Dynamique De Transport Inverse Du Cholestérol: Protection Contre L'athérosclérose

Atherosclerosis. Apr, 2002  |  Pubmed ID: 11888506

Cette revue considère la fonction anti-athérogène des lipoprotéines de haute densité (HDL) du point de vue de sa dynamique dans les étapes séquentielles de transport inverse du cholestérol (RCT). Il est postulé que l'efficacité du flux de cholestérol grâce à des voies de RCT est cliniquement plus pertinent que la concentration de cholestérol HDL. Le rôle particulier de la pré-bêta (1)-HDL est examiné attirant l'attention sur la relation entre sa concentration et le flux de cholestérol dans le système RCT.

Études Structure-fonction De L'apoA-I Variantes: Mutagenèse Dirigée Et De Mutations Naturelles

Journal of Lipid Research. Aug, 2002  |  Pubmed ID: 12177172

Cinq mutants de l'apolipoprotéine AI (apoA-I), l'apoA-I (Delta63-73), l'apoA-I (Delta140-150), l'apoA-I (63-73 @ 140-150), l'apoA-I (R149V), et apoA-I (P143A) ont été comparés avec le plasma humain apoA-I pour leur capacité à promouvoir le taux de cholestérol et de phospholipides efflux de cellules HepG2. Une capacité nettement inférieure à promouvoir le taux de cholestérol et de phospholipides efflux a été observée avec des lipides sans apoA-I (Delta63-73), tandis que les mutations de l'apoA-I (Delta140-150) et d'apoA-I (P143A) affectée efflux de phospholipides seulement. Si l'on ajoute que la phosphatidylcholine apoA-I/palmitoyloleoyl (POPC) complexe, les mutations de l'apoA-I (63-73 @ 140-150) et d'apoA-I (Delta140-150) efflux de cholestérol affectée. Aucune des mutations touchés alpha-hélicité des mutants de lipides libres ou leur auto-association. Cinq mutations naturelles de l'apoA-I, apoA-I (A95D), les apoA-I (Y100H), les apoA-I (E110K), les apoA-I (V156E), et l'apoA-I (H162Q) ont été étudiés pour leur capacité à se lier lipides et de promouvoir l'efflux de cholestérol. Aucune des mutations touchés lipides propriétés de liaison, les efflux de cholestérol, ou alpha-hélicité de lipides libres mutants. Deux mutations affectées d'auto-association de l'apoA-I: l'apoA-I (A95D) était plus enclin à l'auto-association, tandis que l'apoA-I (E100H) n'a pas d'auto-associé. Les conclusions suivantes peuvent être faites à partir des données combinées: i) les régions 210-243 et 63-100 sont des sites de liaison des lipides apoA-I et sont également nécessaires pour l'efflux de lipides pour les lipides libres apoA-I, ce qui suggère que lipidation initiale de l'apoA-I est la limitation du débit dans l'efflux; ii) en plus des régions de lipides contraignantes, la région centrale est importante pour l'efflux de cholestérol à lipidée apoA-I, suggérant son implication possible en interaction avec les cellules.

Délimitation Du Rôle De Pré-bêta 1-HDL Dans L'efflux De Cholestérol Utilisation Isolée Pré-bêta 1-HDL

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Sep, 2002  |  Pubmed ID: 12231570

Le rôle de la lipoprotéine de densité pré-bêta-1 haute (pré-bêta-1 HDL) dans l'efflux de cholestérol a été recherchée par séparation du plasma humain purifiée en pré-bêta-1 HDL et pré-bêta-1-HDL plasma déficient en utilisant un anticorps monoclonal réagissant spécifiquement avec pré-beta1-HDL.

Expression De La Stérol 27-hydroxylase (CYP27A1) Améliore L'efflux De Cholestérol

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12531903

Efflux de cholestérol à partir de cellules transfectées avec CHOP stérol 27-hydroxylase (CYP27A1) a été comparé avec des cellules non transfectées et transfectées maquette. Transfection causé expression de CYP27A1, la formation de 27-hydroxycholestérol, et l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol. Efflux de cholestérol transfection accrue de l'apolipoprotéine AI ou le plasma humain par 2-3-fois, mais n'a pas d'incidence sur l'efflux en l'absence de l'accepteur. L'analyse des stérols libérés ont révélé que 27-hydroxycholestérol ne représentaient qu'une faible proportion des stérols, dont la plupart était le taux de cholestérol non-oxydé. Évolution dans le temps et les études dose-dépendante a montré que l'expression de CYP27A1 dans les cellules CHOP surtout touché l'efflux de cholestérol de la piscine "rapide", et le taux de cholestérol relativement plus a été libéré avec de faibles concentrations d'un accepteur. La préincubation des cellules non transfectées avec exogène 27-hydroxycholestérol (10 (-9) et 10 (-7) m) a conduit à la stimulation de l'efflux de cholestérol par 24-60%. L'expression de CYP27A1 dans les cellules CHOP n'a pas d'incidence sur l'expression ABCA1 et l'abondance des protéines ABCA1. Ainsi, l'introduction de la CYP27A1 dans les cellules stimule l'efflux de cholestérol et peuvent donc augmenter la protection contre l'athérosclérose.

Exercice Session Unique Stimule La Formation De Pré Bêta 1-HDL Dans Muscle De La Jambe

Journal of Lipid Research. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12562839

L'activité physique peut augmenter le niveau de cholestérol circulant HDL. Pré-bêta une HDL est considéré comme l'accepteur soit initiale de cholestérol cellulaire ou pratiquement la première particule dans la voie de la formation de HDL de l'apolipoprotéine AI et de lipides cellulaires. Nous avons donc cherché à identifier les beta 1-HDL pré dans les circulations artérielles et veineuses de l'exercice de jambes chez les individus sains et chez des sujets atteints de diabète sucré de type 2 stables. Des échantillons de sang ont été prélevés simultanément à partir de l'artère et la veine fémorales avant et après le 25 exercice de pédalage min. Les principales conclusions ont été, d'abord, qui exercent la concentration plasmatique augmenté de façon significative de la bêta avant 1-HDL (hausse de 20%, P <0,05) et la seconde, que la version bêta 1-HDL pré concentration était significativement plus élevé dans le sang veineux par rapport à du sang artériel à la fois avant et après l'exercice dans les deux diabétiques et les contrôles. Dans la population totale, la formation de pré-beta 1 HDL au repos était de 9,9 + / - 5,2 mg / min et l'exercice renforcée de pré bêta 1-HDL de 6,6 fois la formation dans les deux groupes.

Des Mutations Naturelles De L'apolipoprotéine AI Activation Atteinte De Lécithine: Cholestérol Acyltransférase

Biochimica Et Biophysica Acta. Feb, 2003  |  Pubmed ID: 12573451

Cinq mutations naturelles de l'apolipoprotéine AI (apoA-I), l'apoA-I (A95D), l'apoA-I (Y100H), l'apoA-I (E110K), l'apoA-I (V156E) et d'apoA-I (H162Q), ont été étudiés pour leur capacité à activer la lécithine: cholestérol-acyltransférase (LCAT). Mutants apoA-I (E110K), l'apoA-I (V156E) et d'apoA-I (H162Q) avait une capacité réduite pour activer la LCAT. Combinées aux données sur d'autres apoA-I mutants cette constatation est cohérente avec l'idée que la région centrale entre les acides aminés 110 et 160 est susceptible d'être le "site actif" de l'apoA-I impliqués dans l'interaction avec la LCAT et que d'une séquence spécifique de l'apoA-I est requise pour l'activation de l'enzyme.

Récepteur Des Lipoprotéines De Basse Densité Et De L'apolipoprotéine AI Et De L'expression B Dans Les Entérocytes De L'homme

Digestion. 2003  |  Pubmed ID: 12743443

Récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDL-R) a été trouvé à s'exprimer dans les cellules humaines épithéliales de l'intestin grêle, les entérocytes. L'abondance relative des taux de LDL-R ARNm et la protéine a été comparée à celle des apolipoprotéines AI (apoA-I) et B (apo B) dans les entérocytes et deux autres types de cellules: les cellules Caco-2 et HepG2. La teneur en ARNm de LDL-R a été comparable dans les trois types de cellules. Entérocytes de l'homme a exprimé de 5,2 à plus de 14 fois l'apoA-I ARNm que les autres cellules. En revanche, les cellules HepG2 ont exprimé 10 à 19 fois plus d'ARNm d'apoB de cellules Caco-2 et des entérocytes de l'homme. Immunoprécipitation de [(35) S] méthionine impulsion marqué protéines intracellulaires de ces types de cellules ont montré que les entérocytes de l'homme synthétiser plus apoA-I et apoB, tandis que les cellules HepG2 synthétiser un montant légèrement supérieur de LDL-R.

Expression De La Cavéoline-1 Améliore L'efflux De Cholestérol Dans Les Cellules Hépatiques

The Journal of Biological Chemistry. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 14729661

Les cellules HepG2 ont été transfectées de façon stable avec l'homme cavéoline-1 (cellules HepG2/cav). Transfection conduit à une expression de la cavéoline-1 ARNm, une forte abondance de la cavéoline-1 protéine, et la formation des cavéoles sur la membrane plasmique. Efflux de cholestérol à partir de cellules HepG2/cav était de 280 et 45% plus élevé que celui du parent lorsque les cellules HepG2 du plasma humain et humain apoA-I, respectivement, ont été utilisés comme accepteurs. La différence dans l'efflux a été éliminé par un traitement des cellules avec la progestérone. Il n'y avait pas de différence dans l'efflux de cholestérol à la cyclodextrine. Efflux de cholestérol à partir de vésicules membranaires était similaire pour les deux types de cellules. La transfection a conduit à une augmentation de 40% dans la quantité de cholestérol dans la membrane plasmique riches en cholestérol domaines (cavéoles et / ou radeaux) et une augmentation de 67% dans le taux de cholestérol à partir de la traite des compartiments intracellulaires de ces domaines. Biosynthèse du cholestérol dans les cellules HepG2/cav a été augmenté de 2 fois, et d'estérification du cholestérol a été réduit de 50% par rapport à des parents cellules HepG2. Le taux de prolifération des cellules transfectées était significativement inférieure à celle de cellules non transfectées. La transfection n'a pas d'incidence sur l'expression de l'ABCA1 ou l'abondance de l'ABCA1 protéines, mais diminution de la sécrétion de l'apoA-I. Nous concluons que la surexpression de la cavéoline-1 dans les cellules hépatiques stimule l'efflux de cholestérol par le transfert de l'amélioration de cholestérol et le cholestérol-riches domaines dans la membrane plasmique.

Condition Physique Et Transport Inverse Du Cholestérol

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15072992

L'exercice physique est associé à une diminution du risque de maladies cardio-vasculaires, qui peuvent être en partie causée par l'effet de l'exercice sur le profil des lipoprotéines. L'effet le plus constant de l'exercice sur le métabolisme des lipoprotéines est une augmentation de la lipoprotéine de haute densité (HDL).

Déméthylation Utilisant Le Modificateur épigénétique, La 5-azacytidine, Augmente L'efficacité De Transfection Transitoire Des Macrophages

Journal of Lipid Research. Feb, 2005  |  Pubmed ID: 15520456

Cette étude visait à développer une méthode pour la transfection à haut rendement transitoire des macrophages. Sept méthodes ont été évaluées pour la transfection transitoire de murins macrophages des cellules RAW 264.7. La plus grande efficacité de transfection a été réalisée avec du DEAE-dextrane, bien que la proportion de cellules exprimant le gène rapporteur ne dépasse pas 20%. Il a ensuite été constaté que le promoteur du cytomégalovirus plasmide dans ces cellules devient méthylé. Lorsque les cellules ont été traitées avec l'inhibiteur de la méthylation de la 5-azacytidine, la méthylation du promoteur plasmidique a été aboli et une stimulation dose-dépendante de l'expression du gène rapporteur a été observée avec l'expression obtenue dans plus de 80% des cellules. Le traitement des cellules avec la 5-azacytidine a également causé une plus grande efficacité de la transfection des macrophages avec des plasmides entraînés par le VRS, SV40, et EF-1alpha promoteurs et de transfection transitoire de cellules hépatiques humaines HepG2. Inhibition de méthylation également augmenté la quantité et l'activité de stérol 27-hydroxylase (CYP27A1) détectée dans RAW 264.7 cellules transfectées avec un plasmide d'expression CYP27A1. Le traitement des cellules avec la 5-azacytidine seul n'a pas d'incidence sur l'efflux de cholestérol soit à partir de cellules non transfectées ou l'expression de ABCA1 et CYP27A1. Cependant, la transfection avec CYP27A1 a conduit à une 2 - à 4 fois plus de l'efflux de cholestérol. On en conclut que le traitement par la 5-azacytidine peut être utilisé pour la transfection à haut rendement transitoire de macrophages.

Infection à VIH Et Lipoprotéines De Haute Densité: L'effet De La Maladie Vs L'effet Du Traitement

Metabolism: Clinical and Experimental. Jan, 2006  |  Pubmed ID: 16324925

Infection par le VIH est souvent associée à hypoalphalipoprotéinémie. Il n'est pas clair dans quelle mesure l'infection à VIH et / ou le traitement de contribuer à des changements dans lipoprotéines de haute densité (HDL). Les lipides sanguins du VIH-positifs mâles ont été évalués dans une étude rétrospective. Les groupes de patients suivants ont été étudiés: (1) non traitée pendant au moins 6 mois; (2) le traitement par la thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) sans inhibiteur de la protéase (PI); (3) le traitement avec une multithérapie qui comprend un PI ( HAART / PI); (4) le traitement par HAART qui comprend une faible dose de ritonavir et un PI (HAART / PI / boost). Les niveaux de lipoprotéines ont été comparés avec ceux de appariés pour l'âge du VIH-négatives des sujets sains. Comparativement au groupe témoin, le HDL-cholestérol (HDL-C) les niveaux étaient de 22%, 11%, 14%, et 11% plus faible pour le moment n'est pas traitée VIH, la multithérapie HAART / PI, et les groupes HAART / PI / boost, respectivement. Des corrélations négatives ont été trouvées parmi les C-HDL, le pic et le courant de la charge virale, et la durée de la maladie et le traitement. Une corrélation positive a été trouvée entre les taux de HDL-C et le courant et nadir de CD4 et le pourcentage de CD4. Lorsque les patients ont été divisés en sous-groupes en fonction de la durée de la thérapie antirétrovirale, les patients traités par multithérapie HAART et / PI pour 3 à 6 ans étaient significativement moins susceptibles d'avoir élevé les niveaux de HDL-C par rapport au groupe contrôle et chez les patients traités pendant 1 à 3 ans . Une diminution de 5 fois dans la proportion de sujets avec HDL-C élevé et une augmentation de 3 fois dans ceux à faible taux de HDL-C ont été trouvés dans le groupe traité par HAART / PI / boost. Ces données suggèrent que chez les patients hypoalphalipoprotéinémie vivant avec le VIH est susceptible d'être secondaire à l'infection à VIH elle-même.

Cholestérol HDL élevé Est Fonctionnel Inefficace Chez Les Greffés Cardiaques: Les Preuves De Transport Du Cholestérol Avec Facultés Affaiblies Inverse

Transplantation. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16477221

Les receveurs de greffe cardiaque ont souvent des niveaux élevés de HDL plasmatiques, mais il est difficile de savoir si ceux-ci de promouvoir un profil cardioprotecteur.

Activé Molécule D'adhérence Cellulaire Des Leucocytes Est Une Composante De La Jonction Endothéliale Impliquée Dans La Migration Des Monocytes Transendothéliale

FEBS Letters. May, 2006  |  Pubmed ID: 16650408

La migration des leucocytes transendothéliale est un aspect majeur de la réponse immunitaire innée. Il est essentiel dans la réparation et la régénération des tissus endommagés et est régulée par de multiples molécules d'adhésion cellulaire (CAM), y compris les membres de l'immunoglobuline (Ig) superfamille. Activé molécule d'adhésion cellulaire des leucocytes (ALCAM/CD166) est une CAM Ig exprimé par les monocytes activés et les cellules endothéliales. Jusqu'à présent, la pertinence fonctionnelle de l'expression par les cellules endothéliales ALCAM et les monocytes activés est resté inconnu. Dans ce rapport, nous démontrons soluble ALCAM humaine recombinante inhibé de manière significative le taux de migration transendothéliale des lignées de cellules monocytes. La participation directe des ALCAM en migration trans était évident de l'inhibition de ce processus robuste par des anticorps bloquants ALCAM. Toutefois, soluble dans l'ALCAM recombinant n'a eu aucune incidence sur la migration des monocytes ou de l'adhésion à l'endothélium. La localisation de ALCAM spécifiquement à jonctions cellule-cellule dans les cellules endothéliales en faveur de son rôle dans la migration trans-. Cette étude est la première à localiser ALCAM aux jonctions des cellules endothéliales et de démontrer une pertinence fonctionnelle pour la co-expression de ALCAM par les monocytes activés et les cellules endothéliales.

Infection Par Le Virus D'immunodéficience Et Le Métabolisme Du Cholestérol Des Macrophages

Journal of Leukocyte Biology. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17056763

Les macrophages jouent un rôle central dans la pathogenèse de l'athérosclérose et sont également un hôte pour un certain nombre de virus, plus important encore, le VIH. De nombreux virus, y compris le VIH, ont besoin de cholestérol pour leur réplication et comme un élément structurel. Le cholestérol joue également un rôle central dans les réponses immunitaires innées antivirales. Bien que de compromettre la réponse immunitaire innée par le contenu des cellules de cholestérol augmente peut-être une stratégie délibérée utilisée par un agent pathogène afin d'améliorer son infectivité, augmentant ainsi le risque de l'athérosclérose est probablement un sous-produit. Association cohérente entre l'infection à VIH et le risque élevé d'athérosclérose ont suggéré un lien entre les changements induits par le virus dans le métabolisme du cholestérol et l'athérosclérose, mais les mécanismes de connexion tels n'ont pas été identifiés. Nous décrivons dans cette revue divers mécanismes permettant d'exploiter les voies virus du métabolisme du cholestérol des macrophages, détournant ainsi le taux de cholestérol dans un but de la réplication virale augmente et / ou pour modifier les réponses immunitaires innées. Pour modifier la teneur en cholestérol cellulaire, les virus "détourner" les voies responsables pour maintenir le métabolisme du cholestérol intracellulaire. Les dommages causés à ces voies par une infection virale peut entraîner l'incapacité des macrophages à contrôler l'accumulation de cholestérol et peuvent conduire à la formation de cellules spumeuses, un trait caractéristique de l'athérosclérose. Élucider les mécanismes de liaison infection virale et le métabolisme du cholestérol des macrophages peut être fructueuse pour le développement des approches de traitement de l'athérosclérose et les maladies virales.

L'homme Impairs Virus De L'immunodéficience Transport Inverse Du Cholestérol Des Macrophages

PLoS Biology. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 17076584

Plusieurs étapes de la réplication du VIH-1 sont fortement tributaires des taux de cholestérol. L'infection à VIH est associée à de profonds changements dans le métabolisme des lipides et des lipoprotéines et un risque accru de maladie coronarienne. Alors que de nombreuses études ont étudié le rôle de médicaments anti-VIH dans la lipodystrophie et la dyslipidémie, les effets de l'infection à VIH sur le métabolisme du cholestérol cellulaire restent caractérisées. Ici, nous démontrons que le VIH-1 altère ATP-binding cassette de transporteur A1 (ABCA1) dépendant de l'efflux de cholestérol des macrophages humains, une condition déjà montré être très athérogènes. Dans le VIH-1 des cellules infectées, cet effet a été médiatisée par Nef. La transfection des macrophages murins avec efflux de cholestérol Nef avec facultés affaiblies de ces cellules. Au moins deux mécanismes ont été trouvés à être responsable de ce phénomène: d'abord, l'infection à VIH et la transfection avec Nef induite post-transcriptionnelle régulation à la baisse de l'ABCA1, et deuxièmement, Nef causé la redistribution de l'ABCA1 à la membrane plasmique et inhibé l'internalisation de l'apolipoprotéine AI. La liaison de Nef à ABCA1 a été nécessaire pour le bas-régulation et de redistribution de l'ABCA1. Infectés par le VIH et Nef-transfectées macrophages accumulé des quantités considérables de lipides, donc ressemblant à des cellules de mousse. La contribution du VIH-macrophages infectés à la pathogenèse de l'athérosclérose a été soutenue par la présence de cellules spumeuses VIH-positifs dans les plaques d'athérosclérose du VIH chez les patients infectés. La stimulation de l'efflux de cholestérol des macrophages considérablement réduit l'infectiosité des virions produits par ces cellules, et cet effet corrélée avec une diminution de la quantité de virions associés cholestérol, ce qui suggère que l'affaiblissement de l'efflux de cholestérol est essentiel de veiller à la teneur en cholestérol dans le bon particules de VIH naissantes. Ces résultats révèlent un dérèglement auparavant inconnu du métabolisme des lipides intracellulaires dans les macrophages infectés par le VIH et d'identifier Nef et ABCA1 que les principaux acteurs responsables de cet effet. Nos résultats ont des implications pour la pathogénie de la maladie à la fois du VIH et de l'athérosclérose, car ils révèlent le rôle de la déficience efflux de cholestérol dans l'infectiosité du VIH et suggèrent un mécanisme possible par lequel l'infection à VIH des macrophages peuvent contribuer au risque accru d'athérosclérose par le VIH chez les patients infectés.

Des Facteurs Génétiques Affectant Les Niveaux De HDL, De Structure, Métabolisme Et La Fonction

Current Opinion in Lipidology. Apr, 2007  |  Pubmed ID: 17353664

HDL est un facteur de risque reconnu négatif pour les maladies cardio-vasculaires. Établir les déterminants génétiques de la concentration de HDL et des fonctions serait ajouter à la prédiction du risque cardiovasculaire et le point sur les mécanismes biochimiques qui sous-tendent ce risque. La présente revue se concentre sur les différentes approches pour établir les déterminants génétiques de la concentration de HDL, la structure et la fonction.

VIH Et Les Maladies Cardiovasculaires: Contribution Du VIH-macrophages Infectés Au Développement De L'athérosclérose

PLoS Medicine. Jan, 2007  |  Pubmed ID: 17411317

Statines Et Métabolisme Des Lipoprotéines De Haute Densité

Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17630948

Les statines sont des inhibiteurs compétitifs de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitante de la biosynthèse du cholestérol. Les statines sont largement utilisées avec succès pour diminuer le taux de cholestérol plasmatique entraînant une réduction allant jusqu'à 45% du cholestérol plasmatique et une réduction considérable du risque de maladies cardio-vasculaires. L'action principale athéroprotecteur des statines est la réduction des niveaux plasmatiques faibles lipoprotéines de haute densité en raison de la clairance de cette lipoprotéine améliorée de par le foie. En outre, les statines provoquer une élévation modérée de lipoprotéines de haute densité (HDL) de concentration, mais le mécanisme responsable de cet effet des statines sur le métabolisme des HDL n'est pas bien comprise. Il a été suggéré que les statines affectent le niveau de HDL par l'inhibition de transfert des esters de cholestérol activité de la protéine ou en stimulant la synthèse d'apolipoprotéine AI. Efflux de cholestérol a augmenté à partir du foie due à l'expression soulevé du transporteur ABCA1 peut aussi élever les niveaux de HDL. Considérant que l'augmentation HDL-C de concentration peut contribuer à l'effet des statines athéroprotecteur, son ampleur est incertaine et les mécanismes supplémentaires qui améliorent la fonctionnalité des HDL peut être aussi ou plus important. Dans cette revue, nous analysons ce que l'on sait actuellement sur l'effet des statines sur le métabolisme des HDL et sur le transport inverse du cholestérol en particulier.

Le Rôle Des Différentes Régions Du Transporter ATP-binding Cassette A1 Dans L'efflux De Cholestérol

Biochemistry. Aug, 2007  |  Pubmed ID: 17655203

ABCA1 est un élément clé de l'efflux de cholestérol, mais le mécanisme de l'efflux de cholestérol ABCA1-dépendant n'est pas encore clair. Les anticorps monoclonaux contre ABCA1 ont servi à cartographier les domaines fonctionnels de l'ABCA1. Deux anticorps sont dirigés contre un fragment de la première boucle extracellulaire de ABCA1, et le troisième anticorps est dirigé contre un fragment de la quatrième boucle extracellulaire. Un anticorps contre la première boucle inhibé l'efflux de cholestérol des macrophages humains sans inhiber l'apolipoprotéine AI (apoA-I) de liaison et l'internalisation. Un autre anticorps contre la première boucle inhibée apoA-I et l'internalisation de liaison sans inhiber l'efflux de cholestérol. L'anticorps dirigé contre la quatrième boucle inhibée apoA-I se liant à l'ABCA1, mais l'efflux de cholestérol accrue des macrophages et des réduite teneur en cholestérol intracellulaire. Cet anticorps a également augmenté l'efflux de cholestérol à partir de cellules HeLa transfectées avec ABCA1, mais pas à partir de cellules avec DeltaPEST-ABCA1. Le mécanisme de l'effet stimulant de cet anticorps sur l'efflux de cholestérol a été constaté que la stabilisation de l'ABCA1 conduit à l'augmentation de l'abondance de l'ABCA1 surface de la cellule. Nous concluons que le site sur la première boucle extracellulaire est nécessaire pour l'efflux de cholestérol, alors que d'un site sur la quatrième boucle extracellulaire peut être responsable de la stabilité ABCA1.

Les Indices De Transport Inverse Du Cholestérol Chez Les Sujets Atteints Du Syndrome Métabolique Après Traitement Avec La Rosuvastatine

Atherosclerosis. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 17709109

Les effets des statines, la rosuvastatine sur les indices de transport inverse du cholestérol ont été étudiés dans un essai randomisé, contrôlé contre placebo, cross-over chez 25 sujets en surpoids présentant un syndrome métabolique défini.

Dose-dépendante Le Règlement Du Métabolisme Des Lipoprotéines De Haute Densité Avec La Rosuvastatine Dans Le Syndrome Métabolique

The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18029469

Faible concentration plasmatique de lipoprotéines de haute densité (HDL) cholestérol est un facteur de risque de maladie cardiovasculaire et une caractéristique du syndrome métabolique. La rosuvastatine a été montré pour augmenter la concentration de cholestérol HDL, mais les mécanismes restent peu clairs.

Infection à VIH Et Du Métabolisme De Haut Density Lipoprotein

Atherosclerosis. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18054941

L'infection à VIH et son traitement sont associé à la dyslipidémie, notamment hypoalphalipoprotéinémie, et un risque accru de maladie cardiovasculaire. Paramètres de métabolisme des HDL dans les patients VIH positifs ont été étudiés dans une étude transversale. Les groupes de sujets suivants ont été sélectionnés: (i) 25 naïfs de tout traitement du VIH chez les patients infectés ou infectés par le VIH des patients sur pause une longue thérapie, (ii) 28 patients infectés par le VIH traités par des inhibiteurs de protéase, et (iii) 33 VIH- sujets négatifs. Par rapport au groupe VIH-négatives, tous les groupes de patients infectés par le VIH ont été caractérisés par des triglycérides significativement élevée et apolipoprotéine B, de masse et de l'activité de cholestérol acyl lécithine de la protéine de transfert d'ester de cholestérol transférase et (p <0,01). Le cholestérol total et LDL était plus faible dans naïfs de traitement infectés par le VIH seul groupe. Cholestérol HDL et prebeta (1)-HDL étaient significativement plus faibles dans tous les groupes infectés par le VIH (p <0,05), tandis que les niveaux moyens de l'apolipoprotéine AI (apoA-I) et la capacité du plasma à promouvoir l'efflux de cholestérol étaient similaires dans tous les groupes. Nous avons trouvé une corrélation positive entre l'apoA-I et les niveaux de cellules CD4 + (r (2) = 0,3, p <0,001). Taux plasmatique de protéine de transfert des phospholipides a été réduite dans le groupe sous traitement antirétroviral. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l'infection à VIH est associée à modifier le métabolisme des HDL redirigeant cholestérol des lipoprotéines apoB contenant et susceptibles de réduire la fonctionnalité du transport inverse du cholestérol.

L'effet De Transfert Des Esters De Cholestérol Surexpression De La Protéine Et L'inhibition Sur Transport Inverse Du Cholestérol

Cardiovascular Research. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18056760

Protéines de transfert des esters de cholestérol (CETP) a un rôle bien établi dans le métabolisme des lipoprotéines, mais l'effet de sa surexpression ou l'inhibition de l'efficacité du transport inverse du cholestérol (RCT) n'est pas claire.

Fonctionnalité Anti-athérogène Des Lipoprotéines De Haute Densité: Combien Versus How Good

Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18385533

La concentration plasmatique de lipoprotéines de haute densité (HDL) est l'un des facteurs les plus fiables des risques négatifs pour les maladies cardiovasculaires. Il est toutefois des preuves convaincantes expérimentale et clinique que la concentration plasmatique de HDL ne donne pas une image complète de propriétés athéroprotectrices de HDL. Fonctionnalité HDL, à savoir la capacité des HDL pour s'acquitter de ses nombreuses fonctions athéroprotectrices, est en partie indépendante de la concentration de HDL et peut être aussi important, sinon plus importante, dans la détermination de la capacité athéroprotecteur des HDL. La capacité des HDL pour soutenir l'efflux de cholestérol, ses anti-inflammatoires, anti-oxydantes, anti-thrombotiques et d'autres fonctions sont touchées de façon spectaculaire athéroprotectrices dans des conditions telles que la maladie coronarienne, l'inflammation chronique et aiguë, le diabète ainsi que par des interventions diverses. Les mécanismes de liaison des changements dans la fonctionnalité de la structure HDL cholestérol HDL ne font que commencer à émerger. Modifications des protéines HDL et des lipides, tels que la glycation avancée et à l'oxydation, les changements dans la composition des HDL et la taille des particules de HDL, des changements dans l'abondance des différentes protéines et des lipides transportés par les HDL sont parmi les facteurs qui influent sur la fonctionnalité des HDL. Un seul dénominateur commun qui reflète les fonctions multiples de HDL est encore à trouver et peut ne pas exister en laissant des mesures directes de chaque fonction HDL comme le moyen d'évaluer la capacité des HDL athéroprotecteur.

Impact De La Congélation Sur La Fonctionnalité Des Lipoprotéines De Haute Densité

Analytical Biochemistry. Aug, 2008  |  Pubmed ID: 18503744

Les propriétés structurales et fonctionnelles des lipoprotéines de haute densité (HDL) après congélation à court terme dans la présence ou l'absence de saccharose à 10% ont été comparés avec les HDL conservés à 4 degrés C. La congélation n'affecte pas la taille des particules HDL ou leur anti-inflammatoire et antioxydant propriétés. Congélation peu nui à la capacité des HDL pour soutenir l'efflux de cholestérol des macrophages humains, mais cette propriété a été préservée lors HDL a été gelé en la présence de saccharose. La congélation a également entraîné la perte d'environ 10% du cholestérol HDL dans les échantillons. Nous concluons que les HDL de congélation dans la présence de saccharose à 10% conserve ses propriétés structurelles et fonctionnelles.

Effet Dose-dépendant De La Rosuvastatine Sur VLDL-apolipoprotéine C-III Cinétique Dans Le Syndrome Métabolique

Diabetes Care. Aug, 2008  |  Pubmed ID: 18509206

Dérégulée apolipoprotéine (apo) C-III du métabolisme peut expliquer l'hypertriglycéridémie et l'augmentation du risque cardio-vasculaire dans le syndrome métabolique. Cette étude a examiné l'effet dose-dépendant de la rosuvastatine sur VLDL apoC-III de transport chez les hommes avec le syndrome métabolique.

Lipoprotéines De Haute Densité Réduit L'être Humain Réponse Inflammatoire Des Monocytes

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18617650

Considérant que les effets anti-inflammatoires de lipoprotéines de haute densité (HDL) sur les cellules endothéliales sont bien décrits, de tels effets sur les monocytes sont moins étudiées.

Améliorer Efflux Apolipoprotéine AI-cholestérol Dépend Élève D'exportation à Partir Du Cholestérol Des Macrophages in Vivo

Journal of Lipid Research. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18622028

Huit des protéines potentiellement impliquées dans l'efflux de cholestérol [ABCA1, ABCG1, CYP27A1, la protéine de transfert des phospholipides (PLTP), scavenger receptor de type BI (SR-BI), la cavéoline-1, protéine de transfert des esters de cholestérol, et de l'apolipoprotéine AI (apoA-I)] ont été surexprimé seul ou en combinaison dans les macrophages RAW 264.7. Lorsque l'apoA-I a été utilisé comme un accepteur, la surexpression de la combinaison de l'ABCA1, CYP27A1, PLTP, et SR-BI (Combinaison I) renforcée par l'efflux de 4,3 fois. Il a été établi que la stimulation de l'efflux était due à une abondance accrue de l'ABCA1 et a augmenté l'apoA-I se liant à des sites non-ABCA1 sur les macrophages. Cette combinaison n'a causé qu'une légère augmentation de l'efflux de cholestérol HDL isolée. Lorsque HDL a été utilisé comme un accepteur, la surexpression de la cavéoline-1 ou une combinaison de la cavéoline-1 et SR-BI (Combinaison II) a été le plus actif, en doublant l'efflux de cholestérol HDL, sans affecter l'efflux de l'apoA-I. Lors d'un essai dans le modèle de souris in vivo de l'efflux de cholestérol, la surexpression de l'ABCA1 et combinaison j'élevais exportation du cholestérol des macrophages à plasma, le foie, et les fèces, alors que la surexpression de la cavéoline-1 ou Combinaison II n'a pas eu un effet. Nous concluons que les voies de l'efflux de cholestérol à l'aide d'apoA-I comme accepteur apporter une contribution prédominante à l'exportation à partir du cholestérol des macrophages in vivo.

Un Modèle De Souris D'Arlequin Ichtyose Délimite Un Rôle Clé Pour ABCA12 Dans L'homéostasie Lipidique

PLoS Genetics. 2008  |  Pubmed ID: 18802465

Arlequin Ichtyose (HI) est une maladie grave de la peau et souvent mortelle hyperkératosique causée par des mutations dans la protéine de transport ABCA12. Dans les kératinocytes, ABCA12 est pensé pour réglementer le transfert de lipides dans de petites vésicules intracellulaires connus sous le nom de traite des corps lamellaires. Cependant, la nature et la portée de cette réglementation reste floue. Dans le cadre d'un écran d'origine de la souris récessive mutagenèse ENU, nous avons identifié et caractérisé un modèle animal de HI et a montré qu'il affiche beaucoup des caractéristiques de la maladie, y compris une hyperkératose, une perte de fonction de barrière, et des défauts dans l'homéostasie lipidique. Nous avons utilisé ce modèle pour suivre la progression des maladies in utero et présenter des preuves que la perte de la fonction ABCA12 conduit à la différenciation prématurée des kératinocytes basaux. Une analyse complète des taux de lipides dans l'épiderme mutant démontré des défauts profonds dans l'homéostasie lipidique, illustrant pour la première fois la mesure dans laquelle ABCA12 joue un rôle essentiel dans le maintien de l'équilibre lipidique de la peau. Pour approfondir le champ d'activité ABCA12, nous avons utilisé des cellules de la souris mutante d'attribuer les fonctions de transport directs à la protéine et, ce faisant, nous démontrons les activités indépendantes de son rôle dans la fonction du corps lamellaire. Ces cellules ont sévèrement altérée efflux des lipides conduisant à une accumulation intracellulaire de lipides neutres. En outre, nous identifions ABCA12 en tant que médiateur de l'ABCA1-réglementé efflux de cholestérol cellulaire, une découverte qui pourrait avoir des conséquences importantes pour d'autres maladies du métabolisme des lipides et l'homéostasie, y compris l'athérosclérose.

L'asymétrie Dans L'affinité Des Lipides De Bihelical Peptides Amphipathiques. Un Déterminant Structurel De La Spécificité De L'efflux De Cholestérol ABCA1-dépendante Par Les Peptides

The Journal of Biological Chemistry. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18805791

ApoA-I contient un tableau tandem hélices amphipathiques avec plus ou moins d'affinité lipidique, ce qui est essentiel dans sa capacité à lier et éliminer les lipides à partir de cellules par le transporteur ABCA1. Dans cette étude, l'effet de l'asymétrie de l'affinité des lipides des hélices amphipathiques dans un bihelical apoA-I peptide mimétique, 37pA, sur l'efflux des lipides par le transporteur ABCA1 a été examiné. Sept variants peptidiques de 37pA ont été produites par remplacement par un nombre variable d'acides aminés hydrophobes pour l'alanine sur l'un ou les deux hélices. Le peptide 5A avec cinq substitutions d'alanine dans la deuxième hélice avait une diminution du contenu en hélice par rapport à 37pA (5A, 12 + hélicité / -1%; 37pA, 28 + hélicité / -2%) et ont montré moins d'auto-association, mais, semblable à la peptide parent, a pu facilement solubiliser des vésicules phospholipidiques. En outre, 5A, contrairement au peptide parent 37pA, n'était pas hémolytique (37pA, 27 + / -2% RBC lyse, 2 h, 18 microm). Enfin, le peptide 5A stimulé le taux de cholestérol et de phospholipides efflux par le transporteur ABCA1 avec une plus grande spécificité (ABCA1-transfectées par rapport cellules non transfectées) que 37pA (5A, 9,7 + / -0,77%, 18 h, 18 microm contre 1,5 + / -0,27%, 18 h, 18 microm (p <0,0001); 37pA, 7,4 + / -0,85%, 18 h, 18 comparativement à 5,8 micromètre + / -0,20%, 18 h, 18 microm (p = 0,03)). En résumé, nous décrivons un nouveau peptide bihelical avec l'asymétrie de l'affinité des lipides de ses hélices et des propriétés similaires à l'apoA-I en termes de spécificité pour l'efflux de cholestérol par le transporteur ABCA1 et une faible cytotoxicité.

La Perfusion De Reconstitué Lipoprotéines De Haute Densité Conduit à Des Changements Aigus Dans La Plaque Athéroscléreuse Humaines

Circulation Research. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18832751

Des études ont montré une réduction de volume de la plaque et le changement dans les caractéristiques échographiques plaque au bout de 4 perfusions de reconstitué lipoprotéines de haute densité (rHDL). Que perfusion rHDL conduit à des changements aigus dans les caractéristiques de plaque chez l'homme n'est pas connu. Les patients présentant une claudication prévues pour revascularisation de l'artère fémorale superficielle par voie percutanée ont été randomisés pour recevoir une perfusion intraveineuse de placebo ou rHDL (80 mg / kg administrée plus de 4 heures). Cinq à 7 jours suivant la perfusion, les patients ont repris et la revascularisation a été réalisée athérectomie, y compris à la plaque d'accise de l'artère fémorale superficielle. Vingt patients (17 hommes) d'âge moyen, 68 + / -10 ans (moyenne + /-SD) ont été recrutés. Onze patients ont eu une histoire de maladie de l'artère coronaire documentée, tous les patients étaient sous aspirine, et 18 étaient sur les statines. Dix des patients ont reçu un placebo et 10 rHDL. Il y avait beaucoup moins vasculaire molécule-1 d'adhésion cellulaire d'expression (28 +% / -3 par rapport à 50 + / -3%, P <0,05) et une réduction de la teneur en lipides dans la plaque de HDL-sujets traités par rapport au placebo. Le niveau de cholestérol HDL a augmenté de 20% après la perfusion de rHDL et la capacité de l'apolipoprotéine B-plasma déplété pour soutenir l'efflux de cholestérol a augmenté. Perfusion intraveineuse d'une dose unique de HDL reconstituée conduit à des changements dans les caractéristiques aigus plaque avec une réduction de la teneur en lipides, la taille des macrophages, et des mesures de l'inflammation. Ces changements peuvent contribuer à des effets cardioprotecteurs de HDL.

Types Mécanisme D'action, Des Agents Et Des Indications Cliniques Potentielles: HDL-thérapie De Remplacement

Expert Review of Cardiovascular Therapy. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18939908

HDL-thérapie de remplacement est une stratégie thérapeutique prometteuse nouvelle impliquant l'administration aiguë de HDL à stabiliser rapidement les patients à un risque imminent pour l'élaboration d'un infarctus du myocarde, tels que ceux avec un syndrome coronarien aigu. Cet examen se concentrera d'abord sur les mécanismes anti-athérogènes pour HDL, tels que la stimulation de la voie de transport inverse du cholestérol, et discuter ensuite les autres bénéfiques potentiels effets biologiques des HDL sur l'athérosclérose. Les différents types de HDL-thérapies de remplacement qui sont étudiés et mis au point seront examinés et essais cliniques en cours et d'autres possibles indications cliniques pour le HDL-thérapie de remplacement en plus de la prévention de l'infarctus du myocarde seront également décrits. Enfin, le HDL-thérapie de remplacement sera mis en perspective par un résumé des lacunes actuelles de nos connaissances sur le métabolisme des HDL et l'identification des défis pour la recherche future dans ce domaine.

ABCA1 Expression Dans L'homme Est Associée à L'activité Physique Et La Consommation D'alcool

Atherosclerosis. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 17481640

La variation génétique dans ABCA1 affecte de manière significative les niveaux de HDL et le risque d'athérosclérose. L'objectif de cette étude était d'examiner les facteurs qui influencent de vie ABCA1 expression dans les leucocytes humains et le muscle squelettique. Un échantillon de sang veineux à jeun de sang et un muscle vastus lateralis biopsie ont été prélevés sur 30 volontaires (53 + / -1 ans; moyenne + /-SEM). Les niveaux de l'ABCA1 ARNm ont été mesurées dans les leucocytes du sang et des biopsies musculaires. Efflux de cholestérol plasmatique induite par les macrophages THP-1 de l'homme ainsi que les lipides plasmatiques et lipides paramètres liés ont également été mesurés. La quantité d'alcool consommée par semaine était fortement corrélée à la fois musculaire ABCA1 expression (r (2) = 0.37, p <0,001) et l'efflux de cholestérol (r (2) = 0.41, p <0,001). Des niveaux plus élevés de l'exercice physique ont été associées à l'expression plus ABCA1 leucocytes (p <0,005), et des concentrations plus élevées de plasma apoA-I (p <0,05) et de pré beta (1)-HDL (p <0,001). Toutes ces relations sont indépendantes de l'état diabétique sur l'analyse multivariée. ABCA1 expression dans les leucocytes et le muscle squelettique n'était pas liée, ce qui suggère différents mécanismes de régulation. En conclusion, l'ABCA1 expression dans les leucocytes humains et musculaires est associée à l'activité physique et la consommation d'alcool, respectivement.

Reconstitué Lipoprotéines De Haute Densité Augmente Les Concentrations Plasmatiques Lipoprotéines De Haute Densité Propriétés Anti-inflammatoires Et La Capacité D'efflux De Cholestérol Chez Les Patients Diabétiques De Type 2

Journal of the American College of Cardiology. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19281927

Notre objectif était d'étudier les effets de la reconstituées lipoprotéines de haute densité (rHDL) perfusions sur le plasma lipoprotéines de haute densité (HDL) propriétés anti-inflammatoires et l'efflux de cholestérol ex vivo chez les patients diabétiques de type 2.

La Maturation De L'apolipoprotéine AI: Prestations De Santé Non Reconnu Ou Un Rudiment De Passe Oublié?

Journal of Lipid Research. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19332654

Lipoprotéines De Haute Densité Module Le Métabolisme Du Glucose Chez Les Patients Diabétiques De Type 2 Le Diabète Sucré

Circulation. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19349317

Faible plasma lipoprotéines de haute densité (HDL) est associée à un risque cardio-vasculaire élevé et les aspects du syndrome métabolique. Nous émettons l'hypothèse que les HDL module le métabolisme du glucose via l'élévation de l'insuline plasmatique et par l'activation de l'enzyme clé du métabolisme de réglementation, la protéine kinase activée par l'AMP, dans le muscle squelettique.

Composés Antirétroviraux Et L'efflux De Cholestérol Des Macrophages

Atherosclerosis. Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19356757

L'infection à VIH est associée à un risque élevé de maladie cardio-vasculaire. L'effet des antirétroviraux sur le métabolisme des lipoprotéines de basse densité athérogènes très faible et faible est bien étudié, mais un éventuel effet de ces médicaments sur le transport inverse du cholestérol n'est pas encore clair. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'effet des différentes classes de médicaments anti-VIH sur l'efflux de cholestérol cellulaire.

Reconstitué Lipoprotéines De Haute Densité Atténue La Fonction Plaquettaire Chez Les Personnes Atteints De Diabète De Type 2 Par La Promotion De L'efflux De Cholestérol

Circulation. Nov, 2009  |  Pubmed ID: 19901191

Les individus atteints de diabète sucré ont un risque accru de maladie cardiovasculaire et l'hyperréactivité plaquettaire exposition, ce qui augmente leur résistance aux traitements antithrombotiques tels que l'aspirine et du clopidogrel. Reconstitué lipoprotéines de haute densité (rHDL) a court terme des effets bénéfiques sur les plaques d'athérosclérose, mais si elle peut effectivement réduire la réactivité des plaquettes diabétiques n'est pas connue.

VIH, L'athérosclérose Et L'inflammation: Implications Pour Le Traitement

Journal of HIV Therapy. Nov, 2009  |  Pubmed ID: 20218241

Frontiers in Research Series: Fonctions Physiologiques Et Pathologiques De Lipoprotéines De Haute Densité. Introduction

Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20374253

La Stimulation De La Voie Du Récepteur Hépatique X Inhibe Le VIH-1 De La Réplication Via L'induction De L'ATP-binding Cassette Transporteur A1

Molecular Pharmacology. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20479131

Le cholestérol joue un rôle important dans le cycle de vie du VIH, et l'infectiosité des virions VIH appauvri en cholestérol est sensiblement altérée. Récemment, nous avons démontré que le VIH-1, par l'intermédiaire de sa protéine Nef, inhibe l'activité de la majeure cellulaire du cholestérol transporteur liaison de l'ATP transporteur de cassette A1 (ABCA1), suggérant que le virus peut utiliser ce mécanisme pour obtenir l'accès à du cholestérol cellulaire. Dans cette étude, nous avons étudié l'effet sur l'infection à VIH d'un X du foie récepteur synthétique (LXR) ligand, (A-901317), qui est un puissant stimulateur de l'ABCA1 expression. Nous démontrons que A-901317 restaure l'efflux de cholestérol à partir de lymphocytes T infectés par le VIH et les macrophages. TO-901 317 puissamment supprimé le VIH-1 de réplication dans les deux types de cellules et inhibe la réplication du VIH-1 dans l'ex vivo du tissu lymphoïde culture et dans RAG-hu souris infectées in vivo. Cette activité anti-VIH était tributaire de l'ABCA1, parce que l'effet de la drogue a été significativement réduite dans ABCA1-défectueux des cellules T à partir d'un patient avec la maladie de Tangier, et l'interférence ARN médiée par l'inhibition de l'expression ABCA1 éliminé l'effet de A-901317 sur le VIH -1 réplication. TO-901 317-inhibition de la réplication du VIH est due à la production de virus infectieux réduite et réduit de virions produits. Le défaut d'infectiosité est en partie due à l'activité de fusion réduite des virions, ce qui a été directement liés au cholestérol virale réduite. Ces résultats décrivent une nouvelle approche au VIH inhiber l'infection en stimulant l'expression ABCA1.

5A L'apolipoprotéine Peptide Mimétique De L'efflux De Cholestérol Favorise Et Réduit L'athérosclérose Chez La Souris

The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20484557

L'administration intraveineuse de l'apolipoprotéine (apo) AI complexé avec un phospholipide a été montré pour réduire rapidement la taille de la plaque dans des modèles animaux et les humains. Courtes synthétiques peptides amphipathiques peuvent imiter les propriétés antiathérogènes de l'apoA-I et ont été proposés comme agents thérapeutiques alternatives. Dans cette étude, nous avons étudié l'effet du peptide athéroprotecteur 5A, un peptide amphipathique bihelical que l'efflux de cholestérol des cellules spécifiquement par le transporteur ATP-binding cassette 1 (ABCA1). 5A stimulée une augmentation de 3,5 fois à ABCA1-efflux de cellules et un supplément de 2,5 fois plus élevée après qu'il se complexer avec des phospholipides (1:7 mol / mol). 5A-palmitoyl oléoyl phosphatidylcholine (POPC), mais pas 5A libre, a également été trouvé pour promouvoir l'efflux de cholestérol par ABCG1. Lorsque incubés avec du sérum humain, 5A-POPC liée principalement à lipoprotéines de haute densité (HDL), mais aussi à lipoprotéines de basse densité (LDL) et la promotion du transfert du cholestérol des LDL au HDL. Vingt-quatre heures après l'injection intraveineuse de 5A-POPC (30 mg / kg) dans l'apoE-KO (KO) chez la souris, à la fois le taux de cholestérol (181%) et de phospholipides (219%) le contenu de HDL augmenté de façon significative. Par un taux de cholestérol in vivo des isotopes étude de dilution et le suivi du flux de cholestérol des macrophages radiomarqués à la selle, 5A-POPC traitement a été observée pour augmenter le transport inverse du cholestérol. Dans trois études séparées, 5A lorsqu'il est complexé avec des phospholipides différents réduite aortique surface de la plaque par 29 à 53% (n = 8 par groupe, p <0,02) dans l'apoE-KO chez la souris. Aucun signe de toxicité du traitement ont été observés au cours de ces études. En résumé, 5A favorise l'efflux de cholestérol à la fois in vitro et in vivo et réduit l'athérosclérose chez des souris apoE-KO, ce qui indique qu'il peut être une alternative utile à l'apoA-I pour le traitement HDL.

Relations Structure / Fonction Des Peptides Mimétiques Apolipoprotéine AI: Implications Pour Les Activités Anti-athérogène De Lipoprotéines De Haute Densité

Circulation Research. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20508181

L'apolipoprotéine (apo)-I peptides mimétiques sont un type prometteur de thérapie anti-athérosclérose, mais la façon dont les caractéristiques structurales de ces peptides se rapportent aux fonctions multiples antiathérogènes de HDL est mal comprise.

De Circulation Nef Induit Dyslipidémie Dans L'immunodéficience Simienne Infectées Par Le Virus Macaques Par L'efflux De Cholestérol Suppression

The Journal of Infectious Diseases. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20617930

Human immunodeficiency virus (VIH) et la suite un traitement antirétroviral ont été associés à une incidence accrue de la dyslipidémie et les maladies cardiovasculaires et a été montré pour supprimer l'efflux de cholestérol à partir de virus des macrophages infectés par induction Nef-dépendante la régulation négative de l'adénosine triphosphate-binding cassette transporteur A1 (ABCA1). Ici, le virus de l'immunodéficience simienne (SIV)-modèle macaque infecté a été utilisé pour examiner les conséquences et les mécanismes impliqués. SIV infection conduit à un remodelage important de profils de lipoprotéines de haute densité, ce qui suggère que l'inhibition de la voie systémique ABCA1-dépendante du transport inverse du cholestérol a eu lieu. Le transporteur ABCA1 cholestérol était significativement régulée à la baisse dans les foies des macaques infectés par le SIV-, et la protéine virale Nef a pu être détecté dans le foie ainsi que dans le plasma des animaux infectés. Extracellulaire myristoylée Nef du VIH inhibé l'efflux de cholestérol des macrophages et des hépatocytes. En outre, des échantillons de sérum de SIV-infectés macaques a aussi supprimé l'efflux de cholestérol de façon Nef-dépendante. Ces résultats indiquent que l'infection SIV est un contributeur important à la dyslipidémie primaire, probablement grâce à la capacité de Nef à supprimer ABCA1-dépendante transport inverse du cholestérol.

Une Méthode à Base De Gel Pour La Purification De L'apolipoprotéine AI à Partir De Petits Volumes De Plasma

Journal of Lipid Research. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20667818

Nous présentons ici une méthode à base de gel pour la purification rapide de l'apolipoprotéine AI (apoA-I) à partir de petits volumes de plasma humain. Après l'isolement de lipoprotéines de haute densité à partir du plasma, la protéine apoA-I a été séparé par électrophorèse et la bande apoA-I excisée du gel. Le apoA-I a été ensuite élue de la bande de gel, concentré, et délipidé prêt à l'emploi. La structure et la fonction du gel purifié apoA-I des protéines a été comparé à l'apoA-I purifiée par la méthode de chromatographie d'exclusion de taille traditionnelle. Le contenu α-hélicoïdale de l'purifié sur gel d'apoA-I tel que déterminé par dichroïsme circulaire a été similaire à la chromatographie purifié apoA-I. L'activité fonctionnelle des purifié sur gel d'apoA-I, tel que déterminé par le cholestérol des tests d'efflux dans des fibroblastes primaires de l'homme et RAW264.7 macrophages, était également comparable à la chromatographie purifié apoA-I. Cette méthode est une alternative valable pour l'apoA-I purification avec certains avantages par rapport à purification par chromatographie traditionnelle, y compris une exigence beaucoup réduit le volume plasmatique, moins de temps et de coût, et une reprise plus forte proportion de protéines. Le procédé est particulièrement adapté pour les applications nécessitant la purification de l'apoA-I à partir de plusieurs échantillons humains ou animaux d'intérêt.

Mutation De L'A1 ATP Cassette Transporter Binding (ABCA1) C-terminale Perturbe Le VIH-1 Nef Reliure, Mais Ne Bloque Pas La Mise En Valeur Nef De L'ABCA1 Dégradation Des Protéines

Biochemistry. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20731376

Infection VIH-1 et la thérapie antirétrovirale sont associés à une dyslipidémie caractérisée par de faibles niveaux de lipoprotéines de haute densité et une augmentation des maladies cardiovasculaires, mais il est difficile de savoir si la réplication virion joue un rôle causal dans ces changements. La protéine Nef du VIH-1 peut altérer la cassette de l'ATP transporteur de liaison A1 (ABCA1) efflux de cholestérol des macrophages, un effet potentiellement pro-athérosclérose. Cette inhibition virale de l'efflux a été corrélée avec une interaction directe entre Nef et ABCA1. Ici, nous avons défini le domaine ABCA1 requis pour la Nef-ABCA1 interaction protéine-protéine et de déterminer si cette interaction médiatise la capacité de Nef à réguler négativement ABCA1. Nef exprimée en cellules HEK 293 a fortement inhibé ABCA1 efflux et la teneur en protéines, mais ne modifie pas les niveaux de CMIR, une autre protéine transmembranaire. L'analyse d'un panel de ABCA1 C-terminales des mutants a montré Nef contraignante nécessaire les ABCA1 C-terminales des acides aminés entre les positions 2225 et 2231. Cependant, la liaison de Nef à ABCA1 n'a pas été requise pour une inhibition parce que les ABCA1 C-terminales des mutants qui ne se lie pas Nef étaient encore diminuée par Nef. Compte tenu de cette discordance, le mécanisme de régulation à la baisse a été étudiée et a été trouvé à associer l'accélération de la dégradation des protéines ABCA1, mais n'a pas à dépendre de la séquence PEST ABCA1, qui intervient dans la protéolyse calpaïne de l'ABCA1. En outre, il n'a pas associer à une induction Nef-dépendante de la signalisation par la réponse des protéines déplié, mais était significativement dépend de la fonction du protéasome et pourrait agir sur un mutant qui ne ABCA1 pour quitter le réticulum endoplasmique. En résumé, nous montrons que Nef atténue ABCA1 fonction par un mécanisme post-traductionnelle qui stimule la dégradation ABCA1, mais n'exige pas la capacité de Nef à lier ABCA1.

Le Macrophage: L'intersection Entre L'infection à VIH Et De L'athérosclérose

Journal of Leukocyte Biology. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 19952353

Infectés par le VIH des personnes sont à risque accru de maladie coronarienne (CAD) avec mécanismes sous-jacents, y compris l'activation immunitaire chronique et l'inflammation secondaire à la translocation microbienne induite par le VIH et de bas grade endotoxémie; effets directs du VIH et des protéines virales sur le métabolisme du cholestérol des macrophages, et dyslipidémie liée à l'infection à VIH et des traitements antirétroviraux spécifiques. Les monocytes sont les précurseurs des cellules de la mousse chargés de lipides au sein de la plaque d'athérome et de produire des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-6. Le mineur CD14 + / CD16 + "pro-inflammatoire" sous-population de monocytes est préférentiellement sensible à l'infection à VIH et peuvent jouer un rôle critique dans la pathogenèse du VIH liée à la CAO. Dans cette revue, le rôle central des monocytes et des macrophages dans liée au VIH CAD et de l'importance de l'inflammation et le métabolisme du cholestérol sont discutés.

Peptides Apolipoprotéine Mimétique: Mécanismes D'action Des Anti-athérogènes Agents

Pharmacology & Therapeutics. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21172387

Peptides mimétiques sont apolipoprotéine courts peptides synthétiques qui partagent des structures, ainsi que les caractéristiques biologiques des apolipoprotéines indigènes. Les premiers essais cliniques positifs de préparations intraveineuses de l'apoA-I, la composante principale protéine des lipoprotéines de haute densité (HDL), ont suscité un grand intérêt dans l'utilisation de peptides mimétiques que l'apolipoprotéine éventuels agents thérapeutiques. Actuellement, il existe une grande variété de peptides mimétiques apolipoprotéine à divers stades de développement de médicaments. Ces peptides ont généralement été conçus pour soit promouvoir l'efflux de cholestérol ou d'agir comme des anti-oxydants, mais ils exercent habituellement d'autres effets biologiques, tels que les effets anti-inflammatoires et anti-thrombotique. Incertitude sur lequel de ces propriétés biologiques est le plus important pour expliquer leur effet anti-athérogène est une question majeure en suspens dans le domaine. Structure-fonction des études relatives aux propriétés in vitro de ces peptides à leur capacité à réduire l'athérosclérose chez des modèles animaux peut permettre de découvrir la meilleure justification de la conception de ces peptides et peut conduire à une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents de l'effet athéroprotecteur de HDL.

L'activation Des Neutrophiles Est Atténuée Par Lipoprotéines De Haute Densité Et De L'apolipoprotéine AI in Vitro Et in Vivo De L'inflammation

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21474825

Les neutrophiles jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire mais peuvent exacerber l'inflammation indésirable. Lipoprotéines de haute densité (HDL) sont des particules anti-inflammatoires, en exerçant des influences bénéfiques cardiovasculaires. Nous avons déterminé si HDL exerce des effets anti-inflammatoires sur les neutrophiles et a exploré les mécanismes par lesquels ces survenir.

Le Fénofibrate, L'homocystéine, L'efflux De Cholestérol Et De Primum Non Nocere

Atherosclerosis. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21752378

Mondial Knockdown Fonctionnelle De Liaison De L'ATP Transporter Cassette A1 Stimule Le Développement De L'athérosclérose Dans ApoE K / O Souris

Biochemical and Biophysical Research Communications. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21839726

ABCA1 est un élément clé de l'homéostasie cellulaire du cholestérol. ApoE K / O souris nourries avec haute teneur en graisses ont été perfusés avec des anticorps anti-anticorps ou IgM ABCA1 contrôle. Infusion d'anti-anticorps ABCA1 conduit à augmentation de 72% dans la zone de la plaque d'athérome dans l'aorte. Après 16 semaines de haute graisse au niveau du plasma régime de cholestérol lipoprotéines de haute densité (HDL-C) a été réduit dans le groupe témoin, mais est resté inchangé chez les souris infusées avec des anti-ABCA1 anticorps. Total des taux de cholestérol plasmatique a été élevée, tandis que la capacité du plasma pour soutenir le cholestérol efflux ex vivo a été réduite après 16 semaines sur haute teneur en graisses, les effets étaient similaires dans les deux groupes. Nous concluons que le blocage fonctionnels de l'efflux de cholestérol ABCA1-dépendante stimule le développement de l'athérosclérose chez apoE K / O souris indépendamment du HDL-C.

Relations Entre L'efflux De Cholestérol Et Les Particules De Lipoprotéines De Haute Densité Chez Les Patients Diabétiques De Type 2 Le Diabète Sucré

Journal of Clinical Lipidology. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22108150

Lipoprotéines de haute densité (HDL) englobe une population hétérogène de lipoprotéines avec des différences en termes de fonctionnalités. L'impact de l'hétérogénéité HDL sur sa capacité à soutenir l'efflux de cholestérol-HDL médiation n'a pas déjà été étudié chez les patients diabétiques de type 2 (DT2) sucré.

VIH-1 Nef Mobilise Radeaux Lipidiques Dans Les Macrophages Par Une Voie Qui Rivalise Avec L'efflux De Cholestérol ABCA1-dépendante

Journal of Lipid Research. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22262807

Infection par le VIH, à travers les actions de Nef accessoire protéine virale, porte atteinte à l'activité du transporteur ABCA1 efflux de cholestérol cholestérol des macrophages et inhibant l'élévation du risque de l'athérosclérose. Nef provoque également la formation de radeaux lipidiques. Dans cette étude, nous démontrons que ces activités sont étroitement liés et affecter la fonction des macrophages et la réplication du VIH. Nef stimulé la formation de radeaux lipidiques dans la lignée cellulaire de macrophages RAW 264.7 et radeaux lipidiques ont également été mobilisés par le VIH-1-humains infectés dérivées de monocytes macrophages. Nef à médiation transfert du cholestérol de radeaux lipidiques en concurrence avec la voie de l'ABCA1-dépendante de l'efflux de cholestérol, et l'inhibition pharmacologique de l'ABCA1 fonctionnalité ou la suppression de l'ABCA1 expression par ARNi augmenté Nef-dépendante de livraison de cholestérol à des radeaux lipidiques. Nef réduit la surface des cellules d'accessibilité de l'ABCA1 et induits ABCA1 catabolisme par la voie lysosomale. Malgré l'augmentation de l'abondance des radeaux lipidiques, l'expression de Nef une altération des fonctions phagocytaires des macrophages. Le pouvoir infectieux du virus produit dans les cellules cibles naturelles du VIH-1 en corrélation négative avec le niveau de l'ABCA1. Ces résultats démontrent que Nef inhibition dépendante de l'ABCA1 est une composante essentielle de la stratégie de réplication virale et de souligner le rôle de l'ABCA1 comme une caractéristique innée anti-VIH facteur.

Agoniste Des Récepteurs Liver X Inhibe Le VIH-1 De La Réplication Et Empêche Le VIH-induite Réduction De HDL Du Plasma Dans Le Modèle Murin Humanisé De L'infection à VIH

Biochemical and Biophysical Research Communications. Mar, 2012  |  Pubmed ID: 22326260

Infectés par le VIH sujets sont à risque élevé de développer une athérosclérose, en partie due au virus induite par une insuffisance du métabolisme des HDL. Ici, en utilisant comme modèle de l'infection à VIH les NOD.Cg-Prkdc (scid) IL2rg (tm1Wjl) / SZJ (NSG) souris humanisées par transplantation de cellules souches humaines, nous démontrons que agoniste LXR TO901317 réduit puissamment la réplication virale et empêche induite par le VIH la réduction de HDL plasmatique. Ces résultats établissent que les souris humanisées peuvent être utilisées pour étudier les mécanismes de dépréciation induite par le VIH de la formation HDL, une caractéristique majeure de la dyslipidémie associée au VIH-1 infection, et de montrer les avantages potentiels de développement des agonistes de LXR pour le traitement du VIH-associé cardio- une maladie vasculaire.

Mécanisme D'efflux De Cholestérol Chez L'homme Après La Perfusion De La Solution Reconstituée Lipoprotéines De Haute Densité

European Heart Journal. Mar, 2012  |  Pubmed ID: 21498847

Infusion Objectifs du HDL reconstitué (rHDL) conduit à des changements dans le métabolisme des HDL, ainsi que d'une capacité accrue de plasma pour soutenir l'efflux de cholestérol fournir une occasion d'étudier les mécanismes qui lient l'efflux de cholestérol HDL à des changements dans le plasma. Méthodes et résultats des patients plasmas après la perfusion de rHDL ont été testés ex vivo pour leur capacité à stimuler l'efflux de cholestérol. HDL reconstitué une meilleure mobilisation du cholestérol des tissus in vivo comme le montre l'augmentation des concentrations de cholestérol HDL au cours de la période de perfusion. Infusion de rHDL in vivo conduit à l'augmentation du cholestérol in vivo efflux ex; étonnamment, la suppression des lipoprotéines contenant apoB tout en préservant tous les sous-fractions de HDL éliminé cette augmentation. Infusion de rHDL conduit à la rénovation de HDL du plasma, mais la capacité du plasma à soutenir l'efflux de cholestérol ne sont pas corrélés avec les changements dans les concentrations de tout des sous-fractions de HDL. Unmodified rHDL ne représentaient qu'une proportion de l'augmentation de la capacité d'efflux de cholestérol. En outre, des études utilisant des cellules HeLa et BHK surexprimant ABCA1, ABCG1, et SR-B1 a montré que la contribution de ces médiateurs cellulaires de l'efflux de cholestérol à l'amélioration de la capacité du plasma de l'efflux a été minime. Efflux de cholestérol Conclusion améliorée à partir de tissus nécessite la présence de lipoprotéines contenant apoB et peut impliquer un débit accru de cholestérol par le biais de multiples composants de la voie de transport inverse du cholestérol plutôt que d'être déterminé par une sous-fraction HDL spécifique.