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In JoVE (2)
- La evaluación de las propiedades de señalización de ectodérmica epitelio durante el desarrollo craneofacial
- Creación de fracturas rígidamente estabilizados para la evaluación de osificación intramembranosa, la distracción osteogénica, o la curación de los defectos críticos de tamaño
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Articles by Diane Hu in JoVE
JoVE General
La evaluación de las propiedades de señalización de ectodérmica epitelio durante el desarrollo craneofacial
Department of Orthopaedic Surgery, University of California San Francisco
En este artículo se describe una técnica de trasplante de tejido que se diseñó para probar la señalización y las propiedades de los patrones de la superficie del ectodermo cefálico durante el desarrollo craneofacial.
JoVE Clinical and Translational Medicine
Creación de fracturas rígidamente estabilizados para la evaluación de osificación intramembranosa, la distracción osteogénica, o la curación de los defectos críticos de tamaño
Department of Orthopaedic Surgery, University of California, San Francisco
Este artículo describe un método para estabilizar fracturas de huesos largos que se basa en la aplicación de modificados Ilizarov fijadores externos
Other articles by Diane Hu on PubMed
Purificación De Un Paso Rápido De La BChl-a Con FMO-proteína De La Bacteria Verde Del Azufre Chlorobium Chlorobium Usando Un Immunomatrix De Alta Eficiencia
Se ha desarrollado un procedimiento nuevo y rápido para el aislamiento de la Bacterioclorofila a-que contiene Fenna-Matthews-Olson (FMO)-proteína de bacterias verdes del azufre. Se utilizaron anticuerpos policlonales contra la FMO-proteína de Chlorobium Chlorobium (CHL.) en la preparación de una columna de anticuerpo utilizando proteínas inmovilizadas A como la matriz. La columna de anticuerpo que brinda esencialmente un proceso de purificación de un solo paso, resultando en preparaciones que estaban libres de contaminación pigmentos y proteínas. Esto se evidenció por espectroscopia de absorción, SDS-PAGE y emisión de fluorescencia.
SRp30c Dependiente De La Estimulación De La Neurona Motora De Supervivencia (SMN) El Exón 7 De Inclusión Se Ve Facilitada Por Una Interacción Directa Con HTra2 Beta 1
Proximal atrofia muscular espinal (SMA) es causada por la pérdida homocigótica de la supervivencia de la neurona motora (SMN1). SMN2, un gen copia casi idéntica, está presente en todos los pacientes con SMA, sin embargo este gen no puede proporcionar protección contra la enfermedad, debido a la aberrantes de empalme de un exón crítico. SMN1 derivados de las transcripciones son exclusivamente de larga duración, mientras que SMN2 derivados transcripciones predominantemente carecen SMN exón 7. Una sola no polimórfica diferencia de nucleótidos (C en SMN1; T en SMN2) es responsable de los patrones de splicing alternativo. Hemos demostrado anteriormente que la expresión transitoria de un factor de empalme SR-como, hTra2 beta 1, estimula la inclusión del exón 7 en SMN2 derivados de genes de mini-transcripciones a través de una interacción con la AG-rica exonic potenciador de empalme en el exón 7. Ahora demuestran que un factor de empalme segunda, SRp30c, puede estimular SMN exón 7-inclusión y que esta actividad se requiere el mismo AG-rico potenciador como hTra2 beta 1. SRp30c no directamente asociado con el SMN exón 7, sino su asociación con el potenciador exonic fue mediado por una interacción directa con hTra2 beta 1. En ausencia de la hTra2 beta 1 sitio de unión, SRp30c no complejo con el SMN exón 7. En conjunto, estos resultados identifican SRp30c como modulador de la SMN exón 7-inclusión y dar una idea de la regulación molecular de este exón crítico.
Un Modelo Para La Osificación Intramembranosa Durante La Curación De La Fractura
Hemos desarrollado un método para estudiar las bases moleculares de la curación de la fractura intramembranosa. A diferencia de barras intramedulares que permiten la rotación de los segmentos de hueso fracturado, nuestro modelo murino se basa en un dispositivo de fijación externa estabilizador. En este estudio se comparan tejidos de callo de fractura estabilizada con tejidos de callo de fracturas no estabilizado durante el callo inflamatorio, suave, duro callo y etapas de remodelación de la curación. Análisis histológicos indican que fracturas estabilizadas curan prácticamente sin evidencia de cartílago que no estabilizado fracturas producen abundante cartílago en el sitio de la fractura. Patrones de expresión de colágeno tipo IIa (colIIa) y osteocalcina (oc) revelan que las células mesenquimales en el sitio de la fractura se comprometen a un condrogénica o un linaje osteogénico durante las primeras etapas de la curación. El ambiente mecánico influye en esta decisión de destino celular, ya que las células mesenquimales en una fractura estabilizada expresan oc y dejar de manifestar colIIa. Los estudios futuros utilizará este modelo murino de curación de la fractura intramembranosa para explorar, en un nivel molecular, cómo el ambiente mecánico ejerce su influencia en la curación de una fractura.
Una Zona De Ectodermo Frontonasal Regula El Dibujo Y El Crecimiento En La Cara
Un conjunto fundamental de genes del patrón puede definir la organización global de la región craneofacial. Uno de nuestros objetivos ha sido la identificación de estos genes del patrón básico y entender cómo se regula consecuencia del proceso frontonasal, lo que da lugar a la media de la cara y la parte superior. Se identificaron un límite molecular en el ectodermo proceso frontonasal, definida por los dominios yuxtapuestos del factor de crecimiento de fibroblastos 8 y Sonic hedgehog, lo que presagiaba el sitio inicial de derivación proceso frontonasal. Los mapas de Fate confirmó que esta región los límites demarcados tarde el eje dorsoventral del pico superior. El trasplante de ectópica de la región fronteriza ectodérmica activa una cascada de eventos moleculares que reprogramadas el destino del desarrollo de la cresta neural derivado del mesénquima, que dio lugar a la duplicación de estructuras superior e inferior del pico. Se discuten estos datos en el contexto de los límites / modelos morfógeno de los patrones, y en vista de la reciente controversia sobre la cresta neural en comparación con los patrones pre-plasticidad de la cresta neural.
Distinguir Las Contribuciones Del Pericondrio, Cartílago Y Endotelio Vascular Para El Desarrollo Del Esqueleto
Durante la iniciación de la osificación endocondral se producen tres acontecimientos que están íntimamente relacionados en tiempo y espacio: condrocitos experimentan diferenciación terminal y muerte celular, el endotelio vascular esquelético invade la matriz del cartílago hipertrófica y osteoblastos diferencian y comienzan a depositar matriz ósea. Estos programas de desarrollo implican tres tejidos, el cartílago, el pericondrio y el endotelio vascular. Debido a sus asociaciones íntimas, las interacciones entre estos tres tejidos son sumamente difíciles de distinguir y aclarar. Desarrollamos un ex vivo sistema desvincular los procesos iniciando la osificación endocondral y establecer concretamente las contribuciones celulares y moleculares de los tres tejidos involucrados. En este ex sistema vivo, la cápsula renal de ratones adultos fue utilizada como un entorno de host para crecer elementos esqueléticos. Primero utilizamos una estrategia genética para seguir el destino de las células derivadas del pericondrio y de la vasculatura. Encontramos que el pericondrio, pero no la vasculatura del anfitrión, es la fuente de los osteoblastos corticales y trabeculares. Las células endoteliales que se encuentra en el pericondrio son las primeras células para participar en la invasión de la matriz del cartílago hipertrófica, seguida por las células endoteliales derivadas del entorno de host. Entonces combinamos estos análisis de linaje con una serie de manipulaciones de tejido para abordar cómo la ausencia del pericondrio o el endotelio vascular había afectado el desarrollo esquelético. Demostramos que aunque el pericondrio influye en la tasa de maduración de los condrocitos y la hipertrofia, no es esencial para los condrocitos a hipertrofia final. El pericondrio es crucial para la adecuada invasión de vasos sanguíneos en el cartílago hipertrófica y la vasculatura tanto el pericondrio son esenciales para la osificación endocondral. Colectivamente, estos estudios aclaran más las contribuciones del cartílago, pericondrio y endotelio vascular al desarrollo de los huesos largos.
Las Perturbaciones Temporales En La Señalización Sonic Hedgehog Provocan El Espectro De Fenotipos Holoprosencephaly
Una de las preguntas más desconcertantes en genética clínica es por qué pacientes con mutaciones en el gen idéntico a menudo exhiben características clínicas radicalmente diferentes. Esta incoherencia entre el genotipo y fenotipo se ilustra en el espectro de la malformación de holoprosencephaly (HPE). Miembros de la familia que portan mutaciones idénticas en sonic hedgehog (SHH) pueden exhibir una variedad de rasgos faciales desde cyclopia a asimetrías sutiles de la línea media. Tal variabilidad intrafamiliar puede surgir de factores ambientales actuando conjuntamente con mutaciones en el gen que reducir colectivamente SHH actividad por debajo de un umbral crítico. Emprendimos una serie de experimentos para probar la hipótesis de que la modificación de la actividad de la vía de señalización en períodos discretos del desarrollo embrionario de SHH podrían explicar el espectro fenotípico de HPE. Exponer aviar embriones a Ciclopamina durante períodos críticos de desarrollo craneofacial había recreado una serie continua de defectos HPE-relacionados. Las malformaciones craneofaciales incluyen hypotelorism, hipoplasia midfacial y clefting facial y no fueron el resultado de cresta excesiva apoptosis de las células. Por el contrario, resultaron de reprogramación molecular de un centro de organización cuya actividad controla la consecuencia y el patrón de la cara media y superior. Colectivamente, estos datos revelan un mecanismo por el cual la expresividad variable de un trastorno como HPE puede ser producida a través de la interrupción temporal de una sola vía molecular.
Erizo Indio Sincroniza Angiogénesis Esquelética Y Maduración Pericondrales Con Desarrollo De Cartílago
Una mutación nula en el erizo indio morfógeno (IHH) da lugar a un fenotipo letal embrionario caracterizado por la ausencia visible de tejido óseo en las extremidades. Demostramos que este defecto de osificación no sea imputable a una detención permanente en la diferenciación del cartílago, condrocitos Ihh(-/-) sufren hipertrofia y diferenciación terminal, marcadores angiogénicos expresa como Vegf, ya son invadidas, aunque aberrantemente, por los vasos sanguíneos. Los pasos posteriores, incluyendo la expansión de la embarcación y persistencia, se deterioran, y el resultado neto es la matriz del cartílago degradadas que carece de vasos sanguíneos. La ausencia de los vasos sanguíneos no es porque el esqueleto de Ihh(-/-) es anti-angiogénicos; de hecho, en una ex vivo ambiente, salvaje-tipo tanto vasos mutantes Ihh invadirán el cartílago Ihh(-/-), aunque sólo salvaje-tipo vasos amplían para crear la cavidad de la médula. En el ex vivo, ajuste, Ihh(-/-) las células se diferencian en osteoblastos y depositan una matriz ósea, sin beneficio de erizo exógeno en el nuevo entorno. Aún más sorprendente es la constatación de que el defecto esquelético más temprano de IHH dependiente es evidente cuando que el mesénquima miembro segrega en condensaciones condrogénica y perichondrogenic. Aunque las células de Ihh(-/-) organizan en condrogénica condensaciones similares en tamaño y forma al salvaje-tipo condensaciones, pericondrales células que rodean los mutantes condensaciones son claramente defectuosas. No llegan a sumar, alargar y aplanar en un pericondrio t-célula-rico definitiva, endotelial como sus contrapartes de tipo salvaje. Normalmente, estas células que rodean la condensación condrogénica exponen a IHH, evidenciada por su expresión de los genes diana de erizo, remendado (Ptch) y Gli1. En el entorno mutante, el ambiente que rodea el cartílago--formado por los precursores de los osteoblastos y las células endoteliales, así como el cartílago, se convierten en la ausencia de este importante morfógeno. En conclusión, el fenotipo esquelético de embriones Ihh(-/-) representa la suma de disturbios en tres poblaciones de células separadas, los condrocitos, los osteoblastos y la vasculatura, cada una de ellas es un objetivo directo de señalización de erizo.
Base Celular Para La Relacionados Con La Edad Cambios En La Reparación De Fracturas
El objetivo de este trabajo fue definir los cambios celulares y moleculares que ocurren durante la curación de las fracturas con la edad los animales. Se comparó la evolución molecular, celular, e histológica de la reparación del esqueleto en los juveniles (4 semanas de edad), de mediana edad (6 meses de edad) y adultos mayores (18 meses) los ratones a los 3, 5, 7, 10, 14, 21 , 28, y 35 días después de la fractura, utilizando un modelo no estabilizado fractura la tibia. Nuestros análisis histológico y molecular demostró que hubo una fuerte disminución en el potencial de curación de fracturas entre los animales jóvenes y de mediana edad, mientras que una disminución más sutil en el potencial de la curación era evidente entre los ratones de mediana edad y ancianos. Por tres días después de la fractura, los condrocitos expresan colágeno tipo II, y los osteoblastos que expresan la osteocalcina, estuvieron presentes en los callos de los menores, pero no de mediana edad o ancianos, los ratones. En el día 5 de condrocitos y los osteoblastos inmaduros se observó en los callos de los ratones de mediana edad y ancianos. Si bien en este momento, los condrocitos en ratones jóvenes se expresan colágeno tipo X (COLX) lo que indica que la maduración de los condrocitos ya estaba en marcha. En el día 7, los condrocitos expresan COLX eran abundantes en ratones de mediana edad, mientras que un pequeño dominio de COLX positivas condrocitos se observaron en ratones de edad avanzada. Además, en ratones jóvenes y de mediana edad, pero no ratones de edad avanzada, invasión vascular del cartílago estaba en curso el día 7. Ratones jóvenes había reemplazado a casi todo el cartílago el día 14, mientras que el cartílago todavía estaba presente en el callo de ratones de mediana edad en el día 21 y en ratones de edad avanzada en el día 28. Además de estos retrasos, histología reveló que los ratones de edad avanzada y de mediana edad formó hace menos hueso que los menores (p <0,001), mientras que la producción de cartílago no se vio afectado (p> 0,22). En conjunto, estos datos sugieren que el aumento de la diferenciación celular, mejorando la función de los osteoblastos, y la aceleración de la osificación endocondral se pueden beneficiar significativamente a los ancianos.
Caracterización De Un Homólogo Humano Romboidal, P100hRho/RHBDF1, Que Interactúa Con Ligandos Familias TGF-alfa
La actividad del TGF-alfa-como ligando Spitz en Drosophila depende de romboide, una proteína que abarca siete-transmembrana que reside en el Golgi y actúa como una proteasa de serina hender Spitz, liberando así el ligando soluble. Varios romboides en Drosophila se han implicado en el procesamiento de TGF-alfa-como ligandos y la consiguiente activación del receptor de EGF. El mayor número de ligandos de TGF-alfa-como en los vertebrados plantea la posibilidad de que sean demasiado sujetas a regulación por romboide-como las proteínas. Presentamos la clonación de cDNA y secuencia polipeptídica de un romboide anormalmente largo humana, que, basado en la ausencia de residuos críticos para la actividad de la proteasa de serina, no se prevé que actúan como una proteasa de serina. Examinamos su distribución en los tejidos, en comparación con el TGF-alfa y la proteína TGF-alfa-relacionada HB-EGF y el receptor de EGF/TGF-alfa, en embrión de ratón. Este romboidal, llamado p100(hRho) o RHBDF1, es una proteína transmembrana de siete con un N-terminal larga extensión citoplasmática que comprende la mitad de la secuencia del polipéptido y se encuentra en el retículo endoplásmico y Golgi, pero no en la superficie celular. Se expresa como dos formas con diversas longitudes, dímeros de formas e interactúa con ligandos de TGF-alfa a través de una interacción luminal con EGF núcleo ectodominio. Finalmente, se evaluó la función de p100 (hRho) / RHBDF1 en Drosophila, demostrando que el corto, pero no la forma de cuerpo entero tiene actividad funcional. La caracterización de esta proteína amplía nuestra comprensión de la familia romboidal de proteínas reguladoras.
Interacciones Moleculares Coordinar El Desarrollo Del Cerebro Anterior Y La Cara
Desde el punto de vista arquitectónico, el prosencéfalo actúa como un marco en el que la cara media y superior se desarrolla y crece. Además de servir a una función estructural, se presenta evidencia de que el cerebro anterior es una fuente de señales que conforman el esqueleto facial. En este estudio, se inhibió de Sonic hedgehog (Shh) de señalización del neuroectodermo continuación, examinó los cambios moleculares y las alteraciones esqueléticas resultantes del tratamiento. Uno de los primeros cambios que notamos fue que la polaridad dorsoventral del cerebro anterior fue alterado, que se manifiesta como una pérdida de Shh en el telencéfalo ventral, una reducción en la expresión de los marcadores ventrales Nkx2.1 y Dlx2, y una expansión concomitante del marcador de Pax6 dorsal. Además de los cambios en el neuroectodermo prosencéfalo, se observó alterados patrones de expresión génica en el ectodermo facial. Por ejemplo, Shh no fue inducido en el ectodermo frontonasal y PTC y Gli1 se redujeron tanto en el ectodermo y el mesénquima adyacente. Como consecuencia, un centro de señalización en la prominencia frontonasal fue interrumpida y la prominencia no someterse a la expansión proximodistal y mediolateral. Después de 15 días de desarrollo, los picos superiores de los embriones tratados fueron truncados, y los elementos del esqueleto se encuentra en lugares más medial y proximal en relación con los elementos del esqueleto de los elementos de mandíbula inferior. Estos datos indican que un papel de Shh en el cerebro anterior es la de regular la expresión de Shh en la cara, y que, en conjunto, estos dominios Shh mediar en los patrones dentro de la prominencia frontonasal y derivación proximodistal de la cara media y alta.
Expresión De Genes Relacionados Con La Angiogénesis Durante El Desarrollo De La Retina
Se evaluaron los patrones de expresión de genes relacionados con la angiogénesis en retina de ratón durante la vascularización perinatal y en la edad adulta. Factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) y sus receptores flk, flt1 y las neuropilinas 1 y 2 se expresan en áreas vascularizadas y avasculares. Dentro del dominio de la expresión de vegf, la aparición de estos receptores es espacial y temporal no superpuestos. Expresión de flk, flt1, la metaloproteinasa de matriz mt1-mmp y el inhibidor de tejido de Metaloproteinasa timp2, pero no de mmp2, mmp9, timp1 o timp3, se correlaciona con la vascularización retiniana interna. En particular, expresión de flk, flt1 y mt1-mmp en la retina interna comienza adyacente a la cabeza del nervio óptico y se extiende hacia delante durante la primera semana de vida, más o menos concordante con el crecimiento de los vasos retinianos. Varios genes (vegf, flk, flt1, timp2, posiblemente mmp9) parecen expresar por glia retiniana.
La Isquemia Conduce a La Unión Atrasado En Consolidación De La Fractura: Un Modelo De Ratón
El daño vascular que acompaña a una lesión ósea conduce a un ambiente isquémica, y en la práctica clínica el grado de daño vascular se correlaciona directamente con el fracaso de la reparación del esqueleto. Sin embargo, el mecanismo exacto (s) subyacente relacionados con la isquemia-defectos en la cicatrización de los huesos no son bien entendidos. Para comprender mejor el mecanismo y para facilitar el desarrollo de nuevas intervenciones para tratar las fracturas isquémicos, un modelo de ratón de la curación a largo fractura de hueso en un entorno isquémica se ha creado. La isquemia se indujo mediante resección arteria femoral antes de fractura de tibia. Las fracturas fueron estabilizadas a la izquierda o se estabilizaron con diseño personalizado fijadores externos. Los animales con intactas vasos femorales sirvieron como controles. Los tejidos de las fracturas no estabilizadas se analizaron en varias ocasiones a partir de 3 a 28 días después de la lesión (n = punto de 5/time). Resección de la arteria femoral gravemente afectado el suministro de sangre a las extremidades fracturadas, y la perfusión de los lugares de fractura no se recuperó hasta 14 días después de la lesión. La isquemia disminuyó significativamente el tamaño del callo (p <0,05), y la disminución ósea (p <0,05) y el cartílago (p <0,05) la producción de la matriz durante la cicatrización de la fractura no estabilizada. La disminución en la formación de tejidos óseos en los miembros isquémicos fue acompañado por una proliferación celular y un incremento en la apoptosis en puntos de tiempo primeros, y el aumento de tejidos fibrosos y graso adyacente al sitio de la fractura durante la tercera y cuarta semana después de la lesión. Estas alteraciones llevó a un retraso de consolidación. Curación de la fractura completa no se logró en la mayoría (21 días = 5.4; el día 28 = 5/5) de los animales isquémicos, mientras que todos los ratones de control (n = 5/5) tenían evidencia de puente óseo en el día 21. La proporción de cartílago a hueso fue similar en los miembros isquémicos y el control en los días 7 y 10 en las fracturas no estabilizadas. En las fracturas estabilizadas, que se han curado mediante la formación directa de hueso en los controles no isquémicos, la isquemia disminuyó la cantidad de la formación de hueso en los días 10 y 14 (n = punto 5/time), pero no inducir la formación de cartílago. Estos datos ponen de manifiesto que un insulto isquémico en la extremidad posterior antes de la fractura conduce a una unión retardada o pseudoartrosis una, pero no favorece la formación de cartílago sobre el hueso. Este modelo será útil para probar nuevos regímenes terapéuticos para estimular la curación de la fractura.
Etapa-dependiente Defectos Craneofaciales Resultantes Acopladora Sprouty2 Sobreexpresión
Sprouty genes codifican reguladores intracelulares del receptor tirosina quinasas que funcionan en una variedad de eventos del desarrollo. Aunque los ratones portando mutaciones nulas en genes Sprouty exhiben anomalías craneofaciales, el papel exacto de estas proteínas reguladoras en desarrollo facial sigue siendo confuso. Aquí, demostramos que la sobreexpresión de spry2 en la iniciación de los resultados de desarrollo craneofacial en un paro dramático en consecuencia de las prominencias faciales. Aunque spry2 endógeno y factor de crecimiento fibroblástico 8 (fgf8) son coexpressed en gran parte del desarrollo craneofacial, sobreexpresión de spry2 no alteró los patrones espacio-temporales de la expresión génica de fgf blanco. Las consecuencias morfológicas de la sobreexpresión de spry2 eran específicas: todas las prominencias faciales fueron truncados, pero a pesar de esta malformación grave, los programas de la osteogénesis y condrogénesis no fueron deteriorados. Colectivamente, estos datos sugieren que la acopladora Sprouty2 desempeña un papel en la consecuencia de prominencias faciales independientes de señalización de Fgf canónica.
La Señalización De Las Proteínas Morfogenéticas óseas Dirige La Formación De Un Centro De Ectodérmica De Señalización Que Regula El Desarrollo Craneofacial
Hemos descrito previamente un centro de la señalización, el frontonasal ectodérmica Zona (FEZ), que regula el crecimiento y los patrones del proceso frontonasal (FNP). La FES se compone de ectodermo FNP flanqueando un límite entre Sonic hedgehog (Shh) y el factor de crecimiento de fibroblastos 8 (Fgf8) dominios de expresión. Nuestro objetivo fue examinar la señalización de BMP en la formación de la FES. Hemos bloqueado la señalización de BMP en todo el FNP antes de la formación FEZ mediante la infección de los embriones de pollo en la etapa 10 (HH10) con un retrovirus aviar competente para la replicación que codifica la Noggin antagonista de BMP. Se evaluaron los patrones de expresión génica en la FNP 72 horas después de la infección (aproximadamente HH22) y observó que la expresión de Shh fue reducida o ausente. En el mesénquima, se observó que BMP2 transcripciones estaban ausentes, mientras que el dominio de expresión Bmp4 fue ampliado próximamente. Además de los cambios moleculares, los embriones infectados también mostraron malformaciones faciales en 72 y 96 h después de la infección por lo que sugiere que la ZEL no formaba. Nuestros datos indican que la proliferación celular reducida, pero no la apoptosis, en el mesénquima contribuido al fenotipo que observamos. Además, la adición exógena de SHH en el mesénquima de RCAS infectados Noggin-embriones no restauró BMP2 y Bmp4 a un patrón normal de expresión. Estos datos indican que la señalización de BMP interacciones como intermediario entre los tejidos de la FNP que regulan la formación de Fez, y que el patrón correcto de BMP2 y Bmp4, pero no BMP7, la expresión en el mesénquima FNP exige la señalización de la vía BMP.
Efecto De La Edad Sobre La Vascularización Durante La Reparación De Fractura
La edad afecta la reparación de fracturas, sin embargo, los mecanismos subyacentes no están bien entendidas. El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos que la edad tiene sobre la vascularización durante la curación de la fractura. Fracturas de la tibia se han creado en los juveniles (de 4 semanas de edad), de mediana edad (6 meses de edad) y adultos mayores (de 18 meses de edad) en ratones. La densidad de longitud y la densidad superficial de los vasos sanguíneos dentro de los callos de fractura se analizaron mediante estereología menos 7 días después de la fractura. La expresión de moléculas que regulan la invasión vascular del callo de fractura se comparó también entre los tres grupos de edad por inmunohistoquímica e hibridación in situ. A los 7 días después de la fractura, ratones jóvenes tenía una densidad mayor superficie de los vasos sanguíneos en comparación con los de mediana edad y ancianos. La hipoxia-inducible factor-1 de la proteína alfa y transcripciones de factor de crecimiento vascular endotelial se detectaron en tres días después de la lesión en ratones jóvenes pero no de mediana edad y ancianos. Fuerte expresión de MMP-9 y -13 se detectó en los callos de fractura en el día 7 en el menor en comparación con los ratones de mediana edad y ancianos. En postfractura 21 días, la expresión de ambas MMPs fue más sólido en los ancianos que los animales jóvenes y de mediana edad. Estos datos indican que la edad afecta a la vascularización durante la reparación de la fractura, y los cambios que observamos están directamente relacionados con alteraciones en la expresión de factores bioquímicos que regulan el proceso de la angiogénesis. Sin embargo, si el aumento de la vascularización es la causa o el resultado de la reparación ósea acelerada en animales jóvenes sigue siendo desconocido. Sin embargo, nuestros resultados indican que el aumento de la vascularización durante la reparación de fracturas en personas de edad avanzada puede proporcionar oportunidades únicas terapéuticas.
Efecto De La Proteína Morfogenética ósea De Señalización Sobre El Desarrollo De La Mandíbula Del Esqueleto
Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), regulan muchos aspectos del desarrollo, incluyendo skeletogenesis. Aquí, se analizó la respuesta de los derivados de la cresta neural de células a ectópica de señalización BMP de infectar a los embriones de aves con retrovirus que codifican la BMP-2 o BMP-4 en distintos momentos del desarrollo. La infección en las etapas 10 y 15 transformado grandes áreas del cráneo en el cartílago durante el día 13. En este momento condensaciones cartílago eran todavía de conformación, que reveló la presencia de células mesenquimales no comprometidas. Durante el día 19, los condrocitos hipertróficos estaban presentes en el cartílago posiblemente debido a cambios en el pericondrio que la represión de alivio en la hipertrofia. Mientras que estas células expresan Sox9, colágeno-2, Runx2, Ihh, Noggin, y el colágeno de 10, el cartílago no fue reemplazado por hueso. Si esto es una propiedad intrínseca del cartílago del cráneo, o los resultados de la señalización BMP sostenido no se conoce.
Organización única De La Zona Frontonasal Ectodérmica En Aves Y Mamíferos
Los rostros de las aves y los mamíferos presentan una diversidad morfológica notable, pero ¿cómo surge la variación no se entiende bien. Hemos demostrado anteriormente que una región del ectodermo facial, que hemos llamado a la zona de frontonasal ectodérmica (FEZ), regula el próximo-distal de extensión y la polaridad dorso-ventral de la mandíbula superior en las aves. En este trabajo, se analizó el ectodermo equivalente en embriones murinos y determinó que la FES se conserva en los ratones. Sin embargo, nuestros resultados revelaron que las diferencias fundamentales en la organización y los componentes de la FES en ratones y pollos puede ser la base de las características distintas de crecimiento que distinguen a los embriones de mamíferos y aves durante las primeras etapas de desarrollo. Por último, los modelos actuales sugieren que las células de la cresta neural regular el tamaño y la forma de la mandíbula superior, y que la señalización de las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) dentro de la cresta neural aviar ayuda a dirigir este proceso. Aquí nos muestran que los patrones de Bmp expresión en las células de la cresta neural se encuentran regulados en parte por las señales de la FES. Los resultados de nuestro trabajo conciliar cómo una centro de señalización conservadas que el crecimiento de los patrones de la cara puede generar el desarrollo de la diversidad morfológica entre los diferentes animales. Los cambios sutiles en la organización de los patrones de expresión génica en la ZEL podrían ser la base variación morfológica observada entre y dentro de cada especie, y en los extremos, la variación puede producir fenotipos de la enfermedad.
Un Centro De La Señalización De Shh-respuesta En El Cerebro Anterior Regula La Morfogénesis Craneofacial A Través Del Ectodermo Facial
Las interacciones entre el cerebro anterior, la cresta neural y ectodermo facial regular el desarrollo de la mandíbula superior. Para estudiar estas interacciones, se activó el Sonic hedgehog (SHH) y la vía en el cerebro. A partir de las 72 horas después de la activación de la vía SHH, el crecimiento en el proceso frontonasal aviar (FNP) fue exagerada en las regiones laterales y con discapacidad en las regiones mediales. Este patrón de crecimiento es similar a la de los ratones y se superponen una morfología similar a los mamíferos en la mandíbula superior. Crecimiento de la mandíbula está controlado por las señales de la zona frontonasal ectodérmica (FEZ), y las morfologías divergentes que caracterizan a las aves y los mamíferos son acompañados por cambios en la ZEL. En los pollos existe una sola FEZ que abarca la FNP, pero en ratones tanto la mediana de los procesos nasales tienen un fez. En los pollos tratados, la FES se divide en sectores derecho e izquierdo que se asemejaban a la pauta actual en ratones. Adicionalmente, se observó que, en el cerebro, el factor de crecimiento de fibroblastos 8 (Fgf8) se downregulated, y las señales en o cerca de la fosa nasal alterado fueron. RALDH2 expresión se ha ampliado, mientras que Fgf8, Wnt4, Wnt6 y Zfhx1b se downregulated. Sin embargo, Wnt9b, y la activación de la vía Wnt canónica, no se alteró en los embriones tratados. En el momento más adelante señala el pico superior se redujo debido a la hipoplasia del esqueleto, y este fenotipo se reprodujo cuando bloqueamos la vía FGF. Por lo tanto, el cerebro establece múltiples centros de señalización dentro de la mandíbula superior en desarrollo. Cambios en la organización del cerebro que ocurren durante la evolución o como consecuencia de la enfermedad pueden alterar estos centros y así generar la variación morfológica.
La Ausencia De La Integrina Beta 3 Acelera La Reparación Temprana Del Esqueleto
Las integrinas son proteínas transmembrana heterodimeric que median las interacciones célula-matriz y modulan el comportamiento celular. Beta3 subunidad es un componente de alphaIIbeta3 y alphaVbeta3 integrinas. En este estudio, lo primero que determinó que beta3 transcripciones son expresadas por las células dentro de los callos de fractura a las 7 y 10 días después de la lesión en un modelo murino. A continuación, analizó la curación de fracturas en ratones deficientes de la integrina beta3 con técnicas moleculares, histomorfométrico y biomecánico. Hemos encontrado que la falta de resultados de la integrina beta3 en un tiempo de sangría prolongado y da lugar a la formación de hueso y la maduración del cartílago más acelerada a los 7 días después de la lesión. Sin embargo, beta3 deficiencia no parece afectar a la curación de fracturas más tarde. En los días 14 y 21, la apariencia histológica o propiedades biomecánicas del callo de fractura son similares entre los de tipo salvaje y ratones mutantes. También se encontró que la curación de fracturas alterada en beta3 nulo ratones no se asocia con la angiogénesis acelerada, porque no hubo diferencia significativa de la densidad de la longitud y la densidad superficial de los vasos sanguíneos en las extremidades de fractura fue detectada a los 3 días después de la lesión entre los ratones de tipo salvaje y beta3-null . En conclusión, nuestros hallazgos demuestran que la integrina beta3 juega un papel importante durante la curación de la fractura inicial. Se requiere investigación adicional para determinar los mecanismos subyacentes.
Acción De La IL-1beta Durante Consolidación De La Fractura
Después de la lesión ósea, los procesos de desarrollo, tales como la osificación endocondral y intramembranosa se recapitulan los regenera esqueleto. En contraste con el desarrollo, la curación del esqueleto implica la inflamación. Durante las primeras etapas de la curación de una variedad de células inflamatorias infiltrarse en el sitio de la lesión, desbridar la herida, y estimular el proceso de reparación. Poco se sabe sobre el proceso inflamatorio durante la reparación ósea. En este trabajo, se analizó el efecto de una citoquina pro-inflamatoria, la interleucina-1 beta (IL-1b), en los osteoblastos y la diferenciación de células madre y en la osificación intramembranosa y endocondral, ya que la IL-1 beta tiene efectos sobre la homeostasis del esqueleto y está al alza en respuesta a la fractura. Se determinó que la IL-1ß estimula la proliferación de los osteoblastos y la producción de la matriz ósea mineralizada, pero suprimió la proliferación e inhibió la diferenciación de las MSCs derivadas de médula ósea. A continuación realizaron experimentos de pérdida y ganancia de función, para determinar si la alteración de la IL-1 beta de señalización afecta a la curación de fracturas. No se detectaron diferencias en los callos, el cartílago, y la producción de matriz ósea durante la cicatrización de las fracturas nonstabilized o estabilizado en los ratones que carecían del receptor de IL-1 beta en comparación con animales de tipo salvaje. Hemos observado alteraciones sutiles en el proceso de curación después de la administración de IL-1 beta durante las primeras fases de la reparación. Al día 10 después de la lesión, la relación de cartílago de callo se incrementó, y el día 14, la proporción de cartílago de callo totales y al hueso se redujo. Estos cambios podrían reflejar una ligera aceleración de la osificación endocondral, o efectos directos sobre el cartílago y la formación de hueso.
Diseño Y Caracterización De Una Matriz De Gel Inyectable Pericárdico: Una Potencialmente Autólogo De Andamios Para La Ingeniería De Tejidos Cardíacos
Después de una lesión isquémica en el corazón, poca o ninguna reparación, lo que causa una degeneración progresiva de la función cardiaca que conduce a la insuficiencia cardíaca congestiva. Cardíacos estrategias de ingeniería de tejidos se han centrado en el diseño de una variedad de andamios inyectables que van en la composición de un solo componente para materiales de matriz compleja extracelular (ECM)-derivados de los materiales. En este estudio, el ECM pericárdico, un biomaterial de uso común, se investigó para su uso como un inyectable andamio para la reparación cardíaca. Se determinó que una forma solubilizada de descelularizado pericardio porcino podría ser inyectada y inducido a gel in vivo, lo que provocó investigación con pericardio humano, que tiene la ventaja de ofrecer decidió una terapia autóloga. Caracterización mostró que los geles de matriz retenida componentes de la ECM nativa pericárdico, con la proteína y el contenido existente glicosaminoglicano identificado. Los resultados de un ensayo in vitro indican que la migración porcino pericárdico matriz es un quimioatrayente fuerte para tipos de células relevantes, pero los resultados in vivo mostraron que los dos materiales causados cantidades estadísticamente similares de neovascularización, demostrando viabilidad como tratamientos inyectables. La movilización potencial de células madre fue apoyada por la presencia de c-Kit + en las células dentro de las regiones de la matriz de inyección. Con este trabajo, el pericardio se identifica como una nueva fuente de un autotrasplante de andamio para el tratamiento de infarto de miocardio.
Rejuvenecimiento Del Sistema Inflamatorio Estimula La Reparación De Fracturas En Ratones De Edad
Edad reduce de forma significativa la capacidad de regeneración del esqueleto, pero las causas subyacentes son desconocidos. En este caso, hemos probado si el estado funcional de las células inflamatorias contribuyen a retraso en la cicatrización en animales de edad avanzada. Hemos creado ratones quiméricos por trasplante de médula ósea después de la irradiación letal. En este modelo, los condrocitos y osteoblastos en el regenerado se derivan exclusivamente a partir de células huésped mientras que las células inflamatorias se derivan del donante. El uso de este modelo, el sistema inflamatorio de ratones de mediana edad (12 meses) fue reemplazada por médula ósea trasplantada de ratones jóvenes (de 4 semanas de edad), o los controles emparejados por edad. Se encontró que los ratones de mediana edad que recibieron médula ósea juvenil tenía callos más grandes y más formación de hueso durante las primeras etapas y la remodelación del callo más rápido en las últimas etapas de curación de la fractura, lo que indica que las células inflamatorias procedentes de la médula ósea juvenil aceleró la reparación ósea en la media animales de edad avanzada. Por el contrario, el trasplante de médula ósea de ratones de mediana edad a los ratones jóvenes no alteró el proceso de curación de las fracturas en ratones jóvenes. Por lo tanto, las funciones de las células inflamatorias en la curación de la fractura puede ser relacionada con la edad, lo que sugiere la posibilidad de mejorar la curación de fracturas en animales de edad avanzada mediante la manipulación del sistema inflamatorio.
Varias Funciones Para CCR2 Durante La Cicatrización De La Fractura
Lesión ósea induce una respuesta inflamatoria que involucra a los neutrófilos, macrófagos y otras células inflamatorias. El reclutamiento de células inflamatorias a los sitios de lesión se produce en respuesta a las vías de señalización específicas. Las quimioquinas CC receptor de tipo 2 (CCR2) es crucial para el reclutamiento de macrófagos, así como la regulación de la función osteoclástica. En este estudio, hemos examinado la curación de fracturas en el CCR2-/ - ratones. En primer lugar, demostró que la expresión de CCR2 transcripciones y la filtración de macrófagos en los callos de fractura fueron más fuertes durante las primeras fases de curación de la fractura. Ahí se determinó que el número de macrófagos en el sitio de la fractura fue significativamente menor en CCR2-/ - ratones en comparación con los controles de tipo salvaje a los 3 días después de la lesión. Como resultado, la vascularización alterada, disminución de la formación de callo, y la maduración tardía de cartílago se observaron a los 7 días después de la lesión en ratones mutantes. En el día 14, CCR2-/ - ratones tenían menos hueso en sus callos. En el día 21, CCR2-/ - ratones tenían callos más grandes y más huesos en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere una remodelación tardía. Además, se analizó el efecto de la mutación del CCR2 sobre los osteoclastos. Hemos encontrado que la falta de CCR2 no afectó el número de osteoclastos en los callos de fractura a los 21 días después de la lesión. Sin embargo, CCR2-/ - osteoclastos mostraron una disminución de la capacidad de resorción ósea en comparación con células de tipo salvaje, lo que podría contribuir al retraso en la remodelación de callos de fractura observados en CCR2-/ - ratones. En conjunto, estos resultados indican que una deficiencia de CCR2 reduce la infiltración de macrófagos y limita la función de los osteoclastos, lo que lleva a la curación de la fractura retardada.
Modulación Cuantitativa Enlace Análisis De Sonic Hedgehog Señalización De La Variación Continua En El Crecimiento Facial Y Forma
La variación es una característica intrínseca de los sistemas biológicos, sin embargo, la biología del desarrollo no con frecuencia frente a los fenómenos a nivel de población. Sonic hedgehog (SHH) la señalización en el cerebro anterior de vertebrados y la cara se cree que contribuyen a la variación continua en la morfología de la mandíbula superior, pero a pesar de su poder explicativo potencial, esta idea nunca se ha evaluado cuantitativamente. En este caso, ponemos a prueba esta hipótesis con un diseño experimental que está explícitamente centrada en la generación y medición de la variación en la forma multivariante, el crecimiento del tejido, el comportamiento celular y la expresión génica. Se demuestra que la mayoría de la variación superior de forma de la mandíbula puede ser explicado por cambios progresivos en la organización espacial y la actividad mitótica de las zonas de crecimiento del tercio medio facial controlado por la señalización de Shh. Además, la no linealidad entre nuestras dosis de tratamiento y los resultados indican que los efectos fenotípicos de umbral en la señalización de Shh puede jugar un papel en la variabilidad de las malformaciones del tercio medio facial, como holoprosencefalia (HPE). En conjunto, estos resultados proporcionan una idea novedosa en la generación de la morfología facial, y demostrar el valor de la cuantificación de la variación de nuestra comprensión del desarrollo y la enfermedad.
Inyectable Hidrogel Andamio Descelularizado Humanos Lipoaspirado
Rellenos de tejidos blandos están ganando rápidamente popularidad de mejoras estéticas o de reparación de las deficiencias del tejido adiposo. Varios biopolímeros inyectables han sido investigados para este propósito, pero a menudo muestran la reabsorción rápida o adipogénesis limitado y no imitar a los nativos adiposo de la matriz extracelular (MEC). Hemos generado una matriz de tejido adiposo inyectable andamio de manera eficiente la eliminación tanto de los contenidos celulares y de los lípidos de lipoaspirado humana. El material retenido descelularizado la compleja composición de los péptidos y glicosaminoglicanos que se encuentran en ECM adiposo nativo. Esta matriz puede ser procesado por solubilización de la ECM se extrajo para generar un hidrogel térmicamente sensible que se constituye en la inyección subcutánea. Este hidrogel también es compatible con el crecimiento y la supervivencia de los pacientes encontrados células madre adiposas derivadas in vitro. El desarrollo de un hidrogel inyectable de lipoaspirado humano representa una opción mínimamente invasiva para la ingeniería de tejido adiposo en cuanto a la recopilación de material de origen y la entrega del andamio.
Mecanismos Que Subyacen a Co-variación Del Cerebro Y La Cara
El efecto del cerebro en la morfología de la cara ha sido reconocida tanto en la biología evolutiva y la medicina clínica. En este trabajo se describen los factores que actúan entre el desarrollo del cerebro y de la cara y cómo éstas podrían afectar la variación craneofacial. En primer lugar, existe la influencia física del cerebro, lo que contribuye al crecimiento global y la morfología de la cara a través de interacciones directas estructurales. En segundo lugar, está la influencia molecular del cerebro, lo que indica a los tejidos faciales para establecer centros de señalización que regulan el crecimiento patrón. Es importante destacar que las alteraciones sutiles en estas interacciones físicas o molecular puede contribuir a la normal y anormal variación. Estas interacciones son por lo tanto, fundamental para nuestra comprensión de cómo la diversidad de morfologías faciales pueden ser generados tanto dentro de cada especie y en el tiempo evolutivo.
El Aumento Del Infarto Espesor De La Pared De Un Material Bio-inerte, Es Insuficiente Para Prevenir El Remodelado Negativo Del Ventrículo Izquierdo Después Del Infarto De Miocardio
Varios materiales inyectables han demostrado preservar o mejorar la función cardíaca, así como prevenir o retrasar ventrículo izquierdo (VI) la remodelación post-infarto de miocardio (MI). Sin embargo, no está claro si es el soporte estructural o la bioactividad de estos polímeros que conducen a efectos beneficiosos. Aquí, examinamos cómo pasiva mejora estructural de la pared del ventrículo izquierdo por un aumento en el espesor de la pared afecta la función cardiaca post-infarto con un bio-inerte, no degradable polímero sintético en un esfuerzo por comprender mejor los mecanismos por los que afectan a materiales inyectables remodelado del VI .
Estabilidad Mecánica Afecta La Angiogénesis Durante La Curación De La Fractura
El objetivo de este estudio fue determinar en qué medida afecta a la estabilidad mecánica de reparación vascular durante la curación de la fractura.
Señalización De SHH Rescates Defectos Faciales Tras Un Bloqueo En El Cerebro
El frontonasal ectodérmica Zona (FEZ) es un centro de señalización en la cara que expresa Sonic hedgehog (Shh) y regula el crecimiento modelado de la mandíbula superior. El bloqueo de SHH en la expresión de los bloques del cerebro anterior Shh en la FEZ y crea malformaciones parecidas a holoprosencefalia (HPE), mientras que la inhibición de la señalización de BMP en la formación de los bloques de mesénquima Fez y dismorfología causa similar. De este modo, el cerebro podría regular la formación de Fez por SHH o la señalización de BMP, y si es así, la activación de una de estas vías en la cara podría aliviar los efectos de la represión de SHH en el cerebro. Hemos bloqueado la señalización de Shh en el cerebro, mientras que la adición de SHH o BMP entre el ectodermo neural y facial del proceso frontonasal. Cuando se aplica temprano, SHH restaurado expresión de Shh en los resultados de forma Fez y mejorado de forma significativa, lo que contrasta con los experimentos anteriores que mostraron más tratamientos SHH no tienen ningún efecto. Cuentas BMP empapados introdujo la apoptosis causada temprana y tardía que las malformaciones se ve exacerbada. Por último, la eliminación de Smoothened a partir de células de la cresta neural no inhibir la expresión de Shh en la FEZ. En conjunto, este trabajo sugiere que un efecto directo, sensible al tiempo de la señal SHH del cerebro es necesaria para la inducción posterior de Shh en la FEZ. Proponemos un modelo comprobable de la activación de Fez y hablar sobre los mediadores de señalización que pueden regular estas interacciones. Dinámica del Desarrollo, 2011. © 2011 periódicos, Wiley, Inc.
Hidrogel Catéter Entrega Derivado De La Matriz Extracelular Ventricular Decellularized Aumenta Cardiomiocitos Endógenos Y Conserva El Infarto De Miocardio De La Función Cardiaca
Este estudio evaluó el uso de un hidrogel inyectable derivado ventricular matriz extracelular (MEC) para el tratamiento del infarto de miocardio (im) y su capacidad para ser entregadas por vía percutánea.
Reparación De Efectos Específicos De Sitio De ácido Zoledrónico Durante La Fractura Tibial Y De La Mandíbula
Numerosos factores que afectan la regeneración esquelética, incluyendo el alcance de la lesión ósea, cargas mecánicas, inflamación y moléculas exógenas. Los bifosfonatos son agentes anticatabólico que han sido ampliamente utilizados para tratar una variedad de enfermedades metabólicas del hueso. Zoledronato (ZA), un bisfosfonato que contienen nitrógeno (N-BP), es el bifosfonato más potente entre los bifosfonatos clínicamente aprobados. Han habido casos de bifosfonato inducida por osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que reciben tratamiento de largo plazo N-BP. Sin embargo, osteonecrosis no ocurre en los huesos largos. El objetivo de este estudio fue comparar los efectos de zoledronato en huesos largos y regeneración del hueso craneal utilizando un modelo previamente establecido de fracturas de la tibia no estabilizado y un nuevo modelo de reparación de la fractura mandibular. Contrario a fracturas de la tibia, que curan principalmente a través de la osificación endocondral, fracturas mandibulares curaron mediante endocondral y osificación intramembranosa con un menor grado de osificación endocondral comparado con fracturas de la tibia. En la tibia, ZA reducida formación de callo y cartílago durante las primeras etapas de reparación. Paralelamente, encontramos un retraso en la hipertrofia del cartílago y una disminución en la angiogénesis durante la fase de callo blando de reparación. Durante las etapas posteriores de reparación, ZA había retrasado callo, cartílago y remodelado óseo. En la mandíbula, ZA había retrasado callo, cartílago y remodelado óseo en correlación con una disminución en el número de osteoclastos durante las fases de callo blando y duro de reparación. Estos resultados revelan un impacto más profundo de ZA en cartílago y hueso remodelación en la mandíbula en comparación con la tibia. Esto puede predisponer el hueso de la mandíbula a efectos adversos del ZA en condiciones de enfermedad. Estos resultados también implican que los efectos terapéuticos de ZA deba ser optimizado utilizando el tiempo y los tratamientos de dosis específicas en cráneo y huesos largos.
Células De La Cresta Neural Patrón De La Superficie Ectodermo Cefálico Durante La Formación FEZ
Antecedentes: Múltiples factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) ligandos se expresan en el prosencéfalo y el ectodermo facial, y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se expresa en el ectodermo facial. Ambas vías activan la cascada de la MAP quinasa, y puede ser suprimida por SU5402. Hemos colocado un cordón empapado en SU5402 en el cerebro después de la emigración de las células de la cresta neural fue completa. Resultados: En 24 horas se observó pMEK reducida y la tinción de beneficio que persistió durante al menos 48 horas. Esto fue acompañado por apoptosis significativa en la cara. El día 15, los picos superiores se ven truncados. Los cambios moleculares en la FNP también fueron evidentes. Normalmente, Shh se expresa en la zona frontonasal ectodérmico y controla el crecimiento modelado de la mandíbula superior. En los embriones tratados, la expresión de Shh se redujo. Tanto los déficits estructurales y moleculares se han mitigado después del trasplante de la FNP-derivados de células mesenquimales. Conclusiones: Por lo tanto, las células mesenquimales de participar activamente en la señalización de las interacciones de la cara, y la ausencia de células de la cresta neural en neurocristopathies no puede ser meramente estructural. Dinámica del Desarrollo 241:732-740, 2012. © 2012 periódicos, Wiley, Inc.
