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Articles by George Y. Liu in JoVE
JoVE Immunology and Infection
Subcutánea infección de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA)
Department of Pediatrics, Cedars-Sinai Medical Center
La piel murina y el modelo de infección de los tejidos blandos se utiliza para evaluar la función de la virulencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y la respuesta inmune de acogida. Aquí, presentamos un modelo de infección subcutánea de la piel y la infección de tejidos blandos.
Other articles by George Y. Liu on PubMed
Estreptococo Del Grupo B Beta-hemolysin/cytolysin Activa Neutrófilos Vías De Señalización En El Endotelio Cerebral Y Contribuye Al Desarrollo De La Meningitis
La meningitis ocurre cuando la sangre patógenos transmitidos por cruzar la barrera hematoencefálica (BBB), en una compleja interacción entre las células endoteliales y productos microbianos de genes. Hemos tratado de comprender la respuesta inicial de la BBB para el ser humano meníngea patógeno Streptococcus del grupo B (SGB) y los principales factores de virulencia del organismo, la cápsula de exopolisacáridos y la toxina beta-hemolysin/cytolysin (beta-f / c). El uso de microarrays de oligonucleótidos, se encontró que la infección por EGB del cerebro humano las células endoteliales microvasculares (HBMEC) indujo una alta especificidad y coordinar el conjunto de genes, incluyendo la IL-8, Groalpha, Grobeta, IL-6, GM-CSF, la leucemia de células mieloides secuencia-1 (Mcl-1), e ICAM-1, que actúan para organizar el reclutamiento de neutrófilos, la activación y la supervivencia mejorada. Lo más sorprendente, la infección con una cepa de GBS carecen de beta-H / C dio como resultado una notable reducción en la expresión de genes implicados en la respuesta inmune, mientras que la cepa no encapsulada generalmente inducido niveles de expresión similares o mayores para el mismo subconjunto de los genes. Libres de células sobrenadantes bacterianos que contienen beta-h / c la actividad inducida por IL-8 liberación, la identificación de esta toxina como principal factor de provocación para la activación del BBB. Estos hallazgos fueron posteriormente corroboradas in vitro e in vivo. La migración de neutrófilos a través de monocapas HBMEC polares se vio estimulada por GBS y su beta-H / C a través de un proceso que involucra a la IL-8 e ICAM-1. En un modelo murino de meningitis hematógenas, los ratones infectados con el beta-h / c mutantes mostraron una menor mortalidad y disminución del número de bacterias del cerebro en comparación con los ratones infectados con las cepas correspondientes WT EGB.
Espada Y Escudo: Vinculado Estreptococo Del Grupo B Y La Función Beta-hemolysin/cytolysin Pigmento Carotenoide De Subvertir La Defensa Del Huésped Fagocito
Estreptococo del grupo B (SGB) es una causa importante de neumonía, bacteriemia y meningitis en los recién nacidos y se ha encontrado a persistir dentro de las células fagocíticas de acogida. El formador de poros APG beta-hemolysin/cytolysin (betah / C) codificada por Cyle es un importante factor de virulencia como se ha demostrado en varios modelos in vivo. Curiosamente, supresión Cyle resulta no sólo en la pérdida de betah / C actividad, sino también en la pérdida de un pigmento carotenoide de función desconocida. En este estudio, hemos tratado de definir el mecanismo (s) por el cual Cyle puede contribuir a la resistencia a la fagocitosis por EGB y el potencial aumento de la virulencia. Hemos encontrado que Cyle deficiente en APG fue más fácilmente eliminado del torrente sanguíneo de un ratón, sangre entera humana, y los macrófagos aislado y cultivos de neutrófilos. La supervivencia se relacionó con la capacidad de betah / C para inducir la citólisis y la apoptosis de los fagocitos. En un inóculo bacteriano menor, Cyle también contribuyó a una mayor supervivencia en los fagocitos, que se atribuyó a la capacidad de los carotenoides para proteger a GBS del daño oxidativo. En los ensayos de matanza oxidantes, los mutantes Cyle mostraron ser más susceptibles a peróxido de hidrógeno, hipoclorito, superóxido y el oxígeno singlete. En conjunto, estos datos sugieren un mecanismo por el cual los vinculados Cyle codificados fenotipos, betah / C (espada) y carotenoides (escudo), acto en colaboración para frustrar las defensas inmunitarias fagocíticas.
Virulencia Papel De Estreptococo Del Grupo B Beta-hemolysin/cytolysin En Un Modelo De Conejo Neonatal De Aparición Temprana De La Infección Pulmonar
Se examinó el papel de la virulencia de Streptococcus del grupo B (GBS) beta-hemolysin/cytolysin (beta f / c) en un modelo neonatal de conejo de la infección por EGB pulmonar. Los conejos infectados por vía intratraqueal con la neumonía de tipo salvaje (wt) desarrollaron GBS focal y, por 18 horas después de la infección, tenían 100 veces más bacterias en el tejido pulmonar que hizo conejos infectados con una versión beta del delta h / c mutante. La mortalidad (40% frente a 0%), el desarrollo de bacteriemia, y la media de los recuentos bacterianos de sangre fueron significativamente más altos en los conejos inoculados con peso de EGB que en los que desafió a la hora del delta beta / mutante c. La distensibilidad pulmonar durante la ventilación mecánica fue alterada después de la inyección de peso EGB, pero no después de la inyección de la h Delta beta / c cepa mutante. Este trabajo, a nuestro entender, constituye la primera evidencia in vivo de un papel crítico de la versión beta h / C de la toxina en la neumonía neonatal por EGB y en la ruptura de la barrera pulmonar a la infección sistémica.
Limita IKKalpha Macrófagos Activación De NF-kappaB Y Contribuye a La Resolución De La Inflamación
La inflamación y la inmunidad innata implican vías de señalización que conducen a la producción de mediadores inflamatorios. Por lo general, estas respuestas son autolimitados, pero la resolución aberrante de los resultados de la inflamación en las enfermedades crónicas. Mucha atención se ha centrado en pro-inflamatoria de señalización, pero se sabe poco sobre los mecanismos que resuelvan la inflamación. El IkappaB quinasa (IKK) contiene dos subunidades catalíticas, IKKalpha y IKKbeta, y controla la activación de factores de transcripción NF-kappaB, que desempeñan un papel fundamental en la inflamación. Existen pruebas suficientes de que media IKKbeta la activación de NF-kappaB en respuesta a las citoquinas pro-inflamatorias y productos microbianos. IKKalpha regula una importante vía alternativa para la organogénesis linfoide, pero el papel de IKKalpha en la inflamación es desconocida. Aquí se describe un nuevo papel para IKKalpha en la regulación negativa de la activación de los macrófagos y la inflamación. IKKalpha contribuye a la supresión de la actividad de NF-kappaB, acelerando tanto la cifra de negocios de las subunidades de NF-kappaB Rela y c-Rel, y su retirada de los promotores de genes pro-inflamatorios. La inactivación de IKKalpha en ratones aumenta la inflamación y la eliminación de bacterias. Por lo tanto, las dos subunidades catalíticas IKK han evolucionado los roles opuestos pero complementarios necesarios para el control complejo de la inflamación y la inmunidad innata.
Pigmento Staphylococcus Aureus De Oro Que Afecte El Killing Neutrófilos Y Promueve La Virulencia Con Su Actividad Antioxidante
Color dorado impartida por pigmentos carotenoides es la característica del mismo nombre de los Staphylococcus aureus patógeno humano. Aquí nos demuestran un papel de este fenotipo distintivo en la virulencia. En comparación con la de tipo salvaje (WT) bacteria, un mutante de S. aureus con la biosíntesis de carotenoides perturbado es más susceptible a la muerte de oxidante, ha afectado a la supervivencia de los neutrófilos, y es menos patógena en un modelo murino subcutánea absceso. La ventaja de supervivencia de WT S. aureus sobre el mutante deficiente en carotenoides se pierde en la inhibición de la ruptura oxidativa de neutrófilos o en humanos o murino nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa deficientes-anfitriones. Por el contrario, la expresión heteróloga de S. aureus de carotenoides en los Streptococcus pyogenes no pigmentadas confiere oxidante y resistencia a los neutrófilos y la virulencia de los animales mayor. El bloqueo de carotenogénesis S. aureus aumenta la sensibilidad de oxidante y disminuye la supervivencia en sangre entera, lo que sugiere un nuevo objetivo para la terapia con antibióticos.
DNasa Expresión Permite El Grupo A Del Estreptococo Patógeno Para Escapar De La Matanza De Neutrófilos Trampas Extracelulares
La respuesta inmune innata juega un papel crucial en la resolución satisfactoria de acogida de la infección bacteriana. En respuesta a las señales de quimiotaxis, los neutrófilos son principios de respuesta de las células que emigran en gran número a los sitios de infección. El reciente descubrimiento de las trampas de neutrófilos extracelulares secretadas (TNE) compuestos de ADN y las histonas se abrió una dimensión nueva en nuestra comprensión de la capacidad de matanza microbiana de estos leucocitos especializados. Las cepas del serotipo M1 del Grupo de un agente patógeno Streptococcus (GAS) se asocian con infecciones invasivas como la fascitis necrotizante (FN) y expresar un potente DNasa (sda1). Aquí aplicamos un enfoque genético molecular de la mutagénesis de sustitución alélica, la complementación solo gen, y la expresión heteróloga para demostrar que DNasa sda1 es a la vez necesaria y suficiente para promover la resistencia a GAS neutrófilos y la virulencia en un modelo murino de NF. Vivo fluorescentes de imágenes de células microscópicas y el análisis histopatológico se utilizan para establecer por primera vez una relación directa entre la degradación de NET y la patogenicidad bacteriana. La inhibición de la actividad de gas DNasa con G-actina mayor aclaramiento de neutrófilos del patógeno in vitro e in vivo de virulencia reducida. Los resultados demuestran un papel importante para la TNE en los neutrófilos mediada por la inmunidad innata, y, al mismo tiempo identificar una nueva diana terapéutica contra la infección por GAS invasivo.
Deterioro Del Valor De Los Mecanismos Innatos Matanza Inmunológico Por Antibióticos Bacteriostáticos
Los antibióticos están diseñados para apoyar la defensa del huésped en el control de la infección. Aquí se describe un efecto paradójico inhibitoria de los antibióticos bacteriostáticos de los principales mediadores de la inmunidad innata de mamíferos. Cuando el crecimiento de las especies, incluyendo Escherichia coli y Staphylococcus aureus es suprimida por el cloranfenicol o la eritromicina, la susceptibilidad de las bacterias a catelicidina péptidos antimicrobianos o complemento del suero disminuye de forma marcada. La supervivencia de las bacterias en la sangre entera humana, fluido de la herida humana, o un modelo de herida ratón infección fue a su vez aumentó después de antibiótico inducida bacteriostasis. Estos resultados proporcionan una razón adicional contra el uso indiscriminado de antibióticos.
Un Estreptococo Del Grupo B De Proteínas Pilus Promueve La Resistencia Y Virulencia Fagocito Sistémica
Estreptococo del grupo B (SGB) es una causa importante de infecciones bacterianas invasivas en los recién nacidos y ciertas poblaciones de adultos. Apéndices de superficie filamentosas llamadas pili se han identificado recientemente en el SGB. Sin embargo, poco se sabe sobre el papel de estas estructuras en la patogénesis de la enfermedad. En este estudio se trató de sondear papel potencial funcional (s) de PilB, la mayor APG subunidad de la proteína pilus, por acoplamiento de análisis de una cepa isogénica nocaut APG pilB con expresión heteróloga del gen pilB en los Lactococcus lactis no patógenas bacteria. Hemos encontrado la cepa knock-out que carecían de EGB PilB era más susceptibles que los de tipo salvaje (WT) GBS a la destrucción por los macrófagos y neutrófilos aislados. La supervivencia se relacionó con la capacidad de mediar la resistencia PilB GBS a catelicidina péptidos antimicrobianos. Además, el PilB deficiente en EGB mutante fue más fácilmente eliminados del flujo sanguíneo del ratón y menos virulento in vivo en comparación con la cepa progenitora WT. Sorprendentemente, la sobreexpresión del gen pilB solo en L. lactis resistencia mejorada a la muerte de los fagocitos, la supervivencia mayor flujo sanguíneo, y confiere la virulencia en un modelo de desafío ratón. En conjunto, estos datos demuestran que la columna vertebral de la subunidad de pilus, PilB, desempeña un papel integral en la virulencia de GBS, y sugiere un nuevo papel para gram-positivos pili en frustrar las defensas innatas de la muerte de fagocitos.
El Papel De Staphylococcus Aureus Catalasa En El Concurso Nicho Contra Streptococcus Pneumoniae
La colonización nasal por Staphylococcus aureus es un importante factor predisponente para la infección posterior. Informes recientes de la colonización por S. aureus mayor entre los niños que recibieron vacuna contra el neumococo Streptococcus pneumoniae que implican un importante competidor para el mismo nicho. Dado que S. pneumoniae utiliza H2O2 para eliminar las bacterias de la competencia, la hipótesis de que la defensa antioxidante podría desempeñar un papel importante en la promoción de la colonización por S. aureus de la mucosa nasal. Mediante técnicas de mutagénesis dirigida, se demostró que la expresión de S. aureus de la catalasa contribuye significativamente a la supervivencia de este patógeno en la presencia de S. pneumoniae, tanto in vitro y en un modelo murino de cocolonization nasal.
Un Inhibidor De La Biosíntesis Del Colesterol Bloques Staphylococcus Aureus Virulencia
Staphylococcus aureus produce el hospital y las infecciones adquiridas en la comunidad, con el Staphylococcus aureus resistente a S. que representa una amenaza grave para la salud pública. El pigmento carotenoide de oro de S. aureus, estafiloxantina, promueve la resistencia a las especies reactivas de oxígeno y de acogida de neutrófilos con sede en asesinato, y los primeros pasos enzimáticos en la producción de estafiloxantina se asemejan a los de la biosíntesis del colesterol. Se determinó la estructura cristalina de la sintasa de S. aureus deshidroescualeno (CRTM) a 1,58 angstrom resolución, la búsqueda de similitud estructural con la escualeno sintetasa humana (SQS). Se seleccionaron nueve inhibidores de SQS y se determinaron las estructuras de los tres, unidos a CRTM. Uno de ellos, previamente probado para reducir el colesterol la actividad en los seres humanos, bloquearon la biosíntesis de estafiloxantina in vitro (concentración inhibitoria media de aproximadamente 100 nm), lo que resulta en las bacterias incoloras con una mayor susceptibilidad a la muerte por la sangre humana y al despacho de inmunidad innata en un modelo de ratón de infección. Este hallazgo representa una prueba de principio para un factor de virulencia de la terapia basada en frente a S. aureus.
Electrostática Hacia El Visualización De Sonda De Barrido Para La Tomografía De Coherencia Óptica Doppler El Uso De Un Catéter Polímero Disipativo
Una sonda novedosa de exploración óptica flexible está construido con una fibra óptica finamente grabado colgado a través de una bobina de platino en el lumen de un polímero disipativo. La sonda empaquetado es de 2,2 mm de diámetro con una longitud de 6 mm rígido cuando se utiliza una lente de bola o 12 mm cuando se escanea la fibra proximal a un gradiente de índice (GRIN) lente. Impulsados por la tensión constante de alta (1-3 kV) en corriente baja (<5 microA), la sonda oscila para proporcionar amplia visión de ángulo de visión (13 grados y 33 grados con diseños de lentes de bolas y GRIN, respectivamente) y de altura-marco tasa (10-140 fps) la operación. El movimiento de la punta de la sonda se observa con una cámara de alta velocidad y se comparó con la teoría. Tomografía de coherencia óptica (OCT) de imágenes con la sonda se demuestra con un láser de longitud de onda de la fuente barrida. Las imágenes de una tarjeta de IR, así como in vivo Doppler imágenes de OCT de un corazón renacuajo se presentan. Este diseño optomecánico ofrece un método sencillo, barato para obtener una alta velocidad de fotogramas hacia delante-visualización de la sonda de exploración.
Estreptococo Del Grupo B Induce La Muerte Trofoblasto
El estreptococo grupo B (GBS) es una de las principales causas de infección neonatal, sin embargo los mecanismos moleculares implicados no son claramente conocidos. Aquí hemos utilizado cepas hemolíticas de alta y baja de EGB y EGB mutante que carece de beta-hemolisina expresión y demostró que la infección por EGB o la exposición a GBS extracto hemolisina induce trofoblasto humano primario, los fibroblastos de la placenta y la muerte celular JEG3 trofoblasto línea, y que el APG-inducida por la muerte del trofoblasto era la beta-hemolisina dependiente. Los fibroblastos y trofoblastos proporcionar una barrera inmunitaria innata entre la circulación fetal y materna en la placenta. Estos datos sugieren que el GBS puede desbaratar esta barrera para invadir la circulación fetal.
Longitud De Onda De Alta Potencia Linealmente Swept Modo Bloqueado Láser De Fibra De Octubre De Imágenes
Se presenta una longitud de coherencia de largo, de alta potencia y longitud de onda de amplio rango de ajuste lineal de fibra de barrido en modo bloqueado láser basado en filtros de digitalización de polígonos. Potencia de salida de 52,6 mW con 112 nm de rango de ajuste de longitud de onda en la tasa de 62,6 kHz de barrido se ha logrado. La longitud de coherencia es lo suficientemente largo para permitir que la imagen sobre la profundidad 8,1 mm cuando la sensibilidad disminuye en 8,7 dB (1 / e (2)). Los componentes de Fourier son todavía distinguibles cuando la profundidad que oscila superior a 15 mm, que corresponde a 30 mm de diferencia del camino óptico en el aire. Los parámetros que son fundamentales para octubre una calidad de imagen, tales como polígono de anchura de línea de filtro, la longitud de coherencia del láser, la potencia de salida, la resolución axial y la sensibilidad de Fourier han sido investigadas teórica y experimentalmente. Dado que la longitud de onda es barrida linealmente con el tiempo, un enfoque analítico se ha desarrollado para la transformación de la señal de interferencia de espaciamiento equidistante en longitud de onda para el espaciamiento equidistante en frecuencia. La resolución axial de 7,9 micras en el aire que se ha logrado experimentalmente que se aproxima al límite teórico.
Patogénesis Molecular De La Infección Por Staphylococcus Aureus
S. aureus ha desarrollado una estrategia integral para abordar los desafíos planteados por el sistema inmunológico humano. El surgimiento de la comunidad asociada resistente a la meticilina de S. aureus (CA-MRSA) en individuos sin factores predisponentes sugiere un aumento de la patogenicidad de la bacteria, que puede estar relacionado con la adquisición de nuevos elementos genéticos. Sorprendentemente, a pesar de una abundancia de la investigación, la causa subyacente de la epidemia no se conoce. En este sentido, las diversas estrategias utilizadas por S. aureus para evadir los obstáculos establecidos por el huésped humano durante la colonización y la infección fueron revisados. Las controversias en torno a la investigación MRSA se describieron, y cómo la adquisición de los nuevos genes podría explicar el aumento en la incidencia y la gravedad de las enfermedades de la CA-MRSA se ha descrito.
Los Resultados in Vitro, in Vivo, Y Cristalografía: Inhibición De La Biosíntesis Estafiloxantina Factor De Virulencia De Staphylococcus Aureus
El color oro de Staphylococcus aureus se deriva de la carotenoide estafiloxantina, un factor de virulencia para el organismo. Aquí, se presenta la síntesis y actividad de una amplia variedad de inhibidores de la biosíntesis estafiloxantina que inhiben el primer paso comprometido en su biosíntesis, la condensación de dos farnesil difosfato (FPP) de moléculas de deshidroescualeno, catalizada por la enzima sintasa deshidroescualeno (CRTM). Los compuestos más activos son los que tienen phosphonoacetamides K baja nanomolar (i) los valores de inhibición de la CRTM y son activos en células bacterianas enteras y en ratones, donde inhiben la progresión de la enfermedad por S. aureus. También informar la estructura cristalográfica de rayos X del compuesto más activo, N-3-(3-fenoxifenil) propylphosphonoacetamide (IC (50) = 8 nM, en las células), unido a CRTM. La estructura exhibe una compleja red de enlaces de hidrógeno entre el grupo de cabeza polar y la proteína, mientras que la cadena lateral 3-fenoxifenil está localizado en un bolsillo hidrofóbico ya se ha informado de obligar a thiodiphosphate farnesilo (FsPP), así como inhibidores de bifenilo phosphonosulfonate. Dada la buena celular enzimática, entero, e in vivo las actividades farmacológicas, estos resultados deben ayudar a guiar el desarrollo de nuevos antivirulence basados en el factor de terapias para las infecciones por S. aureus.
Staphylococcus Aureus De Panton-Valentine Leucocidina Contribuye a La Inflamación Y Lesiones En Tejidos Muscular
Comunidad asociada a Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR) en todo el mundo pone en peligro la salud pública, y los datos epidemiológicos sugieren que el leucocidina de Panton-Valentine (LPV) expresada por la mayoría de los CA-MRSA cepas podrían contribuir a graves infecciones en seres humanos, en particular en los jóvenes e inmunocompetentes los ejércitos. PVL se propone para inducir la apoptosis o la citólisis de los fagocitos. Sin embargo, las comparaciones de los últimos isogénicas CA-MRSA cepas con o sin PVL no han revelado diferencias en la actividad humana PMN citolítica. Por otra parte, muchos de los estudios con ratones realizados hasta la fecha no han podido demostrar un papel virulencia de los CVP, provocando la pregunta: ¿PVL tiene una función mecánica en la infección humana? En este informe, se evaluó la contribución de la CVP a severa de la piel y la infección de tejidos blandos. Hemos generado mutantes de CVP en el CA-MRSA cepas aisladas de pacientes con fascitis necrotizante y utilizar estas herramientas para evaluar el papel patogénico de LPV en vivo. En un modelo de infección necrotizante de tejidos blandos, encontramos PVL causado un daño significativo del músculo, pero no la piel. Lesiones musculares estaba vinculada a la inducción de la pro-inflamatorias quimiocinas KC, MIP-2, y RANTES, y el reclutamiento de neutrófilos. El daño tisular fue más prominente en los ratones jóvenes y en aquellas cepas de ratones que con mayor eficacia despejadas S. aureus, y no fue significativa en los ratones más viejos y las cepas de ratones que tenían una respuesta inmune más limitado que el agente patógeno. Lesión mediada por CVP podría ser bloqueado por el pretratamiento con anticuerpos anti-CVP. Nuestros datos proporcionan nuevos conocimientos sobre la CA-MRSA patogénesis, la epidemiología y la terapéutica. LPV podría contribuir a la mayor incidencia de miositis en la CA-MRSA infección, y la toxina podría mediar lesión de los tejidos por mecanismos distintos de eliminación directa de los fagocitos.
Color Me Bad: Pigmentos Microbianos Como Factores De Virulencia
Un rasgo distintivo de varios microbios patógenos es el color distintivo de sus colonias cuando se propaga en el laboratorio clínico. Esta pigmentación se presenta en una variedad de matices, y con frecuencia ha demostrado ser útil en el diagnóstico clínico presuntivo. Los recientes avances en la bioquímica del pigmento microbiana y la base genética de la producción de pigmentos a veces han revelado un aspecto más siniestro de estas materias curiosas que cambian el color de la luz reflejada por la absorción de luz selectiva. En muchos casos, el pigmento microbiano contribuye a la patogénesis de enfermedades por interferir con los mecanismos receptores de remoción inmunes o por exhibir propiedades pro-inflamatorias o citotóxica. Revisamos varios ejemplos de pigmentos que promueven la virulencia microbiana, incluyendo la estafiloxantina de oro de Staphylococcus aureus, el piocianina azul-verde de Pseudomonas spp., Y el marrón oscuro o negro pigmentos de melanina de Cryptococcus neoformans y Aspergillus spp. Neutralización Targeted pigmento podría representar un concepto viable para mejorar el tratamiento de ciertas condiciones difíciles de enfermedades infecciosas.
Staphylococcus Aureus De Panton-Valentine Leucocidina Objetivos Tejidos Musculares En Un Niño Con Miositis Y Fascitis Necrotizante
La incidencia de miositis ha ido en aumento desde la llegada de la epidemia de la comunidad asociada a la infección resistente a la meticilina Staphylococcus aureus, y de Panton-Valentine leucocidina ha sido implicado como un factor que contribuye a la lesión muscular más grave. Se presenta un caso de miositis severa que acompaña a la osteomielitis séptica y la fascitis necrotizante causada por una de Panton-Valentine leucocidina positivo cepa de S. aureus. Inmunotinción mostró fuerte unión de la toxina Panton-Valentine leucocidina a los tejidos musculares necróticas.
Staphylococcus Aureus Elude Lisozima Basado En La Digestión Peptidoglicano Que Une a La Fagocitosis, Activación Inflamasoma, Y la Secreción De IL-1ß
IL-1 beta producida por los fagocitos es importante para la protección contra el Staphylococcus aureus patógeno mucosa. Procesamiento y maduración de esta citoquina requiere la activación del complejo inflamasoma multiproteico. Se observó que la pared celular bacteriana componentes peptidoglicano (PGN) debe ser internalizado a través de partículas y para activar la fagocitosis y la secreción de NLRP3 inflamosomas IL-1 beta. En el contexto de la infección por S. aureus de los macrófagos, se encuentra que la fagocitosis y la lisozima basado en la degradación de la pared celular bacteriana son necesarios para inducir la secreción de IL-1 beta. Además, una enzima S. aureus, PGN O-acetiltransferasa A, demostrado previamente para hacer la pared celular PGN resistente a la lisozima, fuertemente suprime la activación inflamasoma y la inflamación in vitro e in vivo. Estas observaciones demuestran que la fagocitosis y la lisozima basado en la degradación de la pared celular de S. aureus son funcionalmente acoplado a la activación inflamasoma y secreción de IL-1 beta e ilustran un caso donde una bacteria específicamente subvierte IL-1 beta secreción a través de la modificación química de su pared celular PGN.
Leucocitos Polimorfonucleares Mediate Staphylococcus Aureus De Panton-Valentine Leucocidina Pulmonar Inducida Por Inflamación Y Lesiones
Comunidad asociada a Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM-AC) es una epidemia en los Estados Unidos, incluso rivaliza con el VIH / SIDA en su impacto en la salud pública. El clon USA300 pandemia, al igual que otras cepas de CA-MRSA, expresa de Panton-Valentine leucocidina (LPV), una toxina formadora de poros que se dirige a los leucocitos polimorfonucleares (PMN). PVL se cree que desempeñan un papel clave en la patogénesis de la neumonía necrotizante, pero los datos de modelos de infección en los roedores no son concluyentes. PMN roedores son menos susceptibles que los PMN humanos a PVL-inducida citolisis, mientras que los PMN de conejo, al igual que los de los humanos, son altamente susceptibles a PVL-inducida citolisis. Esta diferencia en la susceptibilidad de las células diana podría afectar a los resultados de modelos experimentales. Por lo tanto, hemos desarrollado un modelo de conejo de neumonía necrotizante para comparar la virulencia de un USA300 cepa de tipo salvaje con el de isogénica PVL-mutante de deleción y, complementadas cepas. LPV aumentado la capacidad de USA300 para causar necrosis pulmonar severa, edema pulmonar, hemorragia alveolar, hemoptisis, y la muerte, características del sello clínicos de neumonía necrotizante mortal humana. Purificada PVL inculcado directamente en la inflamación pulmonar y lesión pulmonar causada por el reclutamiento y la lisis de PMNs, que dañan los pulmones por la liberación de gránulos citotóxicos contenidos. Estos resultados proporcionan conocimientos sobre el mecanismo de la lesión pulmonar inducida por el CVP y la inflamación y demostrar la utilidad del conejo para el estudio de LPV mediada patogenia.
Convertidora De Angiotensina Aureus Sobreexpresión De La Enzima En Células De Ratón Mielomonocítica Aumenta La Resistencia a La Listeria Y Staphylococcus Aureus Resistente a La
Orientación de genes en células ES se utilizó para sustituir el control de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) la expresión del promotor endógeno para el ratón c-fms promotor. El resultado es un modelo animal llamado ACE 10/10 en el que la ECA está sobreexpresada por los monocitos, macrófagos y otras células del linaje mielomonocítica. Para estudiar la respuesta inmune de los ratones a la infección bacteriana, que los desafió con Listeria monocytogenes o resistente a la meticilina Staphylococcus aureus (MRSA). ECA 10/10 ratones tienen una respuesta inmune significativamente mejorada para ambas bacterias in vivo e in vitro. Por ejemplo, 5 días después de la infección por Listeria, el bazo y el hígado de la ECA 10/10 los ratones tenían 8,0 y 5,2 veces menos bacterias que los ratones de tipo salvaje (WT). En un modelo de infección por SARM, la ECA 10/10 ratones tenían 50 veces más bacterias menos que los ratones WT. El examen histológico mostró un importante infiltrado de la ECA-positivas las células mononucleares en las lesiones de la piel de la ECA 10/10. Aumento de la resistencia bacteriana en el ACE 10/10 es directamente debido a la sobreexpresión de la ECA, ya que se elimina por un inhibidor de la ECA. Crítico para una mayor inmunidad en ACE 10/10 es la sobreexpresión de la iNOS y productos intermedios reactivos de nitrógeno, como la inhibición de la iNOS por los inhibidores de 1400W eliminado toda in vitro e in vivo en las diferencias en la resistencia bacteriana innata entre ACE 10/10 y ratones WT. Mayor resistencia a la MRSA fue transferida por el trasplante de médula ósea. La sobreexpresión de la ECA y la iNOS por las células aumenta considerablemente mielomonocítica la inmunidad innata y puede representar una nueva vía para tratar infecciones bacterianas graves.
Carotenoides Relacionados Con La Alteración De La Fluidez De La Membrana Celular Impactos Susceptibilidad Staphylococcus Aureus a La Sede De Péptidos De Defensa
Los pigmentos carotenoides de Staphylococcus aureus proporcionar la integridad de su membrana celular (CM) y limitar la oxidación de mecanismos de defensa del huésped. Sin embargo, el papel de los carotenoides en la resistencia de estafilococos a las defensas del huésped no oxidativos no se ha caracterizado. El presente estudio examinó la relación entre el contenido de carotenoides CM, para la membrana, y la susceptibilidad in vitro a la daptomicina o al prototipo de neutrófilos derivado, derivado de las plaquetas, o una bacteria derivados de péptidos catiónicos antimicrobianos (neutrófilos humanos defensina-1 [HNP-1], plaquetas proteínas microbicidas [PMP], o polimixina B, respectivamente). Un antes caracterizado a la meticilina Staphylococcus aureus sensible (MSSA) conjunto isogénicas cepa clínica se utilizó, incluyendo los padres aislar con un operón de biosíntesis de carotenoides intacta (crtOPQMN) que contiene el gen que codifica CRTM primeros pasos en la biosíntesis de estafiloxantina, una deleción CRTM mutante, y un crtMN plásmido multicopia-complementa la variante. En comparación con las cepas mutantes parentales y CRTM, la cepa crtMN-complementado expuesto (i) aumento de la producción de carotenoides, (ii) aumento de la rigidez CM (p <0,001), y (iii) de manera uniforme una susceptibilidad reducida a la muerte por el rango antes mencionado de péptidos catiónicos (estadísticamente significativo para la Policía Nacional-1 [20 mg / ml], p = 0,0037). No hubo diferencias significativas en la composición de fosfolípidos y de asimetría, perfiles de ácidos grasos, la carga superficial, o el espesor de la pared celular entre el conjunto de la cepa. En conjunto, estos datos apoyan la idea de que la biosíntesis de carotenoides pueden contribuir a la capacidad de S. aureus a subvertir defensas no oxidativos huésped mediadas por péptidos catiónicos, potencialmente aumentando la rigidez de destino de la membrana.
La Supervivencia Y La Transmisión De La Comunidad Asociada a Staphylococcus Aureus Resistente a Meticilina De Fomites
Transmisión de la comunidad asociada a Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM-AC) de fomites parece jugar un papel importante en la CA-MRSA brotes. Sin embargo, la cantidad y la duración de la transmisibilidad de MRSA no se han cuantificado.
La Aplicación Intranasal De S. Epidermidis Previene La Colonización Por Staphylococcus Aureus Meticilino-resistente En Ratones
Los estafilococos resistentes a S. aureus surgido en las últimas décadas para convertirse en una de las principales causas de infección en todo el mundo. La colonización con SARM predispone a la infección y facilita la transmisión del patógeno, sin embargo, los regímenes disponibles son ineficaces en la prevención de la colonización por MRSA. Los estudios de la flora nasal humanos sugieren que las bacterias residentes desempeñan un papel fundamental en la limitación de crecimiento de S. aureus, y nos llevó a preguntar si la aplicación de las bacterias residentes comensales podría prevenir la colonización nasal con MRSA. Hemos establecido un sistema modelo murino para estudiar esta cuestión, y demostró que los ratones por vía nasal antes de la colonización con S. epidermidis se hizo más resistente a la colonización con SARM. Nuestro estudio sugiere que la aplicación de las bacterias comensales con antibióticos podría representar una estrategia más eficaz para prevenir la colonización por MRSA.
Orientación De La Interfaz Huésped-patógeno Para El Tratamiento De La Infección Por Staphylococcus Aureus
Reciente aparición de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, tanto dentro como fuera de los centros de salud se ha acelerado el uso de antibióticos que antes se reservaban la última línea, como la vancomicina. Con un mayor uso de antibióticos, se ha producido un rápido aumento de la tasa de desarrollo de resistencia a los medicamentos anti-MRSA. A medida que la tubería de los antibióticos se tensa, las estrategias alternativas se están buscando para el futuro tratamiento de S. aureus. En este artículo examinamos varios nuevos antiestafilocócicos estrategias que, a diferencia de los antibióticos convencionales, no están orientadas a productos de primera necesidad elaborados por genes del patógeno. Los enfoques buscan en lugar de debilitar la defensa de S. aureus mediante la neutralización de sus factores de virulencia o aumentar la inmunidad del huésped. Otras estrategias de orientar las bacterias comensales que, naturalmente, colonizan el huésped humano para inhibir la colonización por S. aureus. En última instancia, el objetivo es desplazar el equilibrio entre la defensa del huésped y la virulencia del patógeno en favor de la inhibición de las actividades de S. aureus patógenos.
