Expression Von CD40 Identifiziert Einen Eindeutigen Pathogene T-Zell-Population Beim Typ 1 Diabetes

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Mar, 2002  |  Pubmed ID: 11891296

Schneide: CD40-induzierte Expression Von Rekombination Aktivierendes Gen (RAG) 1 Und RAG2: Einen Mechanismus Zur Erzeugung Von Autoaggressiven T-Zellen an Der Peripherie

Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). Apr, 2003  |  Pubmed ID: 12646605

Periphere CD4loCD40 + Autoaggressiven T-Zell-Expansion Während Der Insulin-abhängigen Diabetes Mellitus

European Journal of Immunology. May, 2004  |  Pubmed ID: 15114683

Re-shaping Des T-Zell-Repertoires: TCR Bearbeitung Und TCR Revision Für Gute Und Schlechte

Clinical Immunology (Orlando, Fla.). Apr, 2007  |  Pubmed ID: 16990051

Schutz gegen das Universum von Krankheitserregern erfordert eine funktionelle, diverse T-Zell-Repertoire. Jedoch enthält der Preis, der für eine weiterentwickelte, effektive Immunsystem gezahlt wird die potentielle Gefahr Autoaggressive T-Zellen zu erzeugen. Autoimmunkrankheiten ergeben sich aus der inhärenten Verletzung der Toleranz gegenüber selbst-Antigenen zu Unterbrechungen des Regelungsausschusses für Autoaggressive T-Zelle homöostatischen Gleichgewicht führt. Das Immunsystem entwickelt Mechanismen, um diese Prozesse zu steuern. Für T-Zellen sichert die positive und negative Selektion aus Thymus, dass nur voll funktionsfähige, nicht selbst-reaktive T-Zellen die Peripherie aufgefüllt werden. Versäumnis dieser zentralen Toleranz würde Autoaggressive T-Zellen in der Peripherie entweichen. Jedoch können andere Mittel der Flucht negativ-Auswahl in der Peripherie, d.h. TCR Überarbeitung, oder die Verfälschung von TCR Ausdruck nach Thymom Ausstieg auftreten. Hier gelten die möglichen Vorteile, d.h. Ausbau und Re-shaping des T-Zell-Repertoires als potenziertes von TCR Bearbeitung und Revision. Darüber hinaus gilt das Potenzial, Autoaggressive TCR zu entwickeln und verbessern somit Autoimmunität.

Eine Einzigartige T-Zell-Untergruppe Als CD4loCD40 + T-Zellen (TCD40) in Menschlichen Typ 1 Diabetes Beschrieben

Clinical Immunology (Orlando, Fla.). Aug, 2007  |  Pubmed ID: 17560173

Menschliche T1D Pankreas Lymphknoten enthalten Diabetes-Autoantigen reagierende T Zellen aber Identifizierung solcher T-Zellen in der Peripherie hat schwierig erwiesen. Hier beschreiben wir eine einzigartige T-Zell-Untergruppe definiert durch CD4(lo) und CD40 Ausdruck (T(CD40)), die im peripheren Blut von T1D aber keine Kontrolle oder T2D Themen deutlich erweitert wird. Die HLA-DR3 und DR4 Allele gelten als Risikofaktoren für T1D und T(CD40) Erweiterung erfolgt bei T1D Probanden mit HLA DR3 oder DR4-Haplotypen, aber T1D-Themen, die nicht entweder DR3 oder DR4 Haplotypen verrichten haben noch eine erweiterte Prozentsatz der T(CD40) Zellen. Non-Autoimmun Themen, sogar DR3(+) und DR4(+), haben keinen erhöhten Anteil der T(CD40) Zellen. Die Mehrheit der T(CD40) Zellen in T1D tragen einen Speicher-Phänotyp und ein Teil jener wuchert, wenn Diabetes-assoziierten selbst-Antigenen ausgesetzt. Eine größere Anzahl von Speicherzellen T(CD40) express CXCR3 im Vergleich zu CD40(-)-Speicherzellen und diese Zahl ist in T1D im Vergleich zu Kontrollpersonen signifikant erweitert. Wenn nur insgesamt CD4(+) T-Zellen verglichen werden ist kein Unterschied in der CXCR3 gesehen. T(CD40) Zellen produzieren darüber hinaus einen Th1, Pro-inflammatorische Cytokine Profil. In gesunden Kontrollgruppen sind T(CD40) Zellen gleichermaßen Th1 und Th2-Profile.

Eine Analytische Workflow Für Die Untersuchung Von Cytokine Profile

Cytometry. Part A : the Journal of the International Society for Analytical Cytology. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18163472

Cytokine Profile von Krankheitzuständen Verständnis hat Forscher mit tiefen Einblick in die immunologische Signalisierung Krankheit Beginn und Fortschreiten, zugeordnet mit Aufstiegschancen in Diagnostik und therapeutische Intervention zur Verfügung gestellt. Multiparameter fließen Cytometric Proben Unterstützung Identifizierung von spezifischen Cytokine Absonderung Subpopulationen. Perlen-basierte Assays bieten gleichzeitigen Messung zur Herstellung von zunehmenden Zahlen von Zytokinen. Diese Technologien erfordern geeignete analytische Techniken um relevanten Informationen effizient zu extrahieren. Wir veranschaulichen die Macht eines analytischen Workflows zu offenbaren erhebliche Änderungen in T-Zelle Cytokine Ausdrucksmuster bei Typ 1 Diabetes (T1D) und Brustkrebs. Dieser Workflow besteht aus Bevölkerungsebene Analyse, gefolgt von Farbbands Analyse, Datentransformation z. B. Schichtung oder Normalisierung, und eine Rückkehr zur Populationsgröße Analyse. In der Studie T1D wurde T-Zell-Zytokin-Produktion mit einem Zytokin-Perlen-Array gemessen. Intrazelluläre Cytokine Färbung gemessen in der Brust-Krebs-Studie T-Zell-Antworten auf Stimulation mit einer Vielzahl von Antigenen. Zusammenfassende Statistiken aus jeder Studie wurden in einer relationalen Datenbank zusammen mit zugehörigen Metadaten der experimentellen und klinischen Parametern geladen. Visuelle und statistische Ergebnisse wurden mit benutzerdefinierten Java-Software generiert. In der Studie T1D Farbbands Analyse zu der Schichtung der Spender, die auf der Grundlage ab Cytokine Ausdruck geführt. Die resultierenden Kohorten zeigte statistisch signifikante Unterschiede in der poststimulation Produktion von IL-10, IL-1 Beta, IL-8 und TNF-Beta. In der Brust-Krebs-Studie benötigt das unterschiedliche Ausmaß der Cytokine Antworten Datennormalisierung statistische Vergleiche zu unterstützen. Sobald normalisiert, zeigten Daten eine statistisch signifikante Abnahme in der Ausprägung der IFN-Gamma auf CD4 + und CD8 + T-Zellen, wenn mit Tumor-assoziierte Antigene (TAAs) im Vergleich mit einem ansteckenden Krankheit-Antigen-Reiz und eine statistisch signifikante Zunahme der Expression von Il CD8 + T-Zellen stimuliert. Zusammenfassend ergab des analytischen Workflows, die hierin beschriebenen statistisch unterstützten und biologisch relevanten Erkenntnisse, die sonst unscheinbar waren.

Hohe Verteilung Von CD40 Und TRAF2 in Th40 T Zelle Flöße Führt Zu Präferenziellen Überleben Dieser Auto-aggressive Bevölkerung in Autoimmunität

PloS One. 2008  |  Pubmed ID: 18446238

CD40-CD154 Interaktionen erwiesen sich als entscheidend, Autoimmunität, mit der Identifikation von CD4(lo)CD40(+) T Zellen (Th40) als Bastion eine Autoaggressive T Zelle Bevölkerung neue Einblicke in die Krankheitsprozesse zu vergießen. Th40 Zellen enthaltenen Ebenen in nicht-Autoimmun Einzelpersonen vorhanden sind, aber werden in Autoimmunität erheblich erweitert. Th40 Zellen sind notwendig und ausreichend, Typ 1 Diabetes in Maus-Modellen zu übertragen. Jedoch wenig ist bekannt über CD40 signalisieren in T-Zellen und ob es Unterschiede in dieser Signalisierung und nachfolgende Ergebnis je nach Krankheit Bedingungen. Wenn CD40 beteiligt ist, assoziierten CD40 und TNF-Rezeptor Faktoren, TRAFs, Lipid Raft Microdomains zugeordnet werden. Dysregulation der T-Zelle-Homöostase zeichnet sich als wichtiger Beitrag zur Autoimmunkrankheit und vereitelten Apoptosis Schlüssel Homöostase zu brechen.

Störung Des Homöostatischen Gleichgewichts Zwischen Autoaggressive (CD4 + CD40 +) Und Regulatorischen (CD4 + CD25 + FoxP3 +) T-Zellen Fördert Diabetes

Journal of Leukocyte Biology. Aug, 2008  |  Pubmed ID: 18469093

Obwohl regulatorische T-Zellen (Tregs) gut beschrieben sind, hat die Identifizierung Autoaggressive T-Effektorzellen schwieriger erwiesen. Jedoch wir identifiziert CD4loCD40 + (Th40) Zellen als notwendig und ausreichend für Diabetes in der NOD-Maus-Modell. Wichtig ist, diese Zellen sind in Pancreata prediabetic und Diabetische NOD-Mäuse und Th40 Zellen aber nicht CD4+CD40(-) T-Zellen progressive Insulitis und Diabetes auf NOD.scid Empfänger übertragen. Nonobese-resistente (NOR) Mäuse haben identische T-Zelle Entwicklungsstörungen Hintergrund als NOD-Mäuse, doch sind sie Diabetes-resistent. Bahnbrechenden geht wie NOR Mäuse bleiben tolerant gegenüber diabetogene selbst-Antigene. Hier zeigen wir, dass Autoaggressive T Zellen NOR Mäusen zu entwickeln und auf die Th40 Teilmenge beschränkt sind. Jedoch NOR Mäuse Treg Zahlen pflegen ihre Th40-Zahl entspricht. NOD-Mäuse haben statistisch paritätisch von CD4 + CD25 + Forkhead Kasten P3 + systeminterne Tregs gegenüber NOR oder nonautoimmune BALB/c Mäuse und NOD Tregs sind ebenso wie unterdrückende als NOR Tregs. Ein wichtiger Unterschied ist, dass NOD Mäuse erweiterte Zahlen Th40 Zellen entwickeln. Wir schlagen vor, daß ein bestimmender Faktor für Autoimmunität das Th40:Treg-Verhältnis umfasst. Mechanistisch, NOD Th40 Zellen haben geringe Anfälligkeit auf Fas-induced Zellentod und im Gegensatz zu Zellen aus NOR BALB/c Mäuse, haben überwiegend geringe Expression von Fas. CD40 Engagement Th40 Zellen induziert Fas Ausdruck aber weiter verleiht Resistenz gegen Fas-vermittelte Zelltod in der NOD-Mäuse. Ein zweiter wesentlicher Unterschied ist, dass NOD Th40 Zellen viel schnelleren homöostatischen Wachstums als Th40 Zellen von Mäusen NOR durchmachen.

CD40 Auf NOD CD4 T-Zellen Trägt Zu Ihrer Aktivierung Und Pathogenität

Journal of Autoimmunity. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18951762

Unsere Ziele in dieser Studie waren Bedingungen zu untersuchen, unter denen T-Zellen von Mäusen NOD CD40 schnelles, und bestimmen, wie CD40 auf autoreaktive CD4 T-Zellen zu ihrer Pathogenität in T1D beiträgt. Mit CD40-positivem diabetogene T-Zell-Klone und CD4 T-Zellen von NOD-Mäuse, haben wir die Expression von CD40 nach Aktivierung durch den Temperaturkoeffizienten und Costimulation über CD28 oder CD40 geprüft. Unsere Ergebnisse zeigen, dass CD40 Ausdruck bei der Aktivierung mit Antigen/MHC erhöht wird und die Aktivierung von NOD-CD4-T-durch TCR/CD40 rasch Zellen CD40 Ausdruck induziert. Darüber hinaus förderte CD40 Costimulation T-Zellproliferation im gleichen Umfang wie Costimulation über TCR/CD28. Vor allem behinderten Costimulation CD4 T-Zellen durch CD40 auch T-Zell-Homöostase durch Regulierung des CTLA-4-Ausdruck ändern. Durch CD40-CD154 blockierende Studien bewiesen wir, dass die Signalisierung zwischen T-Zellen durch CD40 und seine Ligand zur Aktivierung der pathogenen T-Zellen beiträgt und CD40 auf T-Zellen blockiert ihre Fähigkeit zur Übertragung von Diabetes hebt. Somit trägt Costimulation durch CD40 auf NOD T-Zellen zu ihrer Pathogenität, indem zusätzliche Wege für Aktivierung und Hemmung Hochregulation von CTLA-4 während der T-Zell-Aktivierung.

CD40 Glycoforms Und TNF-Rezeptoren 1 Und 2 Bei Der Bildung Von CD40 Receptor(s) in Autoimmunität

Molecular Immunology. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20646763

Der CD40-CD154 Dyade ist ein intensiv studierte Feld wie Glycosylation Status, Auswirkungen immunologische Funktionen und autoimmune Bedingungen. CD40 hat mehrere Isoformen, wird geändert, indem Glycosylation und trimerizes um den funktionellen Rezeptor zu bilden. Wir beschrieben, eine Teilmenge der CD4(+)CD40(+) T-Zelle (Th40) wird in der Autoimmunität erweitert und ist notwendig und ausreichend in der Übertragung von Typ 1 Diabetes. Glykosylierung beeinflusst immunologische Ereignisse und T-Zellen aus autoimmune Maus Sorten express 30-40 % weniger GlcNAc-verzweigte N-Glykane als T-Zellen von nicht-Autoimmun-Stämme, eine Abnahme bekannt, dass T-Zellen zu aktivieren. Hier zeigen wir, dass mehrere CD40-Rezeptor-Konstellationen auf CD4 T-Zellen vorhanden sind. Jedoch anstatt, enthält verschiedene Isoformen von CD40 sie enthalten verschiedene Glycoforms der Isoform ich. Das Glycoform Profil ist abhängig von Verfügbarkeit von CD154 und autoimmune NOD-Mäuse express ein hohes Maß an einem weniger HbA1c-Formular. Interessanterweise CD40 Stimulierung veranlasst einige CD40-Rezeptor-Konstellationen, die TNF-Rezeptoren 1 und 2 enthalten und Ausrichtung dieser CD40 Signalling Ergebnisse in NOD Th40 Zellen verändert. CD40-Stimulation in-vivo-Autoimmun BALB/c Mäuse Th40 Bevölkerung erweitert und verändert das CD40 Glycoform Profil dieser Zellen erscheinen eher wie der autoimmune anfällig NOD-Mäuse. Verständnis der Dynamik und der Zusammensetzung der verschiedenen CD40 Rezeptor Konstellationen liefern wichtige Erkenntnisse Behandlungsmöglichkeiten in Autoimmunität.

Die Pathologie Der Bleomycin-induzierten Fibrose Ist Verlust Resident Lunge Mesenchymaler Stammzellen, Die Effektor-T-Zell-Proliferationen Regeln Zugeordnet

Stem Cells (Dayton, Ohio). Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21312316

Gewebe-Resident mesenchymaler Stammzellen (MSCs) sind wichtige Regulatoren der Gewebe-Reparatur oder Erneuerung, Fibrose, Entzündung, Angiogenese und Tumor-Bildung. Hier definieren wir einer Bevölkerung von resident Lunge MSCs (LuMSCs) diese Funktion, um die Schwere der Verletzungen von Bleomycin über Modulation der T-Zell-Antwort zu regulieren. Bleomycin-induzierte Verlust dieser endogenen LuMSCs und Wirtschaftsteilnehmern Fibrose (Lungenfibrose), Entzündungen und pulmonale arterielle Hypertonie (PAH). Ersatz von resident Stammzellen von Verwaltung des isolierten LuMSCs vermindert die Bleomycin-assoziierte Pathologie und die Entwicklung von PAH gemildert. Darüber hinaus LuMSC moduliert eine Abnahme der Zahl von Lymphozyten und Granulozyten in Proben aus Flüssigkeit und zeigte eine Hemmung der Effektor T-Zellproliferation in vitro. Globale Genexpressionsanalyse erklärt, dass die LuMSCs eine einzigartige stromal Bevölkerung abweichende Lunge Fibroblasten in Bezug auf Proinflammatory Vermittler und Profibrotic Wege sind. Unsere Ergebnisse zeigen, dass LuMSCs-Funktion zum Schutz der Integrität der Lunge nach Verletzungen; jedoch wenn endogene MSCs verloren gehen, ist diese Funktion beeinträchtigt illustrieren die Bedeutung dieser neuartigen Bevölkerung während Lungeninsuffizienz. Die Definition dieser Bevölkerung in vivo sowohl menschlich als auch murinen pulmonale Gewebe erleichtert die Entwicklung einer therapeutischen Strategie gegen die Rettung der endogene Zellen Lunge Reparatur während der Schädigung zu erleichtern.

CD40 Engagement Der CD4(+) CD40(+) T-Zellen in Einem Neo-selbst-Antigen-Krankheit-Modell Ablates CTLA-4-Ausdruck Und Indirekt Auswirkungen Toleranz

European Journal of Immunology. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22105491

Biomarker, die Definition von pathogenen Effektorzellen T (Teff) langsam gewesen bevorstehenden und in diese Richtung, die wir identifiziert CD4(+) T-Zellen, die CD40 Ausdrücken (CD4(+) CD40(+)) als Pathogene im NOD Typ 1 Diabetes (T1D) Modell. CD4(+) CD40(+) T-Zellen rasch und effizient zu T1D an NOD.scid Empfänger übertragen. Um den Ursprung der CD4(+) CD40(+) T-Zellen und Pathogenese der Krankheit zu studieren, haben wir eine dual transgene Modell OVA(323-339) Peptid als ein Neo-selbst-Antigen auf Inselzellen β und medulläre Thymom Epithelzellen (mTECs) und eine transgene TCR erkennen das OVA(323-339) Peptid zum Ausdruck zu bringen. CD4(+) CD40(+) T-Zellen und Treg-Zellen erweitert jedes erkennen das jüdische Neo-Antigen, anstatt durch zentrale Toleranz, gelöscht wird drastisch im Thymus. Im Pankreas Lymphknoten DO11.RIPmOVA Mäuse, CD4(+) CD40(+) T-Zellen und Treg-Zellen werden in Zahl verglichen mit DO11 Mäuse und allem erweitert, Treg-Zellen während der gesamten Krankheit funktionsfähig bleiben. Wenn Neo-selbst-Antigen ausgesetzt, CD4(+) CD40(+) T-Zellen nicht das Auto-regulatorische CTLA-4-Molekül Ausdrücken, während naiven CD4(+) CD40(+) T-Zellen tun. DO11.RIPmOVA Mäuse entwickeln Autoimmun-Typ Diabetes. CD40 Engagement hat sich gezeigt, CTLA-4-Ausdruck und Injektion von Anti-CD40 in DO11 zu verhindern.RIPmOVA Mäusen erheblich verschärft Krankheit. Diese Daten legen nahe, den Zugriff durch die CD4(+) CD40(+) T Zellen Toleranz zu vereiteln.