgos sugieren que la fracción de colesterol se regula el alcance y la forma del gradiente morfógeno Shh mediante la restricción en lugar de promover la difusión después de la liberación de Shh a través de la yema de la extremidad durante el desarrollo temprano.
Un Mecanismo Conservado De La Formación Del Gradiente Hedgehog Por Modificaciones De Lípidos
Los miembros de the Hedgehog (Hh) de la familia de las proteínas son morfógenos conservadas que modulan destino celular en los tejidos diana en los diferentes sistemas de desarrollo. La desregulación de la señalización Hh resultados en una amplia gama de enfermedades humanas. El Hh madura es modificada por lípidos en dos lugares, con palmitato en el extremo N-terminal y el colesterol en el extremo C-terminal. Las modificaciones de lípidos son esenciales para la secreción adecuada y difusión de la morfógeno través de la matriz extracelular, la interacción con proteoglicanos heparán sulfato. Sin embargo, el papel de las modificaciones de lípidos en la regulación de la gama y actividad de las proteínas Hh es controvertido. Aquí, nuestro objetivo es resolver este problema proporcionando un modelo que sea coherente con los informes actuales y pasados. Proponemos que las funciones de mitades de colesterol para restringir la dilución y dispersión de la desregulación morfógeno en el espacio extracelular.
Aberrante De Señalización BMP Y La Notocorda Delaminación En La Patogénesis De La Atresia Esofágica
Malformación del intestino anterior Humanos conocida como atresia esofágica con fístula traqueo-esofágica (EA / TEF) se produce en 1 de cada 4.000 nacidos vivos con etiología desconocida. Se encontró que los ratones que carecen Noggin (Nog (- / -)) muestra Tipo C EA / TEF, la forma más común en los seres humanos, y los defectos notocordio sorprendentemente similares a la rata inducida por la adriamicina EA / TEF modelo. De acuerdo con atresia esofágica, Nog (- / -) los embriones muestran la reducción en el endodermo del intestino anterior dorsal, que se asoció con una reducción de la adherencia y la membrana basal interrumpida. Sin embargo, la apoptosis significativa en el Nog (- / -) intestino anterior dorsal no se observó. En su lugar, no notocordio, probablemente endodérmicas, las células se encuentran en Nog (- / -) notocorda, lo que sugiere que la función Noggin se requiere en la placa notocordal para su adecuada deslaminación del intestino anterior dorsal. Cabe destacar que la ablación de BMP7 función en Nog (- / -) embriones rescatados EA / TEF y defectos notocorda ramificación, el establecimiento de una función crítica de BMP7 Noggin mediada por el antagonismo de EA / TEF patogénesis.
Ectópico De Señal Sonic Hedgehog Afecta El Desarrollo Telencefálicas Línea Media Dorsal: Implicaciones Para Los Derechos Humanos Holoprosencefalia
Holoprosencefalia (HPE) es la anomalía más común del desarrollo del cerebro anterior humano, y en su forma severa, los hemisferios cerebrales no se separan por completo en dos mitades bien diferenciadas. A pesar de la interrupción de la inducción del prosencéfalo ventral, se cree que la base de la mayoría de los casos HPE, un subgrupo de pacientes presenta HPE disgenesia preferencial de la línea media del cerebro anterior estructuras dorsales de etiología desconocida. En este estudio, mostramos que el Sonic hedgehog (Shh) que carecen de fracción de colesterol en un alelo (ShhN / +) en los ratones puede provocar la señalización de Shh ectópico en telencéfalo pronto para inducir la expresión ventral marcador de células progenitoras en la región cortical y afectar el desarrollo telencefálica línea media dorsal. ShhN prolongado deterioro de la señalización de BMP ectópico y señalización de Wnt desde el centro del patrón dorsal a través de la regulación positiva de Fgf8, lo que lleva a la proliferación celular aumentada, disminución de la muerte celular y morfogénesis de deterioro de la chapa de techo. En consecuencia, ShhN / + mutantes estructuras telencefálicas línea media dorsal, entre ellos el dobladillo cortical, el hipocampo y el plexo coroideo, ya sea para formar o no eran hipoplásico. Sorprendentemente, ShhN o mutantes + muestra un espectro de características fenotípicas como la insuficiencia del hemisferio cerebral anterior para dividir, hidrocefalia y paladar hendido, que se han observado en un paciente humano con la más leve HPE predicho para producir la proteína SHHN debido a una mutación en un truncamiento SHH alelo. Proponemos que la elevación de la señalización de Shh ectópico puede poner en peligro la morfogénesis de la línea media dorsal telencefálica, y conducir a la no ruptura de las estructuras de la línea media que imitan HPE humano con defectos de la línea media dorsal.
Región Requisito Específico Para La Modificación Del Colesterol De Sonic Hedgehog En El Patrón Del Telencéfalo Y La Médula Espinal
Sonic hedgehog (Shh) secretada por los centros axiales de señalización de las funciones de la placa notocorda y precordal como un morfógeno en el patrón dorsoventral del tubo neural. Activo Shh está especialmente colesterol-modificado y la naturaleza hidrofóbica del colesterol sugiere que podría regular Shh propagación en el tubo neural. Aquí, hemos examinado la capacidad de Shh que carecen de la fracción de colesterol (ShhN) a los tipos de patrones diferentes de células en el telencéfalo y la médula espinal. En los ratones que expresan ShhN, se detectó bajo nivel ShhN en la placa precordal y la notocorda, de acuerdo con la idea de que ShhN puede propagarse rápidamente desde su lugar de síntesis. Sorprendentemente, encontramos que el bajo nivel ShhN puede provocar la generación de una amplia gama de tipos de células ventral de la médula espinal, mientras que la especificación ventral neuronal y el desarrollo de la eminencia ganglionar en el Shh (N / -) telencéfalo se gravemente dañados, lo que sugiere que telencefálica patrón es más sensible a las alteraciones en la concentración local de Shh y difusión. De acuerdo, se observó la inducción de la actividad de la vía de Shh y la expresión de marcadores ventrales en sitios ectópicos en el telencéfalo dorsal, indicativo de la actividad ShhN de largo alcance. Nuestros resultados indican un papel esencial para la fracción de colesterol en la restricción de la dilución y dispersión Shh desregulado para modelar el telencéfalo. Proponemos que el efecto diferencial de ShhN en los patrones de la médula espinal contra telencéfalo se puede atribuir a las diferencias regionales en el mantenimiento de la expresión de Shh en el neuroepitelio ventral y diferencias en la respuesta del tejido dorsal a la desregulación comportamiento de Shh se propague.
Un Inhibidor De La Diferenciación Promueve La Supervivencia Endotelial En Un Modelo De Bleomicina De La Lesión Pulmonar En Ratones
La familia de identificación de los genes codifica reguladores negativos de los factores de transcripción básicos hélice-lazo-hélice y se ha implicado en diversos procesos celulares como la proliferación, la apoptosis, la diferenciación y la migración. Sin embargo, el papel específico de Id1 en la lesión pulmonar no se ha investigado. La bleomicina se ha utilizado ampliamente para generar modelos animales de lesión pulmonar aguda y la fibrogénesis. En este estudio se encontró que, en desafío de la bleomicina, la expresión de Id1 fue significativamente hasta reguladas en los pulmones, principalmente en las células endoteliales, según lo revelado por inmunomarcación doble y el análisis de citometría de flujo cuantitativa. Los ratones con Id1 pérdida de la función (Id1 (- / -)) muestra aumento de la permeabilidad vascular y la apoptosis endotelial en los pulmones después de una lesión inducida por bleomicina. Id1 cultivadas (- / -) de pulmón células endoteliales microvasculares también mostró disminución de la supervivencia cuando se expone a la bleomicina. Hemos detectado una disminución en el nivel de Bcl-2, una principal proteína anti-apoptótica, en Id1 (- / -) de las células endoteliales, lo que sugiere que las reguladas Bcl-2 puede promover la apoptosis endotelial en el pulmón. Por lo tanto, proponemos que Id1 juega un papel crucial en la promoción de la supervivencia endotelial en el pulmón adulto en la lesión. Además, bleomicina expuestos Id1 (- / -) ratones mostraron una mayor acumulación de colágeno pulmonar y la fibrogénesis, lo que sugiere que Id1 sobre regulación en el pulmón pueden desempeñar un papel fundamental en la homeostasis de pulmón.
Reacción Anafiláctica Severa Al Ibuprofeno En Un Niño Con Urticaria Recurrente
Una reacción anafiláctica aguda después de una dosis antipirética convencional de ibuprofeno fue diagnosticado en un niño con rinitis alérgica, urticaria idiopática recurrente, y no inmunológicos de reacción cruzada de hipersensibilidad a fármacos antiinflamatorios no esteroideos y paracetamol. El paciente informó de varios anteriores, leve (cutáneo aislado) reacciones de hipersensibilidad después de la exposición al acetaminofén o ibuprofeno. No hubo evidencia de una enfermedad inflamatoria subyacente, excepto como se describe anteriormente. Los pacientes con urticaria idiopática crónica o recurrente y aquellos con enfermedad atópica representan a los grupos en mayor riesgo de hipersensibilidad no esteroide antiinflamatorio. Las reacciones leves de hipersensibilidad a acetaminofeno y / o ibuprofeno pueden preceder posteriores, más severas reacciones adversas. Riesgos y beneficios del uso continuo de medicamentos antiinflamatorios no esteroides en estos niños deben ser cuidadosamente considerados.
Medicamento Antiinflamatorio No Hipersensibilidad a Las Drogas En Niños Preescolares
: Aunque ampliamente estudiado en adultos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de hipersensibilidad en niños, especialmente en niños pequeños, sigue estando mal definido. Los pediatras, la prescripción de antipiréticos para los niños, rara vez se tropiezan con dificultades considerables, pero los pocos estudios epidemiológicos realizados muestran resultados contradictorios. Aunque está claro que algunos pacientes con ácido acetilsalicílico (AAS), asma sensible a tener su aparición clínica de la enfermedad en la infancia y la broncoconstricción después de la exposición ASA se ve en 0 a 22% de los niños asmáticos de dicha impugnación, el ibuprofeno a dosis antipiréticas puede causar lesiones respiratorias agudas problemas sólo en un número muy pequeño de los asmáticos leves a moderadas. El mecanismo de acción recientemente dilucidado de acetaminofeno puede explicar algunas ocurrencias de reacciones adversas en pacientes con reactividad cruzada hipersensibilidad AINE sobre la base de su actividad inhibidora sobre la enzima recién descrito, la ciclooxigenasa (COX) -3. Esta sensibilidad no específica a la inhibición de la COX más probable es determinada genéticamente y muestra una notable asociación con la enfermedad atópica, incluso en el grupo de edad muy joven y, posiblemente, una predilección cada vez mayor en determinados grupos étnicos. Esta revisión resume el estado de la técnica de los datos publicados sobre la hipersensibilidad de AINE en niños en edad preescolar.
Especificación Ventral Y Aturdido Formación De Límites En El Cerebro Medio Del Ratón En La Ausencia De Señalización De Hedgehog
A pesar de Hedgehog (Hh) de señalización desempeña un papel fundamental en la morfogénesis del cerebro medio ventral, su papel en la especificación del mesencéfalo principios no se conoce. Hemos examinado los midbrains de Sonic hedgehog (Shh) más tersa y (SMO) ratones mutantes donde HH es la señalización, respectivamente, atenuada y eliminada. Se demuestra que algunos ventral (Evx1 +) destino celular se especifican en el Shh-/ - ratón de una manera PtC1 y Gli1 independiente. HH-independiente inducción mesencéfalo ventral se confirmó además por la presencia de un territorio mesencéfalo ventral Pax7-negativo en tanto Shh-/ - y SMO-/ - ratones en y antes del día embrionario (E) 8,5. Los centros del cerebro medio de señalización están gravemente afectados en el Shh-/ - mutantes. Curiosamente, los marcadores de dorsales son hasta reguladas (Wnt1, Gdf7, Pax7), las reguladas (Lfng), o alterados (Zic1) en el Shh-/ - mesencéfalo. Junto con el aumento de muerte celular visto específicamente en Shh-/ - midbrains dorsales (E8.5-E9), nuestros resultados sugieren una regulación específica de los patrones dorsal por SHH, en lugar de una simple desregulación debido a su ausencia.
BMP4 Es Necesario Para La Formación Traqueal: Un Modelo De Ratón Para La Novela La Agenesia Traqueal
Agenesia traqueal / atresia (AT) es una enfermedad congénita rara, pero fatal en la que el tubo de respiración deja de crecer. La etiología de esta grave enfermedad sigue siendo desconocida. Se encontró que la señalización de BMP es un lugar destacado en la anterior donde el intestino anterior primordio traqueal se origina y la ablación selectiva de Bmp4 (Bmp4 (OJC)) dio lugar a un fenotipo de pérdida de la tráquea que se asemeja a los Floyd tipo II la patología, la forma más común de la asistencia técnica en los seres humanos. En BMP4 (OJC), los embriones, la especificación de la tráquea no se vio afectada, sin embargo, su fruto se vio gravemente afectada debido a la reducción de la proliferación epitelial y mesenquimal. De acuerdo, también se observó una reducción significativa en la expresión de ciclina D1, un regulador del ciclo celular clave asociada con la proliferación celular. Sin embargo, el efecto proliferativo de señalización de BMP parece ser independiente de la señalización de Wnt. Curiosamente, encontramos la expresión significativamente menor de activada la señal extracelular-quinasa regulada (ERK) en la Bmp4 (OJC) intestino anterior ventral, lo que sugiere que la señalización de BMP promueve la fosforilación de ERK, que se ha asociado con la proliferación celular. Este estudio proporciona la primera evidencia que relaciona la señalización de BMP a la formación de la tráquea mediante la regulación de la respuesta proliferativa del intestino anterior ventral anterior. Nuestro hallazgo arroja luz sobre humanos malformaciones en la tráquea, proporcionando un modelo de ratón que implican a la novela de señalización de BMP, no canónica la activación de ERK y la proliferación celular.
Gli3 Deficientes En Ratones Muestran Paladar Hendido Asociado Con El Desarrollo Anormal De La Lengua
Palatogénesis depende de un crecimiento adecuado, la elevación, y la fusión de los procesos palatinos y la aberración en estos procesos pueden llevar a la fisura palatina. Se observó una alta incidencia de paladar fisura en ratones deficientes en Gli3, conocido por su papel de represor en la ausencia de señalización de Shh. En contraste con varios modelos de ratones actuales de paladar hendido, la extensión cartílago de Meckel, la migración craneal de la cresta neural, la proliferación de crestas palatinas, la apoptosis, y los principales componentes de señalización mediadas por Shh, BMP, FGF, y TGFbeta, parecía afectada en Gli3-/ - ratones. Fisura palatina en Gli3-/ - ratones fue consistentemente asociado con anomalías lengua como la insuficiencia para aplanar y una posición inadecuada, lo que implica un papel crítico de Gli3 y la morfogénesis normal de la lengua para la elevación oportuna crestas palatinas y unirse. Por otra parte, Gli3 / - palatinos en cultivos de rodillos sin lengua puede fusionar lo que sugiere que la lengua anormal, es probable que un impedimento para unirse en la plataforma palatina Gli3 / - mutantes.
Shh Y Actividades Gli3 Se Requieren Para La Generación Oportuna De Los Progenitores Neuronales Motores
Generación de distintos subtipos neuronales ventrales de la médula espinal en desarrollo requiere mediada por la señalización de Shh por la familia de factores de transcripción Gli. Los estudios genéticos de Shh (- / -); Gli3 (- / -) mutantes dobles indicó que la inhibición de la actividad Gli3 represor por Shh es suficiente para la generación de neuronas diferentes, incluyendo las neuronas motoras. En este estudio, mostramos que a pesar de progenitores neurales ventrales se inician en un número normal de Shh (- / -); Gli3 (- / -) mutantes, la aparición posterior de los progenitores neuronales motores muestra un rezago de aproximadamente 20 horas, concomitante con una demora en la activación de un programa de diferenciación pan-neuronal y salida del ciclo celular de ventrales progenitores neurales. En consecuencia, el Shh (- / -); Gli3 (- / -) de la médula espinal mutante exhibe un retraso en la diferenciación de las neuronas del motor y una acumulación de un reservorio progenitor neuronal ventral. El requisito de Shh y las actividades Gli3 para promover la oportuna aparición de los progenitores neuronales motores se ve apoyada por el análisis de Ptch1 (- / -) mutantes, en el que la actividad constitutiva de vía de Shh es suficiente para provocar la diferenciación ectópica y prematura de las neuronas motoras en la expensas de los progenitores neurales ventrales. En conjunto, nuestro análisis sugiere que, más allá de su función bien establecida patrón dorso-ventral a través de un mecanismo de Gli3-desrepresión, la señalización de Shh es, además, la obligación de promover la oportuna aparición de los progenitores neuronales motores en la médula espinal en desarrollo.
De Señal Sonic Hedgehog Regula Un Nuevo Dominio Progenitoras Epiteliales Del Cerebro Posterior Del Plexo Coroideo
Plexos coroides (CHP) son órganos vascularizados secretoras implicadas en la regulación de la homeostasis del cerebro, y la función como la sangre-líquido cefalorraquídeo (LCR) de barrera. A pesar de sus papeles fundamentales, hay una comprensión limitada del mecanismo de regulación para impulsar el desarrollo de cogeneración. Sonic hedgehog (Shh), una señal secreta crucial para el desarrollo embrionario y el cáncer, se expresa fuertemente en el epitelio posterior del cerebro ChP diferenciado (hChPe). Sin embargo, se identifica un dominio distinto del epitelio en el HCHP que no exprese Shh, pero muestra la señalización de Shh. Nos parece que este campo de destino distinta Shh, que colinda con una zona germinal, el labio inferior rómbica (LIF), funciona como un dominio progenitora, contribuyendo directamente a la hChPe. En el análisis de mutantes condicionales Shh, nos muestran que la señalización de Shh regula la proliferación y expansión de células progenitoras hChPe hChPe a través del desarrollo embrionario tarde, comenzando alrededor de E12.5. Considerando que los estudios anteriores muestran que la contribución directa a la hChPe por el LIF deja alrededor de E14, nuestros resultados revelan una nueva función del tejido autónomo para la producción de Shh y señalización en la conducción del continuo crecimiento y expansión del cerebro posterior del plexo coroideo en todo el desarrollo.
Entrega Transventricular De Sonic Hedgehog Es Esencial Para El Desarrollo Del Cerebelo Zona Ventricular
Las neuronas del cerebelo se generan a partir de dos neuroepithelia germinal: la zona ventricular (VZ) y el labio rómbico. Mecanismos de señalización que mantienen la capacidad de proliferación de células progenitoras residentes VZ siendo difícil de alcanzar. Nos revelan que Sonic hedgehog (Shh) de señalización está activo en el VZ cerebelosa y esencial para la proliferación de células gliales radiales y la expansión de las interneuronas GABAérgicas. Se demuestra que el cerebelo no es la fuente de Shh que las señales en el VZ temprana, y sugerir un camino para la entrega transventricular ligando Shh. De acuerdo, hemos detectado la presencia de la proteína Shh en el que circula el líquido cefalorraquídeo embrionaria. Este estudio identifica como una señal Shh esenciales de proliferación de la zona ventricular germinal del cerebelo, lo que subraya la contribución potencial de los progenitores VZ en la patogénesis de las enfermedades del cerebelo asociados con la señalización de Shh desregulados, y revela una fuente transventricular de Shh en la regulación del desarrollo neuronal.
Mite Componente IgE Específica Repertorio Y Fenotipos De La Enfermedad Alérgica En La Infancia: La Perspectiva Tropical
La sensibilización a aeroalergenos perennes se correlaciona con el riesgo de asma persistente (AS) en los niños. En la zona tropical de Singapur, varias especies de ácaros codominantes abundan en el ambiente interior, y la preferencial de especies específicas de sensibilización se ha asociado con diferentes fenotipos de la enfermedad alérgica. Hemos investigado el patrón de la ofrenda de los componentes de IgE específica (mcsIgE) en niños con diferentes fenotipos de la enfermedad alérgica clínica en un ambiente con exposición a múltiples especies de ácaros. Una evaluación prospectiva de los pacientes recién diagnosticados con diagnóstico clínico de rinitis alérgica (RA), dermatitis atópica (DA), o AS y la sensibilización a uno o más aeroalergenos. Los sueros fueron evaluados para la IgE específica frente a un amplio panel de Dermatophagoides pteronyssinus y Blomia tropicalis alergenos. Un total de 253 niños fueron incluidos, con una edad media 7,3 años, el 79% cumplían criterios de AR, el 46% AS, AD 71% y 31% para los tres. La sensibilización a los ácaros del uno o ambos se observó en el 91% de los niños, el 89% eran sensibles a D. pteronyssinus, y el 70% a B. tropicalis. Los alergenos de los ácaros más comunes reconocidas por estos niños atópicos eran Der p 1 (64%), Der p 2 (71%), Blo t 5 (45%), Blo t 7 (44%), y Blo t 21 (el 56% ). Respuestas de IgE específica a un mayor número de alergenos de ácaros distintas correlacionadas con la complejidad del fenotipo alérgico. En el análisis multivariable, un aumento del riesgo para el fenotipo multisistémico (AR + AS + AD) se asoció con la sensibilización a un repertorio cada vez mayor de los componentes de los ácaros (tres o más) (OR 4,3, IC 95% 2,1-8,8, p = 0,001 ) y una historia positiva de los padres de la EA (OR 2,4, IC 95% 1,2-2,9, p = 0,013). Una respuesta de IgE altamente pleiomorphic a los ácaros interiores prevalentes está asociado con la presencia de un fenotipo alérgico multi-sistémica en la infancia en un ambiente tropical.
El Análisis Mutacional De NOG En Atresia Esofágica Y Fístula Traqueoesofágica Pacientes
PROPÓSITO: La proteína es un antagonista de NOG de secreción de proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Nog-/ - embriones de ratón muestran atresia de esófago proximal (EA) y la fístula distal traqueoesofágica (FTE) compatible con la configuración más común de EA / TEF observada en humanos. Cuatro microdeleciones que abarcan el locus NOG en 17q22 se han descrito en pacientes humanos que tienen EA / TEF. Se investigó la incidencia de mutaciones puntuales en la región codificante del gen humano en NOG EA / TEF. MÉTODOS: Se recogió el ADN de 50 pacientes previamente tratados por EA / TEF. Se utilizó PCR para amplificar la región codificante de NOG. Para detectar polimorfismos de nucleótido único (SNP), los amplificados fueron sometidos a electroforesis en gradiente de temperatura del capilar (TGCE). SNPs candidatos fueron secuenciados directamente. RESULTADOS: El análisis reveló TGCE un SNP en la región codificante del NOG en 1 de cada 50 pacientes (2%). La secuenciación del ADN reveló un sinónimo de SNP en la posición 468 (CT) de la región de codificación de NOG. Conclusión: SNPs en la región codificante del gen NOG se identifican con poca frecuencia en los casos humanos de EA / TEF. La investigación adicional de los SNPs en la región promotora de NOG se justifica, ya que es el efecto de los SNPs en sinónimo de la estabilidad del mRNA NOG.
Darinaparsin Es Un Quimioterapéutico Polivalente Que Induce La Respuesta Al Estrés Con Una Interrupción Incompleta De Los Microtúbulos Y La Señalización De Shh
La quimioterapia y otros fármacos son fuentes comunes de estrés celular. Darinaparsin (ZIO-101) es una novela de arsénico orgánico en la evaluación como una quimioterapia contra el cáncer, pero el mecanismo exacto de la droga de acción no está claro. La formación de gránulos de estrés es una respuesta importante de estrés celular, pero los mecanismos de formación, mantenimiento, y la dispersión de ARN que contienen los gránulos no se entienden completamente. Durante el estrés, los gránulos pequeños y difusos inicialmente forman en todo el citoplasma. Estos gránulos se unen a continuación, cerca del núcleo en gránulos más grandes que dispersan una vez que el estrés celular se elimina. Completa la formación de gránulos de estrés depende de los microtúbulos. Humanos cáncer de cuello uterino (HeLa), pre-tratados con nocodazole para la despolimerización de los microtúbulos, formados sólo pequeños gránulos de estrés difusas sobre el tratamiento de arsenito de sodio. Darinaparsin, como un agente único, también indujo la formación de pequeños gránulos, estrés difusas, un efecto similar al de la combinación de nocodazole con arsenito de sodio. Darinaparsin inhibe la polimerización de los microtúbulos tanto in vivo como in vitro. Curiosamente, tras la retirada de darinaparsin, los gránulos pequeños, el estrés difusas completó la formación con la coalescencia en la región perinuclear antes de desmontarlo. Estos resultados indican que los gránulos de ARN de estrés debe completar la formación antes del desmontaje y la finalización de la formación de gránulos de estrés depende de los microtúbulos. Finalmente, el tratamiento de células con darinaparsin condujo a una reducción en Sonic hedgehog (Shh) estimularon la activación de Gli1 y una pérdida de los cilios primarios. Por lo tanto, representa un darinaparsin quimioterapéutico única polivalente que actúa en la inducción de estrés, la polimerización de los microtúbulos, y la señalización de Shh.
Expresión Y Localización De La Miosina-1d En El Desarrollo Del Sistema Nervioso
La miosina-1d es un motor monomérica actina basada encuentra en una amplia gama de tejidos, pero altamente expresado en el sistema nervioso. Estudios anteriores sugieren que la miosina microarrays-1d se encuentra en oligodendrocitos donde transcripciones se upregulated durante la maduración de estas células. La miosina-1D también fue identificado como un componente de la mielina que contiene las fracciones subcelulares en los estudios proteómicos y mutaciones en MYO1D se han relacionado con el autismo. A pesar de las posibles implicaciones de estos estudios previos, existe poca información sobre la expresión y localización de la miosina-1d en el sistema nervioso en desarrollo. Por lo tanto, se analizó la miosina-1d patrones de expresión en los sistemas nerviosos periférico y central durante el desarrollo postnatal. En el ratón del nervio ciático, la miosina-1d se expresa a lo largo del axón y en el compartimiento de la mielina ensheathing. Análisis de cerebelo de ratón antes de la mielinización en el día 3 revela que la miosina-1d está presente en la capa de células de Purkinje, la capa de células granulares, y la región de los núcleos del cerebelo. Tras el inicio de la mielinización, miosina-1d enriquecimiento se expande a lo largo de los tractos axonales, mientras que todavía está presente en la Purkinje y las capas de células granulares. Sin embargo, la miosina-1D era indetectable en las células progenitoras de oligodendrocitos en momentos tempranos y tardíos. También se muestra que la miosina-1d interactúa y es co-expresada con aspartoacilasa, una enzima que juega un papel clave en la síntesis de ácidos grasos en el sistema nervioso. En conjunto, estos estudios proporcionan una base para comprender el papel de la miosina-1d en los trastornos del neurodesarrollo y neurológicos.
