Diversity, Topographische Differenzierung Und Positionelle Speicher in Menschlichen Fibroblasten

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12297622

Wissen, Einstellungen, Stilen Und Praxis Der Nordamerikanischen Pädiatrischen Gastroenterologen: Helicobacter Pylori-Infektion

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Feb, 2003  |  Pubmed ID: 12548060

Überlegungen über Die Wanderer: Was Gibt Es in Unserem Verständnis Der Vago-vagalen Reflex New? IV. Aktuelle Konzepte Der Vagalen Efferenten Projektionen in Die Magengrube

American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12576302

Genomweiten Blick Auf Gen-Silencing Von Small Interfering RNAs

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2003  |  Pubmed ID: 12730368

Myeloischer Leukämie Cutis ähnlich Stauungsekzem

Journal of the American Academy of Dermatology. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12833025

Eruptive Xanthome Mit Olanzapin Gebrauch Verbunden Sind

Archives of Dermatology. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12925394

Endothelzellen Vielfalt Durch Globale Genexpressionsanalysen Zeigten

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 12963823

Die Genexpression Von Fibroblasten Unterschrift Serum Response Prognostiziert Menschlichen Tumorprogression: Ähnlichkeiten Zwischen Tumoren Und Wunden

PLoS Biology. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14737219

Kinetik Und Spezifität Von Fas-Ligand-Induktion in Toxischen Epidermalen Nekrolyse

Archives of Dermatology. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14967808

Robustheit, Skalierbarkeit Und Integration Einer Wunde-Response-Genexpression Unterschrift Bei Der Prognose Von Brustkrebs Überleben

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Mar, 2005  |  Pubmed ID: 15701700

Die Domäne Für Den Zelltod-assoziierten Proteins Moduliert Aktivität Des Transkriptionsfaktors Cofaktor Skip/NcoA62

FEBS Letters. May, 2005  |  Pubmed ID: 15878163

Lernen Sie Mehr Von Microarrays: Erkenntnisse Aus Modulen Und Netzwerke

The Journal of Investigative Dermatology. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 16098025

Genetische Regler Der Groß Angelegten Transkriptionelle Signaturen in Krebs

Nature Genetics. Apr, 2006  |  Pubmed ID: 16518402

Gen-Ausdruck-Signaturen umfasst Dutzende bis Hunderte von Genen wurden mit vielen wichtigen Parameter der Krebs, aber ihre Kontrollmechanismen sind weitgehend unbekannt. Hier präsentieren wir eine Methode, die auf der Grundlage von Genkopplung, die funktionale Regulatoren fahren groß angelegte transkriptionelle Signaturen in Krebs prospektiv identifizieren können. Mit dieser Methode zeigen wir, dass die Wunde Antwort Signatur, ein Armen-Prognose Ausdrucksmuster 512 Gene beim Brustkrebs durch Koordinaten Verstärkungen von MYC und CSN5 (auch bekannt als JAB1 oder COPS5) hervorgerufen wird. Diese Informationen aktiviert experimentelle Reprise, funktionale Bewertung und mechanistischen Aufklärung der Wunde Signatur Brust Epithelzellen.

Aus Der Beschreibung Zu Kausalität: Mechanismen Der Gen-Ausdruck-Signaturen in Krebs

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16721055

Global Gen Ausdruck Profile von Tausenden von Krebs-Beispiele sind abgeschlossen, die zu Hunderten von Gen-Ausdruck-Signaturen (GES). Obwohl viele Ausdruck Signaturen Versprechen bei der Vorhersage der Prognose der Patienten oder als Reaktion auf Therapien zeigen, hat die Nützlichkeit der Signaturen im Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von Krebs nicht voll ausgeschöpft worden. Während "Reverse genomische" Methoden spezifische Hypothesen der Genregulation testen können, sind sie bei Entzifferung Roman oder kombinatorischen Mechanismen der Genregulation weniger gut dran. Kürzlich beschrieben wir SLAMS (schrittweise Analyse von Microarray-Signaturen), eine neuartige Methode, die genetische Regler der Gen-Ausdruck-Signaturen in Krebs prospektiv identifizieren können. Anwenden von SLAMS auf einer armen-Prognose Signatur im menschlichen Brustkrebs verwundet, wir CSN5-vermittelte Ubiquitination von MYC als einen neuen Mechanismus zu einem biologischen Programm begünstigt Metastasierung zu aktivieren.

MYC Kann DNA Brüche in Vivo Und In-vitro-unabhängig Vom Reaktive Sauerstoffspezies Induzieren

Cancer Research. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16818632

MYC Überexpression vermutet Tumorentstehung durch induzieren zelluläre Vermehrung und Wachstum einzuleiten und zurückgehalten werden, verursachen Tumorentstehung durch Zellzyklus Verhaftung, zellulären Seneszenz und/oder Apoptose induzieren. Hier zeigen wir, dass MYC DNA Brüche sowohl in Vitro und in-vivo unabhängig von erhöhte Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) hervorrufen kann. Wir geben einen Einblick in die spezifischen Umstände, unter denen MYC ROS in-vitro-generiert, und schlagen einen möglichen Mechanismus. Wir fanden, dass MYC Doppel Brüchen DNA-Stränge (DSBs) unabhängig von ROS-Produktion in murinen Lymphozyten in vivo als auch normale menschliche Vorhaut Fibroblasten (NHFs) in-vitro in normalen (10 %) Serum, induziert, gemessen an der gammaH2AX Färbung. Jedoch NHFs kultiviert, in-vitro im niedrigen Serum (0,05 %) bzw. Umgebungstemperatur Sauerstoffsättigung zu ROS-assoziierte oxidative Schäden und DNA Single-Strand bricht (SSBs), gemessen an Ape-1 zu beflecken. In NHFs kultiviert in niedrig im Vergleich zu normalen Serum induzierte MYC erhöhte Expression von CYP2C9, ein Genprodukt bekannt ROS Produktion zugeordnet werden. Spezifische Hemmung der CYP2C9 von small interfering RNA wurde gezeigt, um teilweise MYC-induzierte ROS-Produktion hemmen. Somit MYC Überexpression kann induzieren ROS und SSBs unter bestimmten Bedingungen, aber im allgemeinen weit verbreiteten DSBs in Vivo und in-vitro-unabhängig von ROS Produktion induziert.

Aktuelle Darm-gerichtete Therapien Zur Behandlung Des Reizdarmsyndroms

Current Treatment Options in Gastroenterology. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16836950

Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine funktionelle Magen-Darm-Störung, die mit einer Vielzahl von Symptomen, die Behandlung erschweren präsentieren können. Aktuelle Therapien sind bei der Linderung der Symptome von Bauchschmerzen oder Unwohlsein, Blähungen, Verstopfung und Durchfall gerichtet. Pharmakologische Mittel verwendet werden, um IBS-assoziierten Schmerzen zu behandeln sind Muskelrelaxantien, Pfefferminzöl, und peripher wirkende Opiate. Dizyklomin und Hyoscyamin haben die beiden Muskelrelaxantien in den Vereinigten Staaten, nicht als wirksam erwiesen bei der Verringerung der Bauchschmerzen bei Patienten mit RDS. Die Wirksamkeit von Pfefferminzöl ist umstritten, aber methodische Probleme mit vorhandenen Studien ausschließen endgültiges Urteil. Loperamid ist unwirksam, zur Linderung von Bauchschmerzen. Für IBS-Patienten mit einem übermäßigen Blähungen, legen nahe, eine kleine Anzahl von Studien, die Keimeradikation mit gut-directed Antibiotika und Bakterien nicht pathogen Rekonstitution mit Probiotika können Blähungen reduzieren. Für Verstopfung-überwiegend (C-IBS) Symptome umfassen die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten Faser-Supplementierung, Polyethylenglykol, und Tegaserod. Lösliche Fasern (Ispaghula, Calcium-Polycarbophil, Psyllium) sind wirksamer als unlösliche Fasern (Weizenkleie, Maisfaser) in der Verringerung der weltweiten Symptome und Entlastung von Verstopfung, obwohl im Allgemeinen Faser hat einen sehr geringen Nutzen bei der Behandlung von IBS allgemeine Symptome. Polyethylenglykol erhöht Stuhlfrequenz in chronischer Verstopfung, sondern seine allgemeine Wirksamkeit gegen IBS ist unklar. Tegaserod, ein 5-HT (4)-Agonist, demonstriert Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Verbesserung der Stuhlfrequenz und Stuhlkonsistenz und Linderung von Bauchschmerzen und Blähungen bei Frauen mit IBS-C-. Insgesamt globalen Symptome sind bescheiden mit Tegaserod verbessert im Vergleich zu Placebo. Zusätzliche Mittel in Untersuchung für C-IBS gehören die ClC (2) Chlorid-Kanal-Öffner Lubiproston, mu-Opioid-Rezeptor-Antagonist Alvimopan, und 5-HT (4)-Agonist renzapride. Für Durchfall-vorherrschende (D-IBS) Symptome, gehören verfügbaren Therapien Loperamid, Alosetron, und Clonidin. Alosetron, ein 5-HT (3)-Antagonist, ist besser als Placebo zur Reduktion Darm-Frequenz, die Verbesserung der Stuhlkonsistenz, Bauchschmerzen und Linderung bei Frauen mit IBS-D. Allerdings ist Alosetron unter einer eingeschränkten Lizenz aufgrund von Bedenken für ischämische Kolitis und schwere Obstipation erforderlich Kolektomie zur Verfügung. Clonidin kann hilfreich sein bei der Linderung globaler Symptome für D-IBS-Patienten.

Anatomische Abgrenzung Von Positionellen Variation in Fibroblasten-Gen-Ausdruck-Programme

PLoS Genetics. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16895450

Fibroblasten sind allgegenwärtig Mesenchymale Zellen mit vielen lebenswichtigen Funktionen während der Entwicklung, Reparatur von Gewebe und Krankheit. Fibroblasten aus verschiedenen anatomischen Standorten haben eindeutige und charakteristische Genausdruck Muster, aber die Prinzipien ihrer molekularen Spezialisierung sind oft missverstanden. Räumliche Organisation der zellulären Differenzierung kann durch eindeutige Spezifikation der einzelnen Zelle erreicht werden. Alternativ kann die Organisation von Zellen, die ihre Position entlang eines Koordinatensystems zu interpretieren entstehen. Hier testen wir diese Modelle durch die Analyse der genomweiten Gen Ausdruck profile primäre Fibroblasten Populationen von 43 einzigartige anatomische Websites, die über den menschlichen Körper. Große Unterschiede in der Gen-Ausdruck-Programme betrafen drei anatomische Divisionen: anterior-Posterior (Körperabschnitt kaudalen), proximal-distal und dermale gegenüber nondermal. Eine Reihe von 337 Gene, die je nach dieser positionelle Bereiche unterschiedlich konnte alle 47 Proben durch ihre anatomische Websites Ursprungs zu gruppieren. Genen, die in Musterbildung, Zell-Zell-Signalisierung und Matrix Umbau wurden unter diesem Mindestsatz von positionellen Bezeichner Gene bereichert. Viele wichtige Funktionen der embryonalen Muster HOX-Gen-Ausdrucks in Fibroblasten beibehalten wurden und wurden bestätigt, in vitro und in-vivo. Zusammen, empfehlen diese Erkenntnisse standortspezifische Variationen in Fibroblasten-Gen-Ausdruck-Programme sind nicht eigenwillige aber eher beziehen sich systematisch auf ihre positionellen Identitäten relativ anatomisch Hauptachsen.

Knochen Morphogenetische Protein Antagonist Gremlin 1 äußert Sich Allgemein Durch Krebs-assoziierte Stromal Zellen Und Tumor-Zell-Proliferationen Fördern Kann

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 17003113

Obgleich Gewebe Mikroumgebungen kritische Rollen in epithelialen Entwicklung und Tumorentstehung spielen, sind die Faktoren, die Vermittlung dieser Effekte oft missverstanden. In dieser Arbeit haben wir einen genomischen Ansatz verwendet, produzierte von Zellen in der Mikroumgebung von Basalzellkarzinom (BCC) der Haut, eine der am häufigsten menschlichen Krebsarten Faktoren identifizieren. Die globale Gen-Ausdruck-Programme stromal Zellkulturen von menschlichen Bcc zeigten konsistente, systematische Unterschiede von abgeleitet Nontumor Haut abgeleitet. Das Gen, die am konsequentesten auf einer höheren Ebene in BCC stromal Tumorzellen im Vergleich zu denen von Nontumor Haut ausgedrückt war GREMLIN 1, das ein sezernierte Antagonist des Signalweges Bone morphogenetic Proteins (BMP) codiert. BMP und ihre Antagonisten sind bekanntermaßen eine entscheidende Rolle in der Stamm- und Vorläuferzellen Zellbiologie als Regulatoren des Gleichgewichts zwischen Erweiterung und Differenzierung zu spielen. Einklang mit der Hypothese, dass BMP-Antagonisten möglicherweise eine ähnliche Rolle im Krebs, fanden wir GREMLIN 1 Ausdruck in das Stroma von menschlichen BCC Tumoren aber nicht in normale Haut in-vivo. Darüber hinaus werden BMP-2 und 4 von BCC Zellen ausgedrückt. Ex-Vivo BMP hemmt, und Gremlin 1 fördert, die Verbreitung der BCC Kulturzellen. Wir fanden weiter, dass GREMLIN 1 ausgedrückt wird, durch die stromal Zellen in vielen Karzinome aber nicht in die entsprechenden normalen Gewebe-Entsprechungen, die wir untersucht. Unsere Daten zeigen, dass BMP-Antagonisten möglicherweise wichtige Bestandteile der Tumor-Stroma, Krebs Zelle überleben und Expansion in vielen Krebsarten eine günstige Mikromilieu vorsieht.

Vorhersage Von Einem Lokalrezidiv Nach Erhaltung Der Brust Therapie Durch Gene Expression Profiling

Breast Cancer Research : BCR. 2006  |  Pubmed ID: 17069664

Lokale Behandlung bei Brustkrebspatientinnen anzupassen besteht die Notwendigkeit zur Vorhersage der ipsilateralen Rezidive nach Erhaltung der Brustkrebs-Therapie. Nach angemessener Behandlung (Exzision mit freien Ränder und Strahlentherapie), jungen Alter und unvollständig excised umfangreiche intraduktales Komponente sind Prädiktoren für Lokalrezidiv, aber viele lokale Rezidive noch nicht vorhergesagt werden können. Hier haben wir die Genexpression Profilerstellung von Microarray-Analyse verwendet, Gen-Ausdruck-Profile zu identifizieren, die dazu beitragen, Lokalrezidiv bei einzelnen Patienten vorherzusagen.

Microarray-Analyse Von Stammzellen Und Differenzierung

Methods in Enzymology. 2006  |  Pubmed ID: 17161699

Microarrays haben Molekularbiologie revolutioniert und Biologen globale Analyse auf dem Ausdruck von Zehntausenden von Genen gleichzeitig ausführen aktiviert. Sie haben in Studien der Genregulation Gen-Entdeckung, Biomarker Bestimmung und Klassifikation der Krankheit verbreitet worden. Microarrays sind angewendet worden, in der Stammzellenforschung hauptsächlicheigenschaften oder Ausdruck-Signaturen, die Stammzellen zu definieren und charakterisieren ihre Programme Differenzierung gegenüber bestimmten Übertragungslinien identifizieren. Hier geben wir einen Überblick über die Microarraytechnologie, einschließlich der Einführung der Array-Plattformen, experimentellen Designs, RNA-Isolierung und Verstärkung, Array-Hybridisierung und Datenanalyse. Wir erläutern auch Beispiele, die Microarraytechnologie, um einige der wichtigsten Fragen in Stammzellbiologie Adresse gelten.

Musterung Pigmentierung Der Haut über Dickkopf

The Journal of Investigative Dermatology. May, 2007  |  Pubmed ID: 17435783

Die markanten regionalen Varianten in Haut gehört seine Pigmentierung. Yamaguchi Et Al. weiter sezieren des Mechanismus der regionalen Pigmentierung durch die Beurteilung der Auswirkungen der Dickkopf 1 (DKK1), ein Antagonist des Wnt-Signalweges in leicht pigmentierte Haut, auf Melanozyten Genexpression produziert. Die Ergebnisse geben eine Vielzahl von Kandidatengenen, die DKK1s hemmende Wirkung auf Melanozyten Funktion vermitteln kann.

Decodierung Global Gen-Ausdruck-Programme in Leberkrebs Durch Nicht-invasive Bildgebung

Nature Biotechnology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17515910

Parallel zu der Vielfalt der genetischen und Protein-Aktivitäten, zeigen pathologische menschliche Geweben auch vielfältige radiographischen Eigenschaften. Hier zeigen wir, dass dynamische bildgebende Merkmale bei nicht-invasiven Computertomographie (CT) systematisch mit den globalen Gen-Ausdruck-Programmen an primären menschlichen Leberkrebs korrelieren. Kombinationen von achtundzwanzig bildgebende Merkmale können rekonstruieren, 78 % der globalen Gen Ausdruck Profile, aufschlussreich, Zellproliferation, synthetische Leberfunktion und die Prognose der Patienten. Somit kann genomische Aktivität des menschlichen Leber Krebs durch nicht-invasive Bildgebung, wodurch nichtinvasiven, serielle und häufige Molekulare profiling für personalisierte Medizin decodiert werden.

Genomweiten Analyse KAP1 Bindung Schlägt überlässt Der KRAB-ZNFs

PLoS Genetics. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17542650

Wir führten eine Genom-Skala Chromatin Immunopräzipitation (ChIP)-Vergleich der beiden Änderungen (Trimethylation von Lysin 9 [H3me3K9] und Trimethylation von Lysin 27 [H3me3K27]) von Histon H3 in Ntera2 Hoden-Karzinom-Zellen und in drei verschiedenen anatomischen Quellen der primären menschlichen Fibroblasten-chip. Wir fanden, dass die beiden Änderungen in jedem der Zelltypen differentiell an die Förderer der beiden größten Klassen von Transkriptionsfaktoren bereichert wurden. Insbesondere Zink-Finger (ZNF)-Gene wurden durch H3me3K9 gebunden und Hox-Gene wurden durch H3me3K27 gebunden. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Polycomb repressiven komplexe 2 zuständig für die Vermittlung von Trimethylation von Lysin 27 von Histon H3 in menschlichen Krebszellen. Im Gegensatz dazu gibt es wenig Überschneidungen zwischen H3me3K9 Ziele und Baugruppen für die Polycomb repressiven Komplex 2, darauf hindeutet, dass eine unterschiedliche Histon-Methyltransferase verantwortlich für die H3me3K9-Änderung ist. Frühere Studien zeigten, dass SETDB1 Trimethylate H3 auf Lysin 9, können mithilfe von in-vitro- oder künstliche Anbindehaltung Proben. SETDB1 ist gedacht, um gegen Chromatin durch komplexe mit den KAP1 Corepressor rekrutiert werden. Um festzustellen, ob ein KAP1-haltige Komplex Trimethylation der identifizierten H3me3K9 Ziele vermittelt, wir ChIP-Chip-Tests durchgeführt und identifiziert KAP1 Zielgene menschlichen 5-kb-Projektträger Arrays verwenden. Wir fanden, dass eine große Anzahl von Genen des ZNF Transkriptionsfaktoren KAP1 und H3me3K9 in Normal und Krebs Zellen gebunden waren. Um unsere Studien KAP1 zu erweitern, führten wir als nächstes eine vollständige genomische Analyse KAP1 Bindung mit einem 38-Array Fliesen, ~ 7.000 KAP1 Bindungsstellen zu identifizieren. Die identifizierten KAP1 Ziele wurden hochangereichertes für C2H2 ZNFs, vor allem diejenigen, die Krüppel-assoziierte Feld (KRABBE) Domänen enthalten. Obwohl die meisten KAP1 Bindungsstellen innerhalb Kernregionen Projektträger waren, wurden die Bindungsstellen in der Nähe von ZNF Gene Interessanterweise erheblich innerhalb der transkribierten Regionen der Zielgene bereichert. Da KAP1 an die DNA durch Interaktion mit der KRABBE-ZNF Proteine eingestellt ist, wird empfohlen, die Expression von Genen KRAB-ZNF über eine Auto-regulatorischen Mechanismus KAP1 gesteuert werden kann.

Transkriptionelle Programm Eintritt in Zellularen Ruhe Vermitteln

PLoS Genetics. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17559306

Das Gleichgewicht zwischen Ruhe und Zellteilung ist entscheidend für die Gewebe-Homöostase und organische Gesundheit. Serum-Stimulation der Fibroblasten ist gut untersucht, als ein klassisches Modell des Inkrafttretens der Zellteilung-Zyklus, aber die Induktion der zellulären Ruhe, wie viel weniger durch Serum Deprivation (SD), verstanden wird. Hier zeigen wir, dass SS und SD verschiedene frühe transkriptionelle Antworten genomweiten aktivieren, die auf einem späten symmetrischen transkriptionelle Programm konvergieren. Mehrere Serum Entbehrung frühe Antwort Gene (SDERGs), einschließlich der vermeintlichen Tumorsuppressorgene, SALL2 und MXI1, sind für die Einstellung der DNA-Synthese in Reaktion auf SD und Induktion von zusätzlichen SD-Gene erforderlich. SDERGs werden in vielen Arten von menschlichen Krebserkrankungen im Vergleich zu normalen Gegenstücke coordinately unterdrückt und Unterdrückung der SDERGs prognostiziert erhöhtes Risiko für Krebs Fortschreiten und Tod in den menschlichen Brustkrebsen. Diese Ergebnisse ermitteln ein Gen-Ausdruck-Programm eindeutig besser auf Verlust Wachstumsfaktor zu signalisieren; Mitglieder des SDERGs können neuartige Wachstum-Inhibitoren dar, die Krebs zu verhindern.

Funktionale Abgrenzung Der Aktiven Und Leisen Chromatin Domänen in Menschlichen HOX-Loci Von Noncoding RNAs

Cell. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17604720

Noncoding RNAs (NcRNA) werden an epigenetischen Verordnung teilnehmen allerdings schlecht verstanden. Hier wir charakterisieren die transkriptionelle Landschaft der vier menschlichen HOX-Loci auf fünf paar Auflösung in 11 anatomisch Websites und 231 HOX-NcRNAs, die bekannte transkribierte Regionen von mehr als 30 Kilobases erweitern zu identifizieren. HOX NcRNAs werden räumlich entlang Entwicklungsstörungen Achsen ausgedrückt und besitzen eindeutige Sequenz Motive und ihren Ausdruck abgrenzt Breite chromosomale Domänen der differenziellen Histon-Methylierung und der RNS-Polymerase Zugänglichkeit. Wir identifiziert ein 2.2 Kilobase NcRNA wohnten in der HOXC-Locus bezeichnet, HEIßLUFTBALLON, die Transkription in Trans über 40 Kilobases der HOXD Locus unterdrückt. HOTAIR interagiert mit Polycomb repressiven Complex 2 (PRC2) und für PRC2 Belegung und Histon H3 Lysin-27 Trimethylation HOXD Locus ist erforderlich. Somit kann Transkription von NcRNA chromosomale Domänen der Gen-silencing Fernweg abgrenzen; Diese Ergebnisse haben große Auswirkungen auf Genregulation in Entwicklung und Krankheitzuständen.

Drehen Die Haut an Embryonalen Stammzellen

Nature Medicine. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17618266

Ein Histon H3 Lysin 27 Demethylase Regelt Tier Posterior Entwicklung

Nature. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17851529

Die jüngste Entdeckung einer großen Zahl von Histon-Demethylasen schlägt eine zentrale Rolle für diese Enzyme bei der Regulierung der Histon-Methylierung Dynamik. Histon-H3K27-Trimethylation (H3K27me3) ist mit Polycomb-Gruppe-Protein-vermittelte Unterdrückung der Hox-Gene und tierischen Körper Musterung, Darstellung Inaktivierung und möglicherweise Wartung von embryonalen Stammzellen (ESC) Identität verbunden war. Ein Ungleichgewicht der H3K27 Methylierung durch eine Überexpression von Methylase EZH2 hat in metastasierendem Prostata und aggressive Brustkrebserkrankungen verwickelt. Hier zeigen wir, daß der JmjC-Domäne-haltige Proteine UTX und JMJD3 Demethylierung von H3K27me3/2 zu katalysieren. UTX ist angereichert, um die Transkription Start-Seiten vieler HOX-Gene in primären menschlichen Fibroblasten, in welche HOX Gene werden differenziell ausgedrückt, sondern ist selektiv von der HOX-Loci im WSR, in welche HOX Gene weitgehend ruhig sind ausgeschlossen. Konsequent, höhere RNA-Interferenz-Hemmung der UTX führte zu H3K27me3 bei einigen HOX-Gen-Promotoren. Wichtig ist, führte Morpholino-Oligonukleotid-Hemmung der ein Zebrafisch-UTX-Homolog Mis-regulation Hox-Gene und eine markante posterior Entwicklungsstörung, die teilweise von Wild-Typ, aber nicht von katalytisch inaktiv, menschliche UTX gerettet wurde. Zusammengenommen identifizieren diese Erkenntnisse eine Familie der H3K27 Demethylasen mit wichtigen, evolutionär konservierte Rollen H3K27 Methylierung Verordnung und tierischen anterior-Posterior-Entwicklung.

Motiv Modul Karte Zeigt Die Durchsetzung Des Alterns Durch Kontinuierliche Aktivität Von NF-KappaB

Genes & Development. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18055696

Alterung zeichnet sich durch bestimmte Änderungen in der Genexpression, aber ihre zugrunde liegenden Mechanismen und funktionellen Folgen sind nicht gut verstanden. Hier entwickeln wir einen systematischen Ansatz, um kombinatorische Cis-regulatorische Motive zu identifizieren, die altersbedingt Genexpression in verschiedenen Geweben und Organismen zu fahren. Integrierte Analyse von 365 Microarrays aus neun Gewebearten vorhergesagt vierzehn Motive als wichtige Regulatoren der altersbedingt Genexpression in Mensch und Maus. Das Motiv am stärksten mit dem Älterwerden verbunden war, die des Transkriptionsfaktors NF-KappaB. Durch Induktion genetische Blockade des NF-KappaB für 2 wk in der Epidermis von chronologisch im Alter von Mäusen rückgängig gemacht, die Gewebe-Merkmale und global Gen-Ausdruck-Programme mit denen der junge Mäuse. Altersspezifische NF-KappaB Blockade und orthogonale Zellzyklus Interventionen ergeben, dass die NF-KappaB Zellzyklus abfahren und Gen Ausdruck Signatur des Alterns in parallel, aber nicht sequenzielle Wege steuert. Diese Ergebnisse eine konservierte Netz von Regulationsmechanismen, die zugrunde liegenden Säugetier-Alterung zu identifizieren und zeigen, dass die NF-KappaB ständig erforderlich ist, um viele Features des Alterns in Gewebe-spezifischen Weise zu erzwingen.

Aufschlussreich, Gezielte Therapie Für Menschliche Krebs Gen Modul Karten

Cancer Research. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18199530

Ein wesentliches Ziel der Krebsforschung ist es, die spezifische Therapien auf molekulare Ziele in Krebs übereinstimmen. Genom-Skala Expression profiling hat neue Subtypen von Krebs basierend auf einheitliches Persönlichkeitsmuster Schwankungen der Genexpression, führt zu verbesserter prognostische Vorhersagen ermittelt. Jedoch, wie diese neuen genetischen Subtypen von Krebserkrankungen behandelt werden soll, ist unbekannt. Hier zeigen wir, dass die gen-Modul-Karte die prospektive Ermittlung gezielter Therapien für genetische Subtypen von Krebs führen kann. Durch die Visualisierung Genom-Skala-Genexpression in Krebs, wie Kombinationen aus aktiviert und Funktionsmodule deaktiviert, können gen Modul Karten zeigen, dass bestimmte funktionale Wege jeder Untertyp, die möglicherweise anfällig für gezielte Therapien zugeordnet. Wir zeigen, dass in den menschlichen Brustkrebsen, Aktivierung von einer armen-Prognose "Wunde Signatur" Induktion von einem Mitochondrien-gen-Modul und ein Proteasom-gen-Modul stark zugeordnet ist. Wir fanden 3-Bromopyruvic-Säure, die Glykolyse hemmt, selektiv getötet Brustkrebs-Zellen, die Mitochondrien zum Ausdruck zu bringen, und Wunde Signaturen. Zusätzlich Hemmung der Proteasom-Aktivität durch Bortezomib, eine Droge, die für den menschlichen Einsatz bei multiplem Myelom, geabschafft Wunde Signatur Ausdruck und gezielt getötet Brustkrebs-Zellen, die die Wunde-Signatur zum Ausdruck zu bringen. Gen Modul Karten können so schnelle Übersetzung von komplexen genomische Signaturen menschlichen Erkrankungen, gezielte therapeutische Strategien ermöglichen.

CSN5 Isopeptidase Tätigkeit Verbindet COP9 Signalosome Aktivierung Bis Zum Fortschreiten Der Brust-Krebs

Cancer Research. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18199546

CSN5 hat als ein Kandidat-Onkogen in menschlichen Brustkrebserkrankungen von Genkopplung mit Aktivierung der Armen-Prognose, gewickelte Antwort Gen Ausdruck Signatur verwickelt. CSN5 ist eine Untereinheit des acht-Protein COP9-Signalosome, eine Signalisierung Komplex mit mehreren biochemischen Aktivitäten; die Wirkungsweise von CSN5 in der Entwicklung von Krebs bleibt weitgehend unverstanden. Hier zeigen wir, dass CSN5 Isopeptidase Aktivität für Brust epitheliale Transformation und Entwicklung unerlässlich ist. Verstärkung von CSN5 ist für die Umwandlung von primären menschlichen Brust Epithelzellen durch definierte Onkogene erforderlich. Die transformierende Wirkung von CSN5 erfordern CSN-Untereinheiten für Montage von der vollen COP9 Signalosome und die Isopeptidase Aktivität der CSN5, die die transkriptionelle Aktivität der Transgenic MYC. Hemmung der CSN5 Spurenelement Isopeptidase Aktivität Blöcke hervorgerufen von MYC und RAS in-vivo Fortschreiten Brustkrebs. Diese Ergebnisse markieren CSN5 Isopeptidase Aktivität in Brust-Krebs Fortschreiten, schlägt es als therapeutisches Ziel in aggressiven menschlichen Brustkrebserkrankungen.

Ein Dermal HOX Transkriptionelle Programm Regelt Standortspezifische Epidermale Schicksal

Genes & Development. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18245445

Wechselseitige epitheliale-Mesenchymale Interaktionen prägen standortspezifische Entwicklung der Haut. Hier zeigen wir, dass standortspezifische HOX-Ausdruck in Fibroblasten Zelle-autonome und epigenetically gepflegt. Das distale-spezifische gen HOXA13 wird ständig benötigt, um das distale-spezifische transkriptionelle Programm in Erwachsenen Fibroblasten, einschließlich Ausdruck des WNT5A, einer Morphogen welche distale Entwicklung zu pflegen. Die Lage der distalen Fibroblasten, epidermale Keratin 9, distale-spezifischen Gene, zu bewegen ist durch Erschöpfung der HOXA13 aufgehoben, aber gerettet durch Zugabe von WNT5A. Somit kann Wartung der entsprechenden HOX transkriptionelle Programm in Erwachsenen Fibroblasten als positionelle Speicher können Sie die Epithelien differentiell während der Homöostase und Regeneration Mustern dienen.

Systematische Funktionelle Charakterisierung Der Cis-regulatorische Motive in Menschlichen Kern Promotoren

Genome Research. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18256240

Eine große Anzahl von Cis-regulatorische Motive transkriptionelle Kontrolle beteiligt wurden, aber die gesetzlicher Rahmen und biologische Prozesse, in denen funktionieren viele von Ihnen, sind unbekannt. Hier identifizieren wir rechnerisch die Sätze von menschlichen Kern Promotoren Motive gezielt und systematisch ihre Funktion mithilfe eines robusten gen Satz-Ansatzes und diverse Quellen von biologischen Daten charakterisieren. Wir finden, dass das Ziel die meisten Motive enthalten sowohl Gene mit ähnlichen Aufgaben und Gene, die in Vivo coregulated sind dadurch schlägt beide biologischen Prozesses geregelt durch die Motive und die Bedingungen, in denen diese Verordnung auftreten kann. Unsere Analyse zeigt auch viele Motive, deren Ziel legt vorhergesagt werden, von einer gemeinsamen MicroRNA, was auf eine Verbindung zwischen transkriptionelle und Posttranskriptionale Steuerung reguliert werden verarbeitet. Schließlich wir neuartige Rollen für uncharakterisiertes Motive bei der Regulierung der spezifischen biologischen Prozessen und bestimmte Arten von menschlichen Krebs vorherzusagen und vier solche Vorhersagen experimentell zu überprüfen, regulatorische Rollen für vier uncharakterisiertes Motive in Zellzyklusprogression vorschlagen. Unsere Analyse liefert somit einen konkreten Rahmen für die biologische Funktion von Cis-regulatorische Motive Genom Breite Freilegung.

Umkehr Des Alterns Von NFkappaB-Blockade

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18256548

Genetische Studien in Modellorganismen wie Hefe, Würmer, fliegen und Mäuse zur Verlängerung der Lebensdauer legen nahe, dass Langlebigkeit reglementiert ist. Darüber hinaus können verschiedene systemweite Interventionen bei alten Tieren Merkmale des Alterns umkehren. Um diese Prozesse besser zu verstehen, wurde viel Mühe in die Studie des Alterns auf molekularer Ebene gelegt. Insbesondere wurde genomweiten Microarray Analyse anders Alter einzelne Organismen oder Gewebe eingesetzt, um die globale Ausdruck Änderungen zu verfolgen, die beim normalen Alterungsprozess auftreten. Obwohl diese Studien konsequent bestimmte Wege im Alterungsprozess hineinzuziehen, gibt es wenig Erhaltung zwischen die einzelnen Gene, die zu ändern. Um dieses Problem zu umgehen, haben wir vor kurzem einen neuen computational Ansatz um Transkriptionsfaktoren zu entdecken, die für globale Ausdruck Änderungen mit Alter verantwortlich sein können. Wir haben den Transkriptionsfaktor NFkappaB als ein Kandidat-Aktivator von transkriptionelle Änderungen bezüglich des Alterns, in mehrere Mensch und Maus Geweben identifiziert. Genetische Blockade von NFkappaB in der Haut der chronologisch Alter Mäuse umgekehrt die globale Gen Ausdruck-Programm und Gewebe-Merkmale mit denen der junge Mäuse, für das erste Mal die Störung eines einzelnen Gens Merkmale des Alterns, zumindest für den kurzfristigen umkehren ausreicht, um demonstrierten.

Ein Biologie-Systemansatz Anatomische Vielfalt Der Haut

The Journal of Investigative Dermatology. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18337710

Menschlicher Haut stellt exquisite standortspezifische Morphologien und Funktionen aus. Wie sind diese standortspezifischen Unterschiede angegeben, während der Entwicklung, im Erwachsenen Homöostase gepflegt und potenziell durch Krankheitsprozesse umwerfen? Hier überprüfen wir Fortschritte im Verständnis der anatomisch Musterung der Fibroblasten, einem großen konstituierenden Zelltyp der Lederhaut und wichtiger Teilnehmer im epithelial-Mesenchymale Interaktionen. Die Gen-Ausdruck-Programme von menschlichen Fibroblasten spiegeln weitgehend die Überlagerung der drei Gen-Ausdruck-Profile, die die Fibroblasten Position relativ drei Entwicklungsstörungen Achsen abgrenzen. Die HOX-Familie von Transkriptionsfaktoren Homöodomäne ist bei der Angabe von standortspezifischen transkriptionelle Programme verwickelt. Die Verwendung von gen, Fliesen und Gewebe Microarrays zusammen gibt einen umfassenden Überblick über die Genregulation Musterung der Haut beteiligt.

SIRT6 Ist Ein Histon H3 Lysin 9 Deacetylase, Die Telomerisches Chromatin Moduliert

Nature. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18337721

Die Sir2-Deacetylase regelt Chromatin Unterdrückender und Lebensdauer in Saccharomyces Cerevisiae. Bei Mäusen führt Mangel für das Familienmitglied Sir2 SIRT6 eine verkürzte Lebensdauer und eine vorzeitige Alterung-ähnlichen Phänotyp. Allerdings sind die molekularen Mechanismen der SIRT6 Funktion unklar. SIRT6 ist ein Chromatin-assoziierte Protein, aber keine enzymatische Aktivität von SIRT6 an Chromatin noch erkannt wurde, und die Identität des physiologischen SIRT6 Substrate ist unbekannt. Hier zeigen wir, daß das menschliche Protein SIRT6 ein NAD +-abhängige, Histon H3 Lysin 9 (H3K9) Deacetylase, die Telomerisches Chromatin moduliert. SIRT6 ordnet speziell Telomere und SIRT6 Erschöpfung führt zu Telomer-Dysfunktion mit End-to-End chromosomalen Fusionen und vorzeitige zellulären Seneszenz. Darüber hinaus weisen SIRT6-abgereichertem Zellen abnormal Telomer-Strukturen, die Mängel im Werner-Syndrom, eine vorzeitige Hautalterung-Erkrankung beobachtet ähneln. Bei Telomerisches Chromatin SIRT6 deacetylates H3K9 und ist erforderlich für die stabilen Zuordnung der WRN, der Faktor, der beim Werner-Syndrom mutiert ist. Wir schlagen SIRT6 trägt zu der Ausbreitung eines spezialisierten Chromatin-Staates bei Säugetieren Telomere, die wiederum für ordnungsgemäße Telomer-Stoffwechsel und Funktion erforderlich ist. Unsere Erkenntnisse bilden die erste Identifizierung einer physiologischen enzymatischen Aktivität des SIRT6 und Verknüpfen von Chromatin Verordnung durch SIRT6 Telomer-Wartung und eine menschliche vorzeitige Alterung-Syndrom.

Modul Karte Von Stammzellen Gene Führt Herstellung Von Epithelialem Krebs-Stammzellen

Cell Stem Cell. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18397753

Selbsterneuerung ist ein Markenzeichen der Stammzellen und Krebs, aber die Existenz eines freigegebenen Stemness-Programms bleibt umstritten. Hier bauen wir eine gen-Modul-Karte, um systematisch transkriptionelle Programme in embryonale Stammzellen (WSR), Erwachsene Gewebe-Stammzellen und menschlichen Krebserkrankungen betreffen. Diese Karte zeigt zwei vorherrschende Gen-Module, die WSR und Stammzellen von Erwachsenen Gewebe zu unterscheiden. Das ESC-ähnliches transkriptionelle Programm wird aktiviert, in unterschiedlichen menschlichen epithelialen Krebsarten und stark prognostiziert, Metastasierung und Tod. c-Myc, aber nicht andere Onkogene, reicht das ESC-ähnliches Programm in Normal und Krebs Zellen zu reaktivieren. Primären menschlichen Keratinozyten umgewandelt durch Ras und ich Alpha Kappa B, c-Myc erhöht der Bruch der Tumor-Einleitung-durch 150-fold Zellen, Tumorbildung und serielle Übertragung mit nur 500 Zellen aktivieren. c-Myc-verbesserte Tumor Initiation ist Zelle-autonom und unabhängig von genomischen Instabilität. Somit kann Aktivierung von einer ESC-ähnliches transkriptionelle Programm in differenzierten adulten Zellen pathologischer Selbsterneuerung Merkmal der Krebsstammzellen induzieren.

Mechanismen Einer Autoimmunität-Syndrome Bei Mäusen Eine Dominante Mutation in Aire

The Journal of Clinical Investigation. May, 2008  |  Pubmed ID: 18414681

Homozygote Loss of Function-Mutationen im AIRE Ursache autoimmune Polyglandular Syndrom Typ 1 (APS-1), die in eine klassische Trias des Hypoparathyreoidismus, Nebenniereninsuffizienz und Candidose manifestiert. Interessanterweise eine Verwandtschaft mit einer bestimmten G228W AIRE-Variante mit einer autosomal dominanten autoimmune Phänotyp von APS-1 dargestellt. Wir verwendet einen Roman G228W-knockin-Maus-Modell zu zeigen, dass diese Variante Dominant-negativen verursachen eine einzigartiges Autoimmunität-Syndrom gehandelt. Darüber hinaus wurde der Ausdruck eine große Anzahl von Aire-regulierten Thymom Antigene teilweise bei diesen Tieren, demonstriert die Bedeutung des quantitativen Veränderungen im Tumor Antigen-Ausdruck bei der Bestimmung der organspezifischen Autoimmunität gehemmt. Darüber hinaus wurde der Dominant-negativer Effekt der G228W Variante durch die Einstellung von WT-Aire vom aktiven Zentren der Transkription im Zellkern der medullären Tumor Epithelzellen in-vivo ausgeübt. Diese Ergebnisse können zusammen einen Mechanismus zeigen, durch den autoimmune Prädisposition für Phänotypen von APS 1 von Aire Dominant-negativer Weise vermittelt kann.

Kontrolle Der Differenzierung in Einem Erneuernden Säugetier-Gewebe Durch Die Histon-Demethylase JMJD3

Genes & Development. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18628393

Die jüngste Entdeckung von H3K27me3 Demethylasen legt nahe, dass H3K27me3 kann dynamisch Genexpression regulieren, aber diese potenzielle Rolle bei der Homöostase Säugetier-Gewebe uncharakterisiertes bleibt. In der Epidermis belegt eine Gewebe, die Stammzelle Self-Renewal mit Differenzierung, H3K27me3, gleicht die Förderer vieler Differenzierung Gene. Während Kalzium-induzierte Differenzierung H3K27me3 auf diese Promotoren im Konzert mit Verlust von PcG-Protein-Belegung gelöscht wurde und Bindung durch die H3K27me3-Demethylase, JMJD3 gesteigert. Innerhalb epidermale Gewebe blockiert JMJD3 Erschöpfung, Differenzierung, aktive JMJD3 induziert es dominant. Diese Ergebnisse zeigen, dass epigenetische Derepression durch JMJD3 Steuerelemente Säugetier-epidermaler Differenzierung.

Deletional Toleranz Von Extrathymic Aire-Ausdruck Zellen Vermittelt

Science (New York, N.Y.). Aug, 2008  |  Pubmed ID: 18687966

Die Vermeidung von Autoimmunität erfordert die Beseitigung der Selbstzersetzliche T-Zellen während ihrer Entwicklung und Reifung. Der Ausdruck der vielfältigen selbst-Antigene durch stromal Zellen im Thymus ist wichtig, diesen Prozess und hängt teilweise die Aktivität des Gens autoimmune Regler (Aire). Hier berichten wir das Kennzeichen der extrathymic Aire-Ausdruck Zellen (eTACs) ansässigen Personen die sekundären lymphatischen Organe. Diese stromally abgeleitet eTACs Express eine Vielzahl von unterschiedlichen selbst-Antigene und sind in der Lage, der Interaktion mit und naiven autoreaktive T-Zellen zu löschen. Mit zwei-Photonen-Mikroskopie, beobachteten wir stabile Antigen-spezifische Wechselwirkungen zwischen eTACs und autoreaktive T-Zellen. Wir schlagen vor, dass ein solches sekundäres Netzwerk selbst-Antigen-Ausdrücken stromal Zellen dabei, die immun-Toleranz zu stärken helfen kann, indem verhindert die Reifung der autoreaktive T-Zellen, die Thymom negative Auswahl zu entkommen.

Sowohl Biologische Gen Ausdruck Signaturen in Der Vorhersage Ergebnis Bei Brustkrebs: Eine Alternative Zur überwachte Klassifikation

European Journal of Cancer (Oxford, England : 1990). Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18715778

Gene Expression profiling wurde ausgiebig verwendet, Ergebnis bei Brustkrebspatientinnen vorherzusagen. Wir haben bereits berichtet, auf biologische Hypothese ausgerichtete Analyse der Gen-Ausdruck-Profilerstellungsdaten und wollten wir diesen Ansatz durch die Kombinationen der verschiedenen Gen-Signaturen, um die Vorhersage des Ergebnisses bei Brustkrebs verbessern zu erweitern.

Stemness, Krebs Und Krebs-Stammzellen

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Dec, 2008  |  Pubmed ID: 19029796

Die Fähigkeit von Krebserkrankungen, unbegrenzt wachsen hat die Idee angeheizt, dass Krebs und Stammzellen möglicherweise zugrunde liegenden Mechanismen der gemeinsame. Detaillierte Gen Ausdruck Karten haben nun gezeigt, die Vielfalt und Unverwechselbarkeit in Gen-Ausdruck-Programme zugeordnet Stemness in embryonalen und adulten Stammzellen. Diese Karten haben eine gemeinsame transkriptionelle Programm in embryonale Stammzellen (ESC) und Krebsstammzellen weiter offenbart. Überraschenderweise kann erzwungene Aktivierung eines ESC-wie Gen-Ausdruck-Programms in Erwachsenen Epithelzellen programmieren sie in menschlicher Krebsstammzellen und erzielen pathologischer Selbsterneuerung. Induzierte Krebsstammzellen (iCSC) erstellen kann bieten Möglichkeiten zur Biologie der Krebsstammzellen um verfolgen oder zu beseitigen bei menschlichen Patienten besser zu definieren.

Globale Expression Profiling in Neurodermitis Enthüllt Reziprokem Ausdruck Der Entzündlichen Und Lipid-Gene

PloS One. 2008  |  Pubmed ID: 19107207

Atopisches Ekzem (AE) ist eine häufige chronische entzündliche Hauterkrankung. Um den genetischen Hintergrund zu sezieren, die, den mehrere Gestänge und genetische Assoziation Studien durchgeführt wurden. Über bestimmten Genen, die in diesem komplexen Hautkrankheit noch sehr wenig bekannt ist, und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind nicht vollständig verstanden.

Opioid-induzierte Darm Dysfunktion

Current Treatment Options in Gastroenterology. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 21063859

Stellungnahme-Anweisung: Opioid-Analgetika sind häufig für moderate bis schwere Schmerzen verschrieben. Opioide ausüben Effekte über Rezeptoren in der zentrale und Enterischen Nervensystem. So kann die zentrale opioid Analgesie durch Nebenwirkungen, bei denen des Magen-Darm-Trakts, insbesondere durch Magen-Darm-Motilität Verzögerung beschränkt werden. Opioid-induzierte Darm Dysfunktion ist häufig mit bulking Agents, stimulierende Laxantien, Lubiprostone und Tegaserod (im März 2007 vom Markt genommen) behandelt. Diese Behandlungen Wirksamkeit bei opioid Darm Dysfunktion ist jedoch nicht erwiesen. Aktuelle Forschung konzentriert sich auf die Entwicklung von peripheren μ opioid Antagonisten wie Methylnatrexone und Alvimopan. Diese Medikamente selektiv blockieren μ-opioid-Rezeptoren im Enterischen Nervensystem ohne durchdringen die Blut - Hirn-Schranke und können unerwünschte gastrointestinale Symptome Opioide ohne zentrale Analgesie abwenden. Methylnaltrexon und Alvimopan reduzieren auch Krankenhausaufenthalt Dauer bei chirurgischen Patienten mit postoperativen Ileus. Eine zweite Linie der Forschung konzentriert sich auf die peripheren κ-opioid-Agonisten, die Nociception im Enterischen Nervensystem modulieren ohne ZNS-Nebenwirkungen produzieren. Asimadoline und Fedotozine reduzieren nozizeptiven Reflexe durch Darm Schwellungen verursacht und Verbesserung der Symptome bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom. ADL 10-0101 (Adolor Corp., Exton, PA) ist ein weiterer Peripherie κ-opioid-Agonisten, die Schmerzwerte bei Patienten mit chronischer Pankreatitis senkt. Obwohl periphere κ-opioid-Agonisten vielversprechend sind, werden klinische Studien benötigt, um ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Opioid-induzierte Darm Dysfunktion zu bewerten.

Anatomische Abgrenzung Von Zellen: Gene Zu Mustern

Science (New York, N.Y.). Nov, 2009  |  Pubmed ID: 19965461

Organisationsprinzip der unterschiedlichen Zelltypen Mehrzeller ist ihre anatomische Lage. Anatomische Lage ist wiederum durch die positionellen Identitäten der Zellen entlang Entwicklungsstörungen Achsen gemustert. Jüngste Fortschritte in der funktionellen Genomik und Chromatin-Biologie wird veranschaulicht, wie Zellen spezifische Gen-Ausdruck-Programme verwenden, um die Lage zu codieren. Dynamische Chromatin Staaten von Schlüsselgenen, insbesondere der Hox-Loci, dienen als die interne Darstellung in den Zellen ihrer positionelle Identität innerhalb des Tieres.

SIRT6 Verbindet Histon H3 Lysin 9 Deacetylierung NF-KappaB-abhängigen Genexpression Und Organische Lebensdauer

Cell. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19135889

Die Sirtuine (SIRT) Familienangehörigen von NAD-abhängige Deacetylases fördern Langlebigkeit in mehrere Organismen. Ein Mangel an Säugetieren SIRT6 führt zu verkürzten Lebensdauer und eine Alterung-ähnlichen Phänotyp bei Mäusen, aber die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind unklar. Hier zeigen wir, dass, SIRT6 an Chromatin Funktionen, NF-KappaB Signalling abzuschwächen. SIRT6 interagiert mit der NF-KappaB RELA-Untereinheit und deacetylates Histon H3 Lysin 9 (H3K9) bei NF-KappaB-Ziel-gen-Promotoren. In SIRT6-defizienten Zellen ist Hyperacetylation der H3K9 auf diesen Ziel-Förderer mit erhöhter RELA Projektträger Belegung und verbesserte Modulation der NF-KappaB-abhängigen Genexpression, Apoptose und zelluläre Seneszenz. Computational Genomics Analysen ergab erhöhte Aktivität von NF-KappaB-gesteuerte Gen-Ausdruck-Programme in mehrere Sirt6-defizienten Geweben in-vivo. Außerdem rettet Haploinsuffizienz der RelA der frühen Letalität und degenerative Syndrom von Sirt6-defizienten Mäusen. Wir schlagen SIRT6 dämpft NF-KappaB Signalling über H3K9 Deacetylierung an Chromatin und hyperaktiven NF-KappaB Signalling zu voreilig und normalen Alterungsprozess beitragen kann.

Molekulare Rahmen Für Die Reaktion Auf Imatinib Mesylat in Systemischer Sklerose

Arthritis and Rheumatism. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19180499

Systemischer Sklerose (SSc) ist eine Autoimmunerkrankung, in der die Tyrosin-Kinasen Platelet-derived Growth Factor Rezeptor (PDGFR) und Abl theoretisiert werden, um zur Fibrose und Vaskulopathie der Haut und der inneren Organe bei. Hierin beschreiben wir 2 Patienten mit frühen diffuse kutane SSc (DcSSc), die Senkung der kutanen Sklerose in den Therapieerfolg mit der Tyrosin-Kinase-Inhibitor Imatinib Mesylat erlebt. Immunhistochemische Analysen von Haut-Biopsie-Proben gezeigt Kürzungen von phosphorylierten PDGFRbeta und Abl mit Imatinib-Therapie. Durch Gene Expression profiling, eine spezifisch für DcSSc Imatinib-responsive Signatur identifiziert wurde (P < 10(-8)). Die Reaktion der Patienten und die Ergebnisse der Analysen legen nahe, dass PDGFRbeta und Abl spielen eine kritische, synergistische Rolle in der Pathogenese des SSc und dass Imatinib richtet sich an ein Gen-Ausdruck-Programm, das häufig defekten im DcSSc ist.

ING4 Vermittelt Übersprechen Zwischen Histon H3 K4 Trimethylation Und H3 Acetylierung Zum Zellulären Transformation Zu Dämpfen

Molecular Cell. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19187765

Aberrationen in Chromatin Dynamik spielen eine wesentliche Rolle in der Tumorentstehung, dennoch ist relativ wenig bekannt über die molekularen Mechanismen, die Verknüpfung von Histon-Lysin-Methylierung mit neoplastischen Erkrankungen. ING4 (Inhibitor des Wachstum 4) ist eine native Untereinheit des ein HBO1 Histon Acetyltransferase (Hut) Komplex und ein Tumorsuppressor-Protein. Hier zeigen wir eine entscheidende Rolle für die spezifische Anerkennung Histon H3 Trimethylated an Lysin 4 (H3K4me3) vom ING4 PHD Finger bei der Vermittlung von ING4 Genexpression und Tumor-Suppressor-Funktionen. Die Interaktion zwischen ING4 und H3K4me3 erweitert HBO1 Acetylierung Aktivität auf H3 Schwänze und fährt H3 Acetylierung am ING4 Ziel Promotoren. Darüber hinaus ING4 erleichtert die Apoptose in Reaktion auf genotoxischen Stress und hemmt Ankerplatz-unabhängige Zellwachstum, und diese Funktionen hängen ING4 Interaktionen mit H3K4me3. Gemeinsam unsere Ergebnisse zeigen einen Mechanismus für die Vermittlung von Übersprechen zwischen H3K4 Methylierung und H3 Acetylierung und offenbaren eine molekulare Verbindung zwischen Chromatin-Modulation und Tumor-Suppressor-Mechanismen.

Hierarchische Wartung MLL Myeloische Leukämie-Stammzellen Beschäftigt Ein Transkriptionelle Programm Gemeinsam Mit Embryonalen Anstatt Erwachsenen Stammzellen

Cell Stem Cell. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19200802

Die genetischen Programme, die Förderung der Eigentumsvorbehalt selbstverlängerndes Leukämie-Stammzellen (LSCs) an der Spitze des zellulären Hierarchien in akuter myeloischer Leukämie (AML) sind nicht bekannt. In einem Mausmodell der menschlichen AML ausstellen LSCs Variable Frequenzen, die korrelieren mit der initiierenden MLL-Onkogen und erneuernde Status von der embryonalen Stammzellen (WSR) als der adulten Stammzellen eher transkriptionelle Unterprogramm gepflegt werden. Die Transkription/Chromatin regulatorische Faktoren Myb, Hmgb3 und Cbx5 sind wichtige Komponenten des Programms und ausreichen für Hoxha/Meis-unabhängige Immortalization der myeloid Vorfahre beim coexpressed, zur Gründung der kooperativen und wesentlichen Rolle der ein ESC-wie LSC Wartung Programm zugerechneten das Leukämie-Initiierung MLL/Hox/Meis-Programm. Angereicherten Ausdruck des LSC-Wartung und ESC-ähnliches Programm Gene in normalen myeloid Vorfahre und Armen-Prognose menschlichen Krebserkrankungen Links die Häufigkeit der abnorm selbstverlängerndes Stammvater-wie Krebsstammzellen (CSCs) zur Prognose im menschlichen Krebs.

Genomweiten Ansichten Der Chromatin-Struktur

Annual Review of Biochemistry. 2009  |  Pubmed ID: 19317649

Eukaryotengenome sind verpackt in einem Nukleoprotein Komplex bekannt als Chromatin, betrifft die meisten Prozesse, die auf DNA auftreten. Sowie genetische und biochemische Studien der resident Chromatin Proteine und ihre modifizierenden Enzymen ist die Zuordnung der Chromatin-Struktur in-vivo eine der wichtigsten Säulen in unserem Verständnis der wie Chromatin auf zelluläre Prozesse bezieht. In diesem Bericht diskutieren wir die Nutzung genomischer Technologien, Chromatin-Struktur in-vivo, mit einem Fokus auf Daten aus Knospen Hefe und Menschen zu charakterisieren. Das Bild aus diesen Studien ist die detaillierte Chromatin-Struktur eines typischen Gens, wo das typische Verhalten gibt Einblick in die Mechanismen und tiefen Regeln, die Chromatin-Struktur einrichten. Wichtige Abweichung von der Archetyp wird auch beobachtet, meist als Folge der einzigartigen Regulationsmechanismen an spezielle genomic Loci. Chromatin-Struktur zeigt erhebliche Erhaltung von Hefe für den Menschen, aber Säugetier-Chromatin hat zusätzliche Ebenen der Komplexität, die wahrscheinlich auf die Anforderungen der Multicellularity wie die Notwendigkeit treu gen Regulierungsmechanismen für Zelldifferenzierung zu beziehen.

Regeneration, Reparatur Und Erinnerung an Identität: Die Drei Rs Von Hox-Gen-Ausdrucks

Trends in Cell Biology. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19428253

Hox-Gene codieren Transkriptionsfaktoren, die embryonale positionelle Identität in Zellen und Gewebe Differenzierung Führer angeben. Jüngste Fortschritte haben unser Verständnis der epigenetischen Mechanismen stark zugenommen, sicherzustellen, dass den treuen Ausdruck der Hox-Gene in adulten Zellen und die beinhalten des Zusammenspiels von Histon-Methylierung, Demethylierung und intergenetischer Transkription lange nicht-kodierenden RNAs. Die transkriptionelle Erinnerung an Hox-Gene stellt eine Chance und eine Herausforderung für die regenerative Medizin. Entsprechen der positionellen Identitätdes von transplantierten Stammzellen mit dem von der Host-Umgebung, wie Sie sich von ihren jeweiligen Hox-Profilen, ist wahrscheinlich werden mussten, regenerative Heilung zu erreichen. Strategien, die Plastizität der Hox-Gen-Ausdrucks zu manipulieren werden wahrscheinlich ein Schwerpunkt in der regenerativen Medizin.

Modellierung Durch Induktion Menschliches Gewebe Neoplasie Bezeichnet Eine Extrazelluläre Matrix Interaktion Netzwerk Fortschreiten Beteiligt

Cancer Cell. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19477427

Um die Mechanismen der Fortschreiten zu erhellen, erzielten wir durch Induktion menschlichen Neoplasie in dreidimensional intakt Epithelgewebe. Gene Expression profiling von Epithelien und Stroma zu bestimmten Zeitpunkten während der Tumor Fortschreiten offenbart sequenzielle Anreicherung von Genen, die Vermittlung von diskreter biologischen Funktionen für jedes Gewebe-Fach. Eine Kern Krebs Fortschreiten Signatur wurde destilliert, mit erhöhte Signalling Spezifität der nachgeschalteten Onkogen Effektoren und Netzwerk Modellierung unterzogen. Netzwerktopologie vorhergesagt, dass bestimmte extrazelluläre Matrix-Interaktion Netzwerk-Hubs Tumor Entwicklung abhängt. Blockade von einem Hub, der beta1-Integrin-Untereinheit, Netzwerk-Genexpression gestört und Tumorentstehung in-vivo abgeschwächt. Daher bietet die Integration von Netzwerk-Modellierung und zeitliche Genexpressionsanalyse durch Induktion menschlichen multipla einen Ansatz zur Priorisierung und Charakterisierung von Genen funktionieren im Fortschreiten.

Tumor Gefäßsystem Ist PHD2-vermittelten Angiogenese Und Knochenmark Abgeleitete Zelle Rekrutierung Geregelt

Cancer Cell. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19477431

Nachhaltige Angiogenese, über lokale Sprießende (Angiogenese) oder die Rekrutierung von Knochenmark gewonnenen Zellen (BMDCs) (Vaskulogenese), ist wesentlich für die Entwicklung eines Tumors. Wie BMDCs werden rekrutiert, um den Tumor und ihren Beitrag zur Tumor-Gefäßsystem wird oft missverstanden. Hier zeigen wir, dass IL-8 und Angiogenin zu den ergänzenden Pfaden der Angiogenese und BMDC Mobilisierung Tumorwachstum erhöhen beitragen. Diese beiden Faktoren sind PHD2 HIF-unabhängige aber NF-KappaB-abhängigen Weise geregelt. PHD2-Ebenen sind in menschlichen Krebserkrankungen, verglichen mit entsprechenden normalem Gewebe und korrelieren mit einer Zunahme der ältere Blutgefäße verringert. PHD2 spielt somit eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Tumorangiogenese.

Gen Termine, Partys Und Galas. Symposium Zum Chromatin Dynamik Und Höherer Ordnung Organisation

EMBO Reports. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19525922

HOXA3 Moduliert Schädigung Induziert Mobilisierung Und Rekrutierung Von Knochenmark Gewonnenen Zellen

Stem Cells (Dayton, Ohio). Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19544454

Die geregelten Einstellung und Differenzierung von multipotenten Knochenmark gewonnenen Zellen (BMDCs) zu Sites der Verletzung sind entscheidend für die effiziente Wundheilung. Zuvor nachweislich wir nachhaltig Ausdruck des HOXA3 sowohl beschleunigte Wundheilung und Angiogenese bei diabetischen Mäusen gefördert. In dieser Studie haben wir grün fluoreszierendes Protein-Positive-Knochenmark Chimären verwendet, um die Wirkung der HOXA3 Ausdruck auf die Rekrutierung von BMDCs Wunden zu untersuchen. Wir die Hypothese, dass die verbesserte Neovaskularisation von HOXA3 induziert durch verstärkte Mobilisierung, Rekrutierung und/oder Differenzierung der BMDCs ist. Hier zeigen wir, dass Diabetische Mäusen mit HOXA3 behandelt eine deutliche Steigerung im Mobilisierung und Rekrutierung von endothelialen Vorläuferzellen, die im Vergleich zu Steuerelement Mäuse angezeigt. Wichtig ist, fanden wir auch, dass HOXA3-behandelten Mäusen signifikant weniger Entzündungszellen rekrutiert, die Wunde im Vergleich zu Steuerelement Mäuse hatte. Microarray Analysen der HOXA3 behandelten Wunden ergab, dass tatsächlich HOXA3 lokal Expression von Genen, die Stengel/Stammvater Zelle Mobilisierung und Rekrutierung erhöhte während unterdrückt auch Ausdruck der zahlreiche Mitglieder des Proinflammatory nuklearer Faktor KappaB Signalweges, einschließlich myeloische Differenzierung primäre Antwort gen 88 und Maut-Interaktion Protein selektiv fördern. Somit beschleunigt HOXA3 Wunde Reparatur endothelialen Vorläuferzellen zu mobilisieren und die übermäßige entzündliche Reaktion von chronischen Wunden abgeschwächt werden.

Identifikation, Molekulare Charakterisierung, Klinische Prognose Und Therapeutische Ausrichtung Der Menschlichen Blase Tumor Initiieren Zellen

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19666525

Große Klinische Fragestellungen Blasenkrebs beinhalten die Identifizierung des Vorhersage-Marker und neuartige therapeutische Targets für invasiven Blasenkrebs. In der aktuellen Studie beschreiben wir die Isolierung und Charakterisierung von einem Tumor initiieren Zelle (T-IC) Teilgesamtheit in primären menschlichen Blasenkrebs, basierend auf dem Ausdruck von Markern ähnlich der normalen Blase Basalzellen (Lineage-CD44(+)CK5(+)CK20(-)). Die Blase T-IC Teilgesamtheit wurde funktional definiert, dadurch angereicherten Xenograft-Tumoren in vivo zu induzieren, die die Heterogenität des ursprünglichen Tumors rekapituliert. Weitere, molekulare Analyse von mehr als 300 Blase Krebs Exemplaren ergab Heterogenität unter aktivierte Onkogene Bahnen in T-IC (z.B. 80 % Gli1, 45 % Stat3, 10 % Bmi-1 und 5 % Beta-Catenin). Trotz dieser Molekulare Heterogenität haben wir eine einzigartige Blase T-IC gen Signatur durch Gen-Chip-Analyse identifiziert. Diese T-IC-gen-Signatur, die effektiv Muskel-invasiven Blasenkrebs mit schlimmer klinische Prognose von Muskel-nichtinvasive (oberflächliche) Krebs unterscheidet, hat signifikanten klinischen Wert. Es kann auch das Fortschreiten einer Teilmenge von wiederkehrenden nicht-Muskel-invasive Krebsarten Vorhersagen. Schließlich fanden wir, dass CD47, ein Protein, das ein inhibitorisches Signal für Makrophagen Phagozytose, bietet hoch in der Blase ausgedrückt wird, die T-ICs mit dem Rest des Tumors verglichen. Blockade der CD47 von einer mAb führte Makrophagen Engulfment der Blase Krebszellen in vitro. Zusammenfassend lässt sich sagen haben wir ein T-IC-Teilgesamtheit mit potenziellen prognostische und therapeutische Wert für invasiven Blasenkrebs identifiziert.

Eine TGFbeta-responsive Gen-Signatur Ist Eine Teilmenge Der Diffuse Sklerodermie Mit Erhöhter Krankheit Schweregrad Zugeordnet

The Journal of Investigative Dermatology. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 19812599

Systemischer Sklerose ist eine komplexe Erkrankung mit weit verbreiteten Fibrose und Variable viszerale Orgel Hautbeteiligung. Da transforming Growth Faktor-Beta (TGFbeta) verwickelt hat in Fahrt Fibrose in systemischer Sklerose, wurde eine Mechanismus abgeleitete Gen-Ausdruck-Signatur zur TGFbeta-responsive Genexpression in der Haut von Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) Brutversuch. Primäre dermale Fibroblasten von Patienten mit diffusen SSc (dSSc) gesunde Kontrollgruppen wurden mit TGFbeta behandelt und der genomweiten Genexpression wurde auf DNA-Microarrays Laufe eine Zeit von 24 Stunden gemessen. Acht hundert und vierundneunzig Sonden, darstellt 674 eindeutig kommentierte Gene wurden als TGFbeta reagieren identifiziert. Ausdruck der TGFbeta-responsive Signatur wurde in Haut Biopsien von 17 dSSc, sieben begrenzt SSc (lSSc), drei Morphea Patienten und sechs gesunden Kontrollgruppen untersucht. Die TGFbeta-responsive Signatur lautete auf 10 von 17 dSSc Haut Biopsien, sondern wurde in lSSc, Morphea oder gesunde Steuerelement Biopsien nicht gefunden. Ausdruck der dSSC TGFbeta-responsive Signatur schichtet Patienten in zwei große Gruppen, von denen die "diffuse-Verbreitung" intrinsische Teilmenge entspricht, das höhere modifizierte Rodnan Haut Gäste und eine höhere Wahrscheinlichkeit der Sklerodermie Lungenkrankheit zeigte. Die TGFbeta-responsive Signatur findet sich in nur eine Teilmenge der dSSc-Patienten, die durch bestimmte Therapien ausgerichtet werden konnte.

Die Histon-Demethylase UTX Kann RB-abhängige Zelle Schicksal

Genes & Development. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20123895

Trimethylation von Histon H3 auf Lys 27 (H3K27me3) ist der Schlüssel für die Zelle Schicksal Verordnung. Die H3K27me3 Demethylase UTX Funktionen in Entwicklung und Tumor-Suppression mit nicht definierten Mechanismen. Hier zeigt genomweiten Chromatin Belegung Analyse UTX und zugehörigen Histon Änderungen unterschiedliche Klassen von UTX Zielgene, einschließlich Gene Kodierung Retinoblastom RB-bindenen Proteine. UTX entfernt H3K27me3 und unterhält Ausdruck der mehrere RB-bindenen Proteine, Aktivieren der Zellzyklus Verhaftung. Genetische Interaktionen in Säugetierzellen und Caenorhabditis Elegans zeigen, dass UTX Zelle Schicksale über RB-abhängige Wege regelt. UTX definiert einen evolutionär konservierten Mechanismus um die Koordinate Transkription eines RB-Netzwerks in Zelle Schicksal-Steuerelement zu aktivieren.

Lange Non-coding RNA HOTAIR Reprograms Chromatin Staat Zur Förderung Der Krebsmetastase

Nature. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20393566

Große eingreifenden nicht-kodierenden RNAs (LincRNAs) sind im Genom durchdringend transkribiert, doch ihre mögliche Beteiligung bei Krankheiten des Menschen nicht gut verstanden. Neuere Studien Dosierung Entschädigung, Prägung und Homeotic Gen-Ausdrucks legen nahe, dass einzelne LincRNAs als Schnittstelle zwischen DNA und spezifische Chromatin Umbau Aktivitäten funktionieren kann. Hier zeigen wir, dass LincRNAs in der HOX-Loci systematisch defekten während Brust Fortschreiten werden. Der LincRNA bezeichnet HEIßLUFT steigt in Ausdruck in primären Brust-Tumoren und Metastasen und HEIßLUFT Ausdrucksebene bei primären Tumoren ist eine leistungsstarke Prädiktor für spätere Metastasierung und Tod. Erzwungene Ausdruck der HEIßLUFT in epithelialen Krebszellen induzierte genomweiten Förderschwerpunkte des Polycomb repressiven Komplex 2 (PRC2) um eine Belegung Muster mehr ähnlich embryonale Fibroblasten, führt zu veränderten Histon H3 Lysin 27 Methylierung, Genexpression und erhöhte Krebs Invasivität und Metastasierung in gewissem Sinne PRC2 abhängig. Umgekehrt kann Verlust der HEIßLUFT Krebs Invasivität, besonders in Zellen hemmen, die übermäßige PRC2-Aktivität besitzen. Diese Befunde zeigen, dass LincRNAs aktive Rollen im modulierenden die Epigenome Krebs und möglicherweise wichtige Ziele für die Krebsdiagnose und Therapie.

Tumor-Unterdrückung Durch Die Histon-Demethylase UTX

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Jun, 2010  |  Pubmed ID: 20505331

Lange Nichtkodierende RNA Als Modulares Gerüst Der Histon-Änderung-komplexe

Science (New York, N.Y.). Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20616235

Lange intergenetischer noncoding RNAs (LincRNAs) Regeln Chromatin Staaten und epigenetische Vererbung. Hier zeigen wir, dass die LincRNA, die HEIßLUFT als ein Gerüst für mindestens zwei unterschiedliche Histon-Änderung-komplexe dient. Eine 5'-Domain von HEIßLUFT bindet Polycomb repressiven Komplex 2 (PRC2), während eine 3'-Domain der HEIßLUFTBALLON den LSD1/CoREST/REST-Komplex bindet. Die Möglichkeit, zwei verschiedene komplexe Leine ermöglicht die RNA-vermittelte Assembly PRC2 und LSD1 und Koordinaten gezielte PRC2 und LSD1 gegen Chromatin für gekoppelte Histon H3 Lysin 27 Methylierung und Lysin 4 Demethylierung. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass LincRNAs als Gerüste dienen kann, durch die Bereitstellung von Bindung Oberflächen wählen Sie Histon Änderung Enzyme, wodurch das Muster der Histon-Modifikationen auf Zielgene angeben zusammenzustellen.

Messung Genomweiten RNA Sekundärstruktur in Der Hefe

Nature. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20811459

Die Strukturen der RNA-Moleküle sind oft für ihre Funktion und Verordnung wichtig, doch es gibt keine experimentellen Techniken für Genom-Skala Messung der RNA-Struktur. Hier beschreiben wir eine neuartige Strategie bezeichnet parallele Analyse der RNA-Struktur (PARS), die auf tief Sequenzierung Fragmente von RNAs, die mit Strukturspezifische Enzymen behandelt wurden, wodurch gleichzeitig in-vitro-Profilerstellung für die Sekundärstruktur von Tausenden von RNA-Arten bei Einzel-Nukleotid-Auflösung basiert. Wir wenden PARS die Sekundärstruktur der Messenger-RNAs (mRNAs) Profil von der Backhefe und strukturelle Profile für mehr als 3.000 verschiedene Abschriften erhalten. Analyse dieser Profile zeigt verschiedene RNA strukturelle Eigenschaften der Hefe Abschriften, einschließlich das Vorhandensein mehr Sekundärstruktur über Codierung Regionen gegenüber unübersetzte Regionen, eine drei-Nukleotid-Periodizität der Sekundärstruktur über Codierung Regionen und ein Anti-correlation zwischen der Effizienz, mit der eine mRNA übersetzt wird, und die Struktur über die Übersetzung Site starten. PARS ist leicht anwendbar auf andere Organismen und Profilerstellung RNA-Struktur in unterschiedlichen Bedingungen, wodurch Studien der Dynamik der Sekundärstruktur im genomische Maßstab.

HEIßLUFT: Flug Von Noncoding RNAs in Krebsmetastase

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20864820

Lange Nichtkodierende RNA Genom-Verordnung: Aussichten Und Mechanismen

RNA Biology. Sep-Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20930520

Lange noncoding RNAs (LncRNAs) sind durchdringend transkribierte und kritische Regulatoren der die Epigenome [1, 2]. Diese langen, Polyadenylated RNAs dürfen nicht codiert Proteine, aber Funktion direkt als RNAs, Rekrutierung von Chromatin-Modifizierer transkriptionelle Veränderungen von X-Inaktivierung (XIST) bis hin zu Prägung (H19) Prozesse zu vermitteln [3]. Die jüngste Entdeckung, dass diese LncRNA HEIßLUFT Chromatin Änderungen mit Krebsmetastase [4] verknüpfen kann fördert die Relevanz des LncRNAs für menschliche Krankheit. Hier diskutieren wir LncRNAs als regulatorische Module und die Folgen für die Pathogenese der Krankheit zu erforschen. Obwohl umfangreiche Analysen der Säugetier-Transcriptomes gezeigt haben, dass mehr als 50 % der Transkripte keine Proteins Potenzial [2, 5, 6] sind, sind die Funktionen von diesen vermeintlichen Mitschriften weitgehend unbekannt. Eine Teilmenge von diesen nichtkodierende Abschriften werden lange noncoding RNAs (LncRNAs), basierend auf einer willkürlichen Mindestlänge 200 Nukleotide bezeichnet. LncRNAs werden grob klassifiziert, ausgehend von ihrer Position relativ zu der Protein-kodierenden Gene: Verband intergenetischer (zwischen Gene), intragenic/intronic (max. Gene), und "Antisense" [2]. Initialaufwand charakterisieren diese Moleküle gezeigt, dass sie in GUS, regulieren ihre unmittelbaren Nachbarn der genomischen funktionieren. Beispiele sind Luft, XIST und Kcnq1ot (nachgeprüft in [1, 7, 8]), das Chromatin ändern komplexe zum benachbarte Standorten Schweigen zu rekrutieren. Der Umfang der LncRNAs in Genregulation wurde erweitert mit der Feststellung, dass LncRNA HEIßLUFT ausgestellt Trans regulatorischen Kapazitäten. HEIßLUFT ist an der Kreuzung der gegnerischen Chromatin-Domänen in der HOXC Locus, sondern Ziele Polycomb repressiven Complex 2 (PRC2) 40 Kilobases der HOXD [9], ein Locus beteiligt Entwicklungsstörungen Musterung zum Schweigen zu bringen transkribiert. Eine spätere Untersuchung ergab, dass die HEIßLUFT in etwa ein Viertel aller menschlichen Brustkrebsfälle, PRC2 ca. 800 ektopische Sites in das Genom, das was zu Histon H3 Lysin 27 Trimethylation und Veränderungen in der Genexpression [4] führt Regie Pleuramesotheliom ist. Auswirkungen von LncRNA-vermittelte Chromatin sind bemerkenswert: nicht nur Tat HEIßLUFTBALLON Fahrt Metastase in einem Mausmodell, aber HEIßLUFT Ausdruck menschlichen Brustkrebs erwies sich ein unabhängiger prognostischer Marker für Tod und Metastasierung [4]. Die Tatsache, dass die HEIßLUFT Laufwerke Chromatin Neuprogrammierung genomweiten empfiehlt weiträumige Verordnung von LncRNAs eine weit verbreitete Mechanismus sein kann. Dies wird unterstützt durch eine Studie zeigen, dass > 20 % der getesteten LncRNAs durch PRC2 und andere Chromatin-Modifizierer [10] gebunden sind. Darüber hinaus ist dies eine Unterschätzung des gesamten RNAs Chromatin-Modifikation, beteiligt, da PRC2 Zielgene transkribieren auch kleinere 50-200 nt RNAs, die interagieren mit SUZ12 gen Unterdrückung [11] zu vermitteln. Diese Erkenntnisse provozieren Fragen in Bezug auf die anfängliche Auslöser für HEIßLUFT-Überexpression und ob Verständnis der LncRNA Mechanik klinische Relevanz haben kann.

G1 Verhaftung Und Differenzierung Können Unabhängig Von Rb Familie Funktion Auftreten

The Journal of Cell Biology. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 21059851

Die Fähigkeit der Vorläuferzellen des Zellzyklus zu verlassen ist für korrekte embryonale Entwicklung und Homöostase, aber die EZB Zellzyklus Ausfahrt Mechanismen sind noch nicht vollständig verstanden. Hier haben wir die Voraussetzung für das Retinoblastom (Rb)-Protein und ihrer Familienmitglieder p107 p130 in G0/G1-Verhaftung und Differenzierung in den Säugetier-Zellen getestet. Wir fanden, dass Rb Familie dreifach Knockout (TKO) Maus Embryonen bis 9-11 Tage der Schwangerschaft überleben. Auffällig ist, können einige TKO Zellen im Epithel und neuronale Übertragungslinien, einschließlich verlassen des Zellzyklus in G0/G1 und in Teratome und in der Kultur zu unterscheiden. Diese Fähigkeit der TKO-Zellen zur Verhaftung in G0/G1 ist die Unterdrückung der wichtigsten E2F-Zielgene zugeordnet. Also G1 Verhaftung nicht immer abhängig von Rb-Familienmitglieder, die veranschaulicht der Robustheit des Zellzyklus regulatorischen Netzwerken während der Differenzierung und ermöglicht die Identifikation von Kandidaten wegen den Ausbau der Krebszellen mit Mutationen im Rb-Stoffwechselweg hemmen.

Nichtkodierende RNA-Wahrzeichen Von Pluripotenz Und Neuprogrammierung

Cell Stem Cell. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21112559

Lange Intergenetischer Noncoding RNAs: Neue Links Im Fortschreiten

Cancer Research. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 21199792

Der Prozess der Krebsmetastase umfasst eine Reihe von sequenziellen und komplexen Schritten. Hier geben wir eine Perspektive auf die jüngsten Ergebnisse bezüglich nichtkodierende Transkription im Fortschreiten, über die neue Rolle der lange intergenetischer noncoding RNAs (LincRNAs). LincRNAs Ziel-Chromatin-Änderung-komplexe oder RNA-bindende Proteine, Gen-Ausdruck-Programme zu ändern. Ebenso zeigen die LincRNAs an MiRNAs, unterschiedliche Genausdruck Muster in Primärtumoren und Metastasen. Wir erörtern, wie LincRNAs für Krebsdiagnose und Prognose genutzt werden und dienen als mögliche therapeutische Ziele.

RNA Template Die Epigenome: Lange Noncoding RNAs Als Molekulare Gerüsten

Epigenetics : Official Journal of the DNA Methylation Society. May, 2011  |  Pubmed ID: 21393997

Zellulären Wege müssen zusammenwirkten, kontrolliert und organisiert, um die Homöostase zu verwalten. Hohen Selektivität in der überfüllten zellulären Milieu zu erreichen, die Zelle Gerüstbau-komplexe dessen Rolle ist nutzt, die Moleküle in der Nähe und damit Kontrolle und Verbesserung intermolekulare Wechselwirkungen und Signalisierung Ereignisse bringen. Bis dato wurden Gerüste gezeigt, proteinogene Einheiten bestehen; jedoch hat neuere Belege die Idee unterstützt, dass nicht-kodierenden RNAs auch eine ähnliche Rolle spielen kann. In dieser Sicht-Artikel diskutieren wir aktuelle Daten über NcRNA Gerüsten, mit besonderem Schwerpunkt auf NcRNA HEIßLUFT. Mit Hilfe unseres aktuellen Wissens Netzwerke zu signalisieren, dass wir die Rolle zu diskutieren, die RNA im Schreiben und Regulierung von Histon-Modifikationen und die erforderlichen Informationen für korrekte Genexpression spielen kann. Weiter spekulieren wir auf zusätzliche, noch unentdeckte Rollen, dass NcRNAs als molekulare Gerüsten spielen kann.

Eine Lange Nichtkodierende RNA Unterhält Aktive Chromatin Homeotic Gen-Ausdrucks Zu Koordinieren

Nature. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21423168

Das Genom wird ausgiebig in lange intergenetischer noncoding RNAs (LincRNAs), transkribiert von denen viele in gen-silencing verwickelt sind. Mögliche Rollen der LincRNAs in Genaktivierung werden viel weniger verstanden. Entwicklung und Homöostase erfordern koordinieren Verordnung der benachbarten Gene durch einen Prozeß genannt Locus-Steuerelement. Einige Locus Bedienelemente und Geschmacksverstärker transkribieren LincRNAs, deuten auf mögliche Rollen im Langstrecken-Steuerelement. Bei Wirbeltieren sind 39 Hox-Gene, Codierung Homöodomäne Transkriptionsfaktoren für positionelle Identität, kritische gruppiert in vier chromosomale Loci; die Hox-Gene werden in geschachtelten anterior-Posterior und proximalen und distalen Muster mit ihrer genomische Position von 3' bis 5' des Clusters kollineare ausgedrückt. Hier erkennen wir HOTTIP, eine LincRNA, transkribiert von 5'-Tip von der HOXHA-Locus, die die Aktivierung von mehreren 5' HOXHA Genen in-vivo koordiniert. Chromosomalen Schleifen bringt HOTTIP in unmittelbarer Nähe zu seiner Zielgene. HOTTIP RNA bindet das Adapterprotein WDR5 direkt und zielt auf WDR5/MLL-komplexe über HOXHA, Histon H3 Lysin 4 Trimethylation und gen-Transkription zu fahren. Induzierte Nähe ist notwendig und hinreichend für die HOTTIP RNA-Aktivierung ihrer Zielgene. So können LincRNAs durch das dienen als wichtige Zwischenprodukte, die Informationen von höherer Ordnung chromosomalen Schleifen in Chromatin Änderungen übertragen, Chromatin-Domänen auf Langstrecken Genaktivierung koordinieren organisieren.

Lange Noncoding RNAs Und Menschlicher Erkrankungen

Trends in Cell Biology. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21550244

Eine neue Klasse von Abschriften, lange noncoding RNAs (LncRNAs), ist vor kurzem gefunden worden, um durchdringend im Genom transkribiert werden. Mehrere Verknüpfungslinien Beweise zunehmend Mutationen und Dysregulations von LncRNAs auf verschiedene menschliche Krankheiten. Änderungen in der Primärstruktur, Sekundärstruktur und Stufen der LncRNAs sowie ihre Verwandten RNA-bindende Proteine sind Krankheiten, die von Neurodegeneration bis hin zu Krebs verbunden. Jüngste Fortschritte legt nahe, dass die Einbeziehung von LncRNAs in menschlicher Erkrankungen weit häufiger als bisher angenommen werden könnte. Wir überprüfen die Beweise, die Verknüpfung von LncRNAs mit vielfältigen menschlichen Krankheiten und markieren Sie grundlegende Konzepte in LncRNA-Biologie, die müssen noch geklärt werden, um einen soliden Rahmen für LncRNA Genetik bereitzustellen.

Umfassende Und Koordinierte Transkription Noncoding RNAs in Zellzyklus Promotoren

Nature Genetics. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21642992

Transkription der lange noncoding RNAs (LncRNAs) innerhalb von Gen-regulatorischen Elementen kann modulieren Genaktivität als Reaktion auf äußere Reize, aber den Umfang und die Funktionen dieser Tätigkeit sind nicht bekannt. Hier verwenden wir ein ultrahigh-density Array, das die Promotoren der 56 Zellzyklus Gene um 108 Proben, die vielfältige Perturbationen Verhören Fliesen. Wir identifizieren 216 transkribierte Regionen, die vermeintliche LncRNAs codieren, viele mit RT-PCR-validierte periodische Ausdruck während des Zellzyklus, Karte Ausdruck im menschlichen Krebserkrankungen verändert und werden im Ausdruck durch bestimmte Onkogene Reize, Stammzell-Differenzierung oder DNA-Schäden reguliert. DNA-Schädigung induziert fünf LncRNAs aus der CDKN1A-Projektträger, und eine solche LncRNA, mit dem Namen PANDA, wird p53-abhängige Weise induziert. PANDA interagiert mit den Transkriptionsfaktor NF-YA zur Begrenzung der Expression von Pro-apoptotischen Genen; PANDA Erschöpfung sensibilisiert deutlich menschliche Fibroblasten zum Apoptosis von Doxorubicin. Diese Ergebnisse deuten möglicherweise weit verbreitete Rollen für Projektträger LncRNAs Zellwachstum Kontrolle.

Kristallstruktur Der N-terminalen Region Des Menschlichen Ash2L Zeigt Ein Geflügeltes-Helix-Motiv DNA-Bindung Beteiligt

EMBO Reports. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21660059

Ash2L ist eine Kernkomponente der MLL-Familie Histon-Methyltransferasen und hat eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Methylierung von Histon H3 auf Lysin 4. Wir berichten hier, die Kristallstruktur der N-terminalen Domäne des Ash2L und eine neue Funktion von Ash2L zu offenbaren. Die Struktur zeigt, dass Ash2L einen atypischen PHD Finger enthält, der nicht Histon-Schwanz-Bindung-Aktivität besitzt. Unerwartet, zeigt die Struktur ein zuvor unbekannter geflügelte-Helix-Motiv, das direkt an die DNA bindet. Die DNA-Bindung-defizienten Mutanten von Ash2L verringert Ash2L Lokalisierung in der HOX-Locus. Auffällig ist, bricht eine einzelne Mutation in Ash2L(WH) (K131A) die Domänengrenze Chromatin, was darauf hindeutet, dass Ash2L auch eine Rolle bei Chromosom Abgrenzung.

Dynamische Chromatin-Lokalisierung Von Sirt6 Formt Und Alterung-stressbedingten Transkriptionelle Netzwerke

PLoS Genetics. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21738489

Die Sirtuine Sirt6 ist ein NAD-abhängige Histon-Deacetylase, die im Gen-Verordnung und Lebensdauer-Steuerelement beteiligt ist. Sirt6 können interagieren mit den Druck-responsive Transkriptionsfaktor NF-κB und Regeln einige NF-κB Zielgene, sondern den vollen Umfang der Sirt6 Zielgene sowie die Dynamik der Sirt6 Belegung auf Chromatin sind nicht bekannt. Hier ordnen wir Sirt6 Belegung auf Maus Promotoren genomweiten und zeigen, dass Sirt6 Belegung hochdynamische Reaktion auf TNF-α ist. Mehr als die Hälfte Sirt6 Zielgene werden nur auf Druck-Signalisierung aufgedeckt. Die meisten Gene gebunden von NF-κB Untereinheit RelA rekrutieren Sirt6 und dynamische Sirt6 Relokalisierung ist weitgehend RelA-abhängigen Weise getrieben. Integrative Analyse mit globalen Genausdruck Muster in Wildtyp, Sirt6-/-, und doppelte Sirt6-/ RelA-/-Zellen zeigt die epistatic Beziehungen zwischen Sirt6 und RelA bei der Gestaltung der unterschiedlichen zeitlichen Muster der Genexpression. Gene unter die direkte Kontrolle der gemeinsamen Sirt6 und RelA gehören mehrere prominente Rollen in Zelle Seneszenz und organische Alterung. Diese Daten zeigen dynamische Chromatin Relokalisierung von Sirt6 als eine Schlüsselausgabe von NF-κB signalisieren in Reaktion auf Stress und Alterung.

Störung Des PPARγ/β-Catenin-vermittelter Regulierung Des Apelin Beeinträchtigt Die BMP-induzierte Maus Und Pulmonalen Arteriellen EG Überleben Der Menschheit

The Journal of Clinical Investigation. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21821917

Reduziert Knochen morphogenetische Protein-Rezeptor 2 (BMPR2) Ausdruck bei Patienten mit pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) kann die pulmonale arterielle EG (PAEC) Funktion beeinträchtigen. Dies kann beeinträchtigen EG überleben und SMC Verbreitung fördern. Wir die Hypothese, dass Interventionen zur Expression von Genen zu normalisieren, die Ziele BMPR2 signalisieren könnte PAEC wiederherzustellen und verhindern oder PAH umkehren. Hier wir haben gekennzeichnet, in menschlichen PAECs, einen BMPR2-vermittelte transkriptionelle Komplex zwischen PPARγ und β-Catenin und gezeigt, dass die Unterbrechung dieses Komplexes BMP-vermittelte PAEC Überleben beeinträchtigt. Mit ganzen genomweiten ChIP-Chip Projektträger Analyse und Gen Ausdruck Microarrays, getrennte wir PPARγ/β-Catenin-abhängige Transkription Zielgene, darunter APLN, das Apelin codiert. Wir dokumentieren die reduzierte PAEC Ausdruck des Apelin in PAH-Patienten im Vergleich zu Kontrollen. In Zelle Kultur Experimenten haben wir gezeigt, dass Apelin-defizienten PAECs anfällig für Apoptosis waren und pulmonalen arteriellen SMC (PASMC) Verbreitung gefördert. Umgekehrt wir festgestellt, dass Apelin wie BMPR2 Liganden, Verbreitung unterdrückt und induzierten Apoptose der PASMCs. In Übereinstimmung mit diesen Funktionen, Verwaltung des Apelin umgekehrt PAH bei Mäusen mit reduzierten Produktion von Apelin infolge der Streichung des PPARγ in ECs. Zusammengenommen schlagen unsere Ergebnisse, dass Apelin wirksam bei der Behandlung von PAH von Rettung BMPR2 und PAEC Funktionsstörung sein könnte.

Das Transkriptom Durch RNA-Struktur Zu Verstehen

Nature Reviews. Genetics. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21850044

RNA-Struktur ist entscheidend für die Genregulation und Funktion. In der Vergangenheit Transcriptomes haben weitgehend durch primäre Abläufe und Ausdruck Ebenen analysiert wurde, aber jetzt ist es immer möglich, kommentieren und vergleichen Transcriptomes basierend auf RNA-Struktur. Neben computational Vorhersagemethoden die jüngste Einführung des experimentellen Techniken zur probe RNA-Struktur von Hochdurchsatz-Sequenzierung ermöglicht Messungen der genomweiten RNA-Struktur und hat das erste Bild der strukturellen Organisation der einer eukaryotischen Transkriptom - 'RNA Structurome' zur Verfügung gestellt. Mit zusätzlichen Fortschritten in der Verfeinerung der Methode und Interpretation soll strukturelle Blick auf das Transkriptom identifizieren und regulatorische RNA-Motive, die vielfältige zelluläre Prozesse beteiligt sind und dadurch erhöhen Verständnis der RNA-Funktion überprüfen.

Molekulare Mechanismen Der Lange Noncoding RNAs

Molecular Cell. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21925379

Lange noncoding RNAs (LncRNAs) sind eine wichtige Klasse von durchdringenden Genen, die in einer Vielzahl von biologischen Funktionen. Hier besprechen wir die aufstrebenden Archetypen der Molekulare Funktionen, die LncRNAs ausführen-führt als Signale, Köder und Gerüste. Für jedes Archetypus Beispielen aus mehreren unterschiedlichen biologischen Kontexten werden die molekularen Mechanismen die Gemeinsamkeit und diese mechanistischen Ansichten bieten nützliche Erklärungen und Prognosen der biologischen folgen. Diese Archetypen der LncRNA-Funktion möglicherweise einen nützlichen Rahmen zu prüfen, wie LncRNAs-Eigenschaften als biologisches Signal-Wandler und Hinweis auf ihre mögliche Ursprünge in der Evolution zu erwerben. Als neue LncRNAs in einem rasanten Tempo entdeckt werden, dürften die molekularen Mechanismen des LncRNAs bereichert und diversifiziert werden.

Direkte Linie Umwandlung Von Unheilbar Differenzierter Hepatozyten Zu Funktionalen Neuronen

Cell Stem Cell. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21962918

Einige neuere Studien haben gezeigt, dass Maus und menschlichen Fibroblasten direkt in neu programmiert werden können induzierte neuronale (iN) Zellen, unter Umgehung einer pluripotenten Zwischenzustand. Jedoch Fibroblasten repräsentieren heterogene Mesenchymale Vorläuferzellen, die potenziell Neuralleiste Linien enthalten, und die Zelle Herkunft blieb nicht definiert. Dies wirft die grundsätzliche Frage, ob die Linie eine Anpassung zwischen Zelltypen, abgeleitet von Germ Schichten möglich ist. Hier zeigen wir, dass unheilbar differenzierte Hepatozyten direkt in umgewandelt werden können iN Zellen funktionsfähig. Vor allem Ausdruck einzellige und genomweiter Analysen zeigten, dass Fibroblasten und Hepatozyten-abgeleitete Zellen nicht nur induziert eine neuronale transkriptionelle Programm, aber auch ihre Spender Transkriptom in. Die verbleibenden Spender-Signatur sank im Laufe der Zeit und konnte nicht funktionale Hepatozyten Eigenschaften unterstützen. Führen also die Neuprogrammierung Faktoren zu einer binären Linie Switch-Entscheidung, anstatt eine Induktion der Hybrid Phänotypen, aber iN den Zellen behalten eine kleine, aber nachweisbare epigenetische Erinnerung an ihre Spenderzellen.

Genomische Karten über Die Lange Nichtkodierende RNA-Belegung Zeigen Grundsätze Der RNA-Chromatin-Interaktionen

Molecular Cell. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21963238

Lange noncoding RNAs (LncRNAs) sind wichtige Regulatoren der Chromatin-Staat, doch die Natur und die Websites der RNA-Chromatin-Interaktion sind meist unbekannt. Hier stellen wir Chromatin Isolierung von RNA Aufreinigung (ChIRP), wo Fliesen Oligonukleotide Abrufen bestimmter LncRNAs mit gebundenen Protein und DNA-Sequenzen, die von tiefen Sequenzierung aufgelistet sind. ChIRP-Seq von drei LncRNAs zeigen, dass RNA-Belegung-Websites im Genom sind fokale, Sequenz-spezifische, und zahlreich. Taufliege roX2 RNA nimmt männliche X-chromosomalen gen stellen mit zunehmender Tendenz zum 3' Ende, Höchststand von CES-Websites. Menschlichen Telomerase RNA TERC besetzt Telomere und Wnt-Signalweg-Gene. HEIßLUFT-LncRNA nimmt bevorzugt ein GA-reiche DNA-Motiv um breite Bereiche der Polycomb Belegung und Histon H3 Lysin 27 Trimethylation nucleate. HEIßLUFT-Belegung erfolgt unabhängig von EZH2, was auf die Reihenfolge der RNA-Anleitung von Polycomb-Belegung. ChIRP-Seq gilt allgemein, der Kreuzung von RNA und Chromatin mit neu entdeckten Präzision Genom Breite zu beleuchten.

Aktive Chromatin Und Noncoding RNAs: Eine Intime Beziehung

Current Opinion in Genetics & Development. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22154525

Eukaryotengenome sind in Chromatin, verpackt, wo diverse Histon-Modifikationen Chromatin Domänen abgrenzen, die erleichtern oder Genexpression zu blockieren. Während der leisen Chromatin seit einiger Zeit lange noncoding RNAs (LncRNAs) zugeordnet hat, zufolge neue Studien noncoding RNAs auch den aktiven Chromatin-Zustand modulieren. Divergierenden "Antisense" und Vergrößerer-artigen intergenetischer noncoding RNAs können entweder aktivieren oder Genexpression durch Ändern von Histon H3 Lysin 4 Methylierung zu unterdrücken. Eine neue Klasse von Vergrößerer-wie LncRNAs kann link Chromosomenstruktur Chromatin Zustand und aktive Chromatin Domänen einrichten. Zusammenfluss mehrerer neuer Technologien verspricht dieses faszinierende Thema der Untersuchung rasch expandieren.

Eine Molekulare Signatur Für Gereinigte Definitive Endodermis Leitet Differenzierung Und Isolierung Von Endodermis Von Maus Und Humaner Embryonaler Stammzellen

Stem Cells and Development. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22236333

Embryonale definitive Endodermis (DE) generiert das epitheliale Fach der lebenswichtigen Organe wie Leber, Bauchspeicheldrüse und Darm. Jedoch, Reinigung von DE bei Säugetieren nicht erreicht wurde, Begrenzung der molekularen "Definition" der Endodermis und unseres Verständnisses DE Entwicklung behindern und versucht, Entoderm aus Quellen wie embryonale Stammzellen (ES) zu produzieren. Hier beschreiben wir die Reinigung der Maus DE mit Fluoreszenz-aktivierte Zelle Sortieren (FACS) und beherbergen eine Kodierung der Transgene Mäuse grünes fluoreszierendes Protein (eGFP verbessert) in der Sox17-Locus, der in der embryonalen Endodermis angegeben wird eingefügt. Vergleich der Muster signalisieren Weg Aktivierung in native Maus DE und Entoderm-wie Zellen aus ES Zellen produziert neuartige Kultur Modifikationen, die Sox17-eGFP(+) Nachkommen generiert generiert deren Genexpression ähnelte DE mehr als mit Standardmethoden erreicht. Diese Studien wurden auch neue FACS-Methoden zur Reinigung von DE aus nontransgenic Mäusen und Maus ES Zellkulturen produziert. Parallele Studien über eine neue menschliche SOX17-eGFP-ES Zelle Zeile erlaubt die Analyse der Endodermis Differenzierung in vitro zu Kultur-Modifikationen, die Ausdruck einer Endodermis-ähnlichen Signatur erweitert. Diese Arbeit sollte unser Verständnis der Mechanismen, die zur Regelung von DE-Entwicklung bei Mäusen und Menschen zu beschleunigen und Führer weitere Verwendung von ES-Zellen für Gewebe-Ersatz.

Altern, Verjüngung Und Epigenetischen Reprogrammierung: Stelleinrichtung Der Uhr Altern

Cell. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22265401

Die zugrunde liegende Ursache des Alterns bleibt eines der zentralen Geheimnisse der Biologie. Neuere Studien in mehrere Systeme legen nahe, dass nicht nur die Rate des Alterns verändert werden kann durch Umwelt- und genetische Faktoren, sondern auch, dass die Alterung Uhr kann rückgängig gemacht, Wiederherstellen Merkmale der Jugendlichkeit im Alter von Zellen und Geweben. Dieses Review konzentriert sich auf die aufstrebenden Biologie der Verjüngung durch die Linse der epigenetischen Reprogrammierung. Definieren Sie Jugendlichkeit und Altern als epigenetische Staaten, entsteht ein Rahmen für neue Fragen über den Alterungsprozess.

Unterdrückung Der Stammvater Differenzierung Erfordert Die Lange Nichtkodierende RNA-ANCR

Genes & Development. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22302877

Lange noncoding RNAs (LncRNAs) regulieren verschiedene Prozesse, dennoch eine mögliche Rolle für LncRNAs in den undifferenzierten Status in somatische Gewebe Vorläuferzellen bleibt uncharakterisiertes. Wir zum Transkriptom Sequenzierung und Fliesen Arrays um LncRNA Ausdruck in epidermaler Vorläuferzellen Populationen gegenüber Differenzierung der Zellen zu vergleichen. Wir haben ANCR (anti-differentiation NcRNA) als eine unten-geregelt während der Differenzierung 855-Base-paar-LncRNA identifiziert. Abbauende ANCR in Vorläuferzellen-haltigen Populationen, ohne jede andere Reize, führte zur raschen Differenzierung gen Induktion. Epidermis abgeschafft ANCR Verlust den normalen Ausschluss Differenzierung aus der Stammvater-haltigen Fach. Die ANCR LncRNA wird somit benötigt, um den undifferenzierten Zellen-Status innerhalb der Oberhaut zu erzwingen.