Efectos De Los Mastocitos En El Comportamiento De Los Fibroblastos Cardíacos Aislados: Modulación De La Remodelación Del Colágeno Y La Expresión Genética

Journal of Cellular Physiology. Apr, 2002  |  Pubmed ID: 11920681

La matriz extracelular desempeña un papel crítico en el desarrollo y mantenimiento del corazón vertebrado. Los cambios en la acumulación, la composición, o la organización de la matriz extracelular se sabe que afectan perjudicialmente a la función del corazón. Las células cebadas se cree que estimulan la expresión de colágeno y la fibrosis proliferación de fibroblastos de acompañamiento en algunos órganos, sin embargo, los efectos de los mastocitos en el intersticio del corazón son en gran parte sin explorar. Los presentes estudios se llevaron a cabo para determinar los efectos de los mastocitos en fibroblastos cardíacos aislados. Varios ensayos in vitro se utilizaron incluyendo contracción del colágeno en gel para examinar los efectos de los mastocitos en la función de los fibroblastos aislados. Fibroblastos cardíacos neonatales fueron cultivadas, ya sea con los mastocitos, los medios de mastocitos acondicionado, o extractos de los mastocitos y su capacidad de geles de colágeno contrato medidos. Los resultados de estos experimentos indicaron que los mastocitos inhibir la migración de fibroblastos corazón y la contracción de geles de colágeno 3-dimensionales. Otros experimentos indicaron que la incubación de los fibroblastos cardíacos neonatales con extractos de células cebadas alterado la expresión de receptores de colágeno, metaloproteasas de matriz, y la matriz de la familia de las integrinas. Estos estudios sugieren que los mastocitos juegan un papel importante en la regulación de la matriz intersticial cardiaco. Se necesitan más estudios para determinar los mecanismos por los mastocitos modulan la actividad de los fibroblastos.

Efectos De La Inhibición De Metaloproteinasa De La Matriz En El Remodelado Ventricular Debido a Una Sobrecarga De Volumen

Circulation. Apr, 2002  |  Pubmed ID: 11997287

Del ventrículo izquierdo (LV), la hipertrofia y la dilatación son importantes respuestas compensatorias a la sobrecarga de volumen crónico. A pesar de la función ventricular izquierda preservada inicialmente por estas respuestas, la remodelación estructural de la continuidad del miocardio en última instancia se convierte en mala adaptación, lo que lleva al desarrollo de insuficiencia cardíaca. Hemos demostrado anteriormente que el aumento de miocardio metaloproteinasas de matriz (MMP) precede a la dilatación del ventrículo izquierdo inducida por una sobrecarga de volumen crónico. Por consiguiente, este estudio se centró en los efectos de la terapia de inhibición de MMP (PD 166793, 1 mg x kg (-1) xd (-1)) sobre el tamaño del ventrículo izquierdo y la función de un modelo de rata de la insuficiencia cardíaca inducida por sobrecarga de volumen.

Cardiaca Mastocitos Mediada Por La Activación De La Gelatinasa Y Alteración De La Función Diastólica Del Ventrículo

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12003823

Los mastocitos contienen proteasas capaces de activar las metaloproteinasas de matriz (MMP). Sin embargo, dada la relativamente baja densidad de los mastocitos en el miocardio (es decir, 1.5-5.3 células / mm (2)), se desconoce si estas enzimas están presentes en cantidades suficientes en el corazón normal para mediar la activación de MMP. En consecuencia, este estudio trata de determinar si la degranulación inducida químicamente de los mastocitos cardíacos (con el compuesto 48/80) tendría un efecto en la sangre aislados, perfundidos, los corazones de ratas que funcionan. Desgranulación de mastocitos producido un aumento del 15% en los niveles de histamina presente en el flujo de salida coronaria, un aumento significativo en el agua de miocardio (es decir, el edema) en relación a los valores normales (80,1 + / - 3,4% frente a 77,4 + / - 1,08%, P < OR = 0,03), una activación importante de MMP-2 (126% de incremento con respecto a los controles, P <0,02), y una marcada disminución en la fracción de volumen de colágeno miocárdico (0,46 + / - 0.10% vs 0.97 + / - 0,33 %, P <0,001). Por otra parte, a pesar de un aumento en la rigidez del ventrículo se esperaba debido a la extensión del edema resultante de la degranulación de los mastocitos, la dilatación ventricular moderada se observó. Estos resultados demuestran claramente que el número de células cebadas presentes en los corazones normales es suficiente para mediar la activación de MMPs y producir degradación de la matriz extracelular, lo que puede causar la dilatación ventricular posterior.

Diferencias De Género En El Remodelamiento Cardiaco Secundario a Una Sobrecarga De Volumen Crónico

Journal of Cardiac Failure. Apr, 2002  |  Pubmed ID: 12016634

Las diferencias de género en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular, tanto clínica como experimental, nos llevó a evaluar la influencia del género en la remodelación inducida por sobrecarga de volumen crónico.

Causa Y Efecto Relación Entre El Número De Miocardio De Los Mastocitos Y La Actividad De Las Metaloproteinasas De Matriz

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Aug, 2002  |  Pubmed ID: 12124196

Los objetivos de este estudio fue investigar la respuesta temporal del ventrículo izquierdo (VI) de la matriz actividad de las metaloproteinasas (MMP) y la fracción de volumen de colágeno (FVC) inducida por una fístula aorto-cava y el papel de los mastocitos cardíacos en la regulación de la actividad de MMP. Tejido LV se analizó la actividad de MMP, CVF, y el número de mastocitos en las ratas sacrificados en el 0,5, 1, 2, 3, 5, 14, 21, 35 y 56 días. Adicional ratas tratadas con la membrana de la estabilización de mastocitos sodio fármaco cromoglicato fueron sacrificados 1, 2, 3 y postfistula días. Los aumentos en la actividad de MMP se produjo rápidamente y se mantuvo significativamente elevada durante 5 días antes de regresar a la normalidad. Una disminución significativa de la CVF se produjo el día 5, pero después se recuperó CVF a los valores normales o por encima de. El número de miocardio mastocitos también aumentó significativamente postfistula, y había una estrecha relación entre la densidad de los mastocitos y de la actividad de MMP. Cromoglicato tratamiento previno el aumento del número de mastocitos y la actividad de MMP. Por lo tanto, se concluye que las células cardíacas mástil desempeñar un papel importante en la regulación de la actividad de MMP.

El Papel De Miocardio Colágeno Fibrilar En El Remodelado Ventricular Y La Función

Journal of Cardiac Failure. Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12555139

La matriz miocárdica extracelular (MEC) rodea e interconecta los miocitos cardíacos, las miofibrillas, las fibras musculares, y de la microcirculación coronaria. Debido a la alta resistencia a la tracción de colágeno fibrilar y su estrecha asociación con los componentes de funcionamiento del miocardio, las alteraciones en el colágeno intersticial puede influir significativamente en el tamaño y forma de las cámaras cardíacas, así como la función ventricular. Normalmente, un aumento de la concentración de colágeno intersticial secundaria a los resultados de sobrecarga de presión, tanto en el miocardio y el ventrículo convirtiendo más rígido. En contraste, una reducción en la concentración de colágeno se caracteriza por una alteración y desaparición de colágeno fibrilar conduce a un ventrículo izquierdo dilatado marcadamente que es significativamente más compatible. Sin embargo, los efectos de miocardio alteraciones en la función ECM sistólica no se habían determinado. Este artículo ofrece un breve resumen de las consecuencias estructurales y funcionales de las alteraciones de la ECM de miocardio y se analizan las brechas en el conocimiento y las direcciones futuras de investigación.

La Matriz Cardiaca Mastocitos Y Quimasa Mediada Por Metaloproteinasas De La Actividad Y El Remodelado Ventricular Izquierdo En La Insuficiencia Mitral En El Perro

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12676546

El presente estudio examinó la hipótesis de que las células cardíacas mástil y quimasa están asociados con las metaloproteinasas de matriz (MMP) matriz de la activación y el extracelular (MEC) la degradación en la evolución del ventrículo izquierdo (VI) remodelación de la cámara secundaria a insuficiencia experimental mitral (IM) en perros. La densidad de los mastocitos LV, la actividad quimasa, y la angiotensina II (Ang II) los niveles fueron significativamente superiores 2 y 4 semanas después de la RM, mientras que un aumento de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) no se observó antes de la fase crónica semana 24. Ya en el año 2 y 4 semanas, se observó una disminución significativa en el contenido de colágeno intersticial del miocardio que se asoció con un aumento de la LV diámetro telediastólico (DDVI), pero una normal DTDVI / pared relación de espesor. Mientras que la densidad de los mastocitos se redujo a lo normal a las 24 semanas, tanto quimasa y la actividad de MMP-2 continuó en aumento a lo largo de todo el período de 24 semanas después de la RM. A las 24 semanas de una transición a un patrón adverso de la remodelación del VI caracteriza por un aumento de 2 veces en la relación de espesor DTDVI / muro que había ocurrido. Por lo tanto, este estudio apoya la hipótesis de que los mastocitos y quimasa son importantes moduladores de la actividad de MMP y la degradación de la MEC, lo que contribuye a la adversa remodelado del VI en el volumen de sobrecarga crónica secundaria a MR.

Protección De Género Mediada Cardíaco Del Remodelado Ventricular Adverso Es Abolida Por La Ovariectomía

Molecular and Cellular Biochemistry. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 14575309

Las diferencias de género en la prevalencia de las enfermedades cardiovasculares se han observado clínica y experimentalmente. Estos efectos cardioprotectores han sido frecuentemente atribuido a las hormonas femeninas, sin embargo, los mecanismos subyacentes responsables de esta cardioprotección son aún poco conocidos. En consecuencia, este estudio trata de determinar la contribución de las hormonas ováricas a la prevención de remodelado ventricular adverso y la insuficiencia cardíaca congestiva en una sobrecarga de volumen crónica (es decir, la fístula aorto-cava en las ratas hembra intactas o ovariectomizadas). Ratas ovariectomizadas desarrollaron remodelado cardiaco más extenso que las hembras intactas a las 21 semanas después de la fístula, que se caracteriza por el ventrículo significativamente mayor izquierdo (VI) la hipertrofia (167 vs 86%, respectivamente, p <0,05) y un aumento sustancial de la dilatación del ventrículo izquierdo (71% , p <0,05) en relación con el control. En contraste con la hipertrofia excéntrica en las hembras ovariectomizadas fístula post-, la respuesta hipertrófica en los corazones femeninos intactos era esencialmente concéntrica. Si bien ninguno de los grupos fístula sufrieron una mortalidad significativa, hubo un marcado aumento en el peso de los pulmones de ratas ovariectomizadas (87%, p <0,05) en consonancia con el desarrollo de edema pulmonar. En general, el alcance de la remodelación del miocardio y disminución de la función del VI en las hembras ovariectomizadas era comparable a los cambios reportados para los varones con insuficiencia cardíaca sintomática, mientras que las hembras intactas mantenido crónica compensada función ventricular similar a la de los controles. La marcada dilatación ventricular y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva visto a las 21 semanas después de la fístula en las hembras ovariectomizadas demuestran claramente la influencia de la circulación de las hormonas ováricas sobre el plan de remodelación del miocardio como resultado de una sobrecarga de volumen crónico.

La Interacción Dinámica Entre La Actividad De Las Metaloproteinasas De Matriz Y Remodelación Miocárdica Adversos

Heart Failure Reviews. Jan, 2004  |  Pubmed ID: 14739766

El proceso de remodelación cardiaca en respuesta a una lesión cardiaca y / o elevaciones persistentes de estrés de la pared se refiere generalmente a los cambios progresivos que se dan en las dimensiones ventriculares de cámara y los diversos componentes del miocardio, en particular de los cardiomiocitos y la matriz extracelular. La sobrecarga de volumen, la sobrecarga de presión o lesión miocárdica produce una elevación sostenida de la tensión anormal en la pared del miocardio que se inicia la remodelación cardíaca que a menudo se traduce en una descompensación ventricular e insuficiencia cardíaca. Independientemente de la causa de la incitación, parece que hay tres fases distintas en este proceso. En la fase inicial, colágeno fibrilar es parcialmente degradado secundaria a un aumento de las metaloproteinasas de matriz (MMP). Después de esto, hay una fase de compensación crónica durante el cual la actividad de MMP y retorno a la normalidad concentración de colágeno mientras que el tamaño cardiomiocitos sigue aumentando progresivamente. La fase final se alcanza una vez que los mecanismos compensatorios hipertróficas se han agotado y se caracteriza por la elevada actividad de MMP, marcada dilatación ventricular y la fibrosis prominente. Los detalles de este proceso progresivo, dinámico remodelación y su efecto sobre la función ventricular durante la sobrecarga de volumen crónico, la sobrecarga de presión crónica e infarto de miocardio siguiente será el tema central de este artículo.

La Endotelina-1 Media La Desgranulación De Los Mastocitos Cardiaca, Activación De Metaloproteinasas De La Matriz, Y La Remodelación Del Miocardio En Ratas

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Nov, 2004  |  Pubmed ID: 15231495

El objetivo de este estudio fue determinar si los niveles circulantes elevados de endotelina (ET) -1 son capaces de mediar del ventrículo izquierdo (VI) degranulación de los mastocitos y por lo tanto induce metaloproteinasas de matriz (MMP) la activación. Después de la administración de 20 pg / ml de ET-1 a perfundidos sangre corazones aislados de rata, el tejido del VI se analizó en busca de signos de degranulación de los mastocitos y la activación de MMP. En relación con el control, la ET-1 produce la degranulación de los mastocitos extensa, así como un aumento significativo en el contenido de agua de miocardio (78,8 + / - 1,5% frente a 74,2 + / - 2,2%, P <0,01), un notable aumento de 107% en MMP -2 actividad (P <0,05), y una disminución sustancial en la fracción de volumen de colágeno (0,69 + / - 0.09% vs 0.99 + / - 0,04%, P <0,001). Aunque el edema miocárdico se prevé un aumento de la rigidez ventricular, el cumplimiento no fue alterada, y la dilatación ventricular moderada se observó (volumen telediastólico en la presión diastólica final de 0 mmHg de 330,2 + / - 22.1 vs 298.9 + / - 17,4 microlitros de ET-1 tratados frente al control, respectivamente, P = 0,07). Además, el pretratamiento con el estabilizador de mastocitos nedocromil impedido la ET-1 inducida por cambios en la actividad de MMP-2, contenido de agua de miocardio, fracción de volumen de colágeno, y el volumen diastólico final. Estos hallazgos demuestran que la ET-1 es un potente secretagogo cardíaco de los mastocitos y indican además que la ET-1-mediada por la desgranulación de los mastocitos es un posible mecanismo responsable de la remodelación del miocardio.

La Modulación De Los Mastocitos Cardíaca Mediada Por La Degradación De La Matriz Extracelular Por Los Estrógenos

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jul, 2005  |  Pubmed ID: 15722408

Hay diferencias fundamentales entre hombres y mujeres con respecto a la susceptibilidad a la enfermedad cardíaca. A pesar de numerosos modelos animales de insuficiencia cardiaca han demostrado que las mujeres premenopáusicas se concedan cardioprotección y, por tanto, les va mejor en la cara de la enfermedad cardiaca que los hombres, muchas preguntas sobre cómo ocurre esto todavía existen. Recientemente, se demostró que: 1) aumento de la densidad de los mastocitos se asocia con el remodelado ventricular adverso y 2) la desgranulación de los mastocitos inducido químicamente usando compuesto 48/80 dio lugar a cambios notables en las metaloproteinasas de matriz (MMP), la estructura del colágeno cardiaco, y la función diastólica cardíaca en condiciones normales de ratas macho. Con las diferencias de género conocidos en la enfermedad cardíaca en mente, hemos tratado de examinar los efectos de inducido químicamente la degranulación de los mastocitos en el cardiaca aislados, sangre corazones perfundidos de ratas hembra intactas, las ratas hembras ovariectomizadas, y ovariectomizadas ratas hembras tratadas con 17 beta-estradiol. En respuesta a la degranulación de los mastocitos, no hubo diferencias significativas en la función cardíaca, la actividad de MMP-2, o fracción de colágeno se observaron diferencias entre ratas hembra intactas y ratas hembras ovariectomizadas tratadas con estrógeno. En el grupo ovariectomizadas hembra, un cambio significativo hacia la derecha en el ventrículo izquierdo de presión-volumen relación, acompañado por un marcado aumento del 133% en activos MMP-2 valores más que en el grupo femenino intacto, se observó después del tratamiento con el compuesto 48/80 ( P <0,05), junto con una reducción significativa en la fracción de volumen de colágeno por debajo de control (0.46 + / - 0.23 vs 0.73 + / - 0,13%, P <0,05). Estos resultados indican que el papel cardioprotector de los estrógenos puede ser parcialmente mediada por sus efectos sobre los mastocitos cardíacos, MMPs, y la matriz extracelular.

Efectos De Los Fitoestrógenos De La Dieta En El Remodelamiento Cardiaco Secundario a Una Sobrecarga De Volumen Crónico En Las Ratas Hembra

Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md. : 1985). Oct, 2005  |  Pubmed ID: 15961607

Anteriormente, hemos demostrado que ratas hembra intactas alimentados con una dieta estándar para roedores que contiene los productos de soja presentan esencialmente ningún efecto adverso del ventrículo izquierdo (VI) remodelación en respuesta a una fístula aorto-cava inducida por sobrecarga de volumen crónico. La hipótesis de que los compuestos de fitoestrógenos en la dieta contribuyó a la cardioprotección femenino. Para probar esta hipótesis, cuatro grupos de ratas fueron estudiadas: simulacro de accionamiento (Sham) y la fístula (Puño) las ratas alimentadas con una dieta con [P (+)] o sin [P (-)] fitoestrógenos. Ocho semanas postfistula, la función sistólica y diastólica cardiaca se evaluó mediante un análisis de sangre-perfusión, la preparación de corazón aislado. De alto fitoestrógenos dieta no tuvo efecto sobre el peso corporal, el corazón y los pulmones, o la función cardíaca en ratas Sham. Grupos desarrollaron fístula hipertrofia ventricular izquierda, que no se redujo en la dieta fitoestrógenos [1184 + / - 229 mg Puño-P (-) y 1079 + / - 199 mg de P Puño-(+) frente a 620 + / - 47 mg combinado de Sham grupos, P <0,05]. Átonas volumen del VI aumentó en Puno-P (-) las ratas (428 + / - 16 vs 300 + / - 14 microlitros Sham, p <0,0001), pero no era diferente de la de Puño de Sham-P (+) animales (286 + / - 17 microlitros). Puño-P (-) ratas desarrollaron un mayor cumplimiento del ventrículo izquierdo (5,3 + / - 0.8 vs 2.3 + / - 0.3 microlitros / mmHg Sham, P <0,01) las ratas, mientras que P Puño-(+) no experimentó cambios en el cumplimiento de (2,8 + / - 0,4 Mul / mmHg). Contractilidad ventricular intrínseca se mantuvo en las ratas P Puño-(+), pero se redujo (P <0,001) en el Puño-P (-) las ratas [sistólica de presión-volumen pendiente: 1,04 + / - 0,03, 0,60 + / - 0,06 y 0,99 + / - 0,08 mm Hg / microlitro, por Puño-P (+), Puño-P (-), y Sham, respectivamente]. Estos datos indican que los fitoestrógenos dietéticos contribuyen significativamente a la mujer contra la cardioprotección inducida por sobrecarga de volumen de remodelado ventricular adverso y que los estudios que evalúan las diferencias de género en el remodelado cardiovascular debe tener en cuenta la influencia de los fitoestrógenos dietéticos.

La Inhibición Farmacológica De Los Mastocitos Evita El Remodelado Ventricular Izquierda Inducida Por Sobrecarga De Volumen Crónico En Ratas

Journal of Cardiac Failure. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 16198252

Del ventrículo izquierdo (LV), la hipertrofia y la dilatación son importantes respuestas compensatorias a la sobrecarga de volumen crónico, sin embargo, los mecanismos responsables de esta remodelación del VI no han sido bien caracterizadas. Las observaciones anteriores de que el número de mastocitos de miocardio se incrementan en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sugirió la hipótesis de que las células podrían estar implicados en la remodelación ventricular inducida por una sobrecarga de volumen crónico.

Reglamento Cardiaca De La Célula Del Mástil De La Metaloproteinasa De La Matriz Relacionada Con El Remodelado Ventricular En La Crónica De La Presión O Sobrecarga De Volumen

Cardiovascular Research. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16376324

La elevación crónica de la tensión de la pared ventricular secundaria a la del volumen ventricular o la sobrecarga de presión lleva a la remodelación estructural de los componentes de la matriz muscular, vascular y extracelular del miocardio. Aunque en un principio una respuesta compensatoria, la hipertrofia y la dilatación progresiva ventricular inducida por esta condición en última instancia tener un efecto perjudicial sobre la función ventricular, lo que resulta en la insuficiencia cardíaca. El colágeno fibrilar proporciona la estructura esquelética que interconecta los cardiomiocitos, lo cual se mantienen la forma y el tamaño ventricular y contribuir a la rigidez del tejido. En consecuencia, estas fibras de colágeno del miocardio deben ser interrumpidos por la dilatación ventricular, sphericalization y adelgazamiento de la pared que se produzca. La presencia de una abundante, latente metaloproteinasas de matriz (MMP) de la población que convive con colágeno fibrilar de miocardio se ha documentado. Así, el potencial de degradación del colágeno para superar síntesis existe debe haber una activación significativa de este sistema MMP latente. Los mastocitos son conocidos para almacenar y liberar una variedad de mediadores biológicamente activos, incluyendo el TNF-alfa y proteasas como la triptasa y quimasa, lo que puede inducir la activación de MMP. El aumento de la densidad de los mastocitos cardiaca ha sido implicado en la fisiopatología de los derechos humanos en fase terminal cardiomiopatía e infarto de miocardio experimental, la hipertensión y la sobrecarga de volumen crónico secundario a la insuficiencia mitral y la fístula aorto-cava. El papel potencial de las células cardíacas del mástil en la activación de las MMP, el cual resulta en la degradación del colágeno fibrilar y remodelado adverso del miocardio secundario a la crónica de volumen y la sobrecarga de presión será el tema de esta revisión.

La Relación Entre El Remodelado Miocárdico Matriz Extracelular Y La Función Ventricular

European Journal of Cardio-thoracic Surgery : Official Journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 16935520

Las elevaciones de la tensión del miocardio iniciar la remodelación estructural del corazón en un intento de normalizar la tensión impuesta. Esta remodelación consiste en hipertrofia y cambios en la cantidad de colágeno fenotipo de colágeno, y el colágeno de reticulación. Dado que el colágeno fibrilar es un material relativamente rígido, una disminución en el colágeno puede resultar en un ventrículo más compatible mientras que un aumento en el colágeno o colágeno reticulación resulta en un ventrículo más rígido. Si elevaciones continuas en la tensión de exceder la capacidad del corazón para compensar, entonces el espesor de la pared ventricular se desproporcionadamente reducido en comparación con el volumen de cámara y diastólica y sistólica sobreviene la disfunción. Esta revisión describe la organización estructural del colágeno en el miocardio, analiza su efecto sobre la función ventricular y considera que si el tratamiento destinado a reducir la fibrosis es eficaz en la insuficiencia cardíaca. La evidencia indica que la rigidez cámara claramente puede verse afectada por alteraciones en la cantidad de colágeno y tanto la calidad, con el efecto de los cambios en la concentración de colágeno siendo modificados por el grado de reticulación del colágeno. La limitada evidencia disponible sobre los efectos de colágeno en la función sistólica indica que los intentos farmacológicos para reducir el colágeno intersticial tener un impacto negativo. En consecuencia, un cambio en las estrategias de tratamiento más específicamente afecta a la reticulación del colágeno, en lugar de reducir la concentración de colágeno, puede estar justificada en la prevención de los efectos negativos de alteraciones del colágeno en la remodelación del miocardio.

La Inhibición De La Actividad De Las Metaloproteinasas De Matriz Por Inhibidores De La ECA Evita El Remodelado Ventricular Izquierdo En Un Modelo De Rata De La Insuficiencia Cardíaca

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17308006

Convertidora de la angiotensina-enzima (ECA) representan el tratamiento farmacológico de primera línea de la insuficiencia cardiaca, que se caracteriza por ventrículo izquierdo (VI) la dilatación e hipertrofia inadecuada. El mecanismo de acción de los inhibidores de la ECA aún no está claro, pero la evidencia sugiere que puede actuar influyendo en las metaloproteinasas de matriz (MMP). Este estudio trató de determinar si los inhibidores de la ECA puede regular directamente la actividad de MMP y si el resultado es positivo adaptaciones estructurales y funcionales en el corazón. Para este fin, MMP-2 en el tejido LV extraído de ratas con una aortocava (AV) fístula fue evaluada por incubación in vitro, así como el tratamiento in vivo con captopril, lisinopril, o quinapril. Además, el tamaño y la función del VI se determinaron en ratas no tratadas fístula AV, ratas fístula AV tratados con lisinopril (3, 5 y 8 semanas), y controles pareados por edad farsa que funciona. En la incubación in vitro con captopril, lisinopril, quinapril o reduce significativamente la actividad de MMP-2, al igual que el tratamiento in vivo. Esto ocurrió sin una reducción en el volumen disponible de MMP-2 proteína. A largo plazo la administración in vivo de lisinopril también impidió dilatación del ventrículo izquierdo, la hipertrofia miocárdica atenuada, e impidió que los cambios en la distensibilidad miocárdica y la contractilidad. Los resultados aquí demuestran que los inhibidores de la ECA prevenir MMP-2 y, al hacerlo, representan un mecanismo responsable de la prevención de los cambios negativos estructurales y funcionales que se producen en el modelo de rata fístula AV de la insuficiencia cardíaca.

Respuesta De Los Mastocitos Cardíacos De Péptido Natriurético Auricular

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Aug, 2007  |  Pubmed ID: 17434981

Anteriormente, nuestro laboratorio demostraron que la degranulación de los mastocitos induce cardiaca remodelado ventricular adverso en respuesta a la sobrecarga de volumen crónico. El propósito de este estudio fue investigar si el péptido natriurético auricular (ANP), que es conocido por ser elevado en la sobrecarga de volumen crónico, provoca la degranulación de los mastocitos cardiaca. En relación con el control, la ANP la liberación de histamina inducida significativa de los mastocitos, mientras que los aislados de los mastocitos cardíacos no fueron sensibles. La infusión de ANP (225 pg / ml) en perfundidos sangre corazones de rata aislados producidos mínima activación de mastocitos cardíacos, similar a la observada en el grupo control. ANP también no aumentó la matriz metaloproteinasa-2 la actividad, reducir la fracción de volumen de colágeno, o alterar la función cardiaca diastólica o sistólica en comparación con los controles tratados con solución salina. En un estudio posterior para evaluar los efectos de antagonismo receptor del péptido natriurético en la remodelación inducida por sobrecarga de volumen ventricular, anantin se administró a las ratas con una fístula aorto-cava. Aumentos comparables de miocardio MMP-2 en las ratas tratadas y no tratadas con una fístula aorto-cava se asociaron con una disminución equivalente en el colágeno ventricular (p <0,05 vs sham-operados por los controles). Parámetros funcionales cardíacos y la hipertrofia ventricular izquierda se vieron afectados por anantin. Llegamos a la conclusión de que la ANP no es un secretagogo de mastocitos cardíaca y no es responsable por el mástil cardíaca mediada por células remodelado ventricular adverso en respuesta a la sobrecarga de volumen.

Cardioprotección En Ratas Hembra Sometidos a Sobrecarga De Volumen Crónica: La Interacción Sinérgica De Los Estrógenos Y Fitoestrógenos

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 17965290

Ratas hembra intactas alimentados con una dieta rica en fitoestrógenos se encuentran protegidos contra la negativa del ventrículo izquierdo (VI) la remodelación inducida por sobrecarga de volumen crónico. La hipótesis de que tanto los fitoestrógenos y las hormonas ováricas, particularmente los estrógenos, son necesarios para esta cardioprotección inducida por la dieta. Para probar esta hipótesis, ocho grupos de ratas fueron estudiadas, las ratas fueron alimentadas con una alta fitoestrógenos (fito +) o una dieta libre de fitoestrógenos. Grupos incluidos farsa que funciona con ratas, ratas intactas con fístula (puño), ratas ovariectomizadas con fístula (Puño-OX) y OX-Puño de ratas tratadas con estrógeno (EST). La función miocárdica y remodelación fueron evaluados después de 8 semanas de sobrecarga de volumen utilizando un aparato de perfusión sanguínea del corazón aislado. OX-Puño de ratas desarrollaron dilatación ventricular significativa y un mayor cumplimiento de las ratas frente a puño intactos, que se asociaron con una disminución significativa de la contractilidad. El tratamiento con estrógenos prevenir edema pulmonar y atenúa la hipertrofia ventricular izquierda y dilatación, pero no mantener la contractilidad. Sin embargo, los fitoestrógenos dieta completamente impedido dilatación del ventrículo izquierdo, tanto en el Puño + fito y OX-Puño + EST + Grupos de fito, pero no tuvo efecto sobre la remodelación del VI en el Puño-OX + grupo de fito. Contractilidad fue significativamente mayor en las ratas tratadas con estrógeno-alimentados con la dieta de fitoestrógenos que en aquellos tratados con estrógenos solos. Fitoestrógenos dieta no afectó a BT o masa uterina, estrógenos séricos, la expresión del receptor de estrógeno LV, o la función cardíaca en animales ficticios. Estos datos indican que el estrógeno no es el único responsable para la cardioprotección exhibido por hembras intactas y fitoestrógenos que pueden trabajar sinérgicamente con las hormonas ováricas para atenuar la remodelación inducida por sobrecarga de volumen crónico en ratas hembras.

Efectos De Antagonismo No Selectivo Del Receptor De Endotelina-1 En La Remodelación Cardiaca Mástil Ventricular Mediada Por Células En Ratas

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18178727

El objetivo de este estudio fue investigar el efecto de un antagonista no selectivo de la endotelina-1 (ET-1) del receptor (bosentan) tuvo en el proceso de remodelado agudo de miocardio incluyendo ventrículo izquierdo (VI) los mastocitos y metaloproteinasas de matriz (MMP) la actividad secundaria a un volumen sobrecarga. Además, se determinó el resultado funcional global del antagonismo del receptor de endotelina preventiva durante 14 días de sobrecarga de volumen crónico. LV tejido de simulacro de accionamiento (Sham), no se trata-fístula (Puño), y bosentan (100 mg.kg (-1). Día (-1))-los animales tratados (Puño + Bos) se analizó la densidad de los mastocitos, la actividad de MMP, y la fracción de volumen de colágeno miocárdico a 1 y 5 días después de la creación de una fístula aorto-cava. Cuando se compara con las fístulas tratadas, el tratamiento con bosentan impidió que el marcado aumento en la densidad de los mastocitos en la LV postfistula el día 1 (3.1 + / - 0.3 vs 1.3 + / - 0,3 LV mástil células/mm2, Puño Puño vs + Bos, P <or= 0.01). Additionally, the substantial increase in MMP-2 activation in the untreated fistula at 1 day was prevented following bosentan treatment (1.6 +/- 0.3 vs. 0.9 +/- 0.1 arbitrary activity units, Fist vs. Fist + Bos, P <or= 0.01). The marked decrease in collagen volume fraction seen in the Fist group (1.4 +/- 0.1 vs. 0.8 +/- 0.1% myocardial tissue, Sham vs. Fist, P <or= 0.01) was significantly attenuated following bosentan treatment at both the 1- and 5-day time points. Lastly, a 2-wk preventative treatment with bosentan resulted in significant attenuation of the increase in LV end-systolic and -diastolic volumes compared with those in untreated fistula hearts. In summary, nonselective ET-1 antagonism prevents the acute increases in cardiac mast cell density and MMP activation induced secondary to chronic volume overload. By preventing these events, ET-1 antagonism was efficacious in attenuating ventricular dilatation and limiting the development of structural and functional deficits in the first 2 wk of chronic volume overload. Accordingly, these results are the first to demonstrate that cardiac mast cells are responsive to the endogenous endothelin system in vivo. Another novel finding from this study is that chronic nonspecific endothelin antagonism may inadvertently potentiate ET-1-mediated signaling.

Defectuoso Homeostasis Intracelular De Ca2 + Contribuye a La Disfunción Del Miocito Ventricular Durante La Remodelación Inducida Por Sobrecarga De Volumen Crónico En Ratas

Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18346170

1. Estudios previos han demostrado la depresión ventricular progresiva hipertrofia, dilatación y contracción en respuesta a la sobrecarga de volumen crónico. Si esta descompensación se relaciona con la disfunción del miocito intrínseca no estaba claro. El presente estudio evaluó la función ventricular de miocitos en los momentos críticos durante la progresión de la remodelación ventricular inducida por sobrecarga de volumen. 2. Sobrecarga de volumen crónica fue inducida con una fístula aorto-cava infrarrenal en ratas. Contracción de los miocitos y la intracelular de Ca (2 +) las concentraciones ([Ca (2 +)] (i)) fueron evaluados utilizando una fluorescencia fura-2 y el sistema de detección de bordes. Los niveles de proteína de retículo sarcoplásmico (SR) Ca (2 +) los transportistas fueron determinados por Western blot. Dilatación ventricular progresiva desarrollada tras la creación de la fístula. Aunque la función de los miocitos en 5 ratas semana fístula era comparable a la del grupo control, los miocitos de ratas de 10 semanas después de la fístula demostraron una reducción significativa de acortamiento de la célula y el pico [Ca (2 +)] (i). La aplicación de isoproterenol (0,1 mol / L) no fue capaz de compensar la deficiencia funcional en los miocitos de ratas de 10 semanas de fístula. La cafeína (10 mmol / l) inducida por SR Ca (2 +) de liberación, así como la expresión de proteínas de la SR Ca (2 +)-ATPasa, y receptores de rianodina se redujeron en miocitos obtenidos a partir del mismo grupo de 10 ratas semana fístula. 3. Estos datos indican que la transición a la insuficiencia cardíaca secundaria a sobrecarga de volumen crónico está relacionado con la depresión de la contractilidad de miocitos secundaria a la alteración intracelular de Ca (2 +) la homeostasis.

Protección Contra El Remodelado Miocárdico Adversos Secundarios a La Sobrecarga De Volumen Crónico En Ratas Deficientes De Células Cebadas

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18538342

Los mastocitos tienen diversas funciones en todo el cuerpo como lo demuestra su carácter heterogéneo. En el corazón, las células cardiacas del mástil han sido implicados en ventrículo izquierdo (VI) remodelación en respuesta al estrés miocárdico elevado. En consecuencia, el propósito de este estudio era utilizar ratas deficientes en mastocitos (Ws / Ws) para delinear la interacción entre la activación de mastocitos cardíaco y remodelado del VI. LV metaloproteinasas de matriz (MMP), colágeno fibrilar, los niveles de TNF-alfa, y el diámetro del ventrículo izquierdo fueron comparados en Ws / Ws y de tipo salvaje (WT) ratas sometidas a 5 días (n = 3/group) y 8 semanas (n = 4 / grupo) de la sobrecarga de volumen de una fístula aorto-cava-inducida. En contraste con la atenuación de la remodelación del miocardio en el grupo de Ws / Ws: 1) la actividad de MMP-2 fue significativamente mayor en el grupo de peso a 5 días, 2) hubo una marcada degradación de la matriz extracelular de colágeno en el documento WT menos 5 días y 8 semanas , 3) el porcentaje de aumento de diámetro del VI respecto al valor basal fue significativamente mayor en WT a los 2, 4, 6 y 8 semanas después de la fístula, y 4) del miocardio TNF-alfa niveles fueron marcadamente elevados en el grupo WT menos 5 días post- fístula. Estos resultados subrayan la importancia de los mastocitos cardíacos en la mediación de la activación de MMP, la degradación del colágeno y la dilatación del ventrículo izquierdo, y sugieren que los mastocitos derivados de TNF-alfa juega un papel en la remodelación de miocardio precoz.

Reglamento De Metaloproteinasas De La Matriz Está En El Corazón De Remodelación Miocárdica

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18757475

Cardiacas Mastocitos Median La Fibrosis Ventricular Izquierda En El Corazón De Rata Hipertensa

Hypertension. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19398662

Datos correlativos sugieren que cardiaca mastocitos son un componente de la respuesta inflamatoria que es importante para la hipertensión-inducida del miocardio remodelado adverso. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal. Presumimos que remodelado miocárdico adverso sería ser inhibido por impedir la liberación de productos de mastocitos que puede interactuar con los fibroblastos y otras células inflamatorias. Ocho semanas de edad hombre espontáneamente ratas hipertensas fueron tratadas durante 12 semanas con la célula del mástil estabilizar compuesto nedocromil (30 mg/kg / día). Las ratas Wistar-Kyoto pareados por edad sirvieron como controles. Nedocromilo prevenir fibrosis ventricular izquierda en el espontáneamente hipertensas rata independiente de la hipertrofia y la presión arterial, a pesar de la densidad de mastocitos cardiaco siendo elevada. Los mastocitos proteasa tryptase fue elevado en el espontáneamente miocardio de ratas hipertensas y fue normalizado por el nedocromilo. Tratamiento de adulto aislado espontáneamente fibroblastos cardiaca de rata de hipertensos con Triptasa inducida por la síntesis de colágeno y proliferación, sugiriendo esto como un mecanismo posible de fibrosis mediada por células del mástil. Además, nedocromil evitar infiltración de macrófagos en el ventrículo. Las citoquinas inflamatorias interferón-gamma y la interleucina (IL) -4 fueron aumentados en la rata de hipertensos espontáneamente y normalizado por el nedocromilo, mientras que la IL-6 e IL-10 fueron disminuidos en el espontáneamente la rata hipertensa, con tratamiento de nedocromil normalización de IL-6 y el aumento de IL-10 sobre el control. Estos resultados demuestran por primera vez una relación causal entre la activación de mastocitos y fibrosis en el corazón de hipertensos. Además, estos resultados identifican varios mecanismos, incluyendo tryptase, reclutamiento de células inflamatorias y regulación de citoquinas, por el cual las células del mástil puede mediar fibrosis ventricular izquierda inducida por la hipertensión.

El Antagonismo Selectivo De Los Receptores ETA Evita El Remodelado Ventricular En Ratas Con Sobrecarga De Volumen

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19429817

El objetivo de este estudio fue investigar la capacidad de subtipo selectivo del receptor de endotelina A antagonismo de la endotelina (ET (A)) receptor (ETA) para evitar que el proceso de remodelación miocárdica aguda secundaria a sobrecarga de volumen. Tejido ventricular izquierda de simulacro de accionamiento (Sham) y sin tratar (puño), y TBC-3214 (puño + ETA, 25 mg.kg (-1). Día (-1)) los animales tratados con fístula se analizó para determinar la densidad de los mastocitos , metaloproteinasas de matriz (MMP), y la fracción extracelular de colágeno (FVC) de 1 y 5 días siguientes a la iniciación de la sobrecarga de volumen. En comparación con el puño, el tratamiento de ETA impidió que el aumento de la densidad de las células del ventrículo izquierdo del mástil de 1 día y 5 días. Además, en un día postfistula, una disminución sustancial en la actividad de MMP-2 debajo de los niveles Sham se observó tras el antagonismo del receptor de endotelina (1,7 + / - 0.7 vs 0.3 + / - 0.3 vs 0.9 + / - 0.2 unidades de actividad arbitrarias, Puño de frente . Puño + ETA vs Sham, P &lt;0,05). Este mismo efecto se observó también en 5 días postfistula (1,9 + / - 0.3 vs 0.5 + / - 0.1 unidades de actividad arbitrarias, puño contra puño + ETA, P &lt;0,05). La marcada disminución de la CVF de miocardio se ve en los corazones de puño (0,7 + / - 0.1 vs 1.6 + / - 0,1% de la superficie de miocardio, Puño vs Sham, P &lt;0,05) fue impedido por parte de ETA (1,7 + / - 0,1% Fist + ETA, P &lt;0,05 vs puño). Esta preservación de la matriz de colágeno, también estuvo presente en el día 5 en el grupo tratado con TBC frente al grupo Puño (1,0 + / - 0.1 vs 1.4 + / - 0,1%, frente a Puño Puño + ETA, P &lt;0,01 ). Por otra parte, un tratamiento de 8 semanas de prevención con ETA atenuó significativamente el incremento en la presión sistólica del ventrículo izquierdo al final y los volúmenes diastólico en comparación con los corazones de fístulas tratadas. En conclusión, los nuevos hallazgos de este estudio indican que la activación de los mastocitos cardíacos y la consiguiente degradación de MMP activación / colágeno durante las fases agudas de la sobrecarga de volumen se impide mediante el bloqueo de la ET (A) subtipo de receptor. Por otra parte, mediante la prevención de estos eventos, el antagonismo de ET-1 fue eficaz en la atenuación de la dilatación ventricular y limita el desarrollo de los déficits estructurales y funcionales.

Nrf2 Protege Contra La Mala Adaptación Respuestas Cardíacas Al Estrés Hemodinámico

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Nov, 2009  |  Pubmed ID: 19592468

Las especies reactivas del oxígeno (ROS) desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular. El presente estudio trató de determinar si el factor nuclear eritroide-2 factor relacionado 2 (Nrf2), un gen maestro del sistema de defensa antioxidante endógeno, es un regulador crítico de la respuesta hipertrófica patológica al estrés.

La Inhibición De TNF-alfa Atenúa El Remodelado Miocárdico Adverso En Un Modelo De Rata De Sobrecarga De Volumen

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19666842

El factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa es una citocina proinflamatoria que ha sido implicado en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca. Por el contrario, recientemente se ha demostrado que los niveles miocárdicos de TNF-alfa son sumamente elevados en el modelo de la fístula aorto-cava (AV) de la insuficiencia cardíaca. Basándose en estas observaciones, la hipótesis de que la progresión de la remodelación adversa de miocardio secundario a la sobrecarga de volumen se puede prevenir mediante la inhibición de TNF-alfa con etanercept. Por otra parte, un objetivo principal de este estudio fue determinar el efecto de la inhibición de TNF-alfa durante las diferentes fases del proceso de remodelación miocárdica. Ocho semanas de edad, Sprague-Dawley fueron divididas aleatoriamente en los siguientes tres grupos: el simulacro que funcionan los controles, sin tratar fístulas AV, y tratados con etanercept fístulas AV. Cada grupo se subdividió el estudio de tres momentos diferentes que consisten en 3 días, semana 3, y 8 postfistula semanas. Etanercept se administró por vía subcutánea en 1 peso corporal mg / kg. Etanercept prevenir la degradación del colágeno menos 3 días y atenuó significativamente la disminución de colágeno a las 8 semanas postfistula. A pesar de TNF-alfa antagonismo no impidió que la dilatación ventricular inicial en 3 postfistula semanas, etanercept fue significativamente eficaz en la atenuación de la hipertrofia ventricular posterior, la dilatación y un mayor cumplimiento a las 8 semanas postfistula. Estas adaptaciones positivos obtenidos con la administración de etanercept traducido en importantes mejoras funcionales. A nivel celular, etanercept también aumenta considerablemente atenuadas de longitud cardiomiocitos, el ancho y la zona a las 8 semanas postfistula. Estas observaciones demuestran que el TNF-alfa tiene un papel fundamental en la remodelación del miocardio adversa y que el tratamiento con etanercept puede atenuar la progresión de la insuficiencia cardíaca.

El Estrógeno Atenúa La Sobrecarga De Volumen Crónico Inducido Por Una Remodelación Estructural Y Funcional En Los Corazones De Ratas Machos

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 19933421

Hemos informado anteriormente de las diferencias de género en el remodelado ventricular y el desarrollo de la insuficiencia cardíaca mediante el modelo de la fístula aorto-cava de sobrecarga de volumen crónica en ratas. En contraste con los hombres, las ratas hembras no mostraron remodelado ventricular adverso y menos mortalidad en respuesta a la sobrecarga de volumen. Esta cardioprotección específica de género se ha perdido la ovariectomía siguiente y fue restaurado parcialmente con el reemplazo de estrógeno. Sin embargo, no se sabe si el tratamiento con estrógenos sería tan eficaz en los hombres. El propósito de este estudio fue evaluar los efectos estructurales y funcionales de los estrógenos en las ratas macho sometidas a sobrecarga de volumen crónico. Cuatro grupos de ratas macho fueron estudiados en 3 días y 8 semanas después de la cirugía de la siguiente manera: los controles de la fístula y la operación simulada, con y sin tratamiento con estrógenos. Los estudios bioquímicos e histológicos se realizaron después de la cirugía a los 3 días, con efectos crónicos estructurales y funcionales estudiados en 8 semanas. Medición de la presión sistólica y diastólica relaciones de presión-volumen se obtuvo utilizando una preparación de sangre-perfundido corazón aislado. Ambos grupos desarrollaron fístula hipertrofia ventricular significativa después de 8 semanas de sobrecarga de volumen. Ratas tratadas con fístula exhibió una amplia dilatación ventricular, que se acopló con una pérdida de la función sistólica. El estrógeno atenúa la dilatación del ventrículo izquierdo y la función de mantenimiento en las ratas tratadas. El tratamiento con estrógenos también se asoció con una reducción en el estrés oxidativo y los niveles circulantes de endotelina-1, así como la prevención de la matriz metaloproteinasa-2 y -9 de activación y degradación del colágeno ventricular en la primera etapa de remodelación. Estos datos demuestran que el estrógeno atenúa el remodelado ventricular y progresión de la enfermedad en las ratas macho sometidas a sobrecarga de volumen crónico.

La Modulación Del Sistema Nervioso Simpático De La Inflamación Y La Remodelación De La Cardiopatía Hipertensiva

Hypertension. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20048196

La activación crónica del sistema nervioso simpático es un componente clave de la hipertrofia cardíaca y fibrosis. Sin embargo, estudios previos han aportado pruebas de que también involucran a las células inflamatorias, incluyendo los mastocitos (MCS), en el desarrollo de la fibrosis cardiaca. El presente estudio investigó la posible interacción de MC cardíacas con el sistema nervioso simpático. Ratas macho de ocho semanas de edad, espontáneamente hipertensas fueron sympathectomized para establecer el efecto del sistema nervioso simpático en la densidad de MC cardiaca, la remodelación del miocardio, y la producción de citoquinas en el corazón del hipertenso. Emparejados por edad ratas Wistar Kyoto sirvieron como controles. La fibrosis cardíaca y la hipertensión fueron significativamente atenuada y la masa del ventrículo izquierdo normalizado, mientras que la densidad de MC cardíaca se incrementó notablemente en sympathectomized ratas espontáneamente hipertensas. Simpatectomía normalizó los niveles de miocardio de interferón-gamma, la interleucina 6, y la interleucina 10, pero no tuvo efecto sobre la interleuquina 4. Los efectos de la noradrenalina y la sustancia P en la activación cardiaca aislada MC fueron investigados como posibles mecanismos de interacción entre los dos. Sólo la sustancia P suscitó desgranulación MC. La sustancia P se muestra también para inducir la producción de angiotensina II por una población mixta de células cardíacas aisladas inflamatorias, incluyendo MC, linfocitos y macrófagos. Estos resultados demuestran la capacidad de los neuropéptidos que regulan la función de células inflamatorias, proporcionando un posible mecanismo por el cual el sistema nervioso simpático y los nervios aferentes puede interactuar con las células inflamatorias en el corazón del hipertenso.

La Inhibición De La Actividad De Las Metaloproteinasas De Matriz Evita Aumento De La Necrosis Miocárdica Tumoral-alfa

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20403361

TNF-alfa se sabe que causan remodelado miocárdico adverso. Si bien ya hemos demostrado el papel de los mastocitos cardíacos en la mediación de los aumentos de miocardio TNF-alfa, sin embargo, metaloproteinasas de matriz (MMP) la activación de TNF-alfa puede ser también contributivo. Hemos tratado de determinar los papeles relativos de MMP y cardíacos mastocitos en la activación de TNF-alfa en los corazones de ratas sometidas a sobrecarga de volumen crónico. Las intervenciones con el inhibidor de MMP amplio espectro, GM6001, o el estabilizador de los mastocitos, nedocromil, se llevaron a cabo en la fístula aorto-cava rata (ACF), modelo de sobrecarga de volumen. Miocárdica de TNF-alfa niveles fueron significativamente superiores en el ACF. Este aumento fue impedido por la inhibición de MMP con GM6001 (p &lt;0.001 vs ACF). Por el contrario, el infarto de los niveles de TNF-alfa se incrementaron en el ACF + nedocromil grupos tratados con fístula (p &lt;0.001 vs sham). La degradación de la fracción de volumen intersticial colágeno se ve en la no tratada grupo ACF se impidió tanto en el GM6001 y nedocromil corazones tratados. Aumentos significativos en el LV del miocardio ET-1 también se produjo en el grupo de ACF en 3 días después de la fístula. Considerando que la administración de GM6001 significativamente atenuado este incremento, la estabilización de mastocitos con nedocromil marcadamente exacerbado el aumento, produciendo ET-1 niveles de 6,5 veces y 2 veces mayor que en el control de simulacro de accionamiento y el grupo ACF, respectivamente. La eficacia del inhibidor de MMP, GM6001, para evitar que los niveles crecientes de miocardio TNF-alfa es indicativo de MMP-mediada por división de latente extracelular unido a la membrana de TNF-alfa proteína como la fuente primaria de bioactivo TNF-alfa en el miocardio del volumen sobrecarga cardíaca.

La Interleucina 6 Media La Fibrosis Miocárdica, Hipertrofia Concéntrica, Y La Disfunción Diastólica En Ratas

Hypertension. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20606113

Aunque existe una correlación entre la hipertensión y los niveles de interleucina (IL) 6, el papel exacto esta citoquina juega en la remodelación del miocardio es desconocido. Esto se complica por el tejido variable y los niveles circulantes de IL-6 obtenidos en numerosos modelos experimentales de hipertensión. En consecuencia, hemos explorado la hipótesis de que niveles elevados de IL-6 mediar en la remodelación del miocardio adverso. Para este fin, macho adultas Sprague-Dawley se infundieron con IL-6 (2,5 microgramos. Kg (-1). H (-1), IP) durante 7 días a través de minibomba osmótica y se comparó con el vehículo-infundido, envejecido-emparejado controles. La función ventricular izquierda se evaluó mediante una preparación de sangre el corazón aislado y perfundido. Miocardio porcentaje de colágeno intersticial y el tamaño de los cardiomiocitos aislados también se evaluaron. Experimentos aislados adultos fibroblastos cardíacos se realizaron para determinar la importancia de la IL-6 soluble del receptor en la mediación de la fibrosis cardiaca. IL-6 infusiones en vivo como resultado de la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, el aumento de la rigidez ventricular, un marcado aumento en la fracción de volumen de colágeno (6,2% versus 1,7%, P &lt;0,001), y aumentos proporcionales en la anchura y la longitud de los cardiomiocitos, todos independientes de la presión arterial . La IL-6 soluble del receptor, en combinación con la IL-6 se encontró que era esencial para la producción de mayor concentración de colágeno por los fibroblastos cardíacos aislados y también jugó un papel en la mediación de un cambio fenotípico a miofibroblastos. Estas observaciones novedosas demuestran que la IL-6 induce un fenotipo de miocardio casi idéntica a la del corazón hipertensiva, la identificación de IL-6 como potencialmente importante en este proceso de remodelación.

Evaluación Temporal De La Hipertrofia De Los Cardiomiocitos Y La Hiperplasia En Las Ratas Macho Secundario a Una Sobrecarga De Volumen Crónico

The American Journal of Pathology. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20651227

La remodelación temporal miocárdica inducida por sobrecarga crónica del volumen ventricular en ratas macho fue examinado. En concreto, del ventrículo izquierdo (VI) de longitud y el ancho de los cardiomiocitos, la longitud del sarcómero, y el número de núcleos se midieron en ratas macho (n = 8 a 17) a 1, 3, 5, 7, 21, 35, y 56 días después de la creación de una fístula aorto-cava infrarrenal. En contraste con los informes publicados con anterioridad de aumentos progresivos en la longitud de los cardiomiocitos y la sección transversal a los 5 días posteriores a la fístula y más allá en el corazón de las mujeres, la longitud de los cardiomiocitos y el ancho no se incrementó significativamente en los hombres durante los primeros 35 días de la sobrecarga de volumen. Además, una disminución significativa en la longitud cardiomiocitos relación con la edad controles sanos, junto con un número reducido de sarcómeros por célula, se observó en los corazones masculinos a los 5 días después de la fístula. Hubo un aumento concomitante en el porcentaje de cardiomiocitos mononucleadas de 11,6% a un 18% a los 5 días después de la fístula. Estas diferencias iniciales no podía atribuirse a la proliferación de los cardiomiocitos, y el tratamiento con un agente de estabilización de los microtúbulos que evitar que ocurra. El consiguiente aumento significativo en el peso del VI sin el correspondiente aumento en las dimensiones de cardiomiocitos es indicativo de la hiperplasia. Por lo tanto, estos hallazgos indican que resulta de la citocinesis hiperplasia de cardiomiocitos es un mecanismo clave, independiente de la hipertrofia, que contribuye al aumento significativo de la masa del ventrículo izquierdo en los corazones de hombres sometidos a una sobrecarga de volumen crónico.

Las Células Cardiacas Del Mástil: El Centro De Mesa En La Remodelación Del Miocardio Adversos

Cardiovascular Research. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 20736239

Aumento del número de mastocitos se han reportado en los corazones humanos explantados con miocardiopatía dilatada y en modelos animales de hipertensión inducida experimentalmente, infarto de miocardio, y la sobrecarga de volumen crónico secundario a fístula aorto-cava y la regurgitación mitral. En consecuencia, los mastocitos se han implicado a tener un papel importante en la fisiopatología de estos trastornos cardiovasculares. En estudios in vitro han verificado que las proteasas de mastocitos son capaces de activar colagenasa, gelatinasas y estromelisina. Resultados recientes han demostrado que con sobrecarga crónica del volumen ventricular, existe una elevación de la densidad de los mastocitos, que se asocia con un aumento concomitante de la metaloproteasa de matriz extracelular (MMP) y degradación de la matriz extracelular. Sin embargo, el papel de los mastocitos cardíaco no es unidimensional, con evidencia de hipertensión y estudios cardiacos trasplante sugieren que también puede asumir un fenotipo pro-fibrótica en el corazón. Estas reacciones adversas no se producen en los roedores las células deficientes en mastocitos o cuando las células cardiacas del mástil son farmacológicamente impidió degranulating. Esta revisión se centra en la regulación y el doble papel de los mastocitos cardíacos en: (i) la activación de las MMP y causando la degradación del colágeno fibrilar de miocardio y (ii) que causa la fibrosis en el corazón estresados, heridos o enfermos. Por otra parte, existe una fuerte evidencia de que las mujeres premenopáusicas cardioprotección puede al menos parcialmente, debido a las diferencias de género en los mastocitos cardíacos. Esto también se abordarán.

Triptasa / Receptor Activado Por Proteasa 2 Interacciones Inducir Selectiva Activada Por Mitógenos Proteína Quinasa De Señalización Y La Síntesis De Colágeno Por Los Fibroblastos Cardíacos

Hypertension. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21730297

El producto de los mastocitos, triptasa, ha sido implicada recientemente para mediar en la fibrosis en el corazón del hipertenso. La triptasa se ha demostrado que mediar en función de los fibroblastos no cardiaca a través de la activación de la proteasa del receptor activado por 2 y la posterior activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos, incluyendo la señal extracelular-quinasa regulada 1/2. Por lo tanto, la hipótesis de que esta vía puede ser un mecanismo que conduce a la fibrosis en el corazón del hipertenso. Aislados los fibroblastos cardiacos adultos fueron tratados con triptasa, que indujo la activación de la señal extracelular-quinasa regulada 1/2 a través de la proteasa del receptor activado por 2. El bloqueo de la proteasa del receptor activado por 2 con FSLLRY (10 mol / L) y la inhibición de la quinasa regulada por señal extracelular con PD98059 (10 mol / L) realizar la síntesis de colágeno en los fibroblastos cardíacos aislados estimulados con triptasa. Por el contrario, p38 quinasa activada por mitógenos proteína y el estrés activa la proteína / c-Jun N-terminal quinasa no fueron activados por la triptasa. Fibroblastos cardíacos aislados de ratas espontáneamente hipertensas mostraron el mismo patrón de activación. El tratamiento de ratas espontáneamente hipertensas con FSLLRY impedido la fibrosis en estos animales, lo que indica la aplicabilidad en vivo de los hallazgos de fibroblastos cultivados. Además, triptasa indujo un fenotipo miofibroblástico indicado por elevaciones de la α-actina de músculo liso y extra de tipo III de dominio A (ED-A), la fibronectina. Así, los resultados de este estudio demuestran la importancia de la triptasa para inducir un fenotipo miofibroblástico cardíaco, en última instancia conduce al desarrollo de la fibrosis cardiaca. En concreto, la triptasa causa fibroblastos cardíacos a aumentar la síntesis de colágeno a través de un mecanismo que implica la activación de la proteasa del receptor activado por 2 y la consiguiente inducción de la señalización extracelular quinasa regulada por señales.

Modulación Estrogénica De Los Genes Relacionados Con La Inflamación En Las Ratas Macho Tras Sobrecarga De Volumen

Physiological Genomics. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22274565

Nuestro laboratorio ha informado previamente un aumento significativo de la citoquina proinflamatoria TNF-α en los corazones masculinos secundarios a una sobrecarga de volumen constante. Estos niveles elevados de TNF-α se acompañan de ventrículo izquierdo (VI) la dilatación y disfunción cardíaca. Por el contrario, el estrógeno se ha demostrado que protege contra este remodelamiento cardiaco adverso en ratas de ambos sexos. El propósito de este estudio fue determinar si el estrógeno tiene un efecto sobre los genes relacionados con la inflamación que contribuyen a esta cardioprotección mediada por estrógenos. Sobrecarga de volumen del miocardio fue inducida por una fístula aorto-cava en 8 semanas de edad ratas macho Sprague Dawley (n = 30) y los genes de interés se identificaron mediante una serie inflamatoria PCR en Damasco, la fístula, y se trata Fístula + estrógeno (0,02 mg / kg por día a partir dos semanas antes de la fístula) grupos. Un total de 55 genes inflamatorios que fueron modificadas (≥ 2 veces el cambio) a los tres días después de la fístula se redujo a 20 genes mediante el tratamiento con estrógenos, mientras que 13 genes fueron comparables en ambos grupos modulada fístula. El más notable fueron los siguientes: TNF-α, que se downregulated por el estrógeno y los receptores de TNF-alfa, que son regulados diferencialmente por los estrógenos. Genes específicos relacionados con el metabolismo del ácido araquidónico se downregulated por el estrógeno, incluyendo la ciclooxigenasa-1 y -2. Por último, la expresión del gen para la subunidad β1 integrina adhesión celular se reguló de manera significativa en el VI de los animales tratados con estrógenos. Los niveles de proteína refleja los cambios observados a nivel del gen. Estos datos sugieren que el estrógeno proporciona a sus efectos cardioprotectores, al menos en parte, a través de la modulación genómico de numerosos genes relacionados con la inflamación.