Facteur De Croissance épidermique Réduit Le Développement D'un Modèle De Rat Néonatal L'entérocolite Nécrosante

American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. Jan, 2002  |  Pubmed ID: 11751169

(NEC) de l'entérocolite nécrosante est la maladie la plus commune gastro-intestinaux des nourrissons nés prématurément. Lait maternel joue un rôle important de protection contre le développement de NEC et constitue la principale source de facteur de croissance épidermique (EGF) pour les nouveaux-nés. Le but de cette étude était d'examiner l'effet de EGF administré par voie orale sur l'incidence de l'entérocolite nécrosante dans un modèle de rat néonatal. Rats nouveau-nés étaient nourris artificiellement soit avec substitut de lait exempt de facteur de croissance de rat (RMS) ou RMS additionné de 500 ng/ml de l'EGF (RMS + EGF). NEC expérimentale a été induite par une exposition à une asphyxie et de stress dû au froid. Développement de NEC a été évaluée en attribuant une note brute et histologiques des dommages dans l'iléon. Récepteur de l'EGF iléale (EGF-R), EGF et transformer l'expression de l'ARNm de facteur de croissance-alpha a été évaluée par RT-PCR compétitif, et le R-EGF a été localisée par immunohistochimie. Supplémentation d'EGF de formule réduit l'incidence et la sévérité de l'entérocolite nécrosante chez les rats (13/16 RMS vs 4/13 RMS + EGF). Expression de l'ARNm EGF-R iléale a été augmentée dans le groupe par rapport à RMS + EGF. Expression améliorée de EGF-R dans le groupe a été localisée principalement dans les cellules épithéliales de l'iléon blessé. Ces résultats suggèrent une nouvelle approche thérapeutique potentielle de prévention et de traitement de NEC.

Rôle Des Complexes Mitochondriaux I Et II, Les Espèces Réactives De L'oxygène Et Le Métabolisme Acide Arachidonique Dans Deoxycholate L'apoptose Induite Par

Cancer Letters. Mar, 2002  |  Pubmed ID: 11825660

Les acides biliaires sont des promoteurs du cancer du côlon, mais le mécanisme (s) d'action de ce promoteur de tumeur sont largement inconnues. Les acides biliaires induisent l'apoptose dans les cellules épithéliales et du côlon, il est probable que la modulation de l'apoptose contribue, en partie, à la cancérogenèse colique. Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle l'endommagement des mitochondries est un événement en amont dans le désoxycholate de sodium (NaDOC) l'apoptose induite par un état et que pro-oxydant de la cellule favorise la survie. NaDOC induite par l'endommagement des mitochondries a été évaluée par une diminution du potentiel de membrane mitochondriale en utilisant la cytométrie en flux et une augmentation de la formation megamitochondria en utilisant la microscopie électronique à transmission. Nous avons trouvé que l'inhibition de la voie mitochondriale des complexes I et II à la roténone et thénoyltrifluoroacétone, respectivement, de façon spectaculaire protégée cellules HT-29 contre l'apoptose induite par NaDOC. Les antioxydants (par exemple lazaroids U-et U-74389G 8389G), cependant, les cellules sensibilisées à l'apoptose induite par NaDOC, en dépit d'une réduction de réactifs d'oxygène / azote des espèces. Lazaroïde pré-traitement a entraîné une diminution marquée de la NaDOC l'activation induite par le facteur de transcription anti-apoptotique, NF-kB, qui peut fournir la base pour la sensibilisation à l'apoptose provoquée par ces antioxydants. Inhibiteurs de l'acide arachidonique (par exemple le métabolisme esculétine, le sulfure de sulindac, NS-398) également sensibilisés cellules HT-29 à l'apoptose induite par NaDOC. Ces résultats indiquent que la décision la vie / la mort est le résultat d'un changement dans l'équilibre entre les facteurs spécifiques anti-apoptotiques et pro-apoptotique, respectivement, qui peuvent avoir une signification à la cancérogenèse colique.

Détoxification De L'analogue De La Polyamine N1-éthyl - N11-[(cycloheptyle) Méthy] - 4,8 - Diazaundecane (CHENSpm) Par L'oxydase Polyamine

Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. May, 2002  |  Pubmed ID: 12006544

Analogues des polyamines naturelles, alkylés sur les deux bornes amines, sont en cours d'élaboration comme médicaments anticancéreux. Parce que bisalkylés dérivés de putrescine (1, 4-diaminobutane) sont de puissants inhibiteurs de l'oxydase polyamine dépendant de la flavine adénine dinucléotide (PAO), nous avons demandé si PAO puisse détoxifier polyamines bisalkylés synthétique avec des longueurs de chaîne plus longues que la putrescine.

Régulation Des IL-18 Et D'IL-12 Dans L'iléon De Rats Néonatals Avec L'entérocolite Nécrosante

Pediatric Research. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12032269

L'entérocolite nécrosante (NEC) est une commune et dévastatrice maladie gastro-intestinale des prématurés. Parce que les cytokines pro-inflammatoires IL-18, IL-12 et l'interféron (IFN)-gamma ont été impliqués dans d'autres maladies de l'intestin grêle, nous avons supposé que ces cytokines jouerait un rôle important dans la pathogenèse de la NEC. NEC a été induite chez les rats nouveau-nés via l'alimentation entérale stress substitut et asphyxie et le froid de lait rat (RMS). Barrage nourri, asphyxie et froid-stimulés ont été utilisés comme témoins (DF). Après 96 h, l'iléon distal a été supprimé de tous les animaux et traitée pour déterminer l'expression et la localisation des IL-18, IL-12 et IFN-gamma à l'aide en temps réel reverse transcriptase PCR et immunohistologie. IL-18 et l'ARNm de IL-12 du groupe RMS ont été augmentés (p < ou = 0,05) par rapport aux témoins de DF, et il y avait une corrélation entre le croissant IL-18 et niveaux d'ARNm de l'IL-12 et la progression des lésions tissulaires (r = 0,629 et 0,588, respectivement; p < ou = 0,05). Immunohistologie a révélé IL-18 dans le cytoplasme des villosités et crypte entérocytes et les monocytes/macrophages positifs IL-12 ont augmenté avec la progression de la maladie (r = 0,503, p < ou = 0,05). Aucune différence dans le nombre de cellules positives à l'IFN-gamma ont été observées entre les groupes. Ces résultats démontrent la régulation des IL-18 et d'IL-12 en NEC expérimentale et une corrélation entre la production de ces cytokines pro-inflammatoires et la progression des lésions tissulaires.

Réparation De L&#39;ADN / Pro-apoptotiques Double Rôle Protéines Dans Cinq Grandes Voies De Réparation De L&#39;ADN: Fail-safe Protection Contre Carcinogenèse

Mutation Research. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12052432

Deux systèmes sont essentiels chez l&#39;homme pour l&#39;intégrité du génome, réparation de l&#39;ADN et l&#39;apoptose. Les cellules qui sont défectueux dans la réparation de l&#39;ADN ont tendance à s&#39;accumuler dommages à l&#39;ADN en excès. Les cellules défectueuses dans l&#39;apoptose ont tendance à survivre avec dommages à l&#39;ADN en excès et permettre ainsi d&#39;ADN dommages de réplication d&#39;ADN dernières, ce qui provoque des mutations conduisant à la cancérogenèse. Il est récemment devenu évident que des protéines clés qui contribuent à la survie cellulaire en agissant dans la réparation de l&#39;ADN devenir des bourreaux dans le visage de dommages à l&#39;ADN en excès. Cinq grandes voies de réparation de l&#39;ADN sont homologues de réparation par recombinaison (FCR), non-homologue end joining (NHEJ), la réparation par excision de nucléotides (NER), réparation par excision de base (BER) et de réparation des mésappariements (MMR). Dans chacun de ces voies de réparation de l&#39;ADN, des protéines clés se produire avec une double fonction dans lésions de l&#39;ADN de détection / réparation et l&#39;apoptose. Les protéines à ces deux rôles se produisent dans: (1) HRR (BRCA1, ATM, ATR, WRN, BLM, Tip60 et p53); (2) NHEJ (la sous-unité catalytique de DNA-PK), (3) NER (XPB, XPD , p53 et p33 (ING1b)); (4) BER (Ref-1/Ape, le poly (ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) et p53); (5) MMR (MSH2, MSH6, MLH1 et PMS2 ). Pour un certain nombre de ces protéines double rôle, les mutations de la lignée germinale les obligeant à être défectueux aussi prédisposer les individus à un cancer. Ces protéines comprennent BRCA1, ATM, WRN, BLM, p53, XPB, XPD, MSH2, MSH6, MLH1 et PMS2.

Anomalies Du Champ éparses De Résistance à L&#39;apoptose Et La Dédifférenciation En Muqueuse Plane De Résections Du Côlon De Patients Atteints De Cancer Du Colon

Annals of Surgical Oncology. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12052764

Les zones anormales dans d&#39;apparence normale muqueuse colique plane (anomalies du champ) peuvent prédisposer les individus à un cancer du côlon. Les marqueurs de défauts sur le terrain indiquerait le risque de cancer.

Effets à Long Terme De L'appauvrissement Folliculaire Ovarien Chez Les Rats De 4-vinylcyclohexène Diépoxyde

Reproductive Toxicology (Elmsford, N.Y.). Nov-Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12401505

4-Vinylcyclohexène diépoxyde (VCD) détruit les follicules ovariens preantral chez le rat. Rates de Fisher 344 (F344) 28 jours ont été dosés (30 jours) avec VCD (80 mg/kg / jour, i.p.) ou le véhicule et les animaux ont été évalués pour la fonction de reproduction à des moments ultérieurs jusqu'à 360 jours. À chaque point dans le temps les animaux ont été tués, et ovaires et plasma recueilli. VCD réduit (P < 0,05) du nombre de follicules preantral de 30 jours par rapport au témoin. Aucune différence ultrastructurale de morphologie entre imprégnées de VCD et de contrôler les ovaires. Les taux circulants de FSH chez les animaux traités VCD sont plus élevées (jours 120, 240 et 360, P < 0,05) que chez les témoins. Cyclicité a été perturbée dans le groupe traité VCD par jour 360. Ces résultats montrent que la destruction folliculaire VCD-induite chez le rat est associée à une séquence d'événements (perte de follicules preantral plasmatiques accrus de FSH et de perturbations cycliques) précédant la sénescence ovarienne prématurée qui ressemble aux événements qui se produisent lors de la survenue de la ménopause chez les femmes.

Imexon Active Une Voie Intrinsèque De L'apoptose Dans Les Cellules De Myélome RPMI8226

Anti-cancer Drugs. Nov, 2002  |  Pubmed ID: 12439337

Imexon est un nouvel agent antitumoral avec une activité élevée dans le myélome multiple. Ce médicament provoque l'apoptose, le stress oxydatif et altérations mitochondriales. Toutefois, on ignorait si imexon active une voie apoptotique intrinsèque qui est associée à l'activation de la caspase-9 ou une voie extrinsèque qui est induite par des signaux médiés par les récepteurs tels que le ligand de Fas caractérisée par l'activation de la caspase-8. En outre, nous avons voulu étudier l'effet du imexon sur les protéines de la famille Bcl-2. Dans les cellules de myélome RPMI8226, imexon activé caspase-9 et -3 en fonction de la concentration et du temps. En revanche, clivage de procaspase-8 a été observé à la fin et qu'après une exposition à des concentrations très élevées d'imexon. Microscopie confocale a confirmé que caspase-3 est également activé après le traitement avec imexon. Imexon hautes concentrations activé caspase-3 et -9 à 12 h, alors que l'activation de la caspase-8 s'est produite seulement à 48 h. cytotoxicité Imexon est demeurée inchangée dans trois lignées cellulaires de RPMI8226 à différents niveaux (faibles, moyens et élevés) de l'expression de FAS. De même, les niveaux de Bcl-2, Bax et Bcl-xL sont demeurés inchangés dans les cellules traitées à l'imexon. Toutefois, Bcl-xL était transporté vers les mitochondries. Ces résultats suggèrent que l'oxydation induite par l'imexon active la voie intrinsèque ou mitochondriale de l'apoptose, impliquant la libération du cytochrome et activation de la caspase-9 et -3.

La Caractérisation Moléculaire Et Cellulaire De RPMI8226 Résistant à L'imexon / J'ai Les Cellules Myélomateuses

Molecular Cancer Therapeutics. Jan, 2002  |  Pubmed ID: 12467213

Imexon est un contenant de l'aziridine iminopyrrolidone avec puissance de croissance-inhibitrice sélective pour le myélome multiple. Nos recherches antérieures indiquent qu'imexon induit des altérations mitochondriales, stress oxydatif et l'apoptose. Ce médicament représente un médicament modèle intéressant avec un profil nonmyelosuppressive pour étudier les mécanismes de base menant à la résistance et l'activité antitumorale. L'objectif majeur de cette étude était de caractériser un résistant à l'imexon RPMI8226 / I de cellules ligne qui a été développé à partir de cellules RPMI8226 par une exposition continue à imexon. Aucune différence significative n'ont été observés dans la sensibilité à plusieurs médicaments cytotoxiques, y compris la mitoxantrone, la mitomycine C, melphalan, méthotrexate, cytarabine, cisplatine, vincristine et paclitaxel, dans les cellules résistantes à l'imexon. Cependant, RPMI8226 / j'ai des cellules ont une résistance croisée à l'irinotécan, fluoro-uracile, trioxyde d'arsenic, étoposide, doxorubicine et surtout de IFN-alpha. Les données de puces à ADN et buvardage de Western a indiqué que les niveaux d'antiapoptotiques protéines Bcl-2 et la thiorédoxine-2, qui résident principalement dans les mitochondries, sont augmentés dans RPMI8226 / j'ai des cellules. En outre, des niveaux accrus de protéine de résistance pulmonaire ont été détectés dans des cellules résistantes à l'imexon. Expression de la glycoprotéine-P n'a pas été détectée dans RPMI8226 / j'ai des cellules. Aucune perte de potentiel de membrane mitochondrial ou augmentation des niveaux d'espèces réactives de l'oxygène a été observée chez RPMI8226 / j'ai des cellules après l'exposition au imexon ; Cependant, les niveaux de glutathion sont augmentés dans les RPMI8226 / j'ai des cellules. Microscopie électronique a révélé des changements significatifs dans la morphologie mitochondriale des RPMI8226 / j'ai des cellules, alors qu'aucune modifications ultrastructurales ont été observées dans d'autres compartiments cellulaires. Résistant à la Imexon RPMI8226 / j'ai cellules myélomateuses semblent avoir un mécanisme unique de résistance qui est associée à des altérations morphologiques des mitochondries, une protection accrue contre le stress oxydatif, des niveaux élevés de glutathion et amélioré l'expression des protéines mitochondriales antiapoptotiques.

Développement Et Caractérisation Moléculaire De HCT-116 Lignées Cellulaires Résistantes à L&#39;agent Promoteur De Tumeur Et De Multiples Stress Inducteur, Désoxycholate

Carcinogenesis. Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12507930

Preuve de bioessais de cellules vivantes montre que la muqueuse plane de patients atteints de cancer du côlon présente une résistance à des sels biliaires apoptose induite. Trois lignes de cellules indépendantes provenant de la lignée de cellules épithéliales du colon HCT-116 ont été sélectionnées pour leur résistance à la bile sel apoptose induite. Ces lignées cellulaires ont été développés comme modèles de culture de tissus de résistance à l&#39;apoptose. La sélection a été effectuée pour la résistance à l&#39;apoptose induite par le sodium désoxycholate (NaDOC), le sel biliaire dans plus fortes concentrations dans l&#39;eau fécale humaine. Cultures de cellules HCT-116 ont été des passages en série dans la présence de concentrations croissantes de NaDOC. Les cellules à apoptose résultant résistants sont capables de croître à des concentrations de NaDOC (0,5 mm) qui provoquent l&#39;apoptose dans les quelques heures dans non sélectionnés HCT-116 cellules. Ces cellules ont ensuite été analysés pour des changements dans l&#39;expression des gènes. Observations de puces à ADNc, électrophorèse sur gel 2-D / spectrométrie de masse MALDI et la microscopie confocale de immunofluorescence préparations colorées indiqué sousexpression ou la surexpression de nombreux gènes, soit au niveau de la protéine ou de l&#39;ARNm. Les gènes qui pourraient jouer un rôle dans l&#39;apoptose et la carcinogenèse stade précoce ont été identifiés comme régulés à la hausse dans ces lignées cellulaires, y compris Grp78, Bcl-2, NF-kappaB (p50), NF-kappaB (p65), la peroxydase thiorédoxine (peroxiredoxine) 2, peroxiredoxine 4, maspine, la guanylate cyclase activating protein-1, PKCzeta, EGFR, membres de la famille Ras, PKA, PI (4,5) K, TRAF2 et BIRC1 (protéines IAP). ARNm sous-exprimés inclus BNIP3, la caspase-6, la caspase-3 et de la sérine protéase 11. NF-kappaB a été constitutivement activée dans les trois lignées cellulaires résistantes, et a été responsable, en partie, pour la résistance à l&#39;apoptose observée, déterminée en utilisant des stratégies d&#39;oligonucléotides antisens. Les analyses moléculaires et cellulaires de ces lignées cellulaires résistantes a suggéré mécanismes potentiels par lesquels résistance à l&#39;apoptose peuvent se développer dans l&#39;épithélium du côlon en réponse à des concentrations élevées d&#39;acides biliaires hydrophobes qui sont associés à un régime de type occidental. Ces analyses fournissent la justification pour le développement de biomarqueurs guidés par les hypothèses intermédiaires pour évaluer le risque de cancer du côlon sur une base individuelle.

La Nicotine Augmente Le Stress Oxydatif, Active NF-kappa B Et GRP78, Induit L&#39;apoptose Et Sensibilise Les Cellules Aux Stress Génotoxiques / Xénobiotiques Par Un Inducteur De Stress Multiples, Désoxycholate: Pertinence De La Cancérogenèse Colique

Chemico-biological Interactions. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12606154

Les études épidémiologiques indiquent que les facteurs environnementaux (tabagisme) et alimentaires (riche en graisses) contribuer à la cancérogenèse dans de nombreux systèmes organiques. Le but de notre étude était de tester l&#39;hypothèse selon laquelle la nicotine désoxycholate, un composant de la fumée de cigarette, et de sodium (NaDOC), un sel biliaire cytotoxique qui augmente la concentration dans le tractus gastro-intestinal après un repas riche en graisses, provoquer similaires stress cellulaires et que la nicotine peut améliorer certaines des contraintes induites par NaDOC. Nous avons trouvé que la nicotine, à 0,8 microM, le très faible niveau de sous-micromolaire survenant dans les tissus des fumeurs: (1). augmente le stress oxydatif; (2). active NF-kB, un facteur de transcription redox-sensibles; (3). active de 78 kD promoteur de protéine de glucose régulé, une indication de stress du réticulum endoplasmique, (4). induit l&#39;apoptose; (5). améliore la capacité de NaDOC pour activer la croissance de l&#39;arrestation 153 kD et promoteur dommages à l&#39;ADN, une indication du stress génotoxique accru, et (6). améliore la capacité de NaDOC pour activer l&#39;élément de réponse xénobiotique. Nos résultats ont applicabilité au cancer gastro-intestinal, en général, car le tabagisme est un facteur de risque dans le développement de l&#39;œsophage, du pancréas, l&#39;estomac et le cancer du côlon, et ces cancers sont également favorisés par les acides biliaires.

Périls De L&#39;immunohistochimie: Variabilité Coloration Spécificité De Disponibles Dans Le Commerce De La COX-2 Anticorps Sur Les Tissus Du Côlon Humain

Digestive Diseases and Sciences. Jan, 2003  |  Pubmed ID: 12645811

Nous avons évalué les tendances coloration immunohistochimique (IHC) de trois disponibles dans le commerce de la COX-2 anticorps dans les tissus humains. L&#39;emplacement de positif tache dans séquentielles série 4-mu sections de formol, des tissus inclus en paraffine différaient considérablement. Les motifs fluorescents variait de cytoplasmique diffuse de la coloration périnucléaire occasionnelle. Ainsi, la variabilité de la coloration marquée des résultats de l&#39;utilisation de différents anticorps, il est donc important de considérer l&#39;anticorps utilisé lorsque l&#39;on compare les rapports de la COX-2 coloration des enquêteurs différents.

Désoxycholate, Un Promoteur De Tumeur Endogène Et Agent Endommageant L&#39;ADN, Module BRCA-1 Expression De L&#39;apoptose-sensibles Cellules épithéliales: Perte De BRCA-1 Expression Dans Les Adénocarcinomes Du Côlon

Nutrition and Cancer. 2003  |  Pubmed ID: 12925308

Désoxycholate, un cadeau des sels biliaires à des niveaux élevés dans la lumière colique des individus sur un régime alimentaire riche en matières grasses, est un promoteur de cancer du côlon. Désoxycholate cause également des dommages d&#39;ADN. BRCA-1 fonctions de réparation de l&#39;ADN et dans l&#39;induction de l&#39;apoptose. Nous montrons que, lorsque les cellules en culture d&#39;origine colique sont exposés au désoxycholate à différentes concentrations, BRCA-1 l&#39;expression est induite à une faible concentration non cytotoxique (10 microM), mais est fortement inhibée à des concentrations plus élevées cytotoxiques (&gt; ou = 100 microM). Indication de la phosphorylation du gène BRCA-1 par le désoxycholate (100 microM) à une dose plus faible a été observée par l&#39;analyse Western blot, tandis que, à une dose plus élevée, le désoxycholate (200 et 300 microM) a causé une perte complète de l&#39;expression du gène BRCA-1. Nous montrons que BRCA-1 est nettement plus faible dans les adénocarcinomes du côlon de cinq patients par rapport aux tissus du côlon associé non-néoplasique chez les mêmes patients, ce qui suggère que la perte du gène BRCA-1 expression contribue au phénotype malin. Dans le tissu du côlon non-néoplasique, BRCA-1 a été localisée dans les cellules nongoblet. Nos résultats impliquent que l&#39;expression réduite du gène BRCA-1 peut être associé à un carcinome du côlon.

Une étude Protéomique De La Résistance à L&#39;apoptose Induite Par Désoxycholate

Carcinogenesis. May, 2004  |  Pubmed ID: 14729586

Le développement de la résistance à l&#39;apoptose semble être un facteur important dans la cancérogenèse colique. Pour acquérir une compréhension des mécanismes moléculaires altérées au cours du développement de la résistance à l&#39;apoptose, nous avons sélectionné trois lignées cellulaires pour la résistance à l&#39;induction de l&#39;apoptose par le désoxycholate, un agent étiologique important dans le cancer du côlon. Nous avons ensuite évalué les niveaux d&#39;expression de gènes pour 825 protéines dans ces lignées résistantes, par rapport à une ligne de commande parallèle non soumis à la sélection. Quatre-vingt-deux protéines ont été identifiés comme étant soit surexprimée ou sous-exprimé dans au moins deux des lignes résistant, par rapport à la commande. Trente-cinq des 82 protéines (43%) s&#39;est avéré avoir un rôle connu dans l&#39;apoptose. Parmi ces 35 protéines, 21 étaient sur-exprimés et 14 étaient sous-exprimés. Parmi ceux qui ont été sur-exprimé 18 sur 21 (86%) sont anti-apoptotique dans certaines circonstances, de ceux qui étaient sous-exprimés 11 sur 14 (79%) sont pro-apoptotique dans certaines circonstances. Cette constatation suggère que résistance à l&#39;apoptose lors de la sélection parmi les cellules en culture, et peut-être dans le côlon au cours de la progression du cancer, peuvent survenir par la sur-expression constitutive de plusieurs protéines anti-apoptotiques et sous-expression de plusieurs protéines pro-apoptotiques. Les grands groupes fonctionnels dans lesquels les niveaux d&#39;expression altérés ont été trouvés sont modification post-traductionnelle (19 protéines), structure de la cellule (cytosquelette, microtubules, actine, etc) (17 protéines), les processus de réglementation (11 protéines) et réparation de l&#39;ADN et cycle cellulaire mécanismes de surveillance (10 protéines). Nos résultats, dans l&#39;ensemble, portent sur les mécanismes par lesquels résistance à l&#39;apoptose survient au cours de la progression vers le cancer du côlon et de proposer des cibles potentielles pour le traitement du cancer. En outre, les essais de la muqueuse d&#39;apparence normale des patients atteints de cancer du côlon, de la surreprésentation ou la sous-expression des gènes trouvés à être modifiées dans nos lignées cellulaires résistantes, peut permettre l&#39;identification de biomarqueurs précoces de risque de cancer du côlon.

Alpha-Tocopheryl Succinate Sensibilise Les Tumeurs établies à La Vaccination Avec Les Cellules Dendritiques Nonmatured

Cancer Immunology, Immunotherapy : CII. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 14991239

Les cellules dendritiques (CD) sont considérés comme des candidats potentiels à l'immunothérapie contre le cancer en raison de leur capacité à traiter et de présenter les antigènes aux lymphocytes T et de stimuler la réponse immunitaire. Vaccins à base de DC ont ont une efficacité minime contre des tumeurs chez les souris et les patients atteints de cancer humain. L'utilisation d'adjuvants appropriés peut améliorer l'efficacité des vaccins DC du cancer dans le traitement de tumeurs établies.

L&#39;expression Accrue Et La Sécrétion De L&#39;interleukine-6 ​​chez Les Patients Atteints De L&#39;oesophage De Barrett

Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Mar, 2004  |  Pubmed ID: 15041721

L&#39;œsophage de Barrett (BE) est une lésion précancéreuse commune de la partie distale de l&#39;œsophage qui se pose comme une conséquence du reflux duodenogastroesophageal chronique. L&#39;interleukine (IL) -6 est une cytokine pléiotropique qui régule les mécanismes de défense immunitaire et l&#39;hématopoïèse. En outre, l&#39;IL-6 peut également être impliqué dans la transformation maligne et la progression tumorale. IL-6 a été montré pour inhiber l&#39;apoptose. L&#39;objectif principal de cette étude était d&#39;évaluer l&#39;expression de l&#39;IL-6 en BE aux niveaux de protéines et d&#39;ARNm. En outre, nous avons testé si les protéines qui sont associées à l&#39;IL-6 de signalisation, de transduction de signal phosphorylée et activateur de la transcription 3 et deux protéines anti-apoptotiques, Bcl-x (L) et Mcl-1, sont également exprimés dans les mêmes tissus.

Facteur De Croissance épidermique Réduit Apoptose Intestinale Dans Un Modèle Expérimental De L'entérocolite Nécrosante

American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15528252

L'entérocolite nécrosante (NEC) est une maladie intestinale des prématurés. Bien que NEC terminale se caractérise à l'examen histopathologique comme une nécrose étendue, l'apoptose pourrait expliquer la perte initiale de l'épithélium avant le plein développement de la maladie. Nous avons déjà montré que facteur de croissance épidermique (EGF) réduit l'incidence de l'entérocolite nécrosante dans un modèle de rat. Bien que l'EGF a été montré pour protéger les entérocytes intestinaux de l'apoptose, le mécanisme de protection induite par l'EGF contre NEC ne connaît pas. Le but de cette étude était de vérifier si le traitement EGF provoque des changements dans l'expression des marqueurs apoptotiques dans l'iléon au cours du développement de l'entérocolite nécrosante. Avec l'utilisation d'un modèle de rat nouveau-né bien établie de NEC, les rats ont été divisés en trois groupes expérimentaux suivants : barrage nourri (DF), lait formule nourris (NEC), ou nourris avec une formule additionné de 500 ng/ml EGF (NEC + EGF). Changements dans la morphologie iléale, gènes et expression de la protéine et localisation histologique des régulateurs de l'apoptose ont été évalués. Anti-apoptotiques Bcl-2 ARNm ont été nettement réduites et pro-apoptotiques Bax ARNm était nettement élevés dans le groupe NEC comparé aux groupes témoins DF. Supplémentation de l'EGF dans formule augmente significativement anti-apoptotiques Bcl-2 ARNm, tandis que pro-apoptotiques Bax est significativement diminuée. Le ratio de Bax-Bcl-2 pour l'ARNm et de protéines est fortement diminué chez les animaux de NEC + EGF par rapport au groupe de NEC. La présence de cellules épithéliales de la caspase-3 positive a été nettement réduite chez les rats traités EGF. Ces données suggèrent cette altération de l'équilibre entre pro- et des protéines anti-apoptotiques dans le foyer de la lésion est un mécanisme par lequel EGF maintient l'intégrité intestinale et protège de l'épithélium intestinal contre les lésions de NEC.

Résistance à L&#39;apoptose Dans L&#39;oesophage De Barrett: Essais Biologiques Ex Vivo De Tissus Vivants Stressés

The American Journal of Gastroenterology. Feb, 2005  |  Pubmed ID: 15667503

L&#39;œsophage de Barrett (BE) est une lésion précancéreuse de l&#39;oesophage distal dans lequel cellules épithéliales squameuses sont remplacés par métaplasique intestinale semblable à l&#39;épithélium cylindrique qui contient des cellules caliciformes. Les facteurs qui contribuent à la progression de la muqueuse épidermoïde normal d&#39;être, la dysplasie de Barrett et l&#39;adénocarcinome sont pas bien compris au niveau moléculaire. Depuis le reflux des acides biliaires est associée à BE développement, nous pensons que les cellules avec un phénotype résistant apoptose sont sélectionnés après une longue exposition répétée à des impulsions d&#39;acides biliaires. Cela se traduira par la survie des cellules avec lésions de l&#39;ADN non réparés, et une augmentation conséquente de l&#39;instabilité génomique conduisant à la progression du cancer. L&#39;objectif principal de cette étude est de comparer la sensibilité à l&#39;apoptose induite par l&#39;acide biliaire, le désoxycholate (DOC), un inducteur connu de l&#39;apoptose, dans l&#39;épithélium pavimenteux normal de l&#39;œsophage, l&#39;épithélium du côlon normal, et BE.

Évaluation De L&#39;apoptose Par Des Marqueurs Immunohistochimiques Par Rapport à La Morphologie Cellulaire En Ex Vivo Stressé Muqueuse Colique

The Journal of Histochemistry and Cytochemistry : Official Journal of the Histochemistry Society. Feb, 2005  |  Pubmed ID: 15684335

L&#39;apoptose est la compétence centrale pour la prévention du cancer. Fréquence des cellules apoptotiques, après un échantillon de tissu colique est souligné, peut être utilisé pour évaluer la compétence apoptose et, par conséquent, la sensibilité possible de cancer du côlon. L&#39;étalon-or pour l&#39;évaluation de l&#39;apoptose est l&#39;évaluation morphologique, mais cela nécessite un microscopiste expérimenté. Plus facile à utiliser des marqueurs immunohistochimiques de l&#39;apoptose, applicables dans les archives de tissus inclus en paraffine, ont été développés dans le commerce. Marqueurs d&#39;apoptose potentiellement utiles comprennent la cytokératine-18 clivée (c-CK18), clivés caspase-3 (c-cas-3), clivé lamine A (c-lam-A), phosphorylée histone H2AX (gammaH2AX), clivés poly (ADP ribose ) polymérase (PARP-c), et la translocation de l&#39;apoptose facteur d&#39;induction (FIA). Lorsque des échantillons de tissus provenant de segments du côlon réséqués ont été contestées fraîchement ex vivo avec l&#39;désoxycholate acides biliaires, environ 50% de cellules caliciformes est devenu apoptotique par des critères morphologiques. Ce haut niveau de l&#39;apoptose morphologique a permis une comparaison quantitative de l&#39;utilité et la spécificité des marqueurs immunohistochimiques de l&#39;apoptose. L&#39;anticorps contre c-CK18 était presque aussi utile et à peu près aussi précis que la morphologie pour identifier apoptotiques des cellules épithéliales coliques. Les anticorps anti-c-cas-3, c-lam-A, et gammaH2AX, si spécifique des cellules apoptotiques, étaient moins utiles. L&#39;anticorps contre c-PARP, si spécifique des cellules apoptotiques, avait utilité faible, et l&#39;anticorps à un fonds alternatif a été relativement non spécifique, dans nos conditions.

Crypt-restreint Perte Et Diminution De L&#39;expression Protéique De La Cytochrome C Oxydase I Sous-unité Potentiels Guidés Par Les Hypothèses Les Biomarqueurs Du Risque De Cancer Du Colon

Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention : a Publication of the American Association for Cancer Research, Cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 16172211

Il ya une demande croissante pour le développement de biomarqueurs intermédiaires pour évaluer le risque du cancer du côlon. Nous avons déjà déterminé que d&#39;un essai biologique de cellules vivantes, qui évalue résistance à l&#39;apoptose dans la muqueuse colique non néoplasique, détecte environ 50% des patients atteints de cancer du côlon. Un biomarqueur fondée sur une hypothèse qui reflète résistance à l&#39;apoptose dans la routine fixés au formol et inclus en paraffine des tissus serait plus facile à utiliser. Cytochrome c oxydase est une enzyme essentielle qui contrôle la respiration mitochondriale et est au cœur de l&#39;apoptose. Nous avons fait une étude immunohistochimique de la cytochrome c oxydase sous-unité I expression dans 46 échantillons de muqueuse colique à partir de 16 patients qui avaient subi une résection du côlon. Il s&#39;agit notamment de cinq patients sans signes de néoplasie colique normale (trois et deux diverticulite), trois patients présentant des adénomes tubulovilleux, et huit patients avec adénocarcinomes du côlon. Analyse des aberrations dans l&#39;expression de la sous-unité du cytochrome c oxydase I a montré que, comparativement à nonneoplasia, les patients atteints de néoplasie eu une incidence plus élevée moyenne des cryptes ayant diminution de l&#39;expression (1,7 contre 22,8, P = 0,03) et une incidence plus élevée moyenne ayant crypte-restreint la perte de (0,6 contre 3,2, P = 0,06). Le pourcentage avec une perte de segmentée était faible et similaire dans les deux groupes. En combinant ces résultats, la moyenne normale% (c&#39;est à dire avec aucun des trois types d&#39;anomalies) était de 96,7 en nonneoplasia contre seulement 73,2 chez les patients atteints d&#39;une néoplasie (P = 0,02). Il convient de noter qu&#39;un défaut dans la cytochrome c oxydase sous-unité I immunomarquage n&#39;a pas été détecté dans tous les échantillons de biopsie de chaque patient pour qui une anomalie a été trouvé, indiquant un «morcellement» dans la sous-unité c de la cytochrome oxydase I anomalie du champ. En conséquence de cette «morcellement», la variabilité accrue de l&#39;incidence de la crypte-restreint perte de cytochrome c oxydase sous-unité I expression était une caractéristique statistiquement significative du groupe néoplasie. Crypt-restreint la perte de la sous-unité du cytochrome c oxydase I n&#39;a pas été précédemment rapporté dans la muqueuse colique et est vraisemblablement le résultat d&#39;une mutation crypte-restreint de cellules souches. Diminution de la cytochrome c oxydase sous-unité I expression également une corrélation significative avec résistance à l&#39;apoptose, un facteur connu de contribuer à la carcinogenèse. Les résultats suggèrent, cependant, que sous-unité aberrante cytochrome c oxydase I expression peut être une meilleure biomarqueur que la perte de compétence pour le risque de l&#39;apoptose de cancer du côlon accrue.

Docetaxel Induit La Mort Des Cellules Par L'intermédiaire De Catastrophe Mitotique Des Cellules Cancéreuses Du Sein Humain

Molecular Cancer Therapeutics. Oct, 2005  |  Pubmed ID: 16227398

L'apoptose a longtemps été considéré comme le mécanisme prédominant de la mort cellulaire en réponse à la chimiothérapie. Actuellement, un modèle plus hétérogène de la réponse tumorale au traitement est reconnu dans lequel plusieurs modes de décès se combinent pour générer la réponse tumorale globale. Les mécanismes résultants de la mort cellulaire sont probablement déterminés par le mécanisme d'action du médicament, la posologie utilisée et le bagage génétique de cellules de la tumeur. Cette étude décrit une réponse de nonapoptotic à la thérapie de docetaxel dans les cellules cancéreuses du sein humain de plus en plus la progression du cancer (MCF-10 a, MCF-7 et MDA-mb-231). Le docétaxel est un taxane stabilisation des microtubules qui est utilisé en clinique pour le traitement des cancers du sein et de la prostate et le carcinome à petites cellules du poumon. Les antécédents génétiques de ces cellules ont été caractérisées par l'état des voies principales et les produits des gènes impliqués dans la drogue réponse et la mort cellulaire. Les réponses cellulaires au docétaxel ont été évalués en caractérisant la viabilité cellulaire, arrêt point de contrôle du cycle cellulaire et les mécanismes de mort cellulaire. Mécanismes de mort cellulaire ont été déterminées par l'annexine V contraignant et la notation des cellules cytologie par microscopie électronique à transmission et morphologie. Le principal mécanisme de mort a été établi à catastrophe mitotique de la notation des cellules micronucléées et des cellules en mitose aberrante. Autre, nonapoptotic modes de décès ont été également déterminées. Aucun changement significatif au niveau de l'apoptose ont été observées en réponse au docetaxel.

Le Rôle D'aucun Synthases En Arginine Dépendant Petit Intestin Et Du Côlon Carcinogenèse

Molecular Carcinogenesis. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16329147

Arginine est catabolisée par NOS2 et autres synthases de monoxyde d'azote pour former de l'oxyde nitrique. Nous avons évalué le rôle de la diététique arginine et Nos2 dans la tumorigenèse intestinale de Apc-dépendant chez les souris Min avec et sans un gène fonctionnel de Nos2. NOS2 protéine a été exprimée que dans les tissus intestinaux de Nos2 original + / + souris. NOS3 expression était plus élevée dans les tissus intestinaux des souris dépourvues de Nos2, principalement dans l'intestin grêle. Lorsque le régime a été complétée par arginine (0,2 % et 2 % dans l'eau potable), manque de résultats de Nos2 dans la tumorigenèse une diminution dans l'intestin grêle et le côlon. Chez les souris knock-out Nos2, arginine supplémentaire (jusqu'à 2 %) a provoqué une diminution dans le nombre de petite tumeur intestinale et la taille. La diminution de l'arginine-dépendante a été associée à une augmentation de la formation de nitrotyrosine et l'apoptose de cellules souches intestinales dans la région. Des souris exprimant Nos2 ne montrent pas ces changements. Ces souris ne, cependant, montrent une arginine-dépendante augmentation nombre de tumeurs du côlon et de l'incidence, bien qu'aucun effet sur l'apoptose a été observée. Ces changements étaient associés à la formation de nitrotyrosine accrue dans les cellules épithéliales. Souris dépourvues de Nos2 ne montrent pas de modifications dans la tumorigenèse ou nitrotyrosine formation, tout en démontrant une augmentation d'arginine-dépendant dans l'apoptose. Ces données suggèrent que Nos2 et arginine alimentaire ont des effets significatifs sur la tumorigenèse intestinale et du côlon chez les souris Min. Dans les deux tissus, perte de Nos2 est associée à une diminution tumorigenèse lorsque les souris sont complétées par la diététique arginine. Dans l'intestin grêle, Nos2 empêche la diminution induite par l'arginine tumeur nombre et la taille, ce qui est liée à l'expression NOS3 et une augmentation de l'apoptose. Dans le côlon, Nos2 est nécessaire pour l'augmentation induite par l'arginine nombre de tumeur et incidence.

Identification Des Protéines S-nitrosylés Après Une Exposition Chronique Des Cellules épithéliales Du Côlon Au Désoxycholate

Proteomics. Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16404723

Résistance à l&#39;apoptose, une condition favorisant l&#39;instabilité génomique, est associée à un risque plus élevé de cancer colorectal. Désoxycholate (DOC) est un sel biliaire hydrophobe dans des concentrations élevées chez les patients du cancer du côlon, et induit l&#39;apoptose dans des cellules du côlon et ex vivo dans des biopsies coliques. On a montré précédemment que l&#39;exposition chronique des cellules de cancer du côlon à des concentrations croissantes de COD mène à une résistance apoptose, et le mécanisme comporte suggéré stress oxydatif / nitrosatif. L&#39;oxyde nitrique (NO) est une molécule de signalisation clé qui régule la fonction des cellules dans une variété d&#39;états physiologiques et physiopathologiques. En partie, NO exerce ses actions par S-nitrosation de thiols cibles, et de plusieurs protéines sont régis par la présente PTM, y compris les caspases, les effecteurs principaux de l&#39;apoptose. Ici, nous avons réalisé une étude protéomique dans la DOC l&#39;apoptose induite par résistant à la lignée cellulaire du côlon, HCT-116RC. Son profil de S-nitrosylés protéines a été comparée à une lignée de cellules de contrôle non exposés à DOC. Dix-huit protéines différentiellement S-nitrosylés ont été identifiés dans la lignée cellulaire HCT-116RC, 14 d&#39;entre eux sont de nouvelles cibles de S-nitrosylation, non signalés précédemment. Ces protéines comprennent des protéines du cytosquelette et de signalisation, des enzymes métaboliques, les accompagnateurs, et d&#39;oxydo-réduction et liés à la différenciation des protéines. Ces résultats élargissent notre connaissance de potentiels du signal de transduction qui peuvent conduire au développement de nouveaux biomarqueurs et de cibles thérapeutiques.

Rôle Des Polyamines Dans La Cancérogenèse Du Côlon Arginine-dependent Apc(Min) (/ +) Souris

Molecular Carcinogenesis. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 16705737

Nous avons évalué le rôle des polyamines dans la tumorigenèse d'intestinal arginine-dépendante dans Apc(Min) (/ +) souris. L'arginine est un substrat pour la synthèse de l'ornithine et donc peut influencer la production de polyamines. Complétant le régime avec l'arginine augmente les polyamines intestinale et du côlon et la cancérogenèse colique. Inhibant la synthèse des polyamines avec D, L-alpha-diflouromethylornithine (Agfa) a diminué de piscines petites polyamine intestinale et du côlon. Chez les souris fournis le régime de base, mais ne pas quand additionné d'arginine, DFMO diminue la charge et le nombre de petite tumeur intestinale et augmente l'apoptose intestinale. Chez la souris fournies arginine supplémentaire dans l'alimentation, DFMO induit l'apoptose tardive et a diminué la tumorigenèse dans le côlon. DFMO légèrement réduite incidence des tumeurs, le nombre et la taille, tout en diminuant considérablement le grade et le fardeau de la tumeur. Ces changements dans la tumorigenèse du côlon ne bougèrent pas chez les souris non prévus arginine supplémentaire. Notre étude indique que les polyamines jouent un rôle unique dans la cancérogenèse intestinale et du côlon dans Apc(Min) (/ +) souris. Inhibition de la synthèse des polyamines supprime le risque d'arginine-dépendante de la tumorigenèse du côlon, résultant dans l'induction de l'apoptose et une diminution de tumorigenèse, dans ce modèle murin.

Réduction PMS2 Expression En Non-néoplasique Muqueuse Plane De Patients Atteints De Cancer Du Côlon Est En Corrélation Avec La Compétence Apoptose Réduite

Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology : AIMM / Official Publication of the Society for Applied Immunohistochemistry. Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16785784

PMS2 protéine est un composant de la réparation des mésappariements d&#39;ADN complexe chargé à la fois pour le post-réplication de correction d&#39;mispairs nucléotidiques d&#39;ADN et pour les premières étapes de l&#39;apoptose. Les mutations germinales dans les gènes de réparation des mésappariements d&#39;ADN donner lieu à un cancer du côlon héréditaire sans polypose, qui représente environ 4% des cancers du côlon. Cependant, peu est connu sur l&#39;expression des protéines de réparation des mésappariements par rapport au cancer du côlon sporadique, qui représente la grande majorité des cancers du côlon. De multiples échantillons ont été prélevés dans la muqueuse non néoplasique plat de résections du côlon chez des patients sans néoplasie colique, un adénome tubulo, ou un adénocarcinome. Expression de PMS2 a été évalué par immunohistochimie semi-quantitative. L&#39;apoptose a été évaluée dans les sections époxy polychrome colorées à l&#39;aide des critères morphologiques. Les échantillons provenant de patients sans néoplasie colique modérée à forte coloration pour PMS2 dans les noyaux cellulaires à la base des cryptes, tandis que les échantillons de 2 des 3-points avec un adénome tubulo, et à partir de 6 des 10 colons avec les adénocarcinomes, a montré réduite PMS2 expression. Les échantillons provenant de patients atteints d&#39;un adénocarcinome qui ont réduit l&#39;expression PMS2 également montré la capacité de réduire l&#39;apoptose dans des échantillons de tissus à proximité, comme en témoigne lorsque ce tissu a été souligné jumelé ex vivo avec de l&#39;acide biliaire. Réduction PMS2 expression dans la muqueuse colique peut être une étape précoce dans la progression vers le cancer du côlon. Cette réduction peut entraîner de réparation des mésappariements diminué, augmenté l&#39;instabilité génétique, et / ou réduction de la capacité apoptotique. Détermination immunohistochimique de l&#39;expression PMS2 réduite, sur des tests supplémentaires, peut se révéler être un biomarqueur prometteur précoce du risque de progression vers la malignité.

Pathogenèse De La Diarrhée Chez L&#39;adulte: Problèmes Diagnostiques Et Des Maladies Potentiellement Mortelles

European Journal of Gastroenterology & Hepatology. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 16957509

Les mécanismes qui régulent l&#39;équilibre ionique, l&#39;absorption de liquide et la sécrétion dans le tractus gastro-intestinal sont complexes. Perturbation de cet état homéostatique par les acides biliaires, les entérotoxines bactériennes et néoplasme dérivés sécrétagogues, par exemple, peut entraîner des diarrhées. Déterminer les causes de la diarrhée chronique chez les patients individuels peuvent, par conséquent, représentent un défi diagnostique. Le tractus gastro-intestinal a finement réglé mécanismes pour maintenir l&#39;équilibre ionique, l&#39;absorption de liquide et de la sécrétion. Pour atteindre cette homéostasie, diverses protéines de transport ionique ou complexes sont ciblés sur les membranes apicales, basale ou basolatérale des cellules épithéliales. Na, K et Cl ion des protéines de transport sont réglementés par des activateurs endogènes (AMPc par exemple, la PGE2, Ca), liées au régime alimentaire des facteurs (acides biliaires, par exemple) et par modifications post-traductionnelles (phosphorylation par exemple). Dans certains états physiopathologiques, ce homéostatique ionique / fluide d&#39;échange devient dysfonctionnelle en raison de l&#39;échec des mécanismes compensatoires pro-absorptive/anti-secretory. La sécrétion excessive de Na et ions Cl suivie par la libération d&#39;une grande quantité de H2O dans les résultats lumière colique dans la diarrhée, qui peut être aiguë ou chronique, et peut être mortelle si elle n&#39;est pas améliorée. Divers organismes infectieux (bactéries, protozoaires, les virus) utilisent différents mécanismes pour provoquer une maladie intestinale et la diarrhée. Ces mécanismes physiopathologiques comprennent des altérations dans le transport d&#39;ions, la perturbation des jonctions serrées et d&#39;explicitation des réponses inflammatoires. Les études de patients infectés par certains agents pathogènes, ceux qui ont la colite ulcéreuse et les tumeurs extra-coliques qui hébergent ou du côlon ont permis d&#39;élucider certains de ces mécanismes physiopathologiques de la diarrhée. Déterminer l&#39;étiologie de la diarrhée chronique dans des cas spécifiques peuvent être un défi diagnostique pour les deux gastro-entérologues et des médecins de soins primaires.

L'expression Anormale De Biomarqueurs Dans Ablation Incomplètement Le œsophage De Barrett

Annals of Surgery. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17122630

Le but de cette étude était d'évaluer l'expression de cancer associés aux risques biomarqueurs dans l'épithélium cylindrique à la jonction pavimento-cylindrique produites par une ablation procédure et proton inhibiteurs de la pompe chez les patients d'oesophage (BE) de manière incomplète roussis Barrett qui étaient nondysplastic avant l'ablation.

Les Acides Biliaires Dans Combinaison à Faible PH Induire Un Stress Oxydant Et Des Dommages Oxydatifs à L&#39;ADN: Pertinence De La Pathogenèse De L&#39;oesophage De Barrett

Gut. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17145738

L&#39;oesophage de Barrett est une affection précancéreuse associée à un risque accru pour le développement de l&#39;adénocarcinome oesophagien (ADCA). Des études antérieures ont indiqué que les dommages oxydatifs contribue au développement de ADCA.

Désoxycholate-colite Induite Est Nettement Atténuée Chez NOS2 Souris Knock-out Dans D&#39;association Avec La Modulation Des Profils D&#39;expression Génétique

Digestive Diseases and Sciences. Mar, 2007  |  Pubmed ID: 17253130

NOS2 souris knock-out ont été comparées à des souris de type sauvage pour la susceptibilité à la colite en réponse à un régime supplémenté en désoxycholate, un acide biliaire a augmenté dans le côlon des individus sur un régime alimentaire riche en matières grasses. Souris de type sauvage nourris avec un régime pauvre en graisses-connexe, complété par le DOC de 0,2%, de développer l&#39;inflammation du côlon associée à une augmentation du stress nitrosatif oxydatif, la prolifération, l&#39;ADN / ARN dommages, et l&#39;angiogenèse, ainsi que l&#39;expression de nombreux gènes altérés. Toutefois, NOS2 souris knock-out nourris avec un régime supplémenté en désoxycholate étaient résistants à ces modifications. En particulier, 35 gènes ont été identifiés, dont l&#39;expression a été considérablement modifié au niveau de l&#39;ARNm en désoxycholate nourris NOS2 (+ / +) chez la souris, mais pas dans le désoxycholate nourris NOS2 (- / -) chez la souris. Certaines de ces altérations dans l&#39;expression des gènes dépendant de NOS2 correspondent à ceux rapportés dans la maladie de l&#39;intestin humain inflammatoire. Dans l&#39;ensemble, nos résultats indiquent que NOS2 expression est nécessaire pour le développement de désoxycholate-colite induite chez la souris, un unique liées au régime alimentaire modèle de colite.

Mobilité De MRI-mesurée De L'eau Augmente En Réponse à La Chimiothérapie Par L'intermédiaire De Plusieurs Mécanismes De Mort Cellulaire

NMR in Biomedicine. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17265424

De nombreux rapports d'études pré-cliniques et cliniques ont démontré que le coefficient de diffusion apparente MRI-mesurée d'eau (ADC) augmente au début de la réponse à une grande variété de thérapies anticancéreuses. Il a été proposé que cette augmentation de ADC résulte généralement une augmentation de la fraction du volume extracellulaire tumeur menant à un degré plus élevé de mouvement de l'eau sans restriction. Par ailleurs, une augmentation du volume extracellulaire a été attribuée à la contraction cellulaire qui survient tôt dans le processus de mort cellulaire programmée. Toutefois, autres modes de décès peuvent être lancées peu après le début de la thérapie. Ces autres modes de décès comprennent une nécrose et catastrophe mitotique et peuvent également impliquer des changements dans la fraction de l'eau avec le mouvement sans restriction. Cet ouvrage examine si mesurées sur MRI ADC est altérée dans la réponse aux traitements qui provoquent la mort cellulaire par l'intermédiaire de mécanismes non-apoptotique et corrèle ADC modifications aux modalités de mort cellulaire au niveau régional au sein de la tumeur. Apoptotiques réponses étaient limités à la périphérie de la tumeur dans les tumeurs de l'apoptose-compétent. L'apoptose n'a pas été observée dans les tumeurs déficientes. Catastrophe mitotique est observée après un traitement à la périphérie et plus profond dans la tumeur. Nécrose était la réponse prédominante dans le centre de la tumeur. ADC changements étaient modérées dans la périphérie et plus gros dans le centre. Les résultats indiquent que les changements précoces et importants ADC peuvent se produire en concert avec catastrophe mitotique et nécrose lytique en l'absence de l'apoptose. Par conséquent, les changements dans l'ADC peuvent être mesure généralisée de la réponse cytotoxique à la chimiothérapie.

Activation De La Voie Anti-apoptotique Dans Les Cellules Interleukin-6/STAT3 Oesophagiennes Par Les Acides Biliaires Et Un PH Bas: Pertinence De L&#39;oesophage De Barrett

Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Sep, 2007  |  Pubmed ID: 17875759

Les facteurs moléculaires qui contribuent au développement de l&#39;oesophage de Barrett (BE) ne sont pas claires. Nos études antérieures ont montré que BE tissus sécrètent de l&#39;interleukine-6 ​​(IL-6) et expriment des protéines associées à l&#39;IL-6 de signalisation, y compris les récepteur IL-6, de transduction de signal activé et les activateurs de la transcription 3 (STAT3), et des protéines anti-apoptotiques Bcl-x (L) et Mcl-1. Ici, nous testons l&#39;hypothèse que les acides biliaires et les acides gastriques, deux composantes de reflux associés à la maladie de reflux, les gastresophageal activer la voie IL-6/STAT3.

A Novel Liées Au Régime Alimentaire Modèle De L&#39;oesophage De Barrett Oesophagite Et, Une Lésion Précancéreuse

Nutrition and Cancer. 2007  |  Pubmed ID: 18001217

L&#39;œsophage de Barrett (BE) est une lésion précancéreuse dans laquelle l&#39;épithélium cylindrique (contenant des cellules caliciformes) remplace cellules squameuses œsophagiennes. Les preuves antérieures ont suggéré que les acides biliaires hydrophobes et la carence en zinc jouent chacun un rôle dans le développement BE. Nous avons nourri de type sauvage C57BL / 6 un régime déficient en zinc contenant de l&#39;acide biliaire hydrophobe, l&#39;acide désoxycholique pendant des durées variables allant jusqu&#39;à 152 jours. Toutes les souris nourries avec cet aliment élaboré oesophagite par 69 jours sur le régime alimentaire et 63% des souris à ce régime pendant 88 à 152 jours a également développé une lésion BE-like. Tissus oesophagiens a montré muqueuse épaissie, une prolifération accrue, et une expression accrue de marqueurs associés au stress oxydatif et nitrosatif. Nouvellement formé ÊTRE lésions de type mucine-2 exprimées, un marqueur de différenciation colonnaire. Ils ont également montré la translocation de la sous-unité p65 du facteur nucléaire kappa B et la bêta-caténine dans le noyau et typiques des modifications histologiques associées à être des lésions. Ce modèle de souris de l&#39;oesophagite et BE est prévu pour contribuer à une meilleure compréhension de la pathogenèse et BE à des stratégies de prévention de la progression du cancer BE.

Anomalies Du Champ Dans La Progression De Cancers Du Tube Digestif

Cancer Letters. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18164807

Un champ de tissus défectueux peut représenter une étape de pré-malignes dans la progression de nombreux cancers. Néanmoins, des défauts sur le terrain sont souvent négligés dans les études de la progression du cancer en assumant des tissus à une certaine distance du cancer est normal. Nous indiquons, cependant, la généralité des anomalies du champ dans les cancers gastro-intestinaux, y compris les cancers de l&#39;oropharynx, de l&#39;œsophage, l&#39;estomac, voies biliaires, pancréas, intestin grêle et du côlon / rectum. Les caractéristiques communes de ces défauts sur le terrain sont réduits apoptose compétence, la prolifération aberrante et de l&#39;instabilité génomique. Ces caractéristiques sont souvent associés à l&#39;exposition des acides biliaires élevée et peut expliquer l&#39;association de facteurs liés au régime alimentaire avec la progression du cancer.

Acides Biliaires Hydrophobes, L&#39;instabilité Génomique, La Sélection Darwinienne, Et La Cancérogenèse Colique

Clinical and Experimental Gastroenterology. 2008  |  Pubmed ID: 21677822

Le cancer du côlon sporadique est provoquée essentiellement par des facteurs alimentaires. Nous avons sélectionné les acides biliaires en tant que centre de cette révision depuis des niveaux élevés d&#39;acides biliaires hydrophobes accompagner un régime alimentaire de type occidental, et de jouer un rôle clé dans la cancérogenèse colique. Nous décrivons comment l&#39;acide biliaire induite par la mort cellulaire cause de contraintes dans les cellules sensibles, contribuent à l&#39;instabilité génomique dans les cellules survivantes, imposer la sélection darwinienne sur les survivants et améliorer l&#39;initiation et la progression vers le cancer du côlon. Les mécanismes les plus probables principales par lesquelles les acides biliaires hydrophobes induisent des contraintes sur les cellules (dommages de l&#39;ADN, le stress du réticulum endoplasmique, des dommages mitochondriaux) sont décrits. L&#39;exposition persistante des cellules du colon épithéliales en acides biliaires hydrophobes peuvent se traduire par l&#39;activation de pro-survie la réponse au stress des voies, et la modulation de nombreux gènes et de protéines associées à l&#39;entretien des chromosomes et la mitose. Les multiples mécanismes par lesquels les acides biliaires hydrophobes contribuent à l&#39;instabilité génomique sont discutés, et les dommages oxydatifs à l&#39;ADN, p53 et d&#39;autres mutations, la formation de micronoyaux et l&#39;aneuploïdie. Depuis les acides biliaires et stress oxydatif protéines diminution réparation de l&#39;ADN, soit une augmentation des dommages de l&#39;ADN et l&#39;instabilité génomique accrue grâce à ce mécanisme est également décrite. Cet examen donne une explication mécaniste de l&#39;importance du lien entre un régime de type occidental et associés des niveaux accrus de cancer du côlon.

Expression De L&#39;acide Biliaire Le Transport Des Protéines Dans L&#39;oesophage De Barrett Et L&#39;adénocarcinome Oesophagien

The American Journal of Gastroenterology. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19174784

L&#39;œsophage de Barrett (BE) est une lésion métaplasique caractérisée par le remplacement de l&#39;épithélium pavimenteux normal par un épithélium cylindrique intestinal contenant des cellules caliciformes. Il est spéculé que ce processus est une adaptation pour protéger les cellules à partir de composants de reflux, comme l&#39;acide gastrique et les acides biliaires. Contrairement à l&#39;épithélium pavimenteux normal, les entérocytes de l&#39;iléon distal sont adaptés pour le transport des acides biliaires dans la lumière intestinale. Plusieurs transporteurs d&#39;acides biliaires sont utilisés pour une élimination efficace des acides biliaires, comprenant le apicale dépendant du sodium transporteur des acides biliaires (asbt), l&#39;acide biliaire iléal protéine de liaison (IBABP), et la protéine multirésistante 3 (MRP3). Nous émettons l&#39;hypothèse que l&#39;une des fonctions possibles de nouveaux découlant épithélium métaplasique, dans l&#39;œsophage, est de transporter des acides biliaires. Notre principal objectif était d&#39;évaluer l&#39;expression des transporteurs des acides biliaires dans l&#39;épithélium pavimenteux normal, BE avec différents degrés de dysplasie et adénocarcinome de l&#39;oesophage (EAC).

Acides Biliaires Comme Une Variable Endogène Agents étiologiques Dans Cancer Gastro-intestinal

World Journal of Gastroenterology : WJG. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19610133

Les acides biliaires sont impliqués comme agents étiologiques dans le cancer de la gastro-intestinal (GI), y compris le cancer de l&#39;œsophage, estomac, intestin grêle, le foie, voies biliaires, du pancréas et du côlon / rectum. Les effets délétères de l&#39;exposition des acides biliaires, probablement liée à la cancérogenèse, notamment: l&#39;induction de l&#39;oxygène réactif et les espèces réactives d&#39;azote; l&#39;induction de dommages à l&#39;ADN, la stimulation de la mutation; induction de l&#39;apoptose dans le court terme, et la sélection pour résistance à l&#39;apoptose dans le long terme. Ces effets délétères ont, jusqu&#39;à présent, été signalé le plus régulièrement en relation avec cancer de l&#39;œsophage et le cancer colorectal, mais aussi dans une certaine mesure par rapport au cancer d&#39;autres organes. En outre, la preuve est examiné pour une association de l&#39;exposition des acides biliaires augmente avec le risque de cancer dans les populations humaines, dans des conditions spécifiques de l&#39;homme génétiques, et dans l&#39;expérimentation animale. Un modèle pour le rôle des acides biliaires dans la carcinogenèse GI est présenté à partir d&#39;une perspective darwinienne qui offre une explication de la façon dont les effets observés des acides biliaires sur les cellules de contribuer au développement du cancer.

Désoxycholate, Une Cytotoxine Endogène / Génotoxine, Induit La Autophagique Stress De Survie Pathway: Implications Pour La Cancérogenèse Colique

Journal of Toxicology. 2009  |  Pubmed ID: 20130808

Nous rapportons que le désoxycholate (DOC), un acide biliaire hydrophobe associé à un régime riche en graisses, active la voie autophagique dans les cellules du côlon non-cancéreuses épithéliales (NCM-460), et que cette activation contribue à la survie cellulaire. L&#39;augmentation induite par le DOC dans l&#39;autophagie a été documentée par une augmentation dans les vacuoles autophagiques (détecté en utilisant la microscopie électronique à transmission, des niveaux accrus de LC3-I et LC3-II (western blot), une augmentation dans les vésicules acides (spectroscopie de fluorescence de monodansycadaverine et Lysotracker rouge sondes), et augmentation de l&#39;expression de la protéine autophagique, Beclin-1 (immunohistochimie / Western blot). L&#39;augmentation induite par le DOC Beclin-1 était l&#39;expression ROS-dépendante. La rapamycine (activateur de l&#39;autophagie) pré-traitement des MR-460 cellules de façon significative (P &lt;0,05) a diminué, et 3-MA (inhibiteur de l&#39;autophagie) significativement (P &lt;.05) a augmenté la perte de cellules causée par un traitement DOC, seul. rapamycine pré-traitement de la ligne de l&#39;apoptose-résistant de cellules de cancer du côlon, HCT-116RC (développé dans notre laboratoire), a entraîné une diminution significative dans la mort cellulaire induite par le DOC. bafilomycine Un (1) et hydroxychloroquine (inhibiteurs du processus autophagique) a augmenté le pourcentage DOC-induite des cellules apoptotiques dans les cellules HCT-116RC . Il a été conclu que l&#39;activation de l&#39;autophagie par le DOC a des implications importantes pour la cancérogenèse colique et pour le traitement du cancer du côlon en conjonction avec des agents chimiothérapeutiques couramment utilisés.

L&#39;exposition De La Souris Pour Colon Supplément Bile Acid Alimentaire Induit Adénomes Sessiles

Inflammatory Bowel Diseases. May, 2010  |  Pubmed ID: 20135625

Bile Hydrophobe Formation De Micronoyaux Induite Par L&#39;acide, Perturbations Mitotiques, Et Diminue Dans Les Protéines Checkpoint Du Fuseau: Pertinence à L&#39;instabilité Génomique Dans La Cancérogenèse Colique

Nutrition and Cancer. 2010  |  Pubmed ID: 20661832

Nous montrons, pour la première fois, que les acides biliaires hydrophobes provoquer des aberrations de la machinerie mitotique des cellules du côlon qui peut donner lieu à une aneuploïdie, les perturbations chromosomiques communs dans les tumeurs du côlon. Tout d&#39;abord, nous montrons que le DOC induit une augmentation statistiquement significative par quatre du nombre de micronoyaux dans des MR-460 cellules (non cancéreuses du côlon d&#39;une ligne de cellules) et un triplé le nombre de micronoyaux dans binucléées cellules HT-29 de cancer du côlon à l&#39;aide du bloc cytokinèse test du micronoyau. Deuxièmement, nous avons observé des aberrations mitotiques après le traitement DOC, y compris un mauvais alignement des chromosomes à la plaque métaphasique, à la traîne chromosomes durant l&#39;anaphase, les ponts de chromatine anaphase / télophase, les divisions multipolaires, et la formation de cellules polynucléées. Il a été déterminé qu&#39;il y avait une différence statistiquement significative triplé le nombre de métaphases anormales après une exposition à court terme et à long terme de HT-29 et HCT-116 cellules, respectivement. Troisièmement, nous avons montré avec Western blot et immunohistochimie que la base probable de ces perturbations liées à la mitose inclus diminution de l&#39;expression des protéines checkpoint du fuseau, Mad2, BUBR1, et securin. Quatrièmement, les résultats du traitement sur les cellules DOC nocodazole-contestées en outre indiqué des lacunes dans l&#39;activation du checkpoint du fuseau. Cette étude fournit des mécanismes par lesquels les acides biliaires hydrophobes peuvent induire une instabilité génomique dans les cellules du côlon épithéliales.

La Cancérogénicité Du Désoxycholate, Un Acide Biliaire Secondaire

Archives of Toxicology. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21267546

Hautes les causes grasses alimentaires augmentation de la sécrétion des acides biliaires dans le tractus gastro-intestinal et est associée au cancer du côlon. Comme l&#39;acide désoxycholique des acides biliaires (DOC) est suggéré de jouer un rôle important dans l&#39;étiologie du cancer du côlon, cette étude a examiné si le DOC, à un niveau élevé physiologique, pourrait être un cancérogène du côlon. Ajout de 0,2% pour les DOC 8-10 mois à l&#39;alimentation de 18 souris de type sauvage induit des tumeurs coliques chez 17 souris, dont 10 à des cancers. Addition de l&#39;acide chlorogénique antioxydant à 0,007% de l&#39;alimentation DOC-complétée sensiblement réduit la formation de tumeurs. Ces résultats indiquent qu&#39;une alimentation riche en graisses chez l&#39;homme, associée à un risque accru de cancer du côlon, peut avoir sa médiation potentiel cancérogène par l&#39;action des acides biliaires, et que certains anti-oxydants alimentaires peuvent améliorer cette cancérogénicité.

Voies Moléculaires Et Cellulaires Liés à L&#39;délétions Chromosomiques 1p Pendant La Cancérogenèse Colique

Clinical and Experimental Gastroenterology. 2011  |  Pubmed ID: 21753893

L&#39;instabilité chromosomique est une voie majeure de cancer du côlon sporadique cancérogenèse. 1p bras court du chromosome semble être l&#39;un des &quot;points chauds&quot; de la muqueuse non néoplasique que, lorsqu&#39;il est supprimé, est associée à l&#39;initiation de la cancérogenèse. 1p bras court du chromosome contient des gènes associés à la réparation de l&#39;ADN, la fonction checkpoint du fuseau, l&#39;apoptose, les microARN multiples, la voie de signalisation Wnt, la suppression des tumeurs, des activités antioxydantes, et de la défense contre les toxines environnementales. Perte de 1p est dangereux car il serait susceptible de contribuer à l&#39;instabilité génomique conduisant à la tumorigenèse. Les voies du côlon 1p suppression associées à la carcinogenèse sont examinés aux niveaux moléculaire et cellulaire. Cancer du côlon sporadique est fortement liée à un high-fat/low-vegetable/low-micronutrient, de style occidental alimentation. Nous considérons également la façon dont certaines liées au régime alimentaire composés (par exemple, l&#39;excès d&#39;acides biliaires hydrophobes, et de faibles niveaux d&#39;acide folique, la niacine, les antioxydants d&#39;origine végétale, et les composés modulateurs d&#39;autres) pourraient influer sur les processus conduisant à des délétions chromosomiques, et à l&#39;échelle moléculaire et cellulaire voies spécifiquement modifié par la perte de chromosomes 1p.

Maspine Est Une Protéine Désoxycholate-inductible, Anti-apoptotique De Stress-réponse Différentiellement Exprimés Pendant La Cancérogenèse Colique

Clinical and Experimental Gastroenterology. 2011  |  Pubmed ID: 22162927

Expression maspine accrue dans le côlon est liée au risque de cancer du côlon et la survie des patients. Maspine est induite par l&#39;acide biliaire hydrophobe, le désoxycholate (DOC), qui est un cancérogène endogène et inducteur de stress oxydatif et altération de l&#39;ADN dans le côlon. L&#39;exposition persistante des cellules du colon épithéliales, in vitro, à des niveaux élevés de résultats physiologiques DOC une augmentation des niveaux constitutifs de l&#39;expression des protéines maspine associé avec le développement de résistance à l&#39;apoptose. Lorsqu&#39;une ligne d&#39;apoptose des cellules épithéliales du côlon résistant (HCT-116RC) développé dans le laboratoire des auteurs a été traitée avec une sonde spécifique siARN maspine, il y avait une augmentation statistiquement significative de l&#39;apoptose par rapport au traitement avec une sonde de contrôle siARN. Ces résultats indiquent, pour la première fois, que maspine est une protéine anti-apoptotique dans le côlon. L&#39;évaluation immunohistochimique de l&#39;expression de l&#39;homme dans maspine des cellules épithéliales coliques au cours du côlon sporadique carcinogenèse (131 tissus humains évalués) ont indiqué une augmentation statistiquement significative dans le début maspine expression de la protéine à l&#39;étape de polype de la cancérogenèse. Il n&#39;y avait pas de différence statistiquement significative de l&#39;expression maspine entre polypes hyperplasiques / adénomateuse et des adénocarcinomes du côlon. L&#39;absence de &quot;défauts&quot; sur le terrain de la muqueuse non néoplasique colique des patients atteints de néoplasie colique indique que maspine peut stimuler la croissance des tumeurs, en partie, grâce à son anti-apoptotique de fonction.