Ein Neuartiger Fluoreszenz-Toxin Zu Erkennen Und Zu Untersuchen Kv1.3 Kanal Hochregulation in Chronisch Aktivierten T-Lymphozyten

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12511563

Myelin Basisches Protein-reaktive T-Zellen Induzieren Leitungstyps Fehler in Vivo, Aber Nicht in Vitro

Neuroreport. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12634475

Die Spannungsabhängigen Kv1.3 K (+)-Kanal in Effektor-Memory-T-Zellen Als Neues Ziel Für MS

The Journal of Clinical Investigation. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12782673

Kaliumkanäle Als Therapeutische Targets Für Autoimmun-Erkrankungen

Current Opinion in Drug Discovery & Development. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 14579513

K +-Kanäle Als Ziele Für Spezifische Immunmodulation

Trends in Pharmacological Sciences. May, 2004  |  Pubmed ID: 15120495

Kv1.3-Blockade Der 5-phenylalkoxypsoralens: Eine Neue Klasse Von Immunmodulatoren

Molecular Pharmacology. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15155830

Evidence for Domain-spezifische Erkennung Von SK Und Kv-Kanäle Von MTX Und HsTx1 Skorpiontoxine

The Journal of Biological Chemistry. Dec, 2004  |  Pubmed ID: 15498765

Targeting Effektor-Memory-T-Zellen Mit Einem Selektiven Inhibitor Von Peptid Kv1.3-Kanälen Für Die Therapie Von Autoimmunerkrankungen

Molecular Pharmacology. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15665253

Der Spannungsgesteuerte Kaliumkanal Kv1.3 Ist Stark Auf Entzündliche Infiltrate Bei Multipler Sklerose Gehirn Exprimiert

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 16043714

Die Auswirkungen Der Vierten Disulfid-Brücke in Skorpion-Toxine Der Alpha-KTx6-Unterfamilie

Proteins. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16247791

Tierische Toxine sind sehr retikuliert und strukturiert Polypeptide, die eine begrenzte Anzahl von Falten zu verabschieden. In Skorpion-Arten ist die am meisten vertretene Falte der Alpha/Beta-Gerüst, in dem eine spiralförmige Struktur eine antiparallele Beta-Blatt durch zwei Disulfidbrücken verbunden ist. Die intime Beziehung zwischen Peptid Punktierstich und Falten bleibt weitgehend unverstanden. Hier untersuchten wir die Rolle der Disulfid-bridging auf die 3D-Struktur des HsTx1, ein Skorpion-Toxin stark auf Kv1.1 und Kv1.3-Kanäle aktiv. Dieses Toxin Falten entlang der klassischen Alpha/Beta-Gerüst aber gehört zu einer einzigartigen Familie von kurzkettigen, vier Disulfid-gebrückt Toxine. Entfernung von der vierten Disulfid-Brücke des HsTx1 hat keinen Einfluss auf seine spiralförmige Struktur, während seiner zwei-angeschwemmte Beta-Blatt geändert wird aus einer verdrillten zu einer nontwisted Konfiguration. Dieser Strukturwandel in der HsTx1 wird durch einen deutlichen Rückgang der Kv1.1 und Kv1.3 aktuellen Blockade und durch Veränderungen des Toxins an Kanal Molekulare Kontakte begleitet. Im Gegensatz dazu hat eine ähnliche Entfernung der vierten Disulfid-Brücke von Pi1, einem anderen Skorpion-Toxin aus der Familie der gleichen strukturellen keine Auswirkungen auf die 3D-Struktur, Pharmakologie oder Kanal-Interaktion. Diese Daten unterstreichen die Bedeutung von Disulfid Überbrückung der richtigen bioaktive Konformation einige Toxine zu erreichen.

Kaliumkanäle, T-Gedächtniszellen Und Multiple Sklerose

The Neuroscientist : a Review Journal Bringing Neurobiology, Neurology and Psychiatry. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16282596

Multiple Sklerose ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems gekennzeichnet durch Demyelinisierung und axonaler Schaden, Sperrung der neurologischen Defizite. Hier erklären die Autoren die Gründe für den Einsatz von Inhibitoren der Kv1.3 K +-Kanals in Immunzellen als Therapie für Multiple Sklerose und andere Autoimmunerkrankungen.

KV1.3 Kanäle Sind Ein Therapeutisches Ziel Für T-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17088564

In der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten sind autoreaktive Speicher T-Lymphozyten beteiligt. Hier zeigen wir, dass Krankheit-verbundenen autoreaktive T-Zellen von Patienten mit Typ 1 Diabetes Mellitus oder rheumatoide Arthritis (RA) hauptsächlich CD4 + CCR7-CD45RA-Effektor Gedächtnis T Zellen (T(EM)) mit erhöhten Kv1.3 Kalium-Kanal Ausdruck. Im Gegensatz dazu T-Zellen mit anderen Antigen Besonderheiten aus dieser Patienten oder autoreaktive T-Zellen von gesunden Personen und Krankheit Steuerelemente, express niedriges Kv1.3 und sind überwiegend naiv oder zentralen Speicher (T(CM))-Zellen. In T(EM) Zellen Kv1.3 Verkehre, die immunologische Synapse während Antigen-Präsentation, wo es colocalizes, mit Kvbeta2 "," SAP97 "," ZIP "," p56(lck) "und" CD4. Obwohl Kv1.3-Hemmer [ShK (L5)-Amid (SL5) und PAP1] verhindern keine immunologische Synapse-Bildung, die Unterdrückung der Ca2 +-Signalisierung, Cytokine Produktion und Verbreitung von Autoantigen-spezifischen T(EM) Zellen bei pharmakologisch relevanten Konzentrationen während andere Klassen von T-Zellen zu schonen. KV1.3-Hemmer lindern Arthritis Pristan induziert, bei Ratten und reduzieren die Inzidenz von experimentelle autoimmune Diabetes Diabetes-gefährdeten (DP-BB/W) Ratten. Wiederholter Dosierung mit Kv1.3-Inhibitoren bei Ratten ergab keine systemische Toxizität. Weiterentwicklung der Kv1.3-Blocker für Autoimmunkrankheit Therapie ist geboten.

Entdeckung Am Ziel 2007--CHI's Fünften Jahreskonferenz. Ionenkanäle

IDrugs : the Investigational Drugs Journal. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18041678

Imaging Von Effektor-Gedächtnis-T-Zellen Während Einer Verzögerten Typ Überempfindlichkeitsreaktion Und Unterdrückung Von Kv1.3 Kanal Blockieren

Immunity. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18835197

Effektor T (Tem) Speicherzellen sind wesentliche Mediatoren Autoimmunkrankheit und verzögerten Typ Überempfindlichkeit (DTH), eine bequeme Modell für zwei-Photonen-Imaging der Tem-Zelle-Teilnahme an einer Entzündungsreaktion. Kurz (3 Std.) nach Inkrafttreten der Antigen-grundiert Ohr Gewebe, Tem-Zellen stabil an Antigen-Antigen-präsentierende Zellen (APC) angeschlossen. Nach 24 h erweiterten Tem Zellen waren stark gekrümmter entlang Kollagenfasern und rasch für 18 Std. Tem-Zellen migrieren weiter Vertrauen auf Spannung-Gating Kv1.3 Kaliumkanäle, Kalzium Signalisierung zu regulieren. ShK-186, ein bestimmter Kv1.3-Blocker, gehemmt DTH und unterdrückte Erweiterung der Tem-Zelle und Motilität im entzündeten Gewebe hatte aber keine Auswirkung auf Referenzfahrt auf oder Motilität in Lymphknoten naive und zentralen Speicher T (Tcm) Zellen. ShK-186 behandelt effektiv Krankheit in einem Rattenmodell der multiplen Sklerose. Diese Ergebnisse zeigen eine Anforderung für Kv1.3 Kanäle in Tem-Zellen während einer entzündlichen Immunantwort in peripheren Geweben. Kv1.3 Ausrichtung ermöglicht Effektor Speicher Antworten unterdrückt werden soll, während die zentralen Speicher Antworten intakt bleiben.

Die D-Diastereomer Von ShK-Toxin Selektiv Blockiert Spannung-Gating K + Kanäle Und Hemmt Die Vermehrung Der T-Lymphozyten

The Journal of Biological Chemistry. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 17984097

Das Polypeptid-Toxin ShK ist ein potenter Blocker des Kv1.3 Kalium-Kanäle, die die Aktivierung von menschlichen Effektor T-Gedächtniszellen (T(EM)); von entscheidender Bedeutung sind selektive Blocker bilden wertvolle therapeutische Leads für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten, die von T(EM) Zellen, wie Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis und Diabetes Typ-1 vermittelt. Das kritische Motiv auf das Toxin für Kalium-Kanal-Blockade besteht aus benachbarten Lysin und Tyrosin-Rückstände. Weil dieses Motiv für Tätigkeit ausreicht, war ein ShK-Analogon basierend auf D-Aminosäuren entworfen. D-allo-ShK ist im Wesentlichen identisch mit der ShK aufgebaut und ist beständig gegen Proteolyse. Es Kv1.3 mit K(d) 36 nm (2,800-fold niedrigere Affinität als ShK) blockiert, war 2-fach selektiv für Kv1.3 über Kv1.1 und war inaktiv gegen andere K(+) Kanäle getestet. D-allo-ShK gehemmt menschlichen T(EM) Zellproliferation bei verhundertfacht höhere Konzentration als ShK. Die zirkulierenden Half-Life war nur etwas länger als die der ShK, was bedeutet, dass die renale Clearance der ausschlaggebender Faktor für die Plasmaspiegel ist. D-allo-ShK nicht binden, in den geschlossenen Zustand des Kanals, im Gegensatz zu ShK. Modelle der D-allo-ShK an Kv1.3 zeigen, dass es die Poren so effektiv wie ShK blockieren kann aber verschiedene Interaktionen mit dem Vestibül macht, von die einige weniger günstig als für native ShK sind gebunden. Die Feststellung, dass ein All-D-Analogon des ein Polypeptid-Toxin, biologische Aktivität und Selektivität behält ist sehr ungewöhnlich. Wesen beständig gegen Proteolyse und nonantigenic, sollte diese analogen K(+) Kanal Studien nützlich sein; All-d-Analoga mit verbesserter Kv1.3 Wirksamkeit und Spezifität können therapeutischen Vorteile haben.

Genetik Und Umwelt Konvergieren, Dysregulate N-Glycosylation Bei Multipler Sklerose

Nature Communications. 2011  |  Pubmed ID: 21629267

Genetische Risiko auf molekularer Ebene zur Förderung der komplexen Merkmal Krankheiten wie Multiple Sklerose (MS), wie Umweltfaktoren mit zu kombinieren ist weitgehend unbekannt. Bei Mäusen verhindert N-Glykan Verzweigung durch den Golgi Enzyme/Mgat1 oder Mgat5 T-Zell-Hyperaktivität, zytotoxische T-Lymphozyten Antigen 4 (CTLA-4) Endozytose, spontan entzündliche Demyelinisierung und Neurodegeneration, letzteren Pathologien charakteristisch für MS. Hier zeigen wir, dass MS-Risiko-Modulatoren konvergieren, um bedingte auf Stoffwechsel und Vitamin D(3), darunter genetische Varianten in Interleukin-7-Rezeptor-α/N-Glycosylation oder CTLA-4 Oberfläche Aufbewahrung zu ändern (IL7RA * C), Interleukin-2 Rezeptor-α (IL2RA * T), MGAT1 (IV(A)V(T-T)) und CTLA-4 (Thr17Ala). Heraufregulation des Mgat1 von IL7RA * C und IL2RA * T ist durch MGAT1 gegen (IV(A)V(T-T)) Vitamin D(3), Optimierung, Verzweigung und schadensbegrenzende MS Risiko und in Kombination mit erweiterten CTLA-4 N-Glykosylierung von CTLA-4-Thr17. Unsere Daten zeigen einen molekularen Mechanismus in MS, wobei mehrere ökologische und genetische Eingaben zu Dysregulation des letzten gemeinsamen Weg, nämlich N-Glycosylation führen.

Analoga Der Seeanemone Kalium Kanal Blocker ShK Für Die Behandlung Von Autoimmunerkrankungen

Inflammation & Allergy Drug Targets. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21824083

CCR7-Effektor Speicher T (TEM) Lymphozyten sind Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes Mellitus und rheumatoider Arthritis beteiligt. Diese Zellen schnelles Kv1.3 Kalium-Kanäle, die in deren Aktivierung eine wichtige Rolle spielen. Blockiert diese Kanäle bevorzugt hemmt die Aktivierung von CCR7 - TEM-Zellen, mit wenig oder gar keine Auswirkungen auf CCR7 + naiv und zentralen Memory T-Zellen. Blocker Lymphozyte Kv1.3 Kanäle zeigen daher erhebliches Potenzial als Therapeutika für Autoimmunerkrankungen. ShK, ein 35-Rückstand Polypeptid aus der Karibik Anemone Stichodactyla Helianthus, isoliert blockiert Kv1.3 Kanäle bei pikolomaren Konzentrationen. Obwohl ShK wirksam bei der Behandlung von Ratten mit verzögerten Typ Überempfindlichkeit und ein Modell der multiplen Sklerose war, fehlt es an Selektivität für Kv1.3 Kanäle über eng Kv1 Kanäle. Umfangreiche Mutagenese Studien kombiniert mit Aufklärung der Struktur der ShK führte zu Modellen der ShK angedockt mit dem Kanal. Dieses Wissen wurde bei der Entwicklung der neuen ShK-Analoga mit verbesserte Selektivität und zunehmende Stabilität, die bei der Verhinderung wirksamer erwiesen haben wertvolle und/oder Behandlung von Tiermodellen für verzögerte Art Überempfindlichkeit, Typ 1 Diabetes, rheumatoide Arthritis und Multiple Sklerose ohne damit generalisierte Immunsuppression. Sie sind derzeit weitere Evaluierung als mögliche Immunmodulatoren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen unterzogen.

Entwicklung Einer Seeanemone-Toxin Als Ein Immunmodulator Zur Therapie Von Autoimmunerkrankungen

Toxicon : Official Journal of the International Society on Toxinology. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21867724

Elektrophysiologische und pharmakologische Studien gepaart mit molekulare Identifizierung ergaben ein einzigartiges Netzwerk von Ionenkanälen-Cl, Kv1.3, TRPM7, KCa3.1, CRAC (Orai1 + Stim1) (anschwellen)-in den Lymphozyten, die initiiert und verwaltet das Kalzium Signalisierung Kaskade für Aktivierung erforderlich. Die Muster des Ausdrucks dieser Kanäle Veränderungen während der Lymphozyte Aktivierung und Differenzierung, ermöglicht das funktionelle Netz während einer Immunantwort anzupassen. Der Kv1.3-Kanal ist von Interesse, weil es eine entscheidende Rolle in Teilmengen von T und B-Lymphozyten spielt, Autoimmun-Krankheiten in Verbindung gebracht. Das ShK-Toxin aus der Seeanemone Stichodactyla Helianthus ist ein potenter Kv1.3. ShK-186, eine synthetische Entsprechung von ShK-Blocker, ist als eine Therapie für Autoimmunerkrankungen entwickelt und zuerst-in-Man-Phase-1-Studien im Jahr 2011 beginnen soll. Dieser Bericht beschreibt die Reise, die zur Entwicklung der ShK-186 geführt hat.

KCa1.1 Kaliumkanäle Regeln Wichtige Proinflammatory Und Invasive Eigenschaften Des Fibroblasten-ähnliche Synoviocytes Bei Rheumatoider Arthritis

The Journal of Biological Chemistry. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22074915

Fibroblast-wie Synoviocytes (FLS) spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA). Kaliumkanäle haben regulatorische Rollen in vielen Funktionen der Zelle. Wir haben den Kalzium - und Spannung-gated KCa1.1 Kanal (BK, Maxi-K, Slo1, KCNMA1) als in der Plasmamembran von FLS isoliert von Patienten mit RA (RA-FLS) bekundeten großen Kaliumkanals identifiziert. Wir weiter zeigen, dass die Blockierung dieser Kanal wühlt die Kalzium-Homöostase der Zellen und hemmt die Vermehrung, Produktion von VEGF, IL-8, und Pro-MMP-2, Migration und Invasion der RA-FLS. Unsere Ergebnisse zeigen eine regulatorische Rolle KCa1.1 Kanäle in RA-FLS-Funktion und schlagen Sie diesen Kanal als mögliches Angriffsziel für die Behandlung der RA.