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Articles by Erkan Y. Osman in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
La entrega de los agentes terapéuticos a través de intracerebroventricular (ICV) y la inyección intravenosa (IV) en ratones
1Department of Molecular Microbiology and Immunology, Bond Life Sciences Center, University of Missouri, 2Department of Biological Sciences, Columbia University, 3Department of Veterinary Pathobiology, Bond Life Sciences Center, University of Missouri
Este artículo muestra dos métodos muy diferentes de inyección: 1) en el cerebro (intracerebroventricular) y 2) sistémica (intravenosa) para introducir los agentes terapéuticos en el sistema nervioso central de ratones recién nacidos.
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La Entrega De ARN Bifuncionales Que Un Objetivo Represor Intronic Y Aumentar Los Niveles De SMN En Un Modelo Animal De La Atrofia Muscular Espinal
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad de la neurona motora causada por la pérdida de la supervivencia de la neurona motora-1 (SMN1). Un gen copia casi idéntica, SMN2, está presente en todos los pacientes con SMA, lo que produce bajos niveles de proteína funcional. Aunque la secuencia de codificación de SMN2 tiene el potencial para producir lo normal, de cuerpo entero SMN, aproximadamente el 90% de SMN2 derivados de las transcripciones son empalmados alternativamente y codifican una proteína truncada que carece de la final del exón codificante (exón 7). SMN2, sin embargo, es un objetivo terapéutico excelente. Anteriormente, hemos desarrollado ARN bifuncionales que ataban SMN SMN2 empalme del exón 7 y modulada. Para optimizar la eficiencia de los RNAs bifuncionales, un objetivo diferente antisentido se requiere. Para ello, se verificó genéticamente la identidad de un supuesto ARN intrónicas bifuncionales represor y desarrollados que se dirigen a esta secuencia. Por consiguiente, existe un mecanismo de 2-pliegue de inducción SMN: inhibición del represor intrónica y el reclutamiento de proteínas SR a través de la secuencia de contratación de la SR bifuncional ARN. Los ARNs bifuncionales efectivamente aumentó SMN en los fibroblastos humanos primarios SMA. Candidatos de plomo se sintetizó como 2'-O-metil ARN y se inyectaron directamente en el sistema nervioso central de ratones SMA. Single-ARN inyecciones fueron capaces de inducción ilícita un sólido de proteína SMN en el cerebro y en toda la columna vertebral de ratones SMA neonatales. En un modelo de grave de SMA, la media de esperanza de vida se extendió después de la entrega de ARN bifuncionales. Esta tecnología tiene implicaciones directas para el desarrollo de una terapia de SMA, pero también se presta a una multitud de enfermedades causadas por el aberrante pre-mRNA de empalme.
La Disminución En La Severidad De La Enfermedad Sintomática Smn, (- / -); SMN2 (+ / +), Ratones Atrofia Muscular Espinal Después ScAAV9-SMN Entrega
Resumen La atrofia muscular espinal (SMA), un trastorno autosómico recesivo neuromuscular, es la principal causa genética de la mortalidad infantil. SMA es causada por la pérdida homocigótica de la neurona motora de supervivencia-1 (SMN1). En los seres humanos, un gen copia casi idéntica está presente, SMN2. SMN2 se conserva en todas las pacientes con SMA y codifica la misma proteína que SMN1. Sin embargo, SMN1 y SMN2 difieren en un silencio de C a T de transición en el extremo 5 'del exón 7, causando splicing alternativo de SMN2 las transcripciones y los bajos niveles de SMN de longitud completa. SMA es monogénica y por lo tanto muy adecuado para las estrategias de sustitución de genes. Recientemente, la auto-complementarios virus adeno-asociado (scAAV) vectores se han utilizado para entregar el SMN ADNc a un modelo animal de la enfermedad, el ratón SMNΔ7. En este estudio, se examina un modelo grave de SMA, SMN (- / -); SMN2 (+ / +), para determinar si la sustitución de genes es viable en un modelo en el que el desarrollo de la enfermedad comienza en el útero. El uso de dos paradigmas de entrega, las inyecciones intracerebroventricular e inyecciones intravenosas, hemos entregado scAAV9-SMN y ha demostrado un aumento de dos a cuatro veces en la supervivencia, además de mejorar muchos de los parámetros fenotípicos de la modelo. Esto representa la mayor extensión en la supervivencia de este modelo severa para cualquier intervención terapéutica y sugiere que el tratamiento postsymptomatic de SMA puede conducir a una mejora significativa de la gravedad de la enfermedad.
ARN Bifuncionales Dirigidos a Los Intronic Empalme Silencer N1 Niveles De SMN Aumentar Y Reducir La Severidad De La Enfermedad En Un Modelo Animal De La Atrofia Muscular Espinal
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa causada por la pérdida de la supervivencia de la neurona motora-1 (SMN1). Un gen copia casi idéntica, SMN2, está presente en todos los pacientes con SMA. Aunque la secuencia de codificación de SMN2 tiene el potencial para producir SMN de longitud completa, casi el 90% de SMN2 derivados de las transcripciones son empalmados alternativamente y codificar una proteína truncada. SMN2, sin embargo, es un objetivo terapéutico excelente. Anteriormente, hemos desarrollado a base de oligonucleótidos antisentido (ARN bifuncionales) que específicamente recluta SR / SR-al igual que los factores de empalme y apuntar a un regulador negativo de SMN2 exón-7 inclusión dentro de intrón-6. Como una forma de optimizar la secuencia antisentido de los RNAs bifuncionales, se optó por dirigirse a un potente represor de abajo intrónicas SMN2 el exón 7, llamados intronic empalme silenciador N1 (ISS-N1). Hemos desarrollado ARN que apuntan específicamente a la ISS-N1 y al mismo tiempo contratar el sistema modular proteínas SR SF2/ASF o hTra2β1. ARN se inyecta directamente en los cerebros de los ratones SMA. Bifuncionales inyecciones de ARN fueron capaces de provocar la inducción sólida de proteína SMN en el cerebro y la médula espinal de ratones SMA neonatales. Es importante destacar que hTra2β1-ISS-N1 y SF2/ASF-ISS-N1 ARN bifuncionales aumentó significativamente la vida y el aumento de peso en los SMNΔ7 ratones. Esta tecnología tiene implicaciones directas para la terapia de SMA y ofrece similares estrategias terapéuticas para otras enfermedades causadas por aberrantes de empalme.
