多様性、地形分化、およびヒトの線維芽細胞における位置メモリー

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12297622

脊椎動物のアーキテクチャと機能設計の基本的な機能は、血液やリンパ管、神経、白血球の構造的足場とコンジットを提供し、細胞外マトリックスと間葉系細胞から成る基質、です。間葉と上皮細胞間の相互作用は、組織や臓器の開発と形態形成を編成する上で重要な役割を果たすことが知られているが、組織のデザインと機能を制御する特定のストローマ細胞が果たす役割はあまり理解されたままになります。間質組織の主要な細胞は、キャッチオール彼らの多様性を偽り指定、線維芽細胞と呼ばれています。我々は、異なる解剖学的部位の皮膚由来の培養胎児および成人ヒト線維芽細胞における遺伝子発現のゲノムワイドなパターンを特徴とする。各サイトからの線維芽細胞は、体内のさまざまな場所での線維芽細胞が異なる分化した細胞の種類を考慮する必要がありますことを示唆し、はっ​​きりと特徴的な転写パターンを表示されます。示差的に発現する遺伝子の注目すべきグループは、細胞外マトリックスの合成、脂質代謝、細胞シグナル伝達経路を制御する細胞増殖、細胞遊走、そして運命決定に関与するいくつか含まれています。遺伝性疾患に関与するいくつかの遺伝子が表現型の欠陥を並列解剖学的パターンの線維芽細胞で発現していることが発見された。最後に、大人の線維芽細胞はHOX遺伝子は地形分化を指示し、線維芽細胞の詳細な位置の記憶の根底にあることを示唆し、胚発生中に確立されたHOX遺伝子の発現パターンの主要な機能を維持しています。

北米の小児の消化器の知識、態度、実践スタイル：ヘリコバクター·ピロリ感染

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Feb, 2003  |  Pubmed ID: 12548060

ほとんどのヘリコバクター·ピロリ感染症は小児期に取得されます。小児消化器、肝臓と栄養のために北アメリカ学会（NASPGHAN）は最近、小児のH. pylori感染を管理するための実践ガイドラインを発表した。この出版物の前に、著者らは、H. pyloriに関する小児胃腸科の知識と実践を評価するために調査を実施した。

ワンダラーに黙想：何が迷走神経迷走神経反射の我々の理解での新機能？ IV。ガットに迷走神経遠心性投射の現在の概念

American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12576302

異なる下位運動と副交感神経節前繊維からなる迷走efferentsは、迷走神経を介した反射の運動肢を構成しています。疑核から生じる、迷走神経の下位運動ニューロン（LMN）は、口の方へ腸の横紋筋を含む反射を仲介する。 LMNsは腸管nitrergicニューロンによって抑制されているモータのエンドプレートにコリン作動性神経支配を提供しています。背側運動核から節前ニューロンは副交感神経モータと分泌機能を実装しています。コリン作動性節前ニューロンは、筋肉の内臓を滑らかにし、ニコチンおよびムスカリン受容体を介して節後ニューロンを刺激するために並列抑制性および興奮性迷走神経経路を形成しています。ターンでは、節後抑制性ニューロンリリースATP、VIP、およびNO、興奮性ニューロンリリースアセチルコリンおよびサブスタンスP迷走運動効果は内臓の固有運動と抑制性および興奮性迷走神経の影響との間の相互作用に依存しているのに対し。これらの相互作用は、食道の蠕動運動の生理学、胃運動、下部食道括約筋、幽門括約筋とを説明するのに役立つ。迷走神経分泌経路は主に興奮性および節後の興奮性神経伝達物質としてアセチルコリンとVIPを含んでおります。分泌機能に迷走神経の影響が直接またはローカルメディエーターまたは循環するホルモンの放出を介して発揮される。

低分子干渉RNAによる遺伝子サイレンシングのゲノムワイドビュー

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2003  |  Pubmed ID: 12730368

RNA干渉（RNAi）は、低分子干渉RNA（siRNA）をと呼ばれる短い二本鎖RNAに相同メッセンジャーRNAの分解を指示する植物や動物の細胞内で進化的に保存されたメカニズムです。哺乳動物細胞での遺伝子サイレンシングを誘導するsiRNAの能力は、siRNAは高スループットの方法で遺伝子機能を調べるために、またはヒト疾患における遺伝子発現を調節するために使用されるかもしれないという可能性を調達している。 siRNAによるサイレンシングの特異性は、これらのアプリケーションの重要な考慮事項は、ゲノムワイドな規模で対処されていません。ここで我々は、一過性または安定的に発現するmRNAのsiRNAによる遺伝子サイレンシングは非常に遺伝子特異的であり、ゲノムワイドな発現プロファイリングにより検出可能な二次的な効果を生成しません表示されます。推移的なRNAi、線虫（Caenorhabditis elegans）で観察されているターゲット領域の配列の5 'にRNAi効果の延長のためのテストでは、ヒトの細胞でこの現象を検出することができませんでした。

うっ滞性皮膚炎を呈した骨髄性白血病の皮膚

Journal of the American Academy of Dermatology. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12833025

白血病の皮膚は、臨床的に多くの炎症性皮膚疾患を模倣することができます。二国間、下肢の急性噴火を提示骨髄異形成症候群、入札、臨床的に慢性的なうっ滞性皮膚炎に似ている硬結、茶色の斑のある患者。組織の研究では、真皮の骨髄芽球性白血病は、潜入を明らかにした。

オランザピンの使用に伴う発疹黄色腫

Archives of Dermatology. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12925394

背景：米国市場への導入以来、そのようなオランザピンなどの非定型抗精神病薬は、広く精神病の管理のために処方されており、ますます心因性皮膚疾患の治療のために皮膚科の設定に使用されている。軽度の高血糖症と高トリグリセリド血症は、これらの薬の使用に記載されているが、代謝、皮膚への影響への影響の範囲が十分に特徴付けられます。 OBSERVETION：我々はオランザピン療法を開始した後、相対的なインスリン不足していた1人の噴火黄色腫を開発し、3例について説明します。これらのケースは、さらに選択された患者におけるオランザピンの使用を伴う重度の脂質異常症との関連付けをサポートしています。結論：皮膚設定では非定型抗精神病薬の使用の増加により、オランザピンの使用に関連して開発して高脂血症、高リスク患者における定期的な代謝の研究の必要性を強調している。

グローバルな発現プロファイリングによって明らかにされた内皮細胞の多様性

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 12963823

血管系は局所的に広く様々な血流量と圧力と個々の組織の個別のニーズに対応するために特化されています。血液やリンパ管の内腔、血管の構造と生理機能の地域特化に不可欠な役割を果たしているライン。血管内皮細胞（EC）のしかし、ECの多様性についての我々の理解は限られています。地球規模でのECの専門性を探るために、我々は53培養ECの発現プロファイルを決定するためにDNAマイクロアレイを使用していました。我々は、異なる組織から別の血管および微小血管ECSからECSは異なる、特徴的な遺伝子発現プロファイルを持っていることがわかった。遺伝子発現パターンの広範な違いは微小ECSから大型船のECを区別します。我々は、動脈および静脈内皮細胞の特徴的な遺伝子群を同定した。 Hey2、ゼブラフィッシュの遺伝子交通渋滞のヒト相同体は、選択的動脈のECで発現させ、いくつかの動脈特異的遺伝子の発現を誘導した。左/右の非対称性の確立に重要ないくつかの遺伝子が維管束分化とボディプランの開発の間の調整を示唆し、静脈ECSにおける優先的に発現させた。異なる組織微小ECSにおける組織特異的発現パターンは、彼らはそれぞれの臓器や組織のローカル生理学の役割を果たす明確な分化した細胞の種類がありますお勧めします。

腫瘍や傷の類似点：繊維芽細胞血清応答の遺伝子発現の署名は、ヒト癌の進行を予測する

PLoS Biology. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14737219

癌の浸潤·転移がゆがんで創傷治癒になぞらえされています。癌の進行および創傷治癒の間の細胞挙動の類似にもかかわらず、これらの2つのプロセスとその予後との間の分子の関係は不明である。本研究では、10解剖学的部位から線維芽細胞の遺伝子発現プロファイルに基づいて、我々は、創傷治癒における線維芽細胞の多面的な役割を反映して表示される血清暴露に応答して、紋切り型の遺伝子発現プログラムを識別します。この線維芽細胞の一般的な血清応答を含む遺伝子が協調的に私たちはアクティブな傷を示唆する遺伝子発現シグネチャと腫瘍を識別することができ、多くのヒト腫瘍で規制されている。線維芽細胞の無血清応答プログラムに誘導される遺伝子は、腫瘍、腫瘍関連線維芽細胞による細胞そのもの、またはその両方で腫瘍で発現されています。この傷のような表現型を定義する分子の機能は、初期の臨床段階では明らかで治療中の永続化、および増加した乳がんの転移や死亡のリスク、肺癌、胃癌を予測します。したがって、血清に線維芽細胞の応答の転写署名は、癌の進行と創傷治癒と同様に、いくつかの一般的な癌の臨床経過の強力な予測因子の間の可能なリンクを提供します。

動力学と中毒性表皮壊死症におけるFasリガンドの誘導の特異性

Archives of Dermatology. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14967808

堅牢性、スケーラビリティ、および乳癌の生存を予測するの創​​傷応答の遺伝子発現の署名の統合

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Mar, 2005  |  Pubmed ID: 15701700

通常の創傷治癒の分子プログラムの特徴は、がんの転移に重要な役割を果たすかもしれないという仮説に基づいて、我々は以前に血清に正常な線維芽細胞の転写応答で一貫性のある機能を識別し、リンクを明らかにするために、この "創傷応答の署名"を使用一般的な上皮性腫瘍の様々な創傷治癒や癌の進行の間に。ここで、295早期乳癌患者の連続した​​シリーズで、我々は全生存と無遠隔転移生存の両方が著しく、その腫瘍がこの署名を発現しなかった腫瘍と比較して、この創傷応答の署名を表明した患者では減少していることを確認します。表示創傷応答の署名の遺伝子発現重心は、前向きに異なる臨床目的に合うようにスケーリングすることができ予後スコアを割り当てるための基礎を提供します。創傷応答の署名が独立して教師なし階層的クラスタリング（ "分子サブタイプ"）または転移の監視予測（ "70-遺伝子の予後の署名"）に基づいて知られている臨床病病理学的リスク要因と以前に確立された予後の署名のリスク層別化を向上させます。

デスドメイン関連タンパク質は、転写コファクターSkip/NcoA62の活性を調節する

FEBS Letters. May, 2005  |  Pubmed ID: 15878163

死ドメイン関連タンパク質（Daxx）は、転写とアポトーシスの両方を調節する。転写におけるDaxxの役割はよく理解されていません。ここでは、DaxxがSkip/NcoA62、スキーとNotchIC含む癌遺伝子の活性を調節する転写因子と相互作用することを示している。 Daxxが強く、in vitroおよび哺乳動物細胞の両方のスキップと結合する。この相互作用は、DaxxのPAH2ドメインとスキップの高度に保存されたSNWドメインによって媒介される。 Daxxが部分的にin vivoでのスキップとの共局在とスキップの細胞分布を変更します。さらに、プロモーターにつなが時スキップは、転写を抑制し、Daxxがこの活動に拮抗する。また、スキップはそのSNWドメイン内のセリン224がリン酸化されています。これらの結果は、スキップの細胞内局在の変化を介して転写調節におけるDaxxの新規機能を示唆している。

モジュールおよびネットワークからの洞察：マイクロアレイからより多くを学ぶ

The Journal of Investigative Dermatology. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 16098025

グローバルな遺伝子発現パターンは、生物の多様性と複雑な病気の状態の包括的な分子の肖像画を提供することができますが、生理学的な意味と無数の遺伝子発現の変化の遺伝的基礎を理解することが課題となっています。いくつかの新しい分析戦略は、現在のマイクロアレイデータの解釈を改善するために開発されている。遺伝子は、遺伝子の生物学的に意味のあるセットの一貫性の変化、と呼ばれるモジュールによって分析単位を定義し、特定の機能を遂行するためにグループで一緒に動作するため、遺伝子発現の変化の根底にある生物学的プロセスの理解を向上させます。遺伝子モジュールのアプローチは、糖尿病の不完全酸化的リン酸化の探索発見に使用されており、また遺伝的な根拠を理解するためには創傷治癒や癌との関係およびサイクリンDの発癌メカニズムのゲノムスケールでの決定的な仮説検証を許可しているグローバルな遺伝子発現パターンの、制御ネットワークの計算モデルは、遺伝子発現の変化の重要な調節因子を強調することができ、これらの予測の多くは現在実験的にグローバルなクロマチン免疫沈降解析を用いて検証することができます。

がんの大規模転写署名の遺伝レギュレータ

Nature Genetics. Apr, 2006  |  Pubmed ID: 16518402

遺伝子の数百数十を包含する遺伝子発現シグネチャは癌の多くの重要なパラメータに関連付けられているが、その制御のメカニズムは不明な点が多いされています。ここでは、前向きにがんで大規模な転写署名を駆動する機能のレギュレータを識別することができる遺伝的連鎖に基づく手法を提案する。この方法を使用して我々は、創傷応答の署名、乳癌の512の遺伝子の予後不良の発現パターンは、MYCとCSN5（またJAB1またはCOPS5として知られている）の座標増幅によって誘導されることを示している。この情報は、実験的な要約、機能評価と乳房上皮細胞の創傷署名の機序解明を可能にしました。

癌における遺伝子発現シグネチャのメカニズム：説明から因果関係に

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16721055

癌サンプルの数千人のグローバルな遺伝子発現プロファイルは遺伝子発現の署名数百（GES）を生み出して、完了しています。多くの発現シグネチャが患者の予後や治療への応答を予測する上での約束を示しているが、癌の基礎となるメカニズムを理解する上での署名の有用性は十分に活用されていません。 "逆ゲノム"の方法は遺伝子制御の特定の仮説をテストすることができますが、それらは遺伝子調節の新規または組み合わせのメカニズムを解読するにはあまり料理をお楽しみいただけます。最近我々は前向きに癌の遺伝子発現シグネチャの遺伝的調節因子を識別することができる新規な方法、（マイクロアレイ署名の段階的な連鎖解析）スラムを説明しました。ヒト乳癌の予後不良創傷署名にスラムを適用して、我々は転移を支持する生物学的なプログラムを起動するための新しいメカニズムとして、MYCのCSN5媒介ユビキチン化を同定した。

MYCは、in Vivoおよび活性酸素種のin Vitroにおける独立したDNA切断を誘導することができる

Cancer Research. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16818632

MYCの過剰発現は細胞増殖と成長を誘導し、細胞周期停止、細胞老化、および/またはアポトーシスを誘導することによって引き起こす腫瘍形成を抑制することによって腫瘍形成を開始すると考えられています。ここで我々は、MYCは、in vitroおよび活性酸素種（ROS）の生産増加の独立したin vivoの両方でDNA切断を誘導できることを示す。我々は、MYCは、in vitroでROSを生成し、可能なメカニズムを提案しその下に、特定の状況への洞察を提供しています。我々は、MYCは、通常のin vitroで正常ヒト包皮線維芽細胞（NHFs）にも同様にin vivoでのマウスのリンパ球におけるROS産生の独立したDNA二重鎖切断（DSBの）を誘発することがわかった（10％）血清などgammaH2AX染色により測定した。しかし、低血清（0.05％）、および/または周囲の酸素飽和度をin vitroで培養しNHFsは、APE-1染色で測定したROS関連の酸化的損傷とDNA一本鎖切断（SSBs）になりました。ロー対正常血清で培養しNHFsでは、MYC誘導は、CYP2C9の発現は、よくROS産生に関連付けられていることが知られている遺伝子産物を増加させた。低分子干渉RNAによってCYP2C9の特異的阻害が部分的にMYC誘導されるROS産生を阻害することが示されました。したがって、MYCが過剰発現は、いくつかの条件の下でROSとSSBsを誘導することができるが、一般的にはin vivoおよびROS産生のin vitroでの独立したの広範なDSBを誘導する。

過敏性腸症候群の現在の腸管指向セラピー

Current Treatment Options in Gastroenterology. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16836950

過敏性腸症候群（IBS）の治療が困難になる症状の広い配列を提示することができ機能性消化管疾患である。現在の治療は、腹部の痛みや不快感、膨満感、便秘、下痢の症状を緩和に向けられている。 IBS関連の痛みを治療するために使用される薬理学的薬剤は、myorelaxants、ペパーミント油​​、末梢性アヘンが含まれています。ジサイクロミンとヒヨスチアミン、米国で利用できる2つのmyorelaxantsは、IBS患者で腹痛を減らすのに効果的であることが証明されていない。ペパーミントオイルの効果は議論が、既存の研究と方法論の問題が決定的な判断を排除しています。ロペラミドは、腹部の痛みの軽減には効果がありません。過剰な腹部膨満とIBS患者のために、少数の研究は、非病原性プロバイオティクスと腸内指向性抗生物質や細菌の再構成と、細菌撲滅は鼓腸を軽減することが示唆された。便秘型（C-IBS）の症状については、現在の治療オプションは、繊維の補給、ポリエチレングリコール、テガセロドが含まれています。一般的に繊維が全体的なIBSの症状の治療に限界便益を持っていますが水溶性繊維（ispaghula、カルシウムポリカルボフィル、オオバコ）は、グローバルな症状を緩和、便秘の緩和に不溶性の繊維（小麦ふすま、とうもろこし繊維）よりも有効である。ポリエチレングリコールは慢性便秘で腸の周波数を増加しますが、IBSに対する全体的な効果は不明である。テガセロド、5-HT（4）アゴニストは、腸の頻度と便の硬さを向上させ、C-IBSの女性の腹部の痛みや膨満感を軽減するのにプラセボ以上の優位性を示しています。プラセボと比較した場合、世界全体の症状は緩やかにテガセロドで改善されています。 C-IBSのための調査の下に追加のエージェントは、CLC（2）塩化物チャネルオープナーlubiprostone、μ-オピオイド受容体拮抗薬alvimopan、および5-HT（4）アゴニストrenzaprideが含まれています。下痢型（D-IBS）の症状のために、利用可能な治療は、ロペラミド、アロセトロン、およびクロニジンが含まれています。アロセトロン、5-HT（3）拮抗薬は、腸の頻度を減らす便の硬さを改善し、D-IBSの女性で腹部の痛みを軽減するためにプラセボよりも優れています。しかし、アロセトロンため虚血性大腸炎および結腸切除術を施行し重度の便秘に対する懸念の制限付きライセンスで利用することができます。クロニジンは、D-IBS患者のためのグローバルな症状を緩和するのに役立つかもしれません。

線維芽細胞遺伝子発現プログラムの位置変化による解剖学的境界

PLoS Genetics. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16895450

線維芽細胞は、開発、組織修復、および疾患の間に多くの重要な機能を備えたユビキタス間葉系細胞である。別の解剖学的部位から線維芽細胞は異なる、特徴的な遺伝子発現パターンを持っていますが、それらの分子の専門性を支配する原理はよく理解されていない。細胞分化の空間組織は、各細胞型の独自仕様によって達成することができる、あるいは、組織は、座標系に沿って自分の位置を解釈する細胞によって発生する可能性があります。ここでは、人体にまたがる43のユニークな解剖学的部位からの一次線維芽細胞集団のゲノムワイドな遺伝子発現プロファイルを解析することにより、これらのモデルをテストします。前後（吻側 - 尾側）、近位·遠位、皮膚対nondermal：遺伝子発現プログラムの大規模な差異が3解剖学部門に関連していた。これらの位置の部門に応じて変化337の遺伝子のセットは、起源の彼らの解剖学的部位別にグループ全47サンプルをすることができました。パターン形成、細胞間シグナル伝達、およびマトリックスのリモデリングに関与する遺伝子は、位置識別子遺伝子のこの最小セットの中で濃縮した。 HOX遺伝子発現の胚のパターンの多くの重要な機能は、線維芽細胞内に保持され、in vitroおよびin vivoの両方で確認された。一緒に、これらの所見は線維芽細胞の遺伝子発現プログラムのサイト固有の変動が特異ではありませんが、むしろ体系的に主要な解剖学的な軸に対して相対的な位置のアイデンティティに関連していることを示唆している。

骨形成タンパク質の拮抗グレムリン1は、広く癌関連間質細胞によって発現されると腫瘍細胞増殖を促進することができます

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 17003113

組織の微小環境は、上皮の開発と腫瘍形成に重要な役割を果たしていますが、これらの効果を媒介する要因はあまり理解されています。本研究では、皮膚の基底細胞癌（BCC）は、最も一般的なヒトの癌のいずれかの微小環境における細胞によって産生される因子を同定するゲノムアプローチを使用していました。人間のBCCから派生した間質細胞培養のグローバルな遺伝子発現プログラムは、非腫瘍皮膚由来のものから、一貫した体系的な違いを示した。最も一貫して非腫瘍皮膚からのものと比較してBCC腫瘍間質細胞における高いレベルで発現する遺伝子は、骨形成タンパク質（BMP）経路の分泌拮抗薬をコードしているグレムリン1、であった。 BMPは、それらのアンタゴニストは拡張と分化のバランスの調節因子として幹細胞や前駆細胞生物学において重要な役割を果たすことが知られている。 BMPアンタゴニストは、癌に類似した役割を持っているかもしれないという仮説と一致し、我々は人間のBCC腫瘍の間質ではなく、正常な皮膚におけるin vivoでのグレムリン1の発現を発見しました。さらに、BMP 2と4はBCC細胞によって発現されています。 ex vivoで、BMPを阻害し、グレムリン1は、培養されたBCC細胞の増殖を促進します。我々はさらにグレムリン1がなく、我々が検討し、対応する正常組織の対応に多くの癌における間質細胞によって発現されることがわかった。我々のデータは、BMPアンタゴニストは多くの癌の癌細胞の生存および拡大のための有利な微小環境を提供し、腫瘍間質の重要な構成成分であることが示唆された。

遺伝子発現プロファイリングによる乳房温存療法後の局所再発を予測する

Breast Cancer Research : BCR. 2006  |  Pubmed ID: 17069664

乳癌患者のテーラー局所治療に乳房温存療法後の同側の再発を予測するため必要がある。適切な治療（フリーマージンや放射線療法と切除）の後に、年齢の若いと不完全に切除した広範な乳管内成分が局所再発予測因子であるが、多くの局所再発はまだ予測できません。ここでは、個々の患者で局所再発を予測するために助けることができる遺伝子発現プロファイルを識別するためにマイクロアレイ解析による遺伝子発現プロファイリングを使用しています。

幹細胞と分化のマイクロアレイ解析

Methods in Enzymology. 2006  |  Pubmed ID: 17161699

マイクロアレイは、同時に数千の遺伝子の数の表現にグローバルな分析を実行するために分子生物学および有効な生物学者に革命をもたらしました。彼らは広く遺伝子の発見、バイオマーカーの決定、疾患分類、および遺伝子調節の研究に使用されている。マイクロアレイは、幹細胞を定義し、特定の系統に向かって分化プログラムを特徴づける主要な機能や発現シグネチャを識別するために幹細胞の研究に適用されている。ここでは、アレイのプラットフォームでは、実験デザイン、RNAの分離と増幅、アレイハイブリダイゼーション、およびデータ分析の導入を含むマイクロアレイ技術の見直しを、提供しています。また、マイクロアレイ技術を適用するディテールの例では、幹細胞生物学の主な質問のいくつかに対応しています。

Dickkopfビアパターニング皮膚の色素沈着

The Journal of Investigative Dermatology. May, 2007  |  Pubmed ID: 17435783

皮膚の著しい地域のバリエーションのひとつは、その色素沈着です。山口ら。さらにメラニン細胞の遺伝子発現にdickkopf 1（DKK1）、軽く色素沈着した皮膚で生成さWnt経路の拮抗薬の効果を評価することによって地域の色素沈着のメカニズムを分析する。結果は、メラニン細胞機能のDKK1の阻害作用を媒介する候補遺伝子の茄多を提供しています。

非侵襲的イメージングによる肝がんの復号全体的な遺伝子発現プログラム

Nature Biotechnology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17515910

遺伝子やタンパク質の活動の多様性を並列に、病理学的ヒト組織はまた、多様なX線学的特徴を示す。ここでは、非侵襲的なコンピュータ断層撮影（CT）での動的イメージングの特徴は、体系的にヒトの原発性肝癌のグローバルな遺伝子発現プログラムとの相関を示している。二〇から八イメージングの特徴の組み合わせは、細胞増殖、肝臓の合成機能、および患者の予後を明らかにし、グローバルな遺伝子発現プロファイルの78％を再構築することができます。したがって、ヒト肝癌のゲノム活性は、それによってオーダーメイド医療のために、非侵襲的なシリアルおよび頻繁な分子プロファイリングを有効にすると、非侵襲的イメージングでデコードすることができます。

KAP1バインディングのゲノムワイドな解析は、KRAB-ZNFsの自己調節をSuggestsする

PLoS Genetics. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17542650

我々は、ゲノムスケールのクロマチン免疫沈降（ChIP） - チップ2の変更の比較を行った（リシン9のトリメチル[H3me3K9]とリジン27トリメチル[H3me3K27]）Ntera2精巣癌細胞における、プライマリの3つの異なる解剖学的源のヒストンH3のヒト線維芽細胞。我々は細胞の種類ごとに2つの変更が差動の転写因子の2つの大きなクラスのプロモーターで濃縮されたことがわかった。具体的には、ジンクフィンガー（ZNF）遺伝子はH3me3K9に拘束され、ホメオボックス遺伝子がH3me3K27に拘束されました。我々は以前ポリコーム抑圧的な複雑な2はヒト癌細胞でのヒストンH3のリジン27のトリメチル化を仲介する責任があることが示されている。対照的に、別のヒストンメチルトランスフェラーゼはH3me3K9修正のために責任があることを示唆し、少しH3me3K9ターゲットとポリコーム抑圧的な錯体2のコンポーネント間の重複があります。以前の研究ではSETDB1は、in vitroまたは人工的なテザリングアッセイで使用して、リジン9上でH3をtrimethylateことが示されている。 SETDB1はコリプレッサーKAP1を含む複合体によってクロマチンにリクルートすると考えられている。識別H3me3K9ターゲットのKAP1含有複雑な媒介トリメチルかどうかを判断するために、我々はChIP-ChIPアッセイを行い、ヒト5-kbのプロモーター配列を使用してKAP1標的遺伝子を同定した。我々は、ZNF転写因子の遺伝子の多数の正常および癌細胞におけるKAP1とH3me3K9両方に拘束されることがわかった。 KAP1の我々の研究を展開するには、我々は次〜7,000 KAP1結合部位を同定し、38配列のタイルセットを使用してKAP1バインディングの完全なゲノム解析を行った。識別KAP1目標は高く、特にC2H2 ZNFs、それらを含有するKruppelの関連ボックス（KRAB）ドメインのために濃縮した。最もKAP1結合部位は、コアプロモーター領域内にあったものの、興味深いことに、ZNF遺伝子の近くに結合部位を大幅に標的遺伝子の転写領域内で濃縮した。 KAP1がKRAB-ZNFタンパク質との相互作用を介してDNAに動員されているので、我々はKAP1を含む自動調節機構を介して制御することができるKRAB-ZNF遺伝子の発現を示唆している。

携帯休止への参入を仲介転写プログラム

PLoS Genetics. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17559306

静止と細胞分裂のバランスは、組織の恒常性と生物体の健康のために重要です。線維芽細胞の血清刺激はよく細胞分裂周期への参入の古典的なモデルとして研究されていますが、そのような血清欠乏などによって細胞の休止の誘導、（SD）は、はるかに少ない理解されています。ここでは、SSとSDが遅く対称転写プログラムに収束異なる初期の転写応答のゲノムワイドを活性化することを示しています。推定される腫瘍抑制遺伝子SALL2とMXI1を含むいくつかの血清欠乏の初期応答遺伝子（SDERGs）は、SDおよびその他のSD遺伝子の誘導に応答してDNA合成の停止が必要となります。 SDERGsは、協調、通常の対応と比較して、ヒトの癌の多くの種類の抑制、およびSDERGsの抑制は、ヒト乳癌における癌の進行と死亡のリスクの増加を予測しています。これらの結果は、増殖因子のシグナル伝達の損失を一意に反応する遺伝子発現プログラムを特定します。SDERGsのメンバーは、がんを防ぐ新たな成長の阻害剤を構成することができる。

ノンコーディングRNAによるヒトのHOX遺伝子座でのアクティブおよびサイレントクロマチンドメインの機能的な境界

Cell. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17604720

ノンコーディングRNA（ncRNAの）は、エピジェネティック制御に関与が十分に理解されています。ここでは、11解剖学的部位の5塩基対の分解能で4つのヒトのHOX遺伝子の転写の景観を特徴づけると30以上キロで知られる転写領域を拡張する231 HOX ncRNAsを識別します。 HOXのncRNAsは、空間的に発達軸と持っているユニークな配列モチーフに沿って発現し、その発現は、差動ヒストンメチル化とRNAポリメラーゼのアクセシビリティの幅広い染色体ドメイン境界が設定されています。我々はHOXC遺伝子座に存在する2.2キロベースのncRNAを同定し、HOXD座の40キロを越えてトランスの転写を抑制するギョレメは、と呼ばれる。ギョレメはポリコーム抑圧的なコンプレックス2（PRC2）と相互作用し、PRC2占有とHOXD遺伝子座のヒストンH3リジン-27トリメチルするために必要です。したがって、ncRNAの転写は、距​​離での遺伝子サイレンシングの染色体領域を画定することがあります。これらの結果は、開発および疾患状態の遺伝子調節のための広範な意味を持っています。

胚性幹細胞に変えるスキン

Nature Medicine. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17618266

ヒストンH3リジン27脱メチル化酵素は、動物後方発達を制御する

Nature. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17851529

ヒストン脱メチル化酵素の多数の最近の発見は、ヒストンメチル化動態の調節におけるこれらの酵素の中心的な役割を示唆している。ヒストンH3K27トリメチル（H3K27me3）は、ポリコーム群タンパク質媒介Hox遺伝子の抑制と動物の体のパターニング、X染色体不活性化と可能性がある胚性幹細胞（ESC）のアイデンティティの維持にリンクされています。メチラーゼEZH2の過剰発現にH3K27のメチル化によりの不均衡は、転移性前立腺と積極的に乳癌に関与している。ここでは、JmjCドメインを含む関連タンパク質UTXとJMJD3はH3K27me3 / 2の脱メチル化を触媒することを示している。 UTXはHOX遺伝子が示差的に発現される主要なヒト線維芽細胞、多くのHOX遺伝子の転写開始部位の周囲に濃縮されていますが、選択的にHOX遺伝子は主にサイレントされているESCのでHOX遺伝子座から除外されます。一貫して、UTXのRNA干渉の抑制は、いくつかのHOX遺伝子プロモーターでH3K27me3レベルを増加するために導いた。重要なのは、ゼブラフィッシュのUTXホモログのモルホリノオリゴヌクレオチド阻害は、Hox遺伝子と部分的に野生型ではなく、触媒的に不活性な、人間のUTXによって救出された印象的な後部の発達不良、の誤調節になりました。まとめると、これらの知見は、H3K27メチル化の調節と動物前後発展に重要な、進化的に保存の役割とH3K27脱メチル化酵素の小さな家族を識別します。

モチーフ·モジュールのマップは、継続的なNF-κBの活性によって老化の執行を明らかに

Genes & Development. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18055696

老化は、遺伝子発現の特定の変化によって特徴づけされていますが、その基礎となるメカニズムと機能的な影響はよく理解されていません。ここでは、異なる組織や生物を越えて、そのドライブの年齢依存性遺伝子発現の組合せシス調節モチーフを識別するための体系的なアプローチを開発しています。 9組織の種類にまたがる365マイクロアレイの統合解析は、ヒトおよびマウスの年齢依存性遺伝子発現の主要な調節因子として14モチーフを予測した。最も強く、加齢に伴うモチーフは、転写因子NF-κBのことでした。年代順に老齢マウスの表皮に2週間のNF-κBの誘導性遺伝子の封鎖は、若いマウスのものに、組織の特性とグローバルな遺伝子発現プログラムを元に戻す。年齢別のNF-κBの封鎖と直交する細胞周期の介入は、NF-κBのはパラレルが連続していない経路では老化の細胞周期の終了と遺伝子発現シグネチャを制御することを明らかにした。これらの結果は、哺乳類の老化の根底にある調節経路の保存されたネットワークを識別し、NF-κB活性が継続的に組織特異的様式で老化の多くの機能を適用するために必要とされることを示している。

遺伝子モジュールマップによるヒト癌に対する標的療法を明らかに

Cancer Research. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18199530

がん研究の主要な目標は、がんの分子標的に特定の治療法を一致させることです。ゲノムスケールの発現プロファイリングは、改善の予後予測につながる、遺伝子発現の変化の一貫したパ​​ターンに基づいてがんの新しいサブタイプを識別しています。しかし、どのように癌のこれらの新しい遺伝的サブタイプが扱われるべきでは不明である。ここでは、遺伝子·モジュール·マップは、がんの遺伝的サブタイプの標的療法の将来の識別を導くことができることを示している。活性化と非アクティブ化機能モジュールの組み合わせとして癌のゲノム規模の遺伝子発現を可視化することにより、遺伝子モジュールのマップは、標的治療への影響を受けやすいかもしれない各サブタイプに関連付けられた特定の機能的な経路を明らかにすることができます。我々はヒト乳癌では、予後不良 "傷の署名"の活性化が強くミトコンドリア遺伝子モジュールとプロテアソーム遺伝子モジュールの両方の誘導に関連付けられていることを示しています。我々は、解糖を抑制する3 bromopyruvic酸は、ミトコンドリア選択的に、傷の署名を発現している乳がん細胞を殺したことがわかった。また、ボルテゾミブ、傷の署名を発現している多発性骨髄腫におけるヒトでの使用、廃止創傷署名の発現と選択的に殺した乳腺細胞のために承認薬によるプロテアソーム活性の阻害。したがって、遺伝子モジュールのマップは、標的治療戦略に複雑なゲノム署名のヒト疾患の迅速な翻訳を有効にすることができます。

乳がんの進行にCSN5イソペプチダーゼ活動リンクCOP9シグナロソームアクティベーション

Cancer Research. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18199546

CSN5は予後不良の活性化、傷応答遺伝子発現シグネチャを持つ遺伝的連鎖によるヒト乳癌における候補癌遺伝子として関与している。 CSN5は、8つのタンパク質COP9シグナロソームは、複数の生化学的活性を有するシグナル伝達複合体のサブユニットであり、癌の開発のCSN5作用のメカニズムはあまり理解されたままになります。ここでは、CSN5イソペプチダーゼ活性は乳房上皮細胞形質転換および進行のために不可欠であることを示している。 CSN5の増幅は、定義された遺伝子によって、プライマリヒト乳房上皮細胞の形質転換のために必要とされています。 CSN5の形質転換効果はMYCの転写活性を増強する完全COP9のシグナロソームとCSN5のイソペプチダーゼ活性を、アセンブリのためのCSNのサブユニットを必要とします。生体内でMYCおよびRASによって誘発CSN5イソペプチダーゼの活性をブロックし、乳がんの進行の阻害トランスジェニック。これらの結果は、積極的なヒト乳癌における治療標的としてそれを示唆し、乳がんの進行CSN5イソペプチダーゼの活動を強調表示します。

皮膚HOX転写プログラムは、サイト固有の表皮運命を調節する

Genes & Development. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18245445

皮膚の逆数上皮 - 間葉相互作用の形、サイト固有の開発。ここでは、線維芽細胞におけるサイト固有のHOXの発現は細胞自律的と後成的に維持されていることを示しています。遠位特異的な遺伝子HOXA13は、継続的にWNT5A、先端開発に必要なモルフォゲンの発現を含む成人の繊維芽細胞の遠位特異的転写プログラムを維持する必要があります。表皮ケラチン9、遠固有の遺伝子を誘導するために遠位線維芽細胞の能力はHOXA13の枯渇により廃止が、Wnt5aの添加により救出されています。したがって、成人線維芽細胞内の適切なHOX転写プログラムのメンテナンスは差パターンの位置のメモリの供給源として恒常性と再生の間に上皮を果たすことができる。

人間のコアプロモーターにおけるシス調節モチーフの体系的機能解析

Genome Research. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18256240

転写制御に関与するシス調節モチーフが多数同定され、それらの多くが機能している規制コンテキストおよび生物学的プロセスは不明であるされています。ここでは、計算のモチーフの対象となる人間のコアプロモーターのセットを識別し、体系的に堅牢な遺伝子セット·ベースのアプローチと生物学的データの多様なソースを使用して、その機能を特徴づける。我々はそれによってモチーフは、この規制が発生する可能性のある条件によって規制生物学的プロセスの両方を示唆し、in vivoでcoregulatedされている同様の機能と遺伝子との両方の遺伝子が含まれているターゲットは、ほとんどのモチーフのセットがわかります。我々の分析はまた、転写および転写後制御プロセス間の接続を示唆し、そのターゲットセットの一般的なマイクロRNAによって調節されることが予測されている多くのモチーフを識別します。細胞周期の進行の4つの未知のモチーフのための規制の役割を示唆し、最後に、我々は特定の生物学的プロセスとヒト癌の特定の種類の規制の未知モチーフのための新たな役割を予測し、実験的にこのような4つの予測を検証します。我々の分析は、このようにシス調節モチーフゲノムワイドの生物学的機能を明らかにするための具体的なフレームワークを提供します。

帰着封鎖によって老化の逆転

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18256548

寿命延長につながるような酵母、ワーム、ハエ、マウスなどのモデル生物の遺伝子の研究では、その寿命は規制の対象であることを示している。さらに、古い動物の様々なシステム全体の介入は、高齢化の機能を逆にすることができます。優れたこれらのプロセスを理解するために、多くの努力が分子レベルで老化の研究に置かれている。特に、異なった熟成個々の生物や組織のゲノムワイドなマイクロアレイ解析は、通常の老化時に発生するグローバルな発現の変化を追跡するために使用されています。これらの研究は一貫して老化のプロセスに特定の経路を巻き込むが、個々の遺伝子、その変化の間にはほとんど保全があります。この問題を回避するために、我々は最近、年齢とともにグローバルな発現の変化を駆動するための責任があるかもしれない転写因子を発見するための新しい計算手法を開発しました。我々は、複数のヒトとマウスの組織で加齢に関連する転写の変化の候補活性化因子として転写因子の帰着を同定した。年代順に老齢マウスの皮膚に帰着するの遺伝的封鎖は、単一の遺伝子の破壊は、少なくとも短期では、高齢化の特徴を逆にするのに十分であることを初めて実証し、若いマウスのものにグローバルな遺伝子発現プログラムと組織の特性を逆に長期的な。

皮膚の解剖学的多様性へのシステム生物学のアプローチ

The Journal of Investigative Dermatology. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18337710

人間の皮膚は、絶妙なサイト固有の形態と機能を発揮します。どのようにこれらのサイト固有の相違点は、開発時に指定された大人の恒常性の維持し、潜在的に病気のプロセスによって乱される？ここでは、線維芽細胞の解剖学的パターニング、真皮の主要構成細胞型と上皮 - 間葉相互作用の重要な参加者を理解する上で進捗状況を確認してください。ヒト線維芽細胞の遺伝子発現プログラムは、大きく3つの発達軸に相対的な線維芽細胞の位置を画定する3遺伝子発現プロファイルの重畳を反映しています。ホメオドメイン転写因子のHOXファミリーは、サイト固有の転写プログラムを指定することに関与している。遺伝子、タイル、組織マイクロアレイを使用すると、一緒にパターニング肌をに関与する遺伝子発現制御の包括的なビューを提供します。

SIRT6は、テロメアクロマチンを調節するヒストンH3リジン9脱アセチル化酵素である

Nature. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18337721

Sir2は脱アセチル化酵素は、サッカロミセス·セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）でクロマチンサイレンシングと寿命を調節する。マウスでは、Sir2ファミリー·メンバーのためのSIRT6欠乏が短く寿命と早期老化様の表現型につながる。しかし、SIRT6機能の分子機構は不明である。 SIRT6は、クロマチン関連タンパク質であるが、クロマチンにおけるSIRT6のない酵素活性はまだ検出されなかった、生理SIRT6基板の身元は不明である。ここでは、人間のSIRT6タンパク質がテロメアのクロマチンを調節するNAD +依存性ヒストンH3リジン9（H3K9）脱アセチル化酵素であることを示している。テロメアに特異的にSIRT6アソシエイツ、SIRT6枯渇は、エンドツーエンドの染色体の融合と時期尚早の細胞老化とテロメア機能不全につながる。さらに、SIRT6欠乏細胞はウェルナー症候群、早老性疾患で観察された欠陥が似ている異常なテロメア構造を示す。テロメアのクロマチン、SIRT6 deacetylates H3K9でとWRN、ウェルナー症候群で変異している因子の安定した協会が必要となります。我々はSIRT6順番に適切なテロメア代謝と機能のために必要とされる哺乳類のテロメアに特化したクロマチン状態の伝播に寄与することを提案する。我々の調査結果は、最初のSIRT6の生理的酵素活性の同定、およびテロメア維持と人間の早期老化症候群SIRT6によってリンククロマチンの規制を構成しています。

上皮癌幹細胞の幹細胞の遺伝子ガイドのモジュールマップの作成

Cell Stem Cell. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18397753

自己複製は、幹細胞と癌の特徴であるが、共有stemnessプログラムの存在は議論の余地がある。ここでは、体系的に胚性幹細胞（ESCは）、成体組織幹細胞と、ヒトの癌における転写プログラムを関連する遺伝子·モジュール·マップを構築します。このマップには、ESCと成体組織幹細胞を区別する2つの優勢な遺伝子モジュールを明らかにする。 ESCのような転写プログラムは、多様なヒト上皮癌で活性化し、強く転移と死を予測しています。 c-Mycのではなく、他の癌遺伝子、正常および癌細胞ではESCのようなプログラムを再アクティブ化するのに十分である。 RasおよびIκBαにより形質転換された初代ヒトケラチノサイトでは、c-Mycは500個の細胞のようにいくつかの腫瘍形成およびシリアル伝播を有効にすると、150倍の割合腫瘍開始細胞を増加させる。 c-Mycの強化された腫瘍の開始は、細胞自律的とゲノム不安定性とは無関係です。したがって、分化した成体細胞におけるESCのような転写プログラムの活性化は、がん幹細胞の病理学的自己再生特性を誘発する可能性があります。

アイレの優性突然変異によるマウスにおける自己免疫症候群のメカニズム

The Journal of Clinical Investigation. May, 2008  |  Pubmed ID: 18414681

AIREのホモ接合体の機能喪失変異は副甲状腺機能低下症の古典的三徴、副腎不全、及びカンジダ症で現れる多腺性自己免疫症候群1型（APS 1）を引き起こす。興味深いことに、特定のG228W AIREバリアントと親族は、APS 1とは異なる常染色体優性遺伝の自己免疫表現型と発表した。我々は、この変異体はユニークな自己免疫症候群を引き起こすことがドミナントネガティブな方法で行動したことを示すために小説G228W-ノックインマウスモデルを利用しました。さらに、エア調節胸腺抗原の大量の発現が部分的に臓器特異的自己免疫を決定する上で胸腺抗原発現の量的変化の重要性を実証し、これらの動物で抑制された。さらに、G228W変異体のドミナントネガティブ効果が離れてin vivoでの骨髄胸腺上皮細胞の核内の転写の活性部位からWTエアの募集を通じて発揮されました。一緒に、これらの結果は、APS 1とは異なる表現型の自己免疫素因がエアによってドミナントネガティブな方法で媒介されることができるメカニズムを実証することができます。

ヒストン脱メチルJMJD3による自己更新する哺乳動物の組織の分化の制御

Genes & Development. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18628393

H3K27me3脱メチル化酵素の最近の発見は、H3K27me3動的に遺伝子発現を調節することを示唆しているが、哺乳類の組織の恒常性におけるこの潜在的な役割は未知のままです。表皮、分化に幹細胞の自己複製のバランスをとる組織、H3K27me3は、多くの分化遺伝子のプロモーターを占有します。カルシウム誘発性分化の間に、H3K27me3は、ポリコーム蛋白質の占有の喪失と協調してこれらのプロモーターで消去されたとH3K27me3デメチラーゼ、JMJD3によって結合増加した。アクティブJMJD3が支配的にそれを誘導しながら、表皮組織内では、JMJD3枯渇は、分化をブロックされています。これらの結果はJMJD3によるエピジェネティックな抑制解除は、哺乳動物表皮の分化を制御することを示しています。

胸腺外エア発現細胞によって媒介欠失差

Science (New York, N.Y.). Aug, 2008  |  Pubmed ID: 18687966

自己免疫の予防は、その発展と成熟に伴う自己反応性T細胞の除去を必要とします。胸腺のストローマ細胞による、多様な自己抗原の発現は、このプロセスに不可欠であり、自己免疫レギュレータ（エア）遺伝子の活性に部分的に依存しています。ここでは、二次リンパ器官内で胸腺外エア発現細胞の同定（ETACS）常駐を報告します。これらの角膜由来のETACSは、個別の自己抗原の多様な配列を表現との相互作用とナイーブ自己反応性T細胞を削除することが可能である。二光子顕微鏡を用いて、我々は、ETACSと自己反応性T細胞の間に安定した抗原特異的な相互作用を観察した。我々は提案する、このようなセカンダリネットワーク自己抗原を発現する間質細胞は、胸腺のネガティブセレクションを逃れ自己反応性T細胞の成熟を防止することにより、免疫寛容を強化に役立つことがあります。

管理型分類の代替：乳癌の転帰を予測する生物の遺伝子発現シグネチャを組み合わせる

European Journal of Cancer (Oxford, England : 1990). Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18715778

遺伝子発現プロファイリングは、広範囲に乳癌患者の転帰を予測するために使用されています。我々はこれまでに遺伝子発現プロファイリングデータの生物学的仮説ドリブンの分析について報告していると我々は、乳癌の転帰の予測を改善するために様々な遺伝子のシグネチャの組み合わせを通じて、このアプローチを拡張することを望んだ。

Stemness、がんやがん幹細胞

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Dec, 2008  |  Pubmed ID: 19029796

無制限に増殖するがんの能力は、癌や幹細胞は共通の根本的なメカニズムを持つこともできるという考え方を煽っています。詳細な遺伝子発現マップには、胚性および成体幹細胞のstemnessに関連する遺伝子発現プログラムの多様性と独自性を示している。これらのマップは、さらに胚性幹細胞（ESC）とがん幹細胞の共有転写プログラムを明らかにした。驚くべきことに、大人の上皮細胞におけるESCのような遺伝子発現プログラムの強制的な活性化はヒト癌幹細胞にそれらを再プログラムし、自己再生病理学的を達成することができます。誘発がん幹細胞（ICSC）を作成する能力が優れた人間の患者にそれらを追跡または排除するために、がん幹細胞の生物学を定義する機会を提供することがあります。

アトピー性湿疹のグローバル発現プロファイリングは、炎症と脂質遺伝子の相互発現を明らかに

PloS One. 2008  |  Pubmed ID: 19107207

アトピー性湿疹（AE）は、一般的な慢性炎症性皮膚疾患である。遺伝的背景を分析するために、いくつかの連鎖と遺伝的関連研究が行われてきた。まだほとんどこのような複雑な皮膚疾患に関与する特定の遺伝子について知られている、基礎となる分子メカニズムは完全には理解されていません。

オピオイド誘発性腸機能障害

Current Treatment Options in Gastroenterology. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 21063859

意見陳述：オピオイド鎮痛薬は、一般的に中等度から重度の疼痛のために処方されています。オピオイドは、中央及び腸神経系の受容体を介して効果を発揮する。したがって、中央のオピオイド鎮痛薬は、特に消化管運動の遅延により、消化管を含む副作用によって制限することができます。オピオイド誘発性腸機能障害は、一般的に増量剤、刺激性下剤、lubiprostoneと、テガセロド（2007年3月に市場から除去）で処理されています。しかし、オピオイド腸管機能不全でこれらの治療法 "の有効性は証明されていない。最近の研究では、そのようなmethylnatrexoneとalvimopanなどの周辺μオピオイド拮抗薬の開発に注力してきました。これらの薬剤は選択的に血液脳関門を貫通することなく、腸神経系ではμオピオイド受容体をブロックし、中央の鎮痛作用を低下させることなく、オピオイドの副作用消化器症状を回避することができます。メチルナルトとalvimopanも術後イレウスの手術患者の入院期間を減らすことができます。研究の2行目では、中枢神経系の副作用を生じることなく、腸神経系の痛覚を調節する末梢κオピオイドアゴニストに焦点を当てている。 Asimadolineとfedotozineは、腸の膨満に起因する侵害受容反射を低減し、過敏性腸症候群患者の痛みの症状を改善します。 ADL 10から0101（Adolor（株）、エクストン、ペンシルバニア州）は、慢性膵炎患者における疼痛スコアを低下させる他の周辺κオピオイドアゴニストである。周辺κオピオイドアゴニストは有望であるが、臨床試験は、オピオイド誘発性腸機能障害の治療にその効果を評価するために必要とされている。

細胞の解剖学的境界：パターンに遺伝子

Science (New York, N.Y.). Nov, 2009  |  Pubmed ID: 19965461

多細胞生物の多様な細胞型の組織原理は、その解剖学的位置です。ターンでは、解剖学的位置は、発達の軸に沿った細胞の位置のアイデンティティによってパターニングされています。機能ゲノミクスとクロマチン生物学における最近の進歩は、細胞が場所をエンコードするために特定の遺伝子発現プログラムを使用する方法を示しています。重要な遺伝子のダイナミックなクロマチン状態、特にHox遺伝子座は、動物内での位置の識別の細胞内での内部表現として機能します。

SIRT6リンクヒストンH3リジン9脱アセチル化のNF-κB依存性遺伝子発現と生物体の寿命に

Cell. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19135889

NAD-依存性の脱アセチル化酵素のサーチュイン（SIRT）ファミリーのメンバーは、複数の生物の寿命を推進しています。哺乳類のSIRT6欠乏が短く寿命およびマウスの老化様表現型をもたらすが、基本的な分子メカニズムは不明である。ここでは、クロマチンにおけるSIRT6機能はNF-κBのシグナル伝達を減衰させることを示している。 SIRT6は、NF-κBのRELAサブユニットと相互作用し、NF-κBの標的遺伝子のプロモーターで、ヒストンH3リジン9（H3K9）をdeacetylates。 SIRT6欠損細胞では、これらの標的プロモーターにおけるH3K9の高アセチル化が増加RELAプロモーター占有率と遺伝子発現、アポトーシス、細胞老化の強化されたのNF-κB依存性の変調に関連付けられています。計算ゲノミクス解析は、生体内で複数のSIRT6欠乏組織におけるNF-κBの主導遺伝子発現プログラムの活動の増加を明らかにした。また、RELAのハプロ不全は早期致死とSIRT6欠損マウスの変性症候群を救う。我々はSIRT6は、クロマチンにおけるH3K9アセチル化を介してNF-κBのシグナル伝達を減衰し、多動のNF-κBシグナル伝達は時期尚早と正常な老化に貢献するかもしれないことを提案する。

全身性強​​皮症におけるメシル酸イマチニブへの対応のための分子フレームワーク

Arthritis and Rheumatism. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19180499

全身性強​​皮症（SSC）は、チロシンキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）およびAblは、皮膚や内臓の線維​​化と血管障害に寄与すると仮定される自己免疫疾患である。ここに我々は、チロシンキナーゼ阻害剤のメシル酸イマチニブによる治療に反応して皮膚硬化症の減少を経験した早期びまん性皮膚SSC（dcSSc）と2人の患者について説明します。皮膚生検標本の免疫組織化学的分析では、イマチニブ療法とリンPDGFRbetaとAblの削減を実証した。遺伝子発現プロファイリングにより、dcSScに固有のイマチニブ応答の署名が確認された（P <10（-8））。これらの患者の反応や分析の結果は、PDGFRbetaおよびAblは、SSCの病因において重要な、相乗的な役割を果たしており、そのイマチニブがdcSSc頻繁に調節不全である遺伝子発現プログラムを対象としてことを示唆している。

ヒストンH3トリメチルK4と細胞の形質転換を減衰させるためにH3アセチル化の間にING4媒介クロストーク

Molecular Cell. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19187765

クロマチン動態の異常は比較的少ないが、腫瘍性疾患にヒストンリジンメチル化をリンクする分子メカニズムの知られているまだ、腫瘍形成の基本的な役割を果たしています。 ING4（成長4阻害剤）HBO1ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）複合体と腫瘍抑制タンパク質のネイティブサブユニットである。ここでは、ING4遺伝子発現と腫瘍抑制機能を媒介するING4 PHDフィンガーによるリジン4（H3K4me3）はがトリメチル化ヒストンH3の特異的認識のために重要な役割を示しています。 ING4とH3K4me3と補強H3テールにHBO1アセチル化活性とING4標的プロモーターでドライブH3のアセチル化の間の相互作用。さらに、ING4は遺伝毒性ストレスに応答してアポトーシスを促進し、足場非依存性細胞増殖を阻害し、これらの関数はH3K4me3とのING4の相互作用に依存しています。一緒に、我々の結果はH3K4メチル化とH3のアセチル化との間の仲介クロストークのためのメカニズムを示し、クロマチン変調および腫瘍抑制メカニズムを分子間のリンクを明らかにした。

MLL骨髄性白血病幹細胞の階層的なメンテナンスは、胚ではなく成体幹細胞と共有転写プログラムを採用

Cell Stem Cell. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19200802

急性骨髄性白血病（AML）の細胞の階層の頂点に白血病幹細胞（LSCの）知られていない自己複製の保持を促進する遺伝的プログラム。ヒトAMLのマウスモデルでは、LSCが開始MLL癌遺伝子との相関変数の周波数を示し、成体幹細胞のそれに比べて胚性幹細胞（ESCは）のそれより似たサブプログラムの転写による自己再生状態に維持されます。転写/クロマチ​​ン制御因子MYB、Hmgb3、とCbx5は、プログラムの重要なコンポーネントであり、補助的にESCのようなLSCのメンテナンスプログラムの協力と重要な役割を確立し、共発現骨髄前駆細胞のHoxa /メイスに依存しない不死化に十分白血病開始MLL / Hox遺伝子/メイスプログラム。 LSCのメンテナンスと、通常の骨髄前駆細胞におけるESCのようなプログラム遺伝子と予後不良のヒト悪性腫瘍のリンク異常ヒト癌の予後に前駆細胞のようながん幹細胞（CSCが）自己再生の周波数の濃縮式。

クロマチン構造のゲノムワイドな再生

Annual Review of Biochemistry. 2009  |  Pubmed ID: 19317649

真核生物のゲノムは、DNA上で発生​​するほとんどのプロセスに影響を及ぼすクロマチンとして知られている核タンパク質複合体にパッケージ化されています。常駐クロマチンタンパク質とその修飾酵素の遺伝的および生化学的研究とともに、in vivoでクロマチン構造のマッピングは、細胞のプロセスにどのように関連クロマチンの我々の理解の主要な柱の一つである。この総説では、我々は出芽酵母とヒトのデータに焦点を当てて、in vivoでクロマチン構造を特徴づけるためにゲノム技術の使用について説明します。これらの研究から出てくる絵は、典型的な動作はクロマチン構造を確立するメカニズムと深いルールに洞察力を与える典型的な遺伝子の詳細なクロマチン構造になっています。原型からの重要な逸脱は、通常、特殊なゲノムの遺伝子座のユニークな調節機構の結果として、観察される。クロマチン構造は、酵母からヒトへの実質的な保全を示していますが、哺乳類のクロマチンは、おそらくそのような細胞の分化のために忠実な遺伝子調節メカニズムを確立する必要性など多細胞性の要件に関連する複雑さの追加の層を持っています。

再生、修理、思い出しアイデンティティ：Hox遺伝子発現の三つのR

Trends in Cell Biology. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19428253

Hox遺伝子は、細胞とガイド組織の分化に胚の位置IDを指定する転写因子をコードしている。最近の進歩は非常に大人の細胞となるヒストンメチル化、脱メチル化と長い非コーディングRNAの遺伝子間の転写の相互作用を伴うのHox遺伝子の忠実な発現を確実にするエピジェネティックなメカニズムの理解を増加している。 Hox遺伝子の転写メモリは、機会と再生医療の課題の両方をもたらす。それぞれのHox遺伝子プロファイルによって反映されるように、ホスト環境のものと移植された幹細胞の位置IDに一致する、回生治癒を達成するために必要とされる可能性があります。 Hox遺伝子発現の可塑性を操作するための戦略は、おそらく、再生医療の主要な焦点となる。

モデリングの誘導ヒト組織新生物は、癌の進行に関与する細胞外マトリックス相互作用のネットワークを識別する

Cancer Cell. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19477427

癌の進行のメカニズムを解明するために、我々は三次元的に無傷の上皮組織に誘導されるヒトの腫瘍が発生しました。腫瘍の進行中に特定の時点における上皮と間質の両方の遺伝子発現プロファイリングは、それぞれの組織コンパートメント内の離散的な生物学的機能を媒介する遺伝子の連続した​​濃縮を明らかにした。コア癌の進行の署名は、下流癌遺伝子エフェクターの増加シグナル伝達特異性を用いて蒸留し、ネットワークのモデリングを行った。ネットワークトポロジーは、腫瘍の開発は、特定の細胞外マトリックスと相互作用するネットワークハブに依存していることを予測した。そのようなハブの封鎖、beta1のインテグリンサブユニットは、ネットワークの遺伝子発現およびin vivoで減衰腫瘍を破壊。したがって、誘導性のヒト腫瘍のネットワークモデリングおよび時間的な遺伝子発現解析を統合する癌の進行で機能する遺伝子の優先順位を設定し、特徴付けるためのアプローチを提供します。

腫瘍血管系は、PHD2媒介血管と骨髄由来細胞動員によって調節されている

Cancer Cell. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19477431

地元の発芽（血管新生）や骨髄由来細胞（BMDCs）（血管）の採用のいずれかを通じて持続的な血管新生は、腫瘍の発達に不可欠である。どのようにBMDCsは、腫瘍に動員されると腫瘍血管への貢献は十分に理解されています。ここでは、IL-8およびアンギオ両方の血管新生および腫瘍の成長を高めるためにBMDC動員の相補的な経路に寄与することを示している。これら二つの要因は、HIF依存しないが、NF-κB活性依存的にPHD2によって規制されている。 PHD2レベルは、対応する正常組織と比較して、ヒト癌で減少し、成熟した血管の増加と相関しています。したがって、PHD2は、腫瘍血管新生の調節に重要な役割を果たします。

遺伝子の日付は、締約国とGalas。クロマチン動態と高次機構シンポジウム

EMBO Reports. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19525922

HOXA3は、骨髄由来細胞の損傷によって誘発される動員とリクルートを調節する

Stem Cells (Dayton, Ohio). Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19544454

傷害部位への骨髄由来多能性細胞（BMDCs）の規制の採用と分化は、効率的な創傷治癒のために重要である。以前に我々はHOXA3両方加速創傷治癒の持続的な発現を示し、糖尿病マウスでは血管新生を促進した。本研究では、傷にBMDCsの募集にHOXA3発現の効果を調べるために緑色蛍光タンパク質陽性の骨髄キメラを使用しています。我々はHOXA3によって誘導される強化された新生血管が強化された動員、採用、および/またはBMDCsの分化によるものであるという仮説を立てた。ここでは、HOXA3で処理された糖尿病マウスはコントロールマウスと比較して内皮前駆細胞の動員と動員の両方で大幅な増加を示したことを示している。重要なのは、我々はまた、HOXA3処置マウスはコントロールマウスと比較して傷に動員大幅に少なく、炎症細胞を持っていたことが分かった。骨髄分化一次応答遺伝子88とトールを含む炎症性核因子カッパB経路の多数のメンバーの発現を抑制することもしながらHOXA3処理の傷のマイクロアレイ解析では、選択的に幹細胞/前駆細胞の動員と動員を促進する遺伝子の実際HOXA3局所的に発現増加を明らかにした相互作用タンパク質。したがって、HOXA3は、内皮前駆細胞を動員し、慢性創傷の過剰な炎症反応を減衰させることで傷の修復を促進します。

同定、分子特性、臨床的予後、およびヒト膀胱の標的治療腫瘍開始細胞

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19666525

膀胱癌の主要な臨床的問題は、予測マーカーと浸潤性膀胱癌の新規治療標的の同定が含まれています。現在の研究では、正常な膀胱の基底細胞に似たマーカーの発現に基づいて、プライマリヒト膀胱癌における腫瘍開始細胞（T-IC）集団、（リネージュ-CD44（+）の単離および特性について説明します。 CK5（+）CK20（ - ））。膀胱T-IC集団は、元の腫瘍の不均一性をrecapitulated in vivoでの異種移植片腫瘍を誘発するために、その豊かな能力によって機能的に定義されています。さらに、300以上の膀胱癌標本の分子解析は、T-ICで活性化された発癌経路（例えば、80％GLI1、45％Stat3の10％、BMI-1、5％β-カテニン）間の異質性を明らかにした。この分子の不均一性にもかかわらず、我々は遺伝子チップ解析によるユニークな膀胱T-ICの遺伝子署名を同定した。効果的に非筋肉浸潤性（表面）は、がんからの悪い臨床的予後と筋肉浸潤性膀胱癌を区別する、このT-ICの遺伝子署名は、重要な臨床的価値を持っています。また、定期的な非筋肉浸潤癌のサブセットの進行を予測することができます。最後に、我々はCD47は、マクロファージの貪食作用に対する阻害シグナルを提供するタンパク質は、非常に腫瘍の残りの部分と比較して膀胱T-ICに表現されることがわかった。モノクローナル抗体によるCD47の遮断は、in vitroでの膀胱癌細胞のマクロファージ貪食をもたらした。要約すると、我々は潜在的な予後および浸潤性膀胱癌の治療的価値を持つT-IC集団を同定した。

TGFbeta応答性遺伝子の署名が増加し、疾患の重症度とびまん性強皮症のサブセットに関連付けされてい

The Journal of Investigative Dermatology. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 19812599

全身性硬化症は、広範囲の皮膚の線維化と変数内臓臓器病変を持つ複雑な疾患である。トランスフォーミング成長因子-β（TGFbeta）は全身性硬化症の線維化を推進する上で関与しているので、機構由来の遺伝子発現の署名は、全身性硬化症（SSC）の患者の皮膚のアッセイTGFbeta応答性遺伝子の発現に使用されていました。びまん性SSC（DSSC）と健常者の患者からの主な真皮線維芽細胞は、TGFbetaで処理し、ゲノムワイドな遺伝子発現は24時間の経過とともに、DNAマイクロアレイで測定した。 674ユニークな注釈付き遺伝子を表す八百九十から四プローブはTGFbeta応答として同定された。 TGFbeta応答署名の発現は17色素増感太陽電池、7限られたSSC（lSSc）、3限局性強皮症患者、および6健常者の皮膚生検で検討した。 TGFbeta応答の署名は17 DSSC皮膚生検のうち10で表されていたが、lSSc、限局性強皮症、または健康な対照生検で見つかりませんでした。 DSSCの発現は、TGFbeta応答の署名は、2つの主要なグループが、より高い修正Rodnanスキンスコアと強皮症の肺疾患の可能性が高く示された "びまん性増殖"本質的なサブセットに相当するのいずれかに患者を層別化。 TGFbeta応答の署名は、特定の治療で標的とすることができる色素増感太陽電池の患者のサブセットのみに含まれています。

ヒストン脱メチル化酵素UTXは、RB-依存性の細胞運命制御を可能に

Genes & Development. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20123895

リジン27ヒストンH3のトリメチル化（H3K27me3）は、細胞運命の調節の鍵となります。未定義のメカニズムを開発し、腫瘍抑制にH3K27me3デメチラーゼUTX機能します。ここで、UTXおよび関連するヒストン修飾のゲノムワイドなクロマチン占有率分析では、網膜芽細胞腫（RB）結合タンパク質をコードする遺伝子を含むUTX標的遺伝子の異なるクラスを明らかにする。 UTXはH3K27me3を除去し、細胞周期の停止を有効にすると、いくつかのRB-結合タンパク質の発現を維持しています。哺乳類細胞と線虫（Caenorhabditis elegans）の遺伝子の相互作用は、UTXは、RB-依存性経路を介して細胞の運命を制御することを示している。したがって、UTXは、細胞の運命制御にRBネットワークの座標転写を有効にするには、進化的に保存メカニズムを定義します。

がんの転移を促進するのに長い非コーディングRNAギョレメ書き換えクロマチンの状態

Nature. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20393566

大規模な介入している非コーディングRNA（lincRNAs）が普遍的にゲノムに転写され、まだヒト疾患における潜在的な関与は十分に理解されていない。用量補正、プリント、およびホメオティック遺伝子発現の最近の研究では、個々のlincRNAsは、DNAと特定のクロマチンリモデリング活動の間のインタフェースとして機能することができることを示唆している。ここでは、HOX遺伝子座におけるlincRNAsは、乳がんの進行中に体系的に調節不全になることを示している。ギョレメと呼ばlincRNAは、原発性乳癌の腫瘍および転移の式で増加し、原発腫瘍のギョレメの発現レベルは、最終的な転移と死の強力な予測因子であるされています。上皮癌細胞におけるギョレメの強制発現は、ゲノムワイドな占有パターンより変更されたヒストンH3リジン27メチル化、遺伝子発現につながる胚線維芽細胞に類似しているにポリコーム抑圧的な複雑な2（PRC2）の再ターゲティング、癌の浸潤や転移を増加させ誘導されるPRC2に依存する方法で。逆に、ギョレメの損失は、特に過度のPRC2活性を有する細胞で、がんの浸潤を抑制することができます。これらの知見は、lincRNAsは、変調がんエピゲノムに積極的な役割を持っており、癌の診断および治療のための重要なターゲットになることを示しています。

ヒストン脱メチル化酵素UTXによる腫瘍抑制

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Jun, 2010  |  Pubmed ID: 20505331

ヒストン修飾複合体のモジュラー足場として長い非コードRNA

Science (New York, N.Y.). Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20616235

長い遺伝子間非コードRNA（lincRNAs）は、クロマチンの状態とエピジェネティックな継承を調節する。ここでは、lincRNAギョレメは、少なくとも2つの異なるヒストン修飾複合体の足場として機能することを示している。ギョレメのドメインLSD1/CoREST/REST複雑なバインドし、5 '3に対し、ギョレメのドメインは、ポリコーム抑圧的な複雑な2（PRC2）に結合'は。テザーの能力二つの異なる複合体は、PRC2とLSD1のRNAを介したアセンブリを有効にして、結合ヒストンH3リジン27メチル化と脱メチル化リシン4のためにクロマチンにPRC2とLSD1の標的座標。我々の結果はlincRNAs、それによって標的遺伝子上のヒストン修飾のパターンを指定して、ヒストン修飾酵素を選択して組み立てるために結合表面を提供することにより、足場として機能することを示唆している。

酵母におけるRNA二次構造のゲノムワイドな測定

Nature. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20811459

RNA分子の構造は、その機能と規制のためにしばしば重要であるが、まだRNAの構造ゲノムスケールでの測定のための実験技術はありません。ここでは、このようにRNA種の何千もの二次構造のin vitroでのプロファイリングで同時提供する構造特異的酵素で処理したRNAのディープシーケンシングフラグメントに基づいてRNA構造（PARS）の並列解析と呼ばれる新たな戦略を説明単一のヌクレオチド分解能。我々は、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）のメッセンジャーRNA（mRNA）の二次構造をプロファイリングすると、3,000以上の異なる転写産物の構造的プロファイルを取得するためのPARSを適用します。これらのプロファイルの解析では、非翻訳領域、コード領域全体の二次構造の三塩基周期性と効率の間に反相関と比較してコーディング領域をより詳細に二次構造の存在を含む酵母の転写産物のいくつかのRNAの構造特性を明らかにしたとmRNAが翻訳され、その翻訳開始部位を介し構造されています。 PARSは、このように、ゲノムスケールでの二次構造のダイナミクスの研究を可能にし、他の生物に多様な条件でRNAの構造をプロファイリングに容易に適用可能である。

ギョレメ：がん転移における非コードRNAの飛行

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20864820

ゲノム規制の長い非コードRNA：展望とメカニズム

RNA Biology. Sep-Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20930520

長い非コードRNA（lncRNAs）は、エピゲノム[1]、[2]の普遍的に転写され、重要な調節因子である。これらの長い、ポリアデニル化RNAはX染色体の不活化（XIST）から刷り込み（H19）[3]に至るまでのプロセスにおける転写の変化を仲介するクロマチン修飾を募集し、RNAとして直接タンパク質をコードするが、機能しません。 lncRNAギョレメは、癌の転移[4]クロマチンの変化をリンクさせることができる最近の発見は、ヒトの疾患にlncRNAsの関連性を促進する。ここでは、規制のモジュールとしてlncRNAsを検討し、疾患の病因のための含意を探る。哺乳類トランスクリプトームの大規模解析が転写産物の50％以上が潜在的なコーディングは、タンパク質を持っていないことを明らかにしたが[2、5、6]、これらの推定転写産物の機能は不明な点が多い。これらの非コード転写産物のサブセットは、200ヌクレオチドの任意の最小の長さに基づいて、（lncRNAs）長い非コードRNAと呼ばれる。遺伝子間（遺伝子間）、遺伝子内/イントロン（遺伝子内）、およびアンチセンス[2]：LncRNAsは大まかにタンパク質をコードする遺伝子の相対的な位置に基づいて分類されます。これらの分子を特徴付けるための初期の努力は、彼らは即座にゲノムの隣人を調節する、シスに機能することを明らかにした。例としては、リクルートクロマチンは、隣接するサイトを黙らせる複合体を変更するAIR、XISTと、Kcnq1ot（[1、7、8]では日）、含まれています。遺伝子調節におけるlncRNAsの範囲はlncRNAギョレメは、トランスの規制能力を示すことを発見して進められた。ギョレメはHOXC遺伝子座におけるクロマチンドメインを反対の交差点で転写、しかしHOXDの40キロ[9]、発達のパターニングに関与する遺伝子座を黙らせるポリコーム抑圧的な複合体2（PRC2）をターゲットとしています。その後の研究では、ギョレメは、ヒストンH3のリジン27トリメチルおよび遺伝子発現の変化につながるゲノム中の約800異所にPRC2を指示する、ヒト乳癌の約4分の1に過剰発現していることを明らかにした[4]。 lncRNA媒介クロマチンの変化の影響は注目すべきは次のとおりです。だけでなく、マウスモデルでギョレメドライブの転移をしたが、ヒト乳癌におけるギョレメの発現は死と転移[4]の独立した予後マーカーであることが判明した。ギョレメは、クロマチン再プログラミングゲノムワイドなドライブという事実は、そのlncRNAsによって長期規制は広範なメカニズムであることを示唆している。これはテストlncRNAsの> 20％がPRC2と他のクロマチン修飾子[10]によってバインドされていることを示す研究によってサポートされています。さらに、これはPRC2標的遺伝子はまた、遺伝子抑制を仲介するSUZ12との対話より小さい50から200 ntのRNAを転写するように、クロマチン修飾に関与する全RNAの過小評価である[11]。これらの知見は、ギョレメの過剰発現の初期のトリガーについての質問を誘発するとlncRNA力学の理解は、臨床的意義を持っているかどうか。

G1停止と分化はRbファミリーの機能とは無関係に発生する可能性があります

The Journal of Cell Biology. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 21059851

細胞周期を終了するには、前駆細胞の能力は、適切な胚発生や恒常性のために不可欠であるが、細胞周期の終了を支配するメカニズムはまだ完全には理解されていません。ここでは、哺乳動物細胞においてG0/G1停止と分化における網膜芽細胞腫（RB）蛋白質とその家族のP107とP130の要件をテストされています。我々はRbファミリートリプルノックアウト（TKO）マウス胚は、妊娠の日9月11日まで生き残ることがわかった。驚くべきことに、上皮細胞と神経系を含めていくつかのTKO細胞は、G0/G1細胞周期を終了し、奇形や文化の中で区別することができます。 G0/G1で逮捕するTKO細胞のこの能力は、キーE2F標的遺伝子の抑制に関連付けられています。したがって、G1停止は常にRbの家族、分化中の細胞周期調節ネットワークの堅牢性を示しているとRb経路の変異を持つ癌細胞の増殖を阻害する候補経路の同定を可能にするには依存しません。

多能性とリプログラミングの非翻訳RNAのランドマーク

Cell Stem Cell. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21112559

長い遺伝子間非コードRNA：癌の進行の新リンク

Cancer Research. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 21199792

癌転移のプロセスは、順次、複雑な一連の手順が含まれます。ここでは、長い遺伝子間非コードRNA（lincRNAs）の新たな役割に焦点を当て、癌の進行における非コード転写に関する最近の結果についての視点を与える。遺伝子発現プログラムを変更するLincRNAs標的クロマチン修飾複合体やRNA結合タンパク質。同様に、miRNAに、lincRNAsは、原発腫瘍および転移における異なる遺伝子発現パターンを示す。我々はlincRNAsが癌の診断および予後のために使用することができる方法について説明し、潜在的な治療標的として機能します。

分子足場として長い非コードRNA：RNAは、エピゲノムのテンプレート

Epigenetics : Official Journal of the DNA Methylation Society. May, 2011  |  Pubmed ID: 21393997

携帯電話の経路は、相乗作用の制御と恒常性を管理するために編成する必要があります。混雑した細胞環境内で高選択性を達成するために、細胞はその役割は近接分子は、それによって分子間相互作用とシグナル伝達イベントを制御し、強化をもたらすことです足場複合体を利用しています。現在までに、足場は、タンパクのユニットから構成されることが示されているが、最近の証拠は、非コードRNAも同様の役割を果たす可能性があるという考えをサポートしています。ビューアーティクルのこの時点では、ncRNAのギョレメに特に焦点を当て、ncRNAの足場に関する最近のデータについて説明します。シグナル伝達ネットワークの我々の現在の知識を用いて、我々はRNAがヒストン修飾して、正しい遺伝子発現に必要な情報を書き込み、調節に果たす役割について説明します。さらに、私たちは、ncRNAsは、分子足場として再生できることを追加、まだ未知の役割を推測している。

ロング非コードRNAは、ホメオティック遺伝子の発現を調整するために、活性クロマチンを維持

Nature. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21423168

ゲノムは広範囲に遺伝子サイレンシングに関与しているその多くが長い遺伝子間非コードRNA（lincRNAs）に転写される。遺伝子の活性化にlincRNAsの潜在的な役割は、それほど理解されています。開発と恒常性は、遺伝子座制御と呼ばれるプロセスを介して隣接する遺伝子の調節を調整する必要があります。いくつかの遺伝子座の制御要素とエンハンサーは、長距離のコントロールで可能な役割を示唆、lincRNAsを転写する。脊椎動物、39のHox遺伝子で、位置の識別のために重要なホメオドメイン転写因子をコードする、4つの染色体の遺伝子座にクラスター化されています。Hox遺伝子は、ネストされた前後および3 'から5'ofへのゲノムの位置と同一直線上に近位遠位のパターンで表現されクラスタ。ここでは、HOTTIP、in vivoでHOXA遺伝子の5 'いくつかの5の活性化座標HOXA座の先端'から転写lincRNAを識別します。染色体ループがその標的遺伝子に近接しHOTTIPをもたらします。 HOTTIP RNAは直接アダプタータンパク質WDR5に結合し、ヒストンH3リシン4トリメチルおよび遺伝子の転写を駆動する、HOXA渡っWDR5/MLL複合体を対象としています。誘導近接が必要と、その標的遺伝子のHOTTIP RNAの活性化のために十分である。したがって、クロマチン修飾に高次の染色体のループからの情報を伝える重要な中間体として機能することで、lincRNAsは長距離遺伝子の活性を調整するために、クロマチンドメインを整理することができます。

長い非コードRNAとヒト疾患

Trends in Cell Biology. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21550244

転写物の新しいクラス、長い非コードRNA（lncRNAs）は、最近普遍的にゲノム中で転写されることが見出されている。証拠の複数の行は、ますます多様化するヒトの疾患にlncRNAsの変異とdysregulationsをリンクします。一次構造、二次構造、およびlncRNAsの発現レベルの変化だけでなく、その同族RNA結合タンパク質は、神経変性から癌に至る疾患の根底にある。最近の進歩は、ヒトの疾患のlncRNAsの関与が以前に感謝よりもはるかに一般的であることを示唆している。我々は、様々なヒト疾患にlncRNAsを結ぶ証拠を確認し、まだlncRNA遺伝学のための堅牢なフレームワークを提供することを明らかにする必要がありますlncRNA生物学の基本的な概念を強調​​表示します。

細胞周期プロモーター内ノンコーディングRNAの広範かつ協調転写

Nature Genetics. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21642992

遺伝子調節エレメント内の長い非コードRNAの転写（lncRNAs）は、外部刺激に応答して遺伝子の活性を調節することができるが、そのような活動の範囲と機能は知られていない。ここでは56細胞周期遺伝子のプロモーターのタイルは、多様な摂動を表す1​​08サンプルを尋問することを超高密度配列を使用します。我々は、細胞周期の間にRT-PCRで検証された定期的な表現で多くの推定lncRNAsをエンコードするヒトの癌における発現の変化を示し、特定の発癌刺激、幹細胞の分化やDNA損傷による表現で規制されている216転写領域を識別します。 DNA損傷はCDKN1Aプロモーターから5 lncRNAsを誘導し、PANDAという名前のそのようなlncRNAは、p53に依存的に誘導される。 PANDAの枯渇が著しく感作ヒト線維芽細胞をアポトーシスにドキソルビシンによって、PANDAは、プロアポトーシス遺伝子の発現を制限するために、転写因子NF-YAと相互作用する。これらの知見は、細胞増殖制御におけるプロモーターlncRNAsのために潜在的に広範な役割を示唆している。

人間Ash2LのN末端領域の結晶構造は、DNA結合に関与する翼-ヘリックスモチーフを表示します。

EMBO Reports. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21660059

Ash2Lは、MLLファミリーのヒストンメチルトランスフェラーゼのコアコンポーネントであり、リジン4のヒストンH3のメチ​​ル化を調節するのに重要な役割を持っています。ここでは、Ash2LのN末端ドメインの結晶構造を報告し、Ash2Lの新機能を明らかにした。構造はAsh2Lがヒストンテイル結合活性を持たない非定型のPHDフィンガーが含まれていることを示しています。予期せず、構造は直接DNAに結合し、以前に認識されていない翼 - ヘリックスモチーフを示しています。 Ash2LのDNA結合欠損変異体は、HOX遺伝子座にAsh2L局在を減少させた。驚くべきことに、Ash2L（WH）（K131A）の単一の変異はAsh2Lも染色体の境界の役割を担っていることが示唆され、クロマチンドメインの境界を壊します。

SIRT6図形ストレスと加齢に関連する転写ネットワークの動的なクロマチンの局在

PLoS Genetics. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21738489

サーチュインSIRT6は、遺伝子調節、寿命コントロールに関与しているNAD-依存性のヒストン脱アセチル化酵素である。 SIRT6は、ストレス応答性転写因子NF-κBと相互作用し、いくつかのNF-κBの標的遺伝子を調節するが、完全SIRT6標的遺伝子の範囲だけでなく、クロマチン上のSIRT6占有のダイナミクスが知られていることはできません。ここでは、マウスプロモーターゲノムワイドにSIRT6占有をマッピングし、SIRT6占有率がTNF-αに応答して、非常に動的であることを示している。 SIRT6標的遺伝子の半分以上は、ストレスシグナリングに明らかにされています。 NF-κBサブユニットRELAリクルートSIRT6、動的SIRT6の再局在化に縛られた遺伝子の大半は、主にRELAに依存した方法で駆動されます。ダブル、SIRT6- - / - 統合的な野生型、SIRT6-/のグローバルな遺伝子発現パターンを解析RELA-/ - 細胞は、遺伝子発現の多様な時間的パターンを形成する上でSIRT6とRELAの間のエピスタシスの関係を明らかにする。 SIRT6とRELAの直接の共同管理下にある遺伝子は細胞の老化と生物体の老化の顕著な役割を持つ複数含まれています。これらのデータは、NF-κBは、ストレス応答のシグナル伝達と高齢化のキー出力としてSIRT6のダイナミックなクロマチン再局在を示唆している。

PPARγ/アペリン損なうBMP誘導マウスおよびヒト肺動脈ECサバイバルのβ-カテニンを介した規制の混乱

The Journal of Clinical Investigation. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21821917

肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者の減少骨形成タンパク質受容体2（BMPR2）の発現は、肺動脈EC（PAEC）機能を損なう可能性があります。これが悪影響をECの生存に影響を与え、SMCの増殖を促進することができます。我々は、BMPR2シグナリングの標的である遺伝子の発現を正常化するための介入はPAEC機能を復元し、防止したり、PAHを逆転できるという仮説を立てた。ここでは、人間のPAECsで、PPARγとβ-カテニンの間でBMPR2媒介転写複合体を特徴とし、この複雑な障害BMP媒介PAEC生存の破壊ことが示されている。全体のゲノムワイドなChIP用チッププロモーター解析と遺伝子発現マイクロアレイを用いて、アペリンをコードしてAPLNなど、標的遺伝子のPPARγ/β-カテニン依存性転写を線引き。我々は、PAH患者の対照群におけるアペリンの減少PAEC表現を記録した。細胞培養実験では、アペリン欠損PAECsは、アポトーシスと昇格し肺動脈SMC（PASMC）増殖しやすいことがわかった。逆に、我々は、アペリンは、BMPR2リガンドのように、増殖とPASMCsの誘導性アポトーシスを抑制することが確立した。これらの関数と一致して、アペリンの投与は、アペリンの減産は、ECSにおけるPPARγの欠失に起因するとマウスにPAHを逆転させた。一緒に、我々の調査結果はアペリンがBMPR2とPAECの機能不全を救出することによりPAHの治療に有効であることが示唆された。

RNAの構造を介してトランスクリプトームを理解する

Nature Reviews. Genetics. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21850044

RNAの構造は、遺伝子発現制御と機能にとって重要です。過去に、トランスクリプトームは、主に一次配列および発現レベルで解析されているが、それは今注釈およびRNAの構造に基づいてトランスクリプトームを比較することが可能となっています。計算の予測手法に加えて、ハイスループットシーケンシングによるプローブRNA構造体への実験技術の最近の出現は、RNAの構造ゲノムワイドな測定を有効にしていると真核生物のトランスクリプトームの構造、組織の最初の画像提供してきました - 'RNA structuromeを'。方法の改良と解釈の追加進歩により、トランスクリプトームの構造ビューには、多様な細胞プロセスに関与することによりRNAの機能の理解を深めてい規制RNAモチーフを識別し、検証するために役立つはずです。

ロングノンコーディングRNAの分子機構

Molecular Cell. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21925379

長い非コードRNA（lncRNAs）は、生物学のさまざまな機能に関与する広範な遺伝子の重要なクラスである。ここでは、分子機能の新たな原型を議論することlncRNAs実行する - などの信号、デコイ、ガイド、および足場。各アーキタイプについては、いくつかの異なる生物学的な文脈からの例では、分子メカニズムの共通性を示しており、これらのメカニズムのビューには、生物学的な成果の有用な説明と予測を提供しています。 lncRNA関数のこれらのアーキタイプはlncRNAsが進化で、その可能性の起源に生物学的シグナルトランスデューサーおよびヒントなどのプロパティを取得する方法を検討する上で有用なフレームワークがあります。新しいlncRNAsが急速なペースで発見されているように、lncRNAsの分子機構は豊かで多様化する可能性があります。

機能性ニューロンへの分化した肝細胞の直接の系譜の変換

Cell Stem Cell. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21962918

いくつかの最近の研究では、多能性の中間状態をバイパスして、マウスおよびヒトの線維芽細胞を直接誘導（IN）神経細胞に再プログラムできることを示しています。しかし、線維芽細胞は、潜在的に神経堤系統を含む異種の間葉系前駆細胞を表し、元のセルが未定義であった。これは、異なる胚葉由来の細胞型の間の系統の書き換えが可能かどうかの根本的な問題を発生させます。ここでは、分化した肝細胞が直接細胞内で機能的に変換することができることを示している。重要なのは、単一細胞とゲノムワイドな発現解析では、線維芽細胞とを示したニューロンの転写プログラムを誘導するだけでなく、そのドナーのトランスクリプトームを黙らせただけでなく、細胞内で肝細胞に由来する。残りのドナーの署名は、時間の経過とともに減少し、肝機能のプロパティをサポートできませんでした。したがって、初期化因子は、バイナリ系統スイッチの決定ではなく、ハイブリッドの表現型の誘導につながるが、細胞内でそれらのドナー細胞の小さいながらも検出可能なエピジェネティックなメモリを保持します。

ロング非翻訳RNA占有のゲノムマップは、RNA-クロマチンの相互作用の原理を明らかに

Molecular Cell. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21963238

長い非コードRNA（lncRNAs）はクロマチン状態の重要な調節因子であり、まだ自然とRNA-クロマチンの相互作用のサイトはほとんど不明である。ここでは、タイルのオリゴヌクレオチドは深いシーケンシングによって列挙される結合タンパク質とDNAの配列と特定のlncRNAsを取得するRNA精製（チャープ）によって、クロマチンの単離をご紹介します。 3 lncRNAsのチャープseqは配列特異的、および多数の、ゲノムのRNAの占有サイトが焦点であることを明らかにした。ショウジョウバエroX2 RNAは、CESのサイトでピークに達し、3 '末端に向かって増加傾向で男性のX連鎖遺伝子の本体を占有します。ヒトテロメラーゼRNA TERCはテロメアとWnt経路遺伝子を占めている。ギョレメlncRNAは、優先的にポリコーム占有とヒストンH3のリジン27トリメチルの核広いドメインにGA-豊富なDNAモチーフを占めている。ギョレメ占有率はポリコーム占有のRNA指導の順序を示唆し、EZH2とは無関係に発生します。のChirp-seqは、一般的に新たに高精度ゲノムワイドでRNAとクロマチンとの交点を照らすために適用されます。

活性クロマチンとノンコーディングRNA：親密な関係

Current Opinion in Genetics & Development. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22154525

真核生物のゲノムは様々なヒストン修飾が遺伝子発現を促進または阻止するクロマチンドメインの境界を定めることができクロマチンにパッケージ化されています。サイレントクロマチンは、いくつかの時間の長い非コードRNA（lncRNAs）に関連付けられているが、新しい研究では、非コードRNAはまた、活性クロマチンの状態を調節することをお勧めします。発散、アンチセンス、および遺伝子間非コードRNAエンハンサーのようないずれかのヒストンH3リシン4のメチル化を変化させることによって遺伝子発現を活性化または抑制することができます。エンハンサーのようなlncRNAsの新たなクラスには、クロマチンの状態に染色体構造をリンクし、活性クロマチンドメインを確立することがあります。いくつかの新しい技術の合流は、急速に調査のこの魅惑的なトピックを展開することを約束する。

マウスおよびヒト胚性幹細胞から胚体内胚葉ガイド分化と​​内胚葉の分離精製のための分子署名

Stem Cells and Development. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22236333

胚の胚体内胚葉（DE）は、肝臓、膵臓、小腸などの重要臓器の上皮区画を生成します。しかし、哺乳動物におけるDEの精製は、内胚葉の分子の "定義"を制​​限し、DEの開発とそのような胚性幹細胞（ES細胞）などのソースからの内胚葉を生成しようとする我々の理解を妨げて、達成されていない。ここでは、蛍光活性化セルソーティング（FACS）および胚性内胚葉に発現しているSOX17遺伝子座に挿入し、遺伝子の符号化強化緑色蛍光タンパク質（EGFP）を保有するマウスを用いたDE MOUSEの精製について説明します。ネイティブのマウスDE、ES細胞から生成された内胚葉様細胞における経路の活性化をシグナル伝達のパターンを比較すると、遺伝子発現の標準的な方法で達成よりも密接に解除似SOX17-EGFP（+）の子孫を生成する新たな文化の変更を生じた。これらの研究はまた、非トランスジェニックマウスとマウスES細胞培養物からDEを精製するための新たなFACS方法を作り出した。新しいヒトSOX17-EGFPのES細胞株の並列研究では、内胚葉のような署名の発現増強、その文化の変更につながる、in vitroで内胚葉分化の解析を可能にした。この作品は、マウスとヒトのDE開発を制御するメカニズムの理解を加速し、組織置換のためにES細胞のさらなる使用を指導する必要があります。

老化、若返り、およびエピジェネティックなリプログラミング：老化時計をリセットする

Cell. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22265401

老化の根本的な原因は、生物学の中心的な謎の一つである。いくつかの異なるシステムの最近の研究では、高齢化の速度は環境や遺伝的要因によって変更される可能性がありませんだけでなく、高齢化クロックは高齢者の細胞や組織に若さの特性を復元する、逆にすることができることを示唆している。このレビューはエピジェネティックなリプログラミングのレンズを通して若返りの新たな生物学に焦点を​​当てています。エピジェネティックな状態として若さと老化を定義することによって、老化の過程についての新しい質問をするためのフレームワークが生まれます。

前駆分化の抑制はロング非翻訳RNA ANCRが必要です

Genes & Development. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22302877

長い非コードRNA（lncRNAs）は、多様なプロセスを調節し、まだ体組織の前駆細胞で未分化状態を維持するためにlncRNAsの潜在的役割は未知のままです。我々は、表皮前駆細胞集団対分化細胞でlncRNA発現を比較するトランスクリプトームシーケンシングおよびタイルの配列を使用していました。我々は、分化中の855塩基対のlncRNAダウンレギュレートとしてANCR（反差別のncRNA）を同定した。迅速な分化遺伝子の誘導につながった他の刺激なしで、前駆細胞を含む集団でANCRを枯渇させる。表皮では、ANCR損失は前駆含有コンパートメントから分化の正常な除外を廃止した。 ANCR lncRNAは、このように表皮内に未分化細胞の状態を強制する必要があります。