Diversidad, Diferenciación Topográfica, Y La Memoria De Posición En Los Fibroblastos Humanos

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12297622

Una característica fundamental de la arquitectura y el diseño funcional de los animales vertebrados es un estroma, compuesto de matriz extracelular y las células mesenquimales, que proporciona un andamiaje estructural y el conducto de los vasos sanguíneos y linfáticos, nervios, y los leucocitos. Interacciones recíprocas entre las células mesenquimales y epiteliales se sabe que juegan un papel fundamental en la organización el desarrollo y morfogénesis de tejidos y órganos, pero las funciones desempeñadas por determinadas células del estroma en el control del diseño y la función de los tejidos se conoce poco. Las células principales del tejido estromal son llamados fibroblastos, un cajón de sastre designación que contrasta con su diversidad. Nos caracteriza en todo el genoma patrones de expresión génica en cultivos de fibroblastos humanos fetales y adultos provenientes de la piel en los sitios anatómicos distintos. Los fibroblastos de cada sitio muestran diferentes patrones de transcripción y característico, lo que sugiere que los fibroblastos en diferentes lugares en el cuerpo se debe considerar distintos tipos de células diferenciadas. Los grupos notables de los genes expresados ​​diferencialmente incluido algunos implicados en la síntesis de matriz extracelular, el metabolismo lipídico, y vías de señalización celular que la determinación de la proliferación de control, la migración celular, y el destino. Varios genes implicados en enfermedades genéticas se encontró que se expresa en fibroblastos en un patrón anatómico que en paralelo los defectos fenotípicos. Por último, los fibroblastos adultos mantienen las características clave de los patrones de expresión de genes HOX establecidos durante la embriogénesis, lo que sugiere que los genes Hox puede dirigir la diferenciación topográfica y subyacen a la memoria detallada de posición en los fibroblastos.

Conocimientos, Actitudes Y Prácticas De Estilos De América Del Norte Gastroenterólogos Pediátricos: Infección Por Helicobacter Pylori

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Feb, 2003  |  Pubmed ID: 12548060

La mayoría de las infecciones por Helicobacter pylori se adquieren durante la infancia. La Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas (NASPGHAN) ha publicado recientemente las guías de práctica para el manejo de la infección pediátrica por H. pylori. Antes de esta publicación, los autores realizaron un estudio para evaluar los conocimientos de gastroenterólogos pediátricos y las prácticas en relación con H. pylori.

Reflexiones Sobre El Vagabundo: ¿Qué Hay De Nuevo En Nuestra Comprensión De Vago-vagal Refleja? IV. Conceptos Actuales De Proyecciones Eferentes Vagales Hacia El Intestino

American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12576302

Eferencias vagales, que consta de motor distintos inferior y fibras parasimpáticas preganglionares, constituyen el motor de las extremidades de los reflejos de origen vagal. Derivados de núcleo ambiguo y vago neuronas motoras inferiores (LMN) mediar en los reflejos que implican los músculos estriados del intestino ORAD. LMN proporcionan inervación colinérgica a las placas de extremo del motor que son inhibidas por las neuronas Nitrérgicas mientérico. Las neuronas preganglionares del núcleo dorsal motor del motor parasimpático y poner en práctica las funciones de secreción. Neuronas colinérgicas preganglionares forman las vías vagales paralelo inhibitorios y excitatorios para suavizar las vísceras los músculos y estimular las neuronas postganglionares a través de los receptores nicotínicos y muscarínicos. A su vez, las neuronas inhibidoras posganglionares liberación de ATP, VIP, y el NO, mientras que la liberación de ACh neuronas excitadoras y la sustancia P. efectos vagales de motor dependen de la actividad motora intrínseca de las vísceras y la interacción entre las influencias vagales inhibitorios y excitatorios. Estas interacciones ayudan a explicar la fisiología del peristaltismo esofágico, gástrico, la motilidad del esfínter esofágico inferior, y del esfínter pilórico. Vías vagales secretoras son predominantemente excitatorios e involucrar a ACh y VIP como los neurotransmisores excitatorios postganglionares. Efectos vagales sobre las funciones de secreción se ejercen, ya sea directamente oa través de la liberación de mediadores locales o de las hormonas circulantes.

Ver Todo El Genoma Del Silenciamiento Génico Por ARN Interferente Pequeño

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2003  |  Pubmed ID: 12730368

ARN de interferencia (ARNi) es un mecanismo conservado evolutivamente en las células vegetales y animales que dirige la degradación de los ARN mensajeros homóloga a corto ARN de doble cadena denominados pequeños ARN de interferencia (siRNA). La capacidad de siRNA para silenciar directa de genes en células de mamífero se ha planteado la posibilidad de que el siRNA podría ser usado para investigar la función de genes en una forma de alto rendimiento o para modular la expresión génica en las enfermedades humanas. La especificidad del siRNA mediada por silenciamiento, una consideración fundamental en estas aplicaciones, no se ha abordado en una escala genómica. Aquí nos muestran que el siRNA inducida por el silenciamiento de genes de ARNm expresadas transitorio o estable es muy gen-específica y no produce efectos secundarios detectables por perfiles de expresión genómica. Una prueba para transitiva ARNi, la extensión del efecto ARNi a las secuencias 5 'de la región de destino que se ha observado en Caenorhabditis elegans, era incapaz de detectar este fenómeno en células humanas.

Cutis Leucemia Mielógena Parecido Stasis Dermatitis

Journal of the American Academy of Dermatology. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12833025

Cutis leucemia clínicamente pueden simular muchos dermatosis inflamatorias. Un paciente con síndrome mielodisplásico presenta con una erupción aguda de acuerdos bilaterales, de las extremidades inferiores-, tierna, placas induradas, de color marrón que parecía crónica clínicamente dermatitis por estasis. El estudio histológico reveló una leucemia mieloblástica infiltrado dérmico.

Xantomas Eruptivos Asociados Con El Uso De Olanzapina

Archives of Dermatology. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12925394

Antecedentes: Desde su introducción al mercado de EE.UU., los fármacos antipsicóticos atípicos, como olanzapina, han sido ampliamente prescrito para el tratamiento de la psicosis y se utilizan cada vez en lugares dermatológicos para el tratamiento de las dermatosis psicógenas. Hiperglucemia leve y la hipertrigliceridemia se han documentado del uso de estos medicamentos, pero la gama de efectos sobre el metabolismo y los efectos sobre la piel se caracterizan mal. OBSERVETION: Presentamos 3 pacientes que desarrollaron xantomas eruptivos, uno de los cuales tenían una insuficiencia relativa de insulina, después de iniciar el tratamiento con olanzapina. Estos casos apoyan aún más la asociación de dislipidemia severa con el uso de olanzapina en pacientes seleccionados. CONCLUSIÓN: Con el creciente uso de antipsicóticos atípicos en el ámbito dermatológico, la dislipidemia que se desarrolla en asociación con el uso de olanzapina hace hincapié en la necesidad de periódicos estudios metabólicos en pacientes de alto riesgo.

Diversidad De Las Células Endoteliales Revelado Por Perfiles De Expresión Global

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 12963823

El sistema vascular a nivel local es especializado para acomodar el flujo de sangre y muy variables de presión y las distintas necesidades de los distintos tejidos. Las células endoteliales (EC) que recubren los conductos de la sangre y vasos linfáticos juegan un papel integral en la especialización regional de la estructura vascular y la fisiología. Sin embargo, nuestra comprensión de la CE se limita la diversidad. Para explorar la especialización de la CE sobre una escala global, hemos utilizado microarrays de ADN para determinar el perfil de expresión culta de 53 EC. Hemos encontrado que las CE de los vasos sanguíneos diferentes y ECS microvascular de los diferentes tejidos tienen perfiles genéticos distintos y característicos de expresión. Diferencias generalizados en los patrones de expresión génica distinguir la EC de los grandes vasos del microvascular EC. Se identificaron grupos de genes característicos de endotelio arterial y venoso. Hey2, el homólogo humano de la paralización de genes de pez cebra, se expresó de forma selectiva en la EC y arterial inducida por la expresión de varios genes específicos arterial. Varios genes críticos en el establecimiento de izquierda / derecha la asimetría se expresa preferentemente en las venas EC, lo que sugiere la coordinación entre la diferenciación vascular y el desarrollo del plan corporal. Tejidos específicos de los patrones de expresión en diferentes tejidos microvascular EC sugieren que son distintos tipos de células diferenciadas que juegan un papel en la fisiología local de sus respectivos órganos y tejidos.

Firma La Expresión Génica De La Respuesta De Los Fibroblastos En Suero Predice La Progresión Del Cáncer Humano: Similitudes Entre Los Tumores Y Las Heridas

PLoS Biology. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14737219

La invasión y la metástasis del cáncer han sido comparados con la cicatrización de heridas que salió mal. A pesar de los paralelos en el comportamiento celular entre la progresión del cáncer y la curación de las heridas, las relaciones moleculares entre estos dos procesos y sus implicaciones pronósticas no están claros. En este estudio, basado en perfiles de expresión génica de los fibroblastos de diez sitios anatómicos, se identifica un programa de expresión génica en respuesta estereotipada a la exposición al suero que parece reflejar el papel multifacético de los fibroblastos en la cicatrización de heridas. Los genes que componen este suero fibroblastos respuesta común son regulados coordinadamente en muchos tumores humanos, lo que nos permite identificar tumores con las firmas de expresión genética de las heridas que sugieren activos. Los genes inducidos en el suero de fibroblastos-respuesta programa se expresan en los tumores por las propias células tumorales, por fibroblastos asociados al tumor, o ambos. Las características moleculares que definen el fenotipo de las heridas, como es evidente en un estadio clínico temprano, persisten durante el tratamiento y predecir un mayor riesgo de metástasis y la muerte en el pecho, el pulmón y carcinomas gástricos. Así, la firma transcripcional de la respuesta de los fibroblastos para suero proporciona una posible relación entre la progresión del cáncer y la curación de heridas, así como un potente predictor del curso clínico en varios carcinomas comunes.

Cinética Y Especificidad De La Inducción Ligando De Fas En La Necrólisis Epidérmica Tóxica

Archives of Dermatology. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14967808

La Robustez, Escalabilidad E Integración De Una Firma Genética De Heridas De Respuesta Expresión De Predicción De La Supervivencia Del Cáncer De Pecho

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Mar, 2005  |  Pubmed ID: 15701700

Basado en la hipótesis de que las características del programa molecular de la cicatrización normal podría desempeñar un papel importante en la metástasis del cáncer, que previamente identificados funciones consistentes en la respuesta transcripcional de los fibroblastos normales de suero, y utilizó esta "herida de respuesta a la firma" para revelar los vínculos entre curación de heridas y la progresión del cáncer en una variedad de tumores epiteliales comunes. Aquí, en una serie consecutiva de 295 pacientes con cáncer de mama temprano, nos muestran que tanto la supervivencia global y distante supervivencia libre de metástasis son marcadamente disminuida en pacientes con tumores que expresan esta firma la herida de respuesta en comparación con los tumores que no expresan esta firma. Un centro de gravedad la expresión del gen de la firma de las heridas de respuesta proporciona una base para asignar de forma prospectiva una puntuación pronóstica que se puede escalar para adaptarse a diferentes propósitos clínicos. La firma de la herida de respuesta mejora la estratificación del riesgo, independientemente de factores de riesgo conocidos clínico-patológicos y previamente establecidos firmas pronósticos basados ​​en la agrupación sin supervisión jerárquica ("subtipos moleculares") o supervisadas predictores de metástasis ("la firma de 70 genes pronóstico").

El Dominio De Muerte Asociado a La Proteína Modula La Actividad De La Co-factor De Transcripción Skip/NcoA62

FEBS Letters. May, 2005  |  Pubmed ID: 15878163

La muerte de dominio asociado a la proteína (Daxx) regula la transcripción y la apoptosis. El papel de Daxx en la transcripción no se entiende bien. Aquí, mostramos que Daxx interactúa con Skip/NcoA62, un cofactor de transcripción que modula la actividad de las oncoproteínas incluyendo esquí y NotchIC. Daxx une fuertemente con Salta tanto in vitro como en células de mamífero. Esta interacción está mediada por el dominio de la PAH2 Daxx y el dominio de SNW altamente conservada de la cubeta. Daxx parcialmente co-localiza con Skip en vivo y cambia la distribución de celulares Saltar. Además, Ir reprime la transcripción cuando atado a un promotor, y Daxx antagoniza esta actividad. Por otra parte, Skip es fosforilada en la serina 224 en su dominio SNW. Estos resultados sugieren una novedosa función de Daxx en la regulación de la transcripción a través de la alteración de la localización celular de la cubeta.

Aprender Más De Microarrays: Secretos De Los Módulos Y Redes

The Journal of Investigative Dermatology. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 16098025

Global patrones de expresión génica puede proporcionar amplios retratos moleculares de la diversidad biológica y complejos estados de enfermedad, sino entender el significado fisiológico y las bases genéticas de los cambios de expresión de miles de genes han sido un reto. Varias nuevas estrategias analíticas se han desarrollado para mejorar la interpretación de los datos de microarrays. Debido a que los genes trabajan juntos en grupos para llevar a cabo funciones específicas, la definición de la unidad de análisis por los cambios en los conjuntos coherentes biológicamente significativos de los genes, denominados módulos, mejora nuestra comprensión de los procesos biológicos que subyacen a los cambios de expresión génica. El concepto de módulo gen ha sido utilizado en el descubrimiento exploratorio de defectuoso fosforilación oxidativa en la diabetes mellitus y también ha permitido la prueba de hipótesis definitiva sobre una escala genómica para la relación entre la curación de heridas y el cáncer y para el mecanismo oncogénico de ciclina D. Para comprender la base genética de los patrones globales de expresión génica, el modelado computacional de redes reguladoras pueden poner de relieve los principales reguladores de los cambios de expresión génica, y muchas de estas predicciones pueden ahora ser validados experimentalmente mediante mundial de la cromatina-immunoprecipitation análisis.

Los Reguladores Genéticos De Gran Escala De La Transcripción De Firmas En El Cáncer

Nature Genetics. Apr, 2006  |  Pubmed ID: 16518402

Firmas de expresión genética que abarcan decenas de cientos de genes se han asociado con muchos parámetros importantes del cáncer, pero los mecanismos de su control son en gran parte desconocido. Aquí presentamos un método basado en el ligamiento genético que puede identificar de forma prospectiva los reguladores funcionales de conducción a gran escala de la transcripción de firmas en el cáncer. Usando este método se muestra que la firma de respuesta de la herida, un patrón de expresión de mal pronóstico de 512 genes en el cáncer de mama, es inducida por amplificaciones de las coordenadas de MYC y CSN5 (también conocido como JAB1 o COPS5). Esta información le permitió recapitulación experimental, evaluación funcional y mecanicista de la aclaración de la firma de la herida en las células epiteliales de mama.

De La Descripción a La Causalidad: Mecanismos De Firmas De Expresión Genética En El Cáncer

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16721055

Global perfiles de expresión génica de miles de muestras de cáncer se han terminado, dando lugar a cientos de firmas de expresión genética (GES). Aunque muchas firmas de expresión son prometedores para predecir el pronóstico del paciente o la respuesta a las terapias, la utilidad de las firmas en la comprensión de los mecanismos subyacentes del cáncer no se ha explotado plenamente. Mientras que "inversa" métodos genómicos puede poner a prueba hipótesis específicas de la regulación génica, que no les vaya tan bien en descifrar los mecanismos novedosos o combinatoria de la regulación génica. Recientemente hemos descrito Slam (paso a paso el análisis de ligamiento de las firmas de microarrays), un nuevo método que puede identificar de forma prospectiva los reguladores genéticos de las firmas de expresión génica en el cáncer. La aplicación frena en una firma de la herida de mal pronóstico en el cáncer de mama humano, hemos identificado CSN5 mediada por ubiquitinación de MYC como un nuevo mecanismo para activar un programa biológico favoreciendo la metástasis.

Myc Puede Inducir Roturas Del ADN in Vivo E in Vitro Independiente De Las Especies Reactivas Del Oxígeno

Cancer Research. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16818632

Sobreexpresión myc está pensado para iniciar la tumorigénesis mediante la inducción de la proliferación celular y el crecimiento y que ser contenido de causar la tumorigénesis por la detención del ciclo celular inductor, la senescencia celular, y / o apoptosis. Aquí nos muestran que MYC puede inducir roturas en el ADN, tanto in vitro como in independiente del aumento de la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) in vivo. Nos dan una idea de las circunstancias específicas en las que MYC genera ROS in vitro y proponer un mecanismo posible. Hemos encontrado que myc induce DNA de doble filamento se rompe (DSBs) independientes de la producción de ROS en los linfocitos murinos in vivo así como en condiciones normales de fibroblastos de prepucio humano (NHFS) in vitro en condiciones normales (10%) de suero, medido por tinción gammaH2AX. Sin embargo, NHFS cultivadas in vitro en suero baja (0,05%) y / o saturación de oxígeno en el ambiente resultó en ROS asociado daño oxidativo y de ADN de un solo filamento se rompe (SSB), medido por mono-1 tinción. En NHFS cultivadas en suero bajos en comparación con lo normal, MYC inducida por el aumento de expresión de CYP2C9, producto de un gen conocido que se asocia con la producción de ROS. La inhibición específica de la CYP2C9 por pequeños ARN de interferencia ha demostrado inhibir parcialmente MYC inducida por la producción de ROS. Por lo tanto, la sobreexpresión de myc puede inducir ROS y bebidas azucaradas, bajo ciertas condiciones, pero por lo general induce DSBs difundidos en vivo e in vitro independiente de la producción de ROS.

Gut Actuales Terapias Dirigidas Para El Síndrome Del Intestino Irritable

Current Treatment Options in Gastroenterology. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16836950

El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno funcional gastrointestinal que puede presentarse con una amplia gama de síntomas que hacen difícil tratamiento. Las terapias actuales están dirigidas a aliviar los síntomas de dolor o malestar abdominal, hinchazón, estreñimiento y diarrea. Los agentes farmacológicos utilizados para tratar el dolor asociado con el SII incluyen miorrelajantes, aceite de menta, y los opiáceos de acción periférica. La diciclomina y hiosciamina, los dos miorrelajantes disponibles en los Estados Unidos, no han demostrado ser eficaces para reducir el dolor abdominal en pacientes con SII. La eficacia del aceite de menta es motivo de debate, pero los problemas metodológicos con los estudios actuales impiden juicio definitivo. La loperamida no es eficaz para el alivio del dolor abdominal. Para los pacientes con SII con distensión abdominal excesiva, un pequeño número de estudios sugieren que la erradicación bacteriana con antibióticos dirigidos al intestino y la reconstitución de bacterias no patógenas con probióticos pueden reducir la flatulencia. Para los síntomas predominantes de estreñimiento (IBS-C), las opciones de tratamiento actuales incluyen suplementos de fibra, el glicol de polietileno, y tegaserod. Las fibras solubles (ispaghula, policarbofilo de calcio, psilio) son más efectivas que las fibras insolubles (salvado de trigo, fibra de maíz) para aliviar los síntomas a nivel mundial y aliviar el estreñimiento, la fibra, aunque, en general, tiene un beneficio marginal en el tratamiento del total de los síntomas del SII. El polietilenglicol aumenta la frecuencia intestinal en la constipación crónica, pero su eficacia global contra el SII no está claro. El tegaserod, un 5-HT (4) agonista, demuestra superioridad sobre el placebo en la mejora de la frecuencia intestinal y consistencia de las heces y el alivio de dolor y distensión abdominal en las mujeres con IBS-C. En general los síntomas globales se mejoró modestamente con tegaserod comparado con placebo. Otros agentes bajo investigación por SCI-C incluyen el CLC (2) apertura del canal de cloruro lubiprostona, mu-opioide antagonista del receptor de alvimopan, y 5-HT (4) renzapride agonista. Para la diarrea predominante (IBS-D) los síntomas, los tratamientos disponibles incluyen loperamida, alosetrón, y la clonidina. Alosetrón, un antagonista de 5-HT (3), es superior al placebo para reducir la frecuencia de las deposiciones, la mejora de consistencia de las heces, y aliviar el dolor abdominal en las mujeres con SII-D. Sin embargo, el alosetrón está disponible bajo una licencia restringida debido a las preocupaciones de la colitis isquémica y la colectomía estreñimiento severo que requiere. La clonidina puede ser útil en el alivio de los síntomas globales de D-pacientes con SII.

Demarcación Anatómica Por La Variación De Posición En Los Programas De Fibroblastos De Expresión Genética

PLoS Genetics. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16895450

Los fibroblastos son células mesenquimales ubicuo con muchas funciones vitales durante el desarrollo de la reparación de tejidos, y la enfermedad. Los fibroblastos de diferentes sitios anatómicos tienen patrones genéticos distintos y característicos de expresión, pero los principios que rigen su especialización molecular son poco conocidos. La organización espacial de la diferenciación celular se puede conseguir por la especificación única de cada tipo de célula, alternativamente, la organización puede surgir por las células que interpretan su posición a lo largo de un sistema de coordenadas. Aquí ponemos a prueba estos modelos mediante el análisis de los perfiles de genes en todo el genoma de expresión de las poblaciones de fibroblastos primarios de los 43 sitios anatómicos únicos que atraviesan el cuerpo humano. Las grandes diferencias en los programas de expresión génica se refieren a tres divisiones anatómicas: antero-posterior (rostral-caudal), proximal-distal, y dérmica contra nondermal. Un conjunto de 337 genes que varían de acuerdo a estas divisiones de posición fue capaz de agrupar las 47 muestras de sus sitios anatómicos de origen. Los genes implicados en la formación de patrones, la señalización de célula a célula, y la remodelación de la matriz se enriquecieron entre este conjunto mínimo de genes identificadores de posición. Muchas de las características importantes del patrón embrionario de la expresión de genes HOX fueron retenidos en los fibroblastos y se confirmaron tanto in vitro como in vivo. En conjunto, estos hallazgos sugieren que un sitio determinado las variaciones en los programas de fibroblastos la expresión de genes que no son idiosincrásicos, sino que están sistemáticamente relacionadas con su identidad de posición en relación con los principales ejes anatómicos.

Antagonista De La Proteína Morfogenética ósea Gremlin 1 Se Expresa Ampliamente Por Cáncer Asociadas a Las Células Del Estroma Y Puede Promover La Proliferación De Células Tumorales

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 17003113

A pesar de microambientes tejidos juegan un papel crítico en el desarrollo del epitelio y la tumorigénesis, los factores que median estos efectos son poco conocidos. En este trabajo, hemos utilizado un enfoque genómico para identificar los factores producidos por las células en el microambiente de carcinoma de células basales (BCC) de la piel, uno de los cánceres humanos más comunes. Los programas globales de expresión de genes de cultivos de células estromales derivadas de las CEBs humanos mostraron diferencias consistentes y sistemáticas de los derivados de la piel no tumoral. El gen más consistentemente expresa a un nivel más alto en BCC células del estroma del tumor en comparación con los de la piel no tumoral fue GREMLIN 1, que codifica un antagonista secretada de la proteína morfogenética ósea (BMP) vía. BMP y sus antagonistas se sabe que juegan un papel crucial en el tallo y la biología de células progenitoras como reguladores del equilibrio entre la expansión y diferenciación. De acuerdo con la hipótesis de que los antagonistas de BMP podría tener un papel similar en el cáncer, encontramos GREMLIN 1 de expresión en el estroma de los tumores humanos BCC, pero no en la piel normal in vivo. Además, BMP 2 y 4 son expresados ​​por las células BCC. Ex vivo, BMP inhibe, y promueve un Gremlin, la proliferación de cultivos de células de la BCC. Hemos encontrado además que GREMLIN 1 es expresada por células del estroma en carcinomas de muchos pero no en los tejidos correspondientes homólogos normales que hemos examinado. Nuestros datos sugieren que los antagonistas de BMP pueden ser componentes importantes de la estroma del tumor, proporcionando un microambiente favorable para la supervivencia de las células cancerosas y la expansión en muchos tipos de cáncer.

La Predicción De Una Recidiva Local Tras Cirugía Conservadora Por El Perfil De Expresión Génica

Breast Cancer Research : BCR. 2006  |  Pubmed ID: 17069664

Para adaptar el tratamiento local en pacientes con cáncer de mama es necesario para predecir la recurrencia ipsilateral después de cirugía conservadora. Después de un tratamiento adecuado (escisión con márgenes libres y radioterapia), joven de edad y completamente extirpado componente intraductal extenso son predictores de recidiva local, pero muchas recidivas locales aún no pueden predecirse. Aquí hemos utilizado perfiles de expresión génica mediante el análisis de microarrays para identificar los perfiles de expresión génica que pueden ayudar a predecir la recurrencia local en pacientes individuales.

Análisis De Microarrays De Células Madre Y Diferenciación

Methods in Enzymology. 2006  |  Pubmed ID: 17161699

Microarrays han revolucionado la biología molecular y los biólogos habilitados para realizar un análisis global sobre la expresión de decenas de miles de genes simultáneamente. Ellos han sido ampliamente utilizados en el descubrimiento de genes, la determinación de biomarcadores, clasificación de las enfermedades, y los estudios de regulación génica. Microarrays se han aplicado en la investigación de células madre para identificar las características principales o las firmas de expresión que definen y caracterizan las células madre de sus programas de diferenciación hacia linajes específicos. A continuación presentamos una revisión de la tecnología de microarrays, incluyendo la introducción de plataformas de gama, diseños experimentales, el aislamiento de ARN y la amplificación, la hibridación de matriz, y el análisis de datos. También ejemplos de detalles que se aplican la tecnología de microarrays para hacer frente a varias de las principales cuestiones de la biología de células madre.

Patrones Pigmentación De La Piel Vía Dickkopf

The Journal of Investigative Dermatology. May, 2007  |  Pubmed ID: 17435783

Una de las sorprendentes variaciones regionales en la piel es la pigmentación. Yamaguchi et al. más diseccionar el mecanismo de la pigmentación de la región mediante la evaluación de los efectos de Dickkopf 1 (DKK1), un antagonista de la vía Wnt producida en la piel poco pigmentada, sobre la expresión génica de melanocitos. Los resultados proporcionan una gran cantidad de genes candidatos que pueden mediar los efectos inhibidores sobre la función DKK1 de los melanocitos.

Decodificación De Programas Globales De Expresión Génica En El Cáncer De Hígado Por Imágenes No Invasivo

Nature Biotechnology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17515910

Paralelamente a la diversidad de actividades genéticas y proteínas, patológicos tejidos humanos también exhiben diversas características radiográficas. Aquí nos muestran que las características dinámicas de imagen no invasiva en la tomografía computarizada (TC) de manera sistemática se correlacionan con los programas de expresión génica de los mundiales de cáncer primario de hígado humano. Las combinaciones de rasgos de imagen veintiocho puede reconstruir el 78% de los perfiles de expresión génica globales, revelando la proliferación celular, la función hepática sintética, y pronóstico del paciente. Así, la actividad genómica de los cánceres de hígado humano puede ser decodificada por imágenes no invasivo, lo que permite perfiles moleculares no invasivas, de serie y frecuente de la medicina personalizada.

Genoma En Todo El Análisis De La Unión KAP1 Sugiere Autorregulación De KRAB-ZNFs

PLoS Genetics. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17542650

Se realizó una inmunoprecipitación escala del genoma de la cromatina (CHIP)-chip de la comparación de dos modificaciones (trimethylation de la lisina 9 [H3me3K9] y trimethylation de la lisina 27 [H3me3K27]) de la histona H3 en células de carcinoma testicular Ntera2 y en tres diferentes fuentes anatómicas de primaria fibroblastos humanos. Se encontró que en cada uno de los tipos de células de las dos modificaciones fueron enriquecidos diferencialmente a los promotores de los dos grandes clases de factores de transcripción. En concreto, de dedos de zinc (ZNF) los genes están vinculados por H3me3K9 y los genes homeobox estaban obligados por H3me3K27. Hemos demostrado anteriormente que el 2 Polycomb compleja represiva es responsable de mediar trimethylation de la lisina 27 de la histona H3 en células cancerosas humanas. Por el contrario, hay poca superposición entre los objetivos H3me3K9 y los componentes del complejo Polycomb represivas 2, lo que sugiere que una histona metiltransferasa diferente es responsable de la modificación H3me3K9. Estudios previos han demostrado que pueden SETDB1 trimethylate H3 en la lisina 9, utilizando ensayos in vitro o artificiales inmovilización. SETDB1 se cree que es reclutado a la cromatina por los complejos que contienen la KAP1 corepressor. Para determinar si un trimethylation KAP1 que contiene media complejidad de los objetivos identificados H3me3K9, hemos realizado ensayos de chip-chip y se identificaron los genes diana utilizando KAP1 humanos de 5 kb promotor matrices. Hemos encontrado que un gran número de genes de factores de transcripción ZnF estaban ligados por tanto KAP1 y H3me3K9 en células normales y cancerosas. Para ampliar nuestros estudios de KAP1, el próximo realizaron un análisis genómico completo de KAP1 enlace mediante un conjunto de baldosas 38-matriz, la identificación del ~ 7.000 KAP1 sitios de unión. Los objetivos identificados KAP1 fueron altamente enriquecido para el C2H2 ZNFs, especialmente aquellos que contienen Krüppel asociadas a la caja (KRAB) dominios. Curiosamente, aunque la mayoría de los sitios de unión KAP1 estaban dentro de las regiones promotoras principales, los sitios de unión cerca de los genes ZnF se enriquecieron en gran medida dentro de las regiones transcritas de los genes diana. Debido a que KAP1 sido contratado para el ADN a través de la interacción con KRAB-ZnF proteínas, se sugiere que la expresión de KRAB-ZnF genes pueden ser controlados a través de un mecanismo de auto-regulación relativo a KAP1.

Un Programa De Mediación De La Transcripción De Entrada a La Quietud Celular

PLoS Genetics. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17559306

El saldo de la quietud y la división celular es fundamental para la homeostasis del tejido y la salud del organismo. Suero estimulación de los fibroblastos está bien estudiado como un modelo clásico de entrada en el ciclo de división celular, pero la inducción de quiescencia celular, como por privación de suero (SD), es mucho menos comprendido. Aquí nos muestran que las SS y el SD activar distintas respuestas transcripcional temprana en todo el genoma que convergen en un programa de finales de la transcripción simétrica. Varios genes de respuesta temprana privación de suero (SDERGs), incluidos los supuestos genes supresores de tumores y SALL2 MXI1, son necesarios para el cese de la síntesis de ADN en respuesta a la SD y la inducción de genes adicionales SD. SDERGs se coordinadamente reprimida en muchos tipos de cánceres humanos en comparación con sus contrapartes normales, y la represión de SDERGs predice un mayor riesgo de progresión del cáncer y la muerte en los cánceres de mama humanos. Estos resultados identifican un programa de expresión génica singularmente sensible a la pérdida de la señalización del factor de crecimiento; miembros de SDERGs puede constituir nuevos inhibidores de crecimiento que previenen el cáncer.

La Demarcación Funcional De Los Dominios De La Cromatina Activa Y Silenciosa En Loci HOX Humanos Por Parte De Los ARN No Codificantes

Cell. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17604720

ARN no codificante (ncRNA) participar en la regulación epigenética, pero son poco conocidos. Aquí nos caracterizan el paisaje de la transcripción de los cuatro loci HOX humanos a las cinco de la resolución de pares de bases en 11 sitios anatómicos e identificar 231 ncRNAs HOX que se extienden las regiones transcritas conocidos por más de 30 kilobases. NcRNAs HOX se expresa espacialmente a lo largo de los ejes de desarrollo y poseen motivos de secuencias únicas, y su expresión demarca amplios dominios cromosómicos de la metilación de histonas y la accesibilidad diferencial de ARN polimerasa. Se identificó un 2,2 kilobases ncRNA que residen en el lugar HOXC, denominado AIRE CALIENTE, que reprime la transcripción en trans a través de 40 kilobases del locus HOXD. AIRE CALIENTE interactúa con el complejo Polycomb represiva 2 (PRC2) y es necesario para PRC2 la ocupación y la histona H3 lisina-27 trimethylation del locus HOXD. Por lo tanto, la transcripción de ncRNA puede delimitar dominios cromosómicos de silenciamiento de los genes a la distancia, estos resultados tienen amplias implicaciones para la regulación de genes en los estados de desarrollo y de la enfermedad.

En Cuanto La Piel En Células Madre Embrionarias

Nature Medicine. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17618266

Una Histona H3 Lisina 27 Desmetilasa Regula El Desarrollo Posterior De Los Animales

Nature. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17851529

El reciente descubrimiento de un gran número de desmetilasas histonas sugiere un papel central para estas enzimas en la regulación de la dinámica de las histonas metilación. Histona H3K27 trimethylation (H3K27me3) se ha relacionado con Polycomb grupo de proteínas mediada por la supresión de los genes Hox y el cuerpo del patrón de los animales, la inactivación del cromosoma X y, posiblemente, el mantenimiento de células madre embrionarias (ESC) de identidad. Un desequilibrio de la causa de la metilación H3K27 a la sobreexpresión de la EZH2 metilasa ha sido implicado en cáncer de próstata metastásico y el cáncer de mama agresivos. Aquí nos muestran que el UTX-JmjC de dominio que contienen proteínas relacionadas y JMJD3 catalizar la desmetilación de H3K27me3 / 2. UTX se enriquece en torno a los sitios de inicio de transcripción de los genes HOX muchos en fibroblastos humanos primarios, en los que los genes Hox son expresados ​​diferencialmente, pero es selectivamente excluidos de los loci HOX en los CES, en el que los genes Hox son en gran medida en silencio. Por ello, la inhibición de la interferencia de ARN de UTX llevado a un aumento en los niveles de H3K27me3 algunos promotores de genes Hox. Es importante destacar que la inhibición morfolino oligonucleótido de un pez cebra homólogo UTX resultó en mala regulación de los genes Hox y un notable defecto posterior desarrollo, que fue rescatado parcialmente por tipo salvaje, pero no por catalíticamente inactivo, UTX humana. En conjunto, estos hallazgos identifican una pequeña familia de H3K27 desmetilasas con papeles importantes, conservadas evolutivamente en la regulación de la metilación H3K27 y en los animales antero-posterior desarrollo.

Mapa Motif Módulo Revela Aplicación Del Envejecimiento Mediante La Continua Actividad De NF-kappaB

Genes & Development. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18055696

El envejecimiento se caracteriza por alteraciones específicas en la expresión génica, pero sus mecanismos subyacentes y las consecuencias funcionales no son bien entendidos. Aquí se desarrolla un enfoque sistemático para identificar combinatorias cis-regulador motivos que impulsan dependiente de la edad la expresión de genes en diferentes tejidos y organismos. El análisis integrado de microarrays de 365 que abarcan los nueve tipos de tejidos predijo catorce motivos como los principales reguladores de la expresión génica dependiente de la edad en humanos y ratón. El motivo más fuertemente asociado con el envejecimiento fue el del factor de transcripción NF-kappaB. Inducible bloqueo genético de NF-kappaB durante 2 semanas en la epidermis de ratones de edad cronológicamente invertido las características del tejido y programas mundiales de la expresión de genes con los de ratones jóvenes. Específica por edad de NF-kappaB bloqueo y ortogonal las intervenciones del ciclo celular reveló que NF-kappaB controla la salida del ciclo celular y la expresión genética del envejecimiento en las vías paralelas, pero no secuencial. Estos resultados identifican una red conservada de vías reguladoras que subyacen el envejecimiento de los mamíferos y muestran que el NF-kappaB está continuamente obligado a cumplir muchas de las características de envejecimiento de una manera específica de tejido.

Terapia Para El Cáncer De La Revelación Dirigida Humanos Por El Módulo De Mapas De Genes

Cancer Research. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18199530

Un objetivo importante de la investigación del cáncer es para que coincida con terapias específicas para objetivos moleculares en el cáncer. Genoma escala de perfiles de expresión ha identificado nuevos subtipos de cáncer basado en patrones consistentes de variación en la expresión génica, lo que lleva a las predicciones pronósticos mejorados. Sin embargo, la forma en que estos nuevos subtipos genéticos de cáncer deben ser tratados es desconocida. Aquí, mostramos que un mapa del módulo gen puede guiar la identificación prospectiva de terapias dirigidas para los subtipos genéticos de cáncer. Mediante la visualización de escala del genoma de la expresión génica en el cáncer como combinaciones de activar y desactivar módulos funcionales, los mapas genéticos de módulos pueden revelar determinadas vías funcionales asociados con cada subtipo que podrían ser susceptibles a las terapias dirigidas. Se demuestra que en los cánceres de mama humanos, la activación de un mal pronóstico "firma herida" está fuertemente asociada con la inducción de un módulo de gen mitocondrial y un módulo de genes proteasoma. Se encontró que el 3-bromopyruvic ácido, que inhibe la glucólisis, de forma selectiva las células muertas de mama que expresan las firmas de las mitocondrias y de la herida. Además, la inhibición de la actividad del proteasoma por el bortezomib, un fármaco aprobado para uso humano en el mieloma múltiple, la expresión de la herida derogó la firma y de forma selectiva las células muertas de mama que expresan la firma herida. De este modo, los mapas de genes módulo puede permitir la traducción rápida de las complejas firmas genómicas en la enfermedad humana de las estrategias terapéuticas específicas.

CSN5 Actividad Isopeptidase Enlaces COP9 Signalosome De Activación Para La Progresión Del Cáncer De Pecho

Cancer Research. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18199546

CSN5 ha sido implicado como un oncogén candidato en los cánceres de mama humanos por parte de la vinculación genética con la activación del mal pronóstico, la herida de genes de respuesta la firma de expresión. CSN5 es una subunidad de la proteína de ocho signalosome la COP9, un complejo de señalización con múltiples actividades bioquímicas, el mecanismo de acción en CSN5 el desarrollo del cáncer sigue siendo poco conocida. Aquí, mostramos que la actividad CSN5 isopeptidase es esencial para la transformación del epitelio de mama y la progresión. La amplificación de CSN5 se requiere para la transformación de células primarias de mama humanos epiteliales por oncogenes definidos. Los efectos de transformación de CSN5 requieren subunidades del CSN para el montaje de la plena signalosome la COP9 y la actividad de la isopeptidase CSN5, que potencia la actividad transcripcional de MYC. La inhibición de la actividad transgénica del CSN5 isopeptidase bloques de la progresión del cáncer de mama provocado por MYC y RAS en vivo. Estos resultados ponen de manifiesto la actividad CSN5 isopeptidase en la progresión del cáncer de mama, lo que sugiere que como una diana terapéutica en cáncer de mama agresivos humanos.

Un Dérmica Programa HOX Regula La Transcripción Específica De Sitio Destino Epidérmico

Genes & Development. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18245445

Recíprocas interacciones epitelio-mesénquima forma específica del sitio de desarrollo de la piel. Aquí nos muestran que el sitio específico de la expresión de Hox en los fibroblastos en células es autónoma y se mantiene epigenético. El gen HOXA13 distal específico es continuamente requerida para mantener el programa transcripcional distal específica en fibroblastos adultos, incluyendo la expresión de WNT5A, un morfogén requerido para el desarrollo distal. La capacidad de los fibroblastos distales para inducir epidérmico queratina 9, un gen distal-específico, se suprime por el agotamiento de HOXA13, pero rescatado por adición de WNT5A. Por lo tanto, el mantenimiento de programa apropiado HOX transcripcional en fibroblastos adultos puede servir como una fuente de memoria de posición de los epitelios diferencialmente patrón durante la homeostasis y la regeneración.

Caracterización Funcional Sistemático De Cis-regulador Motivos En Los Promotores Fundamentales Humanos

Genome Research. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18256240

Un gran número de cis-regulador motivos que intervienen en el control de la transcripción se han identificado, pero el contexto normativo y los procesos biológicos en los que muchos de ellos funcionan son desconocidos. En este sentido, computacionalmente identificar los conjuntos de los promotores fundamentales humanos dirigidos por los motivos, y sistemáticamente caracterizar su función mediante un robusto conjunto de genes y el enfoque basado en diversas fuentes de datos biológicos. Nos parece que el destino se definen la mayoría de los motivos contienen los genes con una función similar, y los genes que se coregulated in vivo, lo que sugiere tanto el proceso biológico regulado por los motivos y las condiciones en que esta regulación puede ocurrir. El análisis también identifica muchos motivos, cuya meta conjuntos se prevé que ser regulada por un microARN común, lo que sugiere una conexión entre los procesos de control transcripcional y post-transcripcional. Por último, podemos predecir nuevos roles de los motivos no caracterizados en la regulación de procesos biológicos específicos y ciertos tipos de cáncer humano y experimental validar los cuatro tipo de predicciones, lo que sugiere funciones de regulación por cuatro motivos no caracterizados en la progresión del ciclo celular. Nuestro análisis proporciona así un marco concreto para el descubrimiento de la función biológica de cis-regulador del genoma motivos de ancho.

La Inversión De Envejecimiento Por El Bloqueo NFkappaB

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18256548

Los estudios genéticos en organismos modelo como la levadura, los gusanos, las moscas y los ratones que llevan a prolongación de la vida sugieren que la longevidad está sujeta a regulación. Además, varias intervenciones en todo el sistema en los animales viejos pueden revertir las características del envejecimiento. Para entender mejor estos procesos, mucho esfuerzo se ha puesto en el estudio del envejecimiento a nivel molecular. En particular, todo el genoma análisis de microarrays de manera diferente entre los organismos individuales o los tejidos se ha utilizado para realizar un seguimiento de los cambios globales de expresión que se producen durante el envejecimiento normal. Aunque estos estudios siempre implican las vías específicas en los procesos de envejecimiento, hay poco entre la conservación de los genes individuales que cambian. Para evitar este problema, hemos desarrollado recientemente un nuevo método computacional para descubrir los factores de transcripción que pueden ser responsables de conducir los cambios globales de expresión con la edad. Se identificó la NFkappaB factor de transcripción como activador de los candidatos del envejecimiento relacionados con los cambios transcripcionales en múltiples tejidos humanos y de ratón. Bloqueo genética de NFkappaB en la piel de ratones de edad cronológicamente invertido el programa de expresión génica global y las características del tejido a las de los ratones jóvenes, lo que demuestra por primera vez que la interrupción de un solo gen es suficiente para revertir características de envejecimiento, al menos para el corto plazo.

Un Enfoque De La Biología De Sistemas a La Diversidad Anatómica De La Piel

The Journal of Investigative Dermatology. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18337710

La piel humana presenta exquisitos lugares específicos morfologías y funciones. ¿Cómo son estas diferencias específicas del sitio especificados durante el desarrollo, mantenimiento de la homeostasis de adultos, y, potencialmente, perturbado por los procesos de enfermedad? En este sentido, revisar los avances en la comprensión de los patrones anatómicos de los fibroblastos, un tipo de célula principal componente de la dermis y participante clave en las interacciones epitelio-mesénquima. Los programas de expresión génica de fibroblastos humanos reflejan en gran medida de la superposición de tres perfiles de expresión génica que delimitan la posición en relación con tres ejes de desarrollo de los fibroblastos. La familia HOX de factores de transcripción está implicado en el homeodominio especificando los programas específicos del sitio de la transcripción. El uso de microarrays de genes, suelo de baldosas, y el tejido en conjunto da una visión global de la regulación de los genes implicados en la morfogénesis de la piel.

SIRT6 Es Una Histona H3 Lisina 9 Deacetilasa Cromatina Telomérica Que Modula

Nature. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18337721

El deacetilasa Sir2 cromatina regula el silenciamiento y la esperanza de vida en Saccharomyces cerevisiae. En ratones, la deficiencia para el miembro de la familia Sir2 SIRT6 conduce a una menor esperanza de vida y un fenotipo similar a un envejecimiento prematuro. Sin embargo, los mecanismos moleculares de la función SIRT6 no están claros. SIRT6 es una proteína asociada a la cromatina, pero ninguna actividad enzimática de SIRT6 a cromatina ha detectado, y la identidad de fisiológicas SIRT6 sustratos es desconocida. Aquí nos muestran que el ser humano SIRT6 proteína es un NAD +-dependiente, la histona H3 lisina 9 deacetilasa (H3K9) que modula la cromatina telomérica. SIRT6 asociados específicamente con los telómeros, y el agotamiento de SIRT6 conduce a la disfunción telómeros con el extremo a extremo de fusiones cromosómicas y el envejecimiento prematuro celular. Por otra parte, SIRT6-agotadas las células anormales muestran estructuras que se asemejan a los telómeros los defectos observados en el síndrome de Werner, un trastorno de envejecimiento prematuro. En la cromatina telomérica, SIRT6 deacetylates H3K9 y es necesario para la asociación estable de ABN, el factor que se encuentra mutado en el síndrome de Werner. Proponemos que SIRT6 contribuye a la propagación de un estado de la cromatina especializada en los telómeros de mamíferos, que a su vez se requiere para el metabolismo adecuado telómero y función. Nuestros resultados constituyen la primera identificación de una actividad fisiológica enzimática de SIRT6, y la regulación de la cromatina por el enlace de SIRT6 de mantenimiento de los telómeros y un ser humano el síndrome de envejecimiento prematuro.

Módulo De Mapa De Los Genes De Células Madre Epiteliales Guías Creación De Células Madre De Cáncer

Cell Stem Cell. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18397753

Auto-renovación es una característica de las células madre y cáncer, pero la existencia de un programa de troncalidad compartida sigue siendo controvertido. En este sentido, construir un mapa genético del módulo de relacionar de manera sistemática los programas de transcripción en las células madre embrionarias (CME), las células madre de tejidos adultos, y los cánceres humanos. Este mapa muestra dos módulos de genes dominantes que distinguen a los CES y las células madre adultas de tejido. El programa ESC-al igual que la transcripción se activa en diversos cánceres epiteliales humanas y predice fuertemente la metástasis y la muerte. oncogenes c-myc, pero no otras, es suficiente para reactivar el programa ESC-como en células normales y cancerosas. En queratinocitos humanos primarios transformados por Ras y kappa B alfa, c-Myc se incrementa la fracción de células iniciadoras de tumor en 150 veces, lo que permite la formación de tumores y la propagación de serie con tan sólo 500 células. c-Myc-mayor es la iniciación del tumor de células autónomas e independientes de la inestabilidad genómica. Así, la activación de un programa de CES-como la transcripción en células adultas diferenciadas pueden inducir a la auto-renovación patológica característica de las células madre del cáncer.

Mecanismos De Un Síndrome De Autoinmunidad En Ratones Causada Por Una Mutación Dominante En El Aire

The Journal of Clinical Investigation. May, 2008  |  Pubmed ID: 18414681

Homocigotos de pérdida de función de las mutaciones en Aire provocar el síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (APS 1), que se manifiesta en una tríada clásica de hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal, y la candidiasis. Curiosamente, una tribu con una variante específica G228W AIRE presentó con un fenotipo dominante autosómica autoinmune distinta de la APS 1. Hemos utilizado una novela G228W-knockin modelo de ratón para mostrar que esta variante actuado de una manera dominante negativo para causar un síndrome de autoinmunidad único. Además, la expresión de un gran número de Aire-regulados antígenos tímicos se inhibió parcialmente en estos animales, lo que demuestra la importancia de los cambios cuantitativos en la expresión del antígeno del timo en la determinación de órganos específicos autoinmunidad. Además, el efecto dominante negativo de la variante G228W se ejerce a través de la contratación de WT Aire fuera de los sitios activos de la transcripción en el núcleo de células epiteliales tímicas medulares en vivo. En conjunto, estos resultados pueden demostrar un mecanismo por el cual puede ser la predisposición autoinmune a distintos fenotipos de la APS una mediada de forma dominante-negativa por Aire.

Control De La Diferenciación En Un Tejido De Auto-renovación De Mamíferos Por La Histona Desmetilasa JMJD3

Genes & Development. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18628393

El reciente descubrimiento de H3K27me3 desmetilasas sugiere que H3K27me3 dinámicamente pueden regular la expresión génica, pero este papel potencial en la homeostasis de tejidos de mamíferos no caracterizado permanece. En la epidermis, un tejido que equilibra las células madre auto-renovación con la diferenciación, H3K27me3, ocupa los promotores de los genes de diferenciación de muchos. Durante la diferenciación inducida de calcio, H3K27me3 fue borrado en estos promotores en concierto con la pérdida de la ocupación PcG proteínas y una mayor unión por el desmetilasa H3K27me3, JMJD3. Dentro del tejido epidérmico, el agotamiento de JMJD3 bloqueado la diferenciación, mientras que JMJD3 activos dominante que inducía. Estos resultados indican que desrepresión epigenético por JMJD3 controla la diferenciación epidérmica mamíferos.

La Tolerancia De Deleción Mediada Por Extrathymic Aire-las Células Que Expresan

Science (New York, N.Y.). Aug, 2008  |  Pubmed ID: 18687966

La prevención de la autoinmunidad requiere la eliminación de las células T que reaccionan espontáneamente durante su desarrollo y maduración. La expresión de diversos auto-antígenos por las células del estroma en el timo es esencial para este proceso y depende, en parte, de la actividad del regulador autoinmune (Aire) de genes. Aquí se presenta la identificación de extrathymic Aire-que expresan las células (ETACS) residente en los órganos linfoides secundarios. Estos ETACS stromally derivados expresar una amplia gama de distintos antígenos propios y son capaces de interactuar con los ingenuos y eliminación de las células T autorreactivas. Usando microscopía de dos fotones, se observó estabilidad de antígenos específicos de las interacciones entre ETACS y las células T autorreactivas. Proponemos que como una red secundaria de la auto-antígeno que expresan las células del estroma puede ayudar a reforzar la tolerancia inmunológica mediante la prevención de la maduración de las células T autorreactivas que escapan a la selección negativa del timo.

La Combinación De Biológicos Firmas De Expresión Genética En La Predicción De Resultados En El Cáncer De Mama: Una Alternativa a La Clasificación Supervisada

European Journal of Cancer (Oxford, England : 1990). Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18715778

Perfiles de expresión génica se ha utilizado ampliamente para predecir el resultado en pacientes con cáncer de mama. Hemos informado anteriormente sobre la Diversidad Biológica hipótesis basada en el análisis de los datos de perfiles de expresión génica, y deseamos extender este enfoque a través de las combinaciones de genes de las firmas distintas para mejorar la predicción de los resultados en cáncer de mama.

Troncalidad, El Cáncer Y El Cáncer De Las Células Madre

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Dec, 2008  |  Pubmed ID: 19029796

La capacidad de los cánceres que crecen indefinidamente ha alimentado la idea de que las células cancerosas y el tallo puede tener mecanismos subyacentes comunes. Los mapas detallados de la expresión génica han demostrado la diversidad y el carácter distintivo de los programas de expresión génica asociados con la troncalidad en las células madre embrionarias y adultas. Estos mapas han reveló además un programa compartido de la transcripción en células madre embrionarias (ESC) y las células madre del cáncer. Sorprendentemente, la activación forzada de un programa genético CES-como expresión en las células epiteliales adultas pueden reprogramarse en células madre del cáncer y lograr patológica de auto-renovación. La capacidad de crear células madre de cáncer inducidos (CAPI) pueden ofrecer oportunidades para definir mejor la biología de las células madre del cáncer con el fin de rastrear o eliminarlos en pacientes humanos.

Perfiles De Expresión Global En El Eccema Atópico Revela Expresión Recíproca De Los Genes Inflamatorios Y Lípidos

PloS One. 2008  |  Pubmed ID: 19107207

El eczema atópico (EA) es un trastorno crónico inflamatorio de la piel. Con el fin de analizar los antecedentes genéticos y la vinculación de varios estudios de asociación genética se han realizado. Sin embargo, se sabe muy poco acerca de los genes específicos implicados en esta compleja enfermedad de la piel, y los mecanismos moleculares subyacentes no se comprenden totalmente.

Inducida Por Los Opioides Disfunción Intestinal

Current Treatment Options in Gastroenterology. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 21063859

DECLARACIÓN DE OPINIÓN: Los analgésicos opioides se prescriben comúnmente para el dolor moderado a severo. Los opioides tienen efectos a través de los receptores en los sistemas nerviosos central y entérico. Así, la analgesia opioide central puede ser limitado por los efectos secundarios relacionados con el tracto gastrointestinal, en particular por el retraso motilidad gastrointestinal. Opioides disfunción intestinal inducida por es comúnmente tratado con agentes de carga, laxantes estimulantes, lubiprostona y tegaserod (retirado del mercado en marzo de 2007). Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos de la disfunción intestinal opioide no se ha probado. La investigación reciente se ha centrado en el desarrollo de antagonistas opioides μ periféricos tales como methylnatrexone y alvimopan. Estos medicamentos bloquean selectivamente los receptores opioides μ en el sistema nervioso entérico, sin penetrar la barrera sanguínea del cerebro y puede evitar los síntomas gastrointestinales adversos de los opioides sin reducir la analgesia central. Metilnaltrexona y alvimopan también reducir la duración de la hospitalización en los pacientes quirúrgicos con íleo postoperatorio. Una segunda línea de investigación se ha centrado en la periférica κ agonistas opioides que modulan la nocicepción en el sistema nervioso entérico, sin producir efectos centrales secundarios del sistema nervioso. Asimadoline fedotozina y reducir los reflejos nociceptivos generados por la distensión intestinal y mejorar los síntomas de dolor en pacientes con síndrome del intestino irritable. ADL 10 a 0101 (Adolor Corp., Exton, PA) es otro agonista opioide κ periférica que reduce las puntuaciones de dolor en pacientes con pancreatitis crónica. Aunque periférica κ agonistas opioides son prometedores, se necesitan estudios clínicos para evaluar su eficacia en el tratamiento opiáceo disfunción intestinal inducida.

Demarcación Anatómica De Las Células: Los Genes En Los Patrones De

Science (New York, N.Y.). Nov, 2009  |  Pubmed ID: 19965461

Un principio de organización de los diversos tipos de células en organismos multicelulares es su localización anatómica. A su vez, las características anatómicas está modelada por las identidades posicionales de las células a lo largo de ejes de desarrollo. Los recientes avances en genómica funcional y biología de la cromatina muestra cómo las células utilizan programas específicos de la expresión de genes para codificar la localización. Dinámicos estados de la cromatina de los genes clave, en particular los loci de genes Hox, servir como la representación interna de las células de su identidad posicional dentro del animal.

SIRT6 Enlaces Histona H3 Lisina 9 Desacetilación De La Expresión Génica De NF-kappaB-dependiente Y Duración De La Vida De Organismos

Cell. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19135889

Los miembros de la sirtuin (SIRT) de la familia de los dependientes de NAD deacetilasas promover la longevidad en organismos varios. La deficiencia de los mamíferos SIRT6 conduce a la vida más corta y un fenotipo similar al envejecimiento en los ratones, pero los mecanismos moleculares subyacentes no están claros. Aquí nos muestran que SIRT6 funciones de la cromatina para atenuar la señalización de NF-kappaB. SIRT6 interactúa con la subunidad de NF-kappaB y RELA deacetylates histona H3 lisina 9 (H3K9) en NF-kappaB promotores de genes diana. En SIRT6 las células deficientes, hyperacetylation de H3K9 a estos promotores de destino se asocia con aumento de la ocupación promotor de RELA y mejoradas de NF-kappaB-dependiente de la modulación de la expresión génica, la apoptosis y la senescencia celular. Computacional análisis genómicos revelaron aumento de la actividad de NF-kappaB los programas impulsados ​​por la expresión de genes en varias SIRT6 con deficiencia de tejidos in vivo. Por otra parte, la haploinsuficiencia de RelA rescata la letalidad temprana y el síndrome degenerativo de SIRT6 ratones deficientes. Proponemos que SIRT6 atenúa la señalización de NF-kappaB a través de H3K9 desacetilación en la cromatina, y la hiperactividad de señalización de NF-kappaB puede contribuir al envejecimiento prematuro y normal.

Marco Moleculares De Respuesta a Mesilato De Imatinib En La Esclerosis Sistémica

Arthritis and Rheumatism. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19180499

La esclerosis sistémica (CDC) es una enfermedad autoinmune en la que se plantea como hipótesis las tirosina quinasas derivado de las plaquetas del receptor del factor de crecimiento (PDGFR) y Abl para contribuir a la fibrosis y la vasculopatía de la piel y órganos internos. Aquí se describen 2 pacientes con esclerosis sistémica cutánea difusa temprana (dcSSc) que experimentaron una reducción en la esclerosis cutánea en respuesta a la terapia con mesilato de imatinib inhibidor de la tirosina quinasa. El análisis inmunohistoquímico de muestras de biopsia de piel demostró reducciones de fosforilados PDGFRbeta y Abl con la terapia con imatinib. Por perfiles de expresión génica, una firma que responde a imatinib específico para dcSSc fue identificado (p <10 (-8)). La respuesta de estos pacientes y los resultados de los análisis sugieren que PDGFRbeta y Abl juegan un papel crítico y sinérgicas en la patogénesis de la cooperación Sur-Sur, y que el imatinib se dirige a un programa de expresión de los genes que con frecuencia están alteradas en dcSSc.

ING4 Media La Interferencia Entre La Histona H3 K4 Trimethylation Y La Acetilación H3 Para Atenuar La Transformación Celular

Molecular Cell. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19187765

Aberraciones en la dinámica de la cromatina juega un papel fundamental en la tumorigénesis, sin embargo, se sabe relativamente poco de los mecanismos moleculares que vinculan la metilación de histonas lisina a la enfermedad neoplásica. ING4 (inhibidor del crecimiento 4) es una subunidad nativa de un HBO1 histona acetiltransferasa (HAT) y el complejo de una proteína supresora de tumores. Aquí nos muestran un papel fundamental para el reconocimiento específico de la histona H3 en la lisina trimetilada 4 (H3K4me3) por el dedo ING4 PHD en la mediación de ING4 la expresión génica y las funciones supresoras tumorales. La interacción entre ING4 H3K4me3 y aumenta la actividad HBO1 acetilación de las colas de las unidades de acetilación H3 y H3 en ING4 promotores de destino. Además, ING4 facilita la apoptosis en respuesta a estrés genotóxico e inhibe el crecimiento independiente de anclaje celular, y estas funciones dependen de las interacciones con ING4 H3K4me3. En conjunto, nuestros resultados demuestran un mecanismo de interferencia de la intermediación entre H3K4 metilación y la acetilación H3 y revelan un vínculo molecular entre la cromatina y la modulación de los mecanismos supresores de tumores.

Mantenimiento Jerárquica De MLL Células Madre De Leucemia Mieloide Emplea Un Programa Compartido Con La Transcripción Embrionario En Lugar De Células Madre Adultas

Cell Stem Cell. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19200802

Los programas genéticos que promueven la retención de la auto-renovación de células madre de la leucemia (CEJ) en la cúspide de las jerarquías de celulares en la leucemia mieloide aguda (LMA) no se conocen. En un modelo de ratón de los derechos humanos AML, LSC muestran frecuencias variables que se correlacionan con el oncogén MLL iniciar y se mantienen en un estado de auto-renovación por un subprograma de la transcripción más parecida a la de las células madre embrionarias (CME) que al de las células madre adultas . La transcripción / cromatina factores reguladores Myb, Hmgb3 y Cbx5 son componentes fundamentales del programa y suficiente para Hoxa / Meis independiente de la inmortalización de los progenitores mieloides cuando coexpressed, se establece el papel cooperativo y esencial de un programa de mantenimiento CES-como auxiliar de la LSC leucemia iniciar MLL / Hox / Meis programa. Enriquecido expresión de LSC mantenimiento y CES-como los genes de programas en los progenitores mieloides normales y de mal pronóstico enlaces tumores malignos humanos la frecuencia de la forma aberrante de auto-renovación progenitora-como las células madre del cáncer (CCC) con el pronóstico en el cáncer humano.

En Todo El Genoma Vistas De Estructura De La Cromatina

Annual Review of Biochemistry. 2009  |  Pubmed ID: 19317649

Genomas eucariotas se envasa en un complejo nucleoproteína conocida como cromatina, que afecta a la mayoría de los procesos que ocurren en el ADN. Junto con los estudios genéticos y bioquímicos de la residencia proteínas de la cromatina y sus enzimas modificadoras, la cartografía de la estructura de la cromatina in vivo es uno de los pilares fundamentales en nuestra comprensión de cómo la cromatina se relaciona con los procesos celulares. En esta revisión, se discuten el uso de las tecnologías de genómica para caracterizar la estructura de la cromatina en vivo, con un enfoque en los datos de la levadura en ciernes y los seres humanos. El cuadro que surge de estos estudios es la estructura de la cromatina detallado de un gen típico, donde el comportamiento típico da una idea de los mecanismos y las reglas profundas que establecen la estructura de la cromatina. Desviación importante del arquetipo también se observa, por lo general como consecuencia de los mecanismos de regulación únicas en loci del genoma especiales. Estructura de la cromatina muestra conservación sustancial de la levadura a los humanos, pero la cromatina mamífero tiene capas adicionales de complejidad que probablemente se relacionan con los requisitos de multicelularidad tales como la necesidad de establecer mecanismos de regulación de genes fieles para la diferenciación celular.

Identidad De Regeneración, Reparación Y La Memoria: Las Tres R De La Expresión De Genes HOX

Trends in Cell Biology. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19428253

Los genes Hox codifican factores de transcripción que especifican la identidad posicional embrionarias en las células y la diferenciación de los tejidos guía. Los avances recientes han aumentado nuestra comprensión de los mecanismos epigenéticos que aseguran la fiel expresión de los genes Hox en células adultas y que implican la interacción de la metilación de las histonas, desmetilación y la transcripción intergénica de largos ARNs no codificantes. La memoria de la transcripción de los genes Hox representa tanto una oportunidad como un reto para la medicina regenerativa. Coincidencia de la identidad posicional de las células madre trasplantadas con la del medio ambiente de acogida, como se refleja en sus perfiles respectivos Hox, es probable que sea necesario para lograr la curación regenerativa. Las estrategias para manipular la plasticidad de la expresión de genes Hox, probablemente se convertirá en un foco importante en la medicina regenerativa.

Neoplasia De Modelado Inducible Tejido Humano Identifica Una Red Matriz De Interacción Extracelular Involucrados En La Progresión Del Cáncer

Cancer Cell. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19477427

Para dilucidar los mecanismos de progresión del cáncer, que generó la neoplasia inducida en el tejido epitelial humano en tres dimensiones intactas. Perfiles de expresión génica de los dos epitelios y el estroma en momentos específicos durante la progresión del tumor reveló el enriquecimiento secuencial de los genes que median las funciones discretas biológicos en cada compartimento tisular. Un cáncer de progresión de la firma principal se destiló con la mayor especificidad de señalización de efectores oncogén aguas abajo y se somete a la modelización de la red. La topología de red predijo que el desarrollo del tumor depende de los centros específicos extracelular de la red matriz de interacción. El bloqueo de un centro de tales, la subunidad beta1 integrina, interrumpió la expresión del gen de la red y la tumorigénesis in vivo atenuado. Por lo tanto, la integración de modelos de red y el análisis temporal de la expresión génica inducible de la neoplasia humana proporciona un enfoque de priorizar y caracterizar los genes que funcionan en la progresión del cáncer.

Vasculatura Del Tumor Está Regulado Por PHD2 Mediada La Angiogénesis Y La Médula ósea Procedentes De Reclutamiento De Células

Cancer Cell. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19477431

Angiogénesis sostenida, a través de ya sea local brotación (angiogénesis) o la contratación de derivados de médula ósea (células BMDCs) (vasculogénesis), es esencial para el desarrollo de un tumor. ¿Cómo BMDCs son reclutados para el tumor y su contribución a la vasculatura del tumor es poco conocida. Este sentido, demuestran que tanto la IL-8 y angiogenina contribuir a las vías complementarias de la angiogénesis y la movilización de BMDC para aumentar el crecimiento del tumor. Estos dos factores están regulados por PHD2 de manera independiente, pero HIF-NF-kappaB-dependiente. PHD2 niveles están disminuidos en cánceres humanos, en comparación con el tejido normal correspondiente, y se correlacionan con un aumento en los vasos sanguíneos maduros. Por lo tanto, PHD2 juega un papel crítico en la regulación de la angiogénesis tumoral.

Fechas De Genes, Fiestas Y Galas. Simposio Sobre La Dinámica De La Cromatina Y De Estudios Superiores Organización Orden

EMBO Reports. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19525922

HOXA3 Modula Las Lesiones Inducidas Por La Movilización Y La Contratación De Derivados De Médula ósea Las Células

Stem Cells (Dayton, Ohio). Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19544454

La contratación regulada y la diferenciación de multipotentes derivadas de la médula ósea las células (BMDCs) a los sitios de lesión son esenciales para la cicatrización de heridas eficiente. Anteriormente hemos demostrado que la expresión sostenida de HOXA3 tanto la cicatrización de heridas acelerado y promovido la angiogénesis en ratones diabéticos. En este estudio, hemos utilizado verdes fluorescentes positivos en proteínas quimeras de médula ósea para investigar el efecto de HOXA3 expresión en la contratación de BMDCs a las heridas. La hipótesis de que la neovascularización inducida por una mayor HOXA3 se debe a una mayor movilización, reclutamiento y / o la diferenciación de BMDCs. Aquí nos muestran que los ratones diabéticos tratados con HOXA3 muestran un aumento significativo tanto en la movilización y el reclutamiento de células progenitoras endoteliales en comparación con ratones control. Es importante destacar que, también encontramos que los ratones tratados con HOXA3 tuvieron significativamente menos células inflamatorias reclutadas a la herida en comparación con ratones control. Análisis de microarrays de HOXA3 tratados con heridas reveló que, efectivamente, HOXA3 expresión a nivel local cada vez mayor de genes que promueven selectivamente madre / la movilización de células progenitoras y la contratación al mismo tiempo la expresión de la supresión de numerosos miembros de la vía proinflamatoria nuclear kappaB factor de genes, incluyendo la respuesta mieloide diferenciación primaria 88 y peaje -la interacción de proteínas. Así HOXA3 acelera la reparación de heridas mediante la movilización de células progenitoras endoteliales y atenuar la excesiva respuesta inflamatoria de las heridas crónicas.

Metas De Identificación, Caracterización Molecular, El Pronóstico Clínico Y Terapéutico De La Vejiga Humana Células Iniciadoras De Tumor

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19666525

Los principales problemas clínicos en cáncer de vejiga incluyen la identificación de marcadores de predicción y nuevas dianas terapéuticas para el cáncer de vejiga invasivo. En el presente estudio, se describe el aislamiento y caracterización de un tumor iniciar celular (T-CI) subpoblación en el cáncer de vejiga humano primario, basado en la expresión de marcadores similar a la de células de la vejiga basales normales (Linaje-CD44 (+) CK5 (+) CK20 (-)). La vejiga T-IC subpoblación se ha definido funcionalmente por su capacidad para inducir enriquecido xenoinjertos de tumores in vivo que resume la heterogeneidad del tumor original. Además, el análisis molecular de más de 300 muestras de cáncer de vejiga reveló heterogeneidad entre activados vías oncogénicas en T-IC (por ejemplo, el 80% Gli1, el 45% de Stat3, el 10% Bmi-1, y 5% de beta-catenina). A pesar de esta heterogeneidad molecular, hemos identificado una única vejiga T-IC firma genética mediante el análisis del gen chip. Esta firma de genes T-IC, lo que efectivamente distingue músculo invasivo del cáncer de vejiga con un peor pronóstico clínico de la no-invasiva del músculo (superficial) el cáncer, tiene un valor clínico significativo. También se puede predecir la progresión de un subconjunto de recurrentes no músculo-invasivos de cáncer. Finalmente, hemos encontrado que CD47, una proteína que proporciona una señal inhibidora de la fagocitosis de macrófagos, es altamente expresado en la vejiga T-VA en comparación con el resto del tumor. El bloqueo de CD47 por un mAb resultó en inmersión en los macrófagos de las células de cáncer de vejiga in vitro. En resumen, hemos identificado una subpoblación T-IC con pronóstico potencial y valor terapéutico para el cáncer de vejiga invasivo.

Una Firma Genética Sensible TGFbeta Está Relacionada Con Un Subconjunto De La Esclerodermia Difusa, Con Agravar La Enfermedad

The Journal of Investigative Dermatology. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 19812599

La esclerosis sistémica es una enfermedad compleja con fibrosis cutánea generalizada y afectación variable de órganos viscerales. Desde factor de crecimiento transformante-beta (TGFbeta) ha sido implicado en la conducción de la fibrosis en la esclerosis sistémica, una firma gen mecanismo derivado de expresión se utilizó para la expresión del gen TGFbeta ensayo sensible en la piel de pacientes con esclerosis sistémica (CDC). Primaria fibroblastos dérmicos de pacientes con daño pulmonar (ES difusa) y controles sanos fueron tratados con TGFbeta, y la expresión de genes en todo el genoma se midió en microarrays de ADN sobre un tiempo de 24 horas. Ochocientos noventa y cuatro sondas que representan a 674 genes anotados únicamente fueron identificados como TGFbeta respuesta. Expresión de la firma TGFbeta sensible fue examinado en las biopsias de piel a partir del 17 ES difusa, esclerosis sistémica limitada siete (lSSc), tres pacientes morfea y seis controles sanos. La firma TGFbeta-respuesta se expresó en 10 de las 17 biopsias de piel DSSC, pero no se encontró en lSSc, morfea, o biopsias de control sanos. Expresión de la firma DSSC TGFbeta sensible estratifica a los pacientes en dos grupos principales, uno de los cuales corresponde a la "proliferación difusa" subconjunto intrínseca que mostraron una mayor puntuación de la piel modificada Rodnan y una mayor probabilidad de enfermedad pulmonar esclerodermia. La firma TGFbeta-respuesta se encuentra en sólo un subconjunto de pacientes DSSC que podrían ser blanco de terapias específicas.

La Histona UTX Desmetilasa Permite RB-dependiente De Controlar El Destino De La Célula

Genes & Development. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20123895

Trimethylation de la histona H3 en la lisina 27 (H3K27me3) es clave para la regulación del destino celular. Los H3K27me3 desmetilasa UTX funciones en el desarrollo y la supresión de tumores con mecanismos definidos. Análisis de la cromatina de ocupación Aquí, todo el genoma de la UTX y modificaciones de las histonas asociadas revela las distintas clases de genes diana UTX, incluyendo los genes que codifican retinoblastoma (RB)-proteínas de unión. UTX elimina H3K27me3 y mantiene la expresión de varias proteínas de unión RB-, lo que permite la detención del ciclo celular. Interacciones genéticas en células de mamíferos y Caenorhabditis elegans muestran que regula UTX destino celular a través de RB-dependiente de las vías. Por lo tanto, UTX define un mecanismo conservado evolutivamente para que coordine la transcripción de una red de RB en el control del destino celular.

Long ARN No Codificantes AIRE CALIENTE Vuelve a Programar La Cromatina Del Estado Para Promover La Metástasis Del Cáncer

Nature. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20393566

Grandes que intervienen los ARN no codificantes (lincRNAs) se transcribe en forma generalizada el genoma sin embargo, su potencial implicación en la enfermedad humana no se entiende bien. Recientes estudios de compensación de la dosis, la impresión y la expresión de genes homeóticos sugieren que lincRNAs individuales puede funcionar como interfaz entre el ADN y las actividades específicas de remodelación de la cromatina. Aquí nos muestran que en los lugares lincRNAs HOX convertido en sistemática desregulación durante la progresión del cáncer de mama. El lincRNA denomina AIRE CALIENTE se incrementa en la expresión en los tumores primarios de mama y metástasis, y el nivel de AIRE CALIENTE expresión en los tumores primarios es un poderoso predictor de metástasis y la muerte eventual. La expresión forzada de AIRE CALIENTE en las células epiteliales inducida por cáncer en todo el genoma de re-focalización de los complejos Polycomb represivas 2 (PRC2) a un patrón de ocupación más parecido a fibroblastos de embriones, dando lugar a alteración de la histona H3 lisina 27 de la expresión de la metilación del gen, y el aumento de la invasividad del cáncer y la metástasis en una forma dependiente de PRC2. Por el contrario, la pérdida de AIRE CALIENTE puede inhibir la invasividad del cáncer, particularmente en las células que poseen actividad PRC2 excesivo. Estos hallazgos indican que lincRNAs tienen un papel activo en la modulación de la epigenoma del cáncer y pueden ser objetivos importantes para el diagnóstico y terapia del cáncer.

La Supresión De Tumores Por La Histona UTX Desmetilasa

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Jun, 2010  |  Pubmed ID: 20505331

ARN No Codificantes Largos Como Modular Cadalso De Los Complejos De Modificación De Las Histonas

Science (New York, N.Y.). Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20616235

Largas ARN no codificadores intergénicas (lincRNAs) regulará los estados de la cromatina y la herencia epigenética. Aquí, mostramos que el AIRE CALIENTE lincRNA sirve como un andamio por lo menos dos complejos modificación de las histonas. A 5 'del dominio de AIRE CALIENTE une complejo Polycomb represivas 2 (PRC2), mientras que un 3' dominio de AIRE CALIENTE une a la LSD1/CoREST/REST complejo. La capacidad de atar dos complejos permite mediada por ARN y el montaje de PRC2 LSD1 y coordina la orientación de PRC2 y LSD1 junto a la cromatina de la histona H3 lisina 27 de la metilación y desmetilación lisina 4. Nuestros resultados sugieren que lincRNAs puede servir como andamios, proporcionando las superficies de unión para ensamblar seleccione enzimas histonas modificación, con lo que especifica el patrón de modificaciones de las histonas en los genes diana.

Genoma Toda La Medición De La Estructura Secundaria Del ARN De Levadura

Nature. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20811459

Las estructuras de las moléculas de ARN son a menudo importantes para su función y regulación, sin embargo, no existen técnicas experimentales para medir la escala del genoma de la estructura del ARN. Aquí se describe una nueva estrategia análisis denomina paralelo de la estructura del ARN (PARS), que se basa en profundos fragmentos de secuenciación de ARN que fueron tratados con enzimas específicas estructura, proporcionando así simultánea en perfiles in vitro de la estructura secundaria de miles de especies de ARN a la resolución de un solo nucleótido. Aplicamos PARS para perfilar la estructura secundaria de los ARN mensajeros (ARNm) de la levadura de gemación Saccharomyces cerevisiae y obtener perfiles estructurales de más de 3.000 expedientes distintos. El análisis de estos perfiles revela varias propiedades estructurales de ARN de las transcripciones de levadura, incluyendo la existencia de más de estructura secundaria en regiones codificantes en comparación con las regiones no traducidas, una periodicidad de tres nucleótidos de la estructura secundaria a través de regiones de codificación y una correlación entre el anti-eficiencia con la que un ARNm es traducido y la estructura sobre su sitio de inicio de traducción. PARS es fácilmente aplicable a otros organismos y para perfilar la estructura del ARN en condiciones diversas, permitiendo así a los estudios de la dinámica de la estructura secundaria en una escala genómica.

AIRE CALIENTE: Vuelo De RNAs No Codificantes En La Metástasis Del Cáncer

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20864820

ARN No Codificantes Largos En La Regulación Del Genoma: Perspectivas Y Mecanismos

RNA Biology. Sep-Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20930520

RNAs no codificantes (Long lncRNAs) son reguladores penetrante transcritas y crítico de la epigenoma [1, 2]. Estos ARN de largo, polyadenylated no codifican para proteínas, pero la función directamente como ARN, la contratación de modificadores de la cromatina para mediar cambios transcripcionales en los procesos que van desde la inactivación del cromosoma X (XIST) a la impronta (H19) [3]. El reciente descubrimiento de que lncRNA AIRE CALIENTE puede vincular cambios en la cromatina a la metástasis del cáncer [4] promueve la importancia de lncRNAs a la enfermedad humana. En este caso, hablamos de lncRNAs como los módulos de regulación y explorar las implicaciones para la patogénesis de la enfermedad. Aunque análisis a gran escala de transcriptomes mamíferos han revelado que más del 50% de las transcripciones no tienen potencial codificación de la proteína [2, 5, 6], las funciones de estas transcripciones putativo son desconocidas. Un subconjunto de estas transcripciones no codificantes se denominan ARN no codificante (lncRNAs largos), con base en una longitud mínima arbitraria de 200 nucleótidos. LncRNAs son más o menos clasificadas en función de su posición relativa a la codificación de proteínas los genes: intergénicas (entre los genes), intragénica / intronic (dentro de los genes), y antisentido [2]. Los esfuerzos iniciales para caracterizar estas moléculas demostrado que funcionan en la CEI, la regulación de sus vecinos inmediatos genómicas. Ejemplos incluyen el aire, XIST y Kcnq1ot (revisado en [1, 7, 8]), que recluta modificar la cromatina complejos para silenciar a los sitios adyacentes. El alcance de lncRNAs en la regulación génica se avanzó con la constatación de que lncRNA AIRE CALIENTE trans exhiben las capacidades de regulación. AIRE CALIENTE se transcribe en la intersección de oponerse a dominios de la cromatina en el locus HOXC, pero blancos complejos Polycomb represiva 2 (PRC2) para silenciar a 40 kilobases de HOXD [9], un locus involucrado en los patrones de desarrollo. Un estudio posterior reveló que el AIRE CALIENTE está sobreexpresado en aproximadamente una cuarta parte de los cánceres de mama humanos, dirigiendo PRC2 a aproximadamente 800 sitios ectópicos en el genoma, lo que conduce a la histona H3 lisina 27 trimethylation y los cambios en la expresión de genes [4]. Los impactos de los cambios en la cromatina lncRNA mediadas son dignos de mención: no sólo la metástasis AIRE CALIENTE unidad en un modelo de ratón, pero la expresión de AIRE CALIENTE de cáncer de mama humano resultó ser un marcador pronóstico independiente de mortalidad y metástasis [4]. El hecho de que la reprogramación de la cromatina AIRE CALIENTE impulsa en todo el genoma sugiere que la regulación a largo plazo por lncRNAs puede ser un mecanismo generalizado. Esto es apoyado por un estudio que muestra que> 20% de lncRNAs probados están obligados por PRC2 y otros modificadores de la cromatina [10]. Por otra parte, se trata de una subestimación de los RNAs totales implicados en la modificación de la cromatina, como PRC2 genes diana también transcribir pequeños 50-200 nt ARN que interactúan con SUZ12 para mediar en la represión de genes [11]. Estos hallazgos provocar preguntas acerca de los desencadenantes iniciales de la sobreexpresión de AIRE CALIENTE y si la comprensión de la mecánica lncRNA puede tener relevancia clínica.

G1 Detención Y Diferenciación Puede Ocurrir Independientemente De La Función Familiar Rb

The Journal of Cell Biology. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 21059851

La capacidad de las células progenitoras para salir del ciclo celular es esencial para el correcto desarrollo embrionario y la homeostasis, pero los mecanismos que rigen la salida del ciclo celular aún no se comprenden totalmente. En este caso, hemos probado el requisito de que el retinoblastoma (Rb) de proteínas y sus miembros de la familia p107 y p130 en G0/G1 detención y la diferenciación en células de mamífero. Se encontró que el golpe de gracia de la familia de Rb triples (TKO) embriones de ratón sobrevivir hasta los días 9-11 de gestación. Sorprendentemente, algunas células nocaut técnico, en particular en los linajes epiteliales y neuronales, son capaces de salir del ciclo celular en G0/G1 y diferenciar en los teratomas y en la cultura. Esta capacidad de las células para detener por nocaut técnico en G0/G1 se asocia con la represión de los principales genes diana E2F. Así, G1 detención no siempre es dependiente de miembros de la familia Rb, lo que ilustra la robustez de las redes de reguladores del ciclo celular durante la diferenciación y permite la identificación de las vías candidatos para inhibir la expansión de las células cancerosas con mutaciones en la vía Rb.

ARN No Codificantes Monumentos Históricos De La Pluripotencia Y La Reprogramación

Cell Stem Cell. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21112559

Largas ARN No Codificadores Intergénicas: Nuevos Enlaces En La Progresión Del Cáncer

Cancer Research. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 21199792

El proceso de metástasis del cáncer implica una serie de pasos secuenciales y complejas. Aquí se da una perspectiva sobre los resultados recientes con respecto a la transcripción no codificante en la progresión del cáncer, centrándose en el papel emergente de largo RNAs noncoding intergénicas (lincRNAs). LincRNAs objetivo complejos de modificación de la cromatina o proteínas de unión al ARN de modificar los programas de expresión génica. Al igual que los miRNAs, lincRNAs presentan distintos patrones de expresión génica en tumores primarios y metástasis. Se discute cómo lincRNAs se puede utilizar para el diagnóstico y pronóstico del cáncer y servir como potenciales dianas terapéuticas.

ARN Plantillas El Epigenoma: ARNs No Codificantes Largos Como Andamios Molecular

Epigenetics : Official Journal of the DNA Methylation Society. May, 2011  |  Pubmed ID: 21393997

Vías celulares debe ser sinergia, controlado y organizado para administrar la homeostasis. Para lograr una alta selectividad en el entorno celular, lleno de gente de la célula utiliza complejos andamios cuya función es llevar a las moléculas en la proximidad con ello el control y la mejora de las interacciones intermoleculares y eventos de señalización. Hasta la fecha, los andamios se ha demostrado que se compone de unidades proteicas, sin embargo, la evidencia reciente ha apoyado la idea de que el ARN no codificantes también pueden desempeñar un papel similar. En este punto de vista del artículo se discuten los datos más recientes sobre los andamios ncRNA, con especial atención a ncRNA AIRE CALIENTE. Usando nuestro conocimiento actual de las redes de señalización se discute el papel que el ARN puede jugar en la escritura y la regulación de las modificaciones de histonas y la información necesaria para la correcta expresión de los genes. Además, se especula sobre otras, sin embargo los papeles sin descubrir que ncRNAs puede jugar como andamios molecular.

Un Largo ARN No Codificador Mantiene La Cromatina Activa Para Coordinar La Expresión De Genes Homeóticos

Nature. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21423168

El genoma es ampliamente transcribe en ARN no codificadores intergénicas largas (lincRNAs), muchos de los que están implicados en el silenciamiento de genes. Los roles potenciales de lincRNAs en la activación de genes son mucho menos entendido. Desarrollo y la homeostasis requiere coordinar la regulación de los genes vecinos a través de un proceso que se denomina locus de control. Algunos de los elementos de control de locus y potenciadores de transcribir lincRNAs, haciendo alusión a las posibles funciones de largo alcance de control. En los vertebrados, 39 genes Hox, que codifican factores de transcripción con homeodominio críticos de la identidad posicional, se agrupan en cuatro loci cromosómicos, los genes Hox se expresan en anidados patrón anterior-posterior y proximal distal-colineales con su posición genómica de 3 'a 5'of el clúster. Aquí identificamos HOTTIP, un lincRNA transcrito a partir de los 5 'la punta del locus HOXA que coordina la activación de varios 5' genes HOXA in vivo. Bucle cromosómica trae HOTTIP en las proximidades de sus genes diana. HOTTIP ARN se une la proteína adaptadora WDR5 directa y se dirige a través de complejos WDR5/MLL HOXA, impulsando la histona H3 lisina 4 trimethylation y la transcripción de genes. La proximidad inducida es necesaria y suficiente para la activación HOTTIP ARN de sus genes diana. Por lo tanto, al actuar como intermediarios clave que transmiten información de un bucle de orden superior cromosómico en modificaciones de la cromatina, lincRNAs puede organizar dominios de la cromatina para coordinar a largo plazo la activación de genes.

RNAs No Codificantes Largas Y Las Enfermedades Humanas

Trends in Cell Biology. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21550244

Una nueva clase de transcripciones, los ARNs no codificantes (lncRNAs largos), se ha encontrado recientemente que se transcribe en forma generalizada el genoma. Múltiples líneas de evidencia vinculan cada vez más mutaciones y desregulaciones de lncRNAs a diversas enfermedades humanas. Las alteraciones en la estructura primaria, los niveles de la estructura secundaria, y la expresión de lncRNAs así como sus proteínas de unión al ARN afines subyacen enfermedades que van desde la neurodegeneración al cáncer. Los avances recientes sugieren que la participación de lncRNAs en las enfermedades humanas podría ser mucho más frecuente que se pensaba anteriormente. Se revisa la evidencia que vincula a las diversas lncRNAs enfermedades humanas y poner de relieve los conceptos fundamentales de la biología lncRNA que aún deben ser aclaradas para proporcionar un marco sólido para lncRNA genética.

Transcripción Amplia Y Coordinada De ARN No Codificantes Dentro De Los Promotores Del Ciclo Celular

Nature Genetics. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21642992

La transcripción de ARN no codificantes de largo (lncRNAs) dentro de los elementos de regulación de genes capaces de modular la actividad de genes en respuesta a los estímulos externos, pero el alcance y las funciones de dicha actividad no se conocen. Aquí se utiliza una amplia gama de ultra alta densidad que los azulejos de los promotores de los 56 genes del ciclo celular para interrogar a 108 muestras que representan a diversas perturbaciones. Identificamos 216 regiones que codifican para transcritos lncRNAs putativo, muchos de ellos con la expresión de la RT-PCR validado periódicamente durante el ciclo celular, muestran expresión alterada en cánceres humanos y se regulan en la expresión de determinados estímulos oncogénicos, la diferenciación de células madre o daños en el ADN. Daño en el DNA induce cinco lncRNAs a partir del promotor CDKN1A, y un lncRNA tal, llamado PANDA, se induce en una manera dependiente de p53. PANDA interactúa con el factor de transcripción NF-YA para limitar la expresión de genes pro-apoptóticos; PANDA agotamiento de los fibroblastos humanos notablemente sensibles a la apoptosis por la doxorrubicina. Estos hallazgos sugieren un papel potencialmente generalizados para lncRNAs promotor en el control del crecimiento celular.

Estructura De Cristal De La Región N-terminal De Los Derechos Humanos Ash2L Muestra Un Motivo Alas-hélice Implicado En La Unión Al ADN

EMBO Reports. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21660059

Ash2L es un componente básico de los familiares methyltransferases histonas MLL y tiene un papel importante en la regulación de la metilación de la histona H3 en la lisina 4. Aquí, se presenta la estructura cristalina del dominio N-terminal de Ash2L y revelan una nueva función de Ash2L. La estructura muestra que contiene una atípica Ash2L PHD dedo que no tiene cola de la histona de unión a la actividad. Inesperadamente, la estructura muestra una no reconocida previamente alas-hélice que se une directamente al ADN. Los mutantes de unión al ADN con deficiencia de Ash2L reduce la localización del locus Ash2L HOX. Llama la atención que una sola mutación en Ash2L (WH) (K131A) rompe el límite del dominio de la cromatina, lo que sugiere que Ash2L también tiene un papel en la demarcación de los cromosomas.

La Localización Dinámica De La Cromatina SIRT6 Formas De Estrés Y El Envejecimiento Relacionados Con Redes De Transcripción

PLoS Genetics. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21738489

El SIRT6 sirtuin es una histona deacetilasa dependiente de NAD que está implicado en la regulación de genes y el control de ciclo de vida. SIRT6 puede interactuar con el factor de transcripción respuesta a estrés NF-kB y regular algunos genes diana NF-kB, pero el alcance de SIRT6 genes diana, así como la dinámica de ocupación de SIRT6 en la cromatina se sabe que no. Aquí tenemos un mapa SIRT6 de ocupación de los promotores de todo el genoma del ratón y demostrar que SIRT6 de ocupación es muy dinámico en respuesta a TNF-α. Más de la mitad de los genes diana SIRT6 sólo se revela al estrés de señalización. La mayoría de los genes vinculados por NF-kB subunidad de RelA contratar SIRT6, dinámica y relocalización SIRT6 está impulsado en gran medida de una forma de rela-dependiente. Análisis integrador con los patrones mundiales de la expresión de genes de tipo salvaje, SIRT6-/ -, y doble SIRT6 / - Rela-/ - las células revela las relaciones entre epistáticos SIRT6 y RelA en la conformación de diversos patrones temporales de expresión génica. Los genes bajo el control directo conjunta de SIRT6 y RelA incluyen varios de ellos con un papel destacado en la senescencia celular y el envejecimiento del organismo. Estos datos sugieren la relocalización dinámica de la cromatina SIRT6 como un producto clave de la señalización de NF-kB en la respuesta al estrés y el envejecimiento.

La Interrupción De PPAR / β-catenina Mediada Por La Regulación De La Apelina Altera La BMP-inducida Por El Ratón Y La Supervivencia Humana Arterial Pulmonar CE

The Journal of Clinical Investigation. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21821917

Reducción de los huesos del receptor de la proteína morfogenética 2 (BMPR2) expresión en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) puede afectar la arteria pulmonar CE (PAEC) función. Esto puede afectar negativamente a la supervivencia de la CE y promover la proliferación de SMC. La hipótesis de que las intervenciones para normalizar la expresión de genes que son los objetivos de la señalización de BMPR2 podría restaurar la función PAEC y prevenir o revertir la HAP. Aquí se ha caracterizado, en PAECs humanos, un complejo transcripcional mediada BMPR2 entre PPAR y la β-catenina y han demostrado que la interrupción de esta compleja discapacidad BMP-mediada por la supervivencia PAEC. Uso de todo el genoma en toda la chip-chip análisis de promotor y microarrays de expresión génica, que nos hemos referido PPAR / β-catenina dependen de la transcripción de genes diana como RSAP, que codifica apelina. Se documentó la reducción de expresión de la PAEC apelina en pacientes con HAP en comparación con los controles. En experimentos con cultivos celulares, se demostró que apelina deficientes PAECs eran propensos a la apoptosis y promueve la arteria pulmonar SMC (PASMC) la proliferación. Por el contrario, hemos establecido que apelina, al igual que BMPR2 ligandos, suprimió la proliferación y la apoptosis inducida por PASMCs. De acuerdo con estas funciones, la administración de apelina invertido HAP en los ratones con una producción reducida de apelina resultante de la eliminación de PPAR en EC. En conjunto, nuestros resultados sugieren que apelina podría ser eficaz en el tratamiento de la HAP mediante el rescate de BMPR2 y disfunción PAEC.

Entender El Transcriptoma A Través De La Estructura Del ARN

Nature Reviews. Genetics. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21850044

La estructura del ARN es crucial para la regulación de genes y la función. En el pasado, transcriptomes han sido ampliamente analizado por secuencias de primaria y los niveles de expresión, pero se está convirtiendo en viable para anotar y comparar transcriptomes sobre la base de la estructura del ARN. Además de los métodos de predicción computacionales, la reciente llegada de las técnicas experimentales para analizar la estructura del ARN de secuenciación de alto rendimiento ha permitido a todo el genoma de las mediciones de la estructura del ARN y ha proporcionado la primera imagen de la organización estructural de un transcriptoma eucariotas - el "ARN structurome '. Con los avances adicionales en el perfeccionamiento método y la interpretación, puntos de vista estructurales del transcriptoma debe ayudar a identificar y validar los motivos de ARN reguladoras que intervienen en diversos procesos celulares y de ese modo aumentar la comprensión de la función del ARN.

Mecanismos Moleculares De ARN No Codificantes Largas

Molecular Cell. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21925379

ARNs no codificantes (Long lncRNAs) son una clase importante de los genes implicados generalizados en una variedad de funciones biológicas. Aquí hablamos de los arquetipos emergentes de las funciones moleculares que lncRNAs ejecutar-como señales, señuelos, guías y andamios. Para cada arquetipo, ejemplos de diversos contextos biológicos dispares ilustran el carácter común de los mecanismos moleculares, y estos puntos de vista mecanicista proporcionar explicaciones útiles y las predicciones de los resultados biológicos. Estos arquetipos de la función lncRNA puede ser un marco útil para considerar cómo lncRNAs adquirir propiedades como transductores de señales biológicas y apuntan a su posible origen en la evolución. Como lncRNAs se descubren nuevas a un ritmo rápido, los mecanismos moleculares de lncRNAs es probable que se enriquece y diversifica.

Conversión De Linaje Directo De Hepatocitos Terminales Diferenciadas a Neuronas Funcionales

Cell Stem Cell. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21962918

Varios estudios recientes han demostrado que el ratón y fibroblastos humanos pueden ser directamente reprogramadas en neuronal inducida por la (in) las células, sin pasar por un estado intermedio pluripotentes. Sin embargo, los fibroblastos representan heterogéneos células progenitoras mesenquimales que potencialmente contienen linajes de la cresta neural, y la célula de origen permaneció indefinido. Esto plantea la cuestión fundamental de si es posible reprogramación de linaje entre los tipos de células derivadas de diferentes capas germinales. Este sentido, demuestran que los hepatocitos terminales diferenciadas se pueden convertir directamente en funcionales en las células. Es importante destacar que una sola célula y todo el genoma de los análisis demostraron que la expresión de fibroblastos y hepatocitos derivados en las células inducidas no sólo un programa transcripcional neuronal, pero también silenciado su transcriptoma donante. La firma de los donantes que queda disminuido con el tiempo y no podía soportar las propiedades funcionales de hepatocitos. Así, los factores de reprogramación conducir a una decisión binaria interruptor linaje en lugar de una inducción de fenotipos híbridos, pero en las células retienen una memoria epigenética pequeño pero detectable de sus células donantes.

Mapas Genómicos De ARN No Codificador Larga Ocupación Revelan Principios De La ARN-cromatina Interacciones

Molecular Cell. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21963238

RNAs no codificantes (Long lncRNAs) son los principales reguladores del estado de la cromatina, sin embargo, la naturaleza y los sitios de ARN-cromatina interacción son en su mayoría desconocidos. Aquí presentamos Aislamiento de la cromatina mediante la purificación de ARN (chirp), donde oligonucleótidos mosaico recuperar lncRNAs específicos con las proteínas y las secuencias de ADN, que son enumerados por la secuenciación de profundidad. CHIRP-siguientes de tres lncRNAs revelan que los sitios de ocupación de ARN en el genoma son focales, la secuencia específica, y numerosos. Drosophila roX2 ARN ocupa hombres ligados al cromosoma X cuerpos de genes con la tendencia creciente hacia el extremo 3 ', con un pico en los sitios de CES. Humanos telomerasa ARN TERC ocupa los telómeros y los genes Wnt vía. AIRE CALIENTE lncRNA ocupa preferentemente un motivo de ADN GA-ricos a los dominios nucleadas generales de la ocupación Polycomb y la histona H3 lisina trimethylation 27. Ocupación de AIRE CALIENTE se produce independientemente de EZH2, lo que sugiere el orden de la orientación del ARN de ocupación Polycomb. CHIRP-ss es aplicable en general para iluminar la intersección de ARN y cromatina con precisión recién genoma de ancho.

ARN No Codificador Activo En La Cromatina Y Una Relación íntima:

Current Opinion in Genetics & Development. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22154525

Genomas eucariotas se empaqueta en la cromatina, donde diversas modificaciones de las histonas pueden delimitar dominios de la cromatina que facilitan o bloquear la expresión de genes. Mientras que la cromatina en silencio se ha asociado con ARN no codificadores de largo (lncRNAs) durante algún tiempo, nuevos estudios sugieren que los ARNs no codificantes también modulan el estado de la cromatina activa. Antisentido divergente, y potenciador de tipo ARN no codificantes intergénicas pueden activar o reprimir la expresión de genes mediante la alteración de la histona H3 lisina 4 de metilación. Una nueva clase de potenciador como lncRNAs puede vincular la estructura cromosómica a la cromatina del estado y establecer dominios activos de la cromatina. La confluencia de varias nuevas tecnologías que promete expandirse rápidamente este fascinante tema de investigación.

Una Firma Molecular De Purificada Endodermo Definitivo De Diferenciación Y Aislamiento De Guías De Endodermo De Ratón Y Células Madre Embrionarias Humanas

Stem Cells and Development. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22236333

Endodermo embrionario definitivo (DE) genera el compartimiento epitelial de los órganos vitales como el hígado, el páncreas y el intestino. Sin embargo, la purificación de la ED en los mamíferos no se ha logrado, lo que limita el nivel molecular "definición" de endodermo, y dificultando nuestra comprensión del desarrollo de DE y los intentos de producir endodermo a partir de fuentes como la madre embrionarias (ES) las células. Aquí, se describe la purificación de ratón usando DE activado por fluorescencia de células de clasificación (FACS) y ratones portadores de un transgén que codifica la proteína verde fluorescente mejorada (eGFP) insertado en el locus Sox17, que se expresa en el endodermo embrionario. Comparación de los patrones de activación de la vía de señalización en el ratón y el endodermo DE nativa-como las células generadas a partir de células madre embrionarias producen modificaciones nuevas de cultivo que genera Sox17-eGFP (+) la progenie de genes cuya expresión se asemejaba De más de cerca que logra con los métodos estándar. Estos estudios también se producen nuevos métodos FACS para purificar a partir de ratones transgénicos DE y las culturas de células madre embrionarias de ratón. Estudios paralelos de un nuevo ser humano SOX17-eGFP línea de células ES análisis permitió la diferenciación in vitro endodermo, dando lugar a modificaciones en la cultura que la expresión aumentada de una firma endodermo-como. Este trabajo debería acelerar nuestra comprensión de los mecanismos que regulan el desarrollo de DE en los ratones y los seres humanos, y orientar a un mayor uso de células madre embrionarias para el reemplazo de tejidos.

Envejecimiento, Rejuvenecimiento, Y Epigenética Reprogramación: Restablecimiento Del Reloj Del Envejecimiento

Cell. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22265401

La causa subyacente de envejecimiento sigue siendo uno de los misterios centrales de la biología. Estudios recientes en varios sistemas diferentes sugieren que no sólo pueden la velocidad de envejecimiento ser modificado por factores ambientales y genéticos, sino también que el reloj del envejecimiento se puede invertir, la restauración de las características de juventud a células envejecidas y tejidos. Esta revisión se centra en la biología emergente de rejuvenecimiento a través de la lente de la reprogramación epigenética. Mediante la definición de la juventud y la senectud como estados epigenéticos, un marco para formular nuevas preguntas sobre el proceso de envejecimiento emerge.

La Supresión De La Diferenciación De Progenitor Requiere Que El ARN No Codificador Largo ANCR

Genes & Development. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22302877

RNAs no codificantes (Long lncRNAs) regulan diversos procesos, sin embargo, un papel potencial para lncRNAs en el mantenimiento del estado indiferenciado en las células somáticas progenitoras de tejidos permanece sin caracterizar. Se utilizó la secuenciación del transcriptoma y el suelo de baldosas arrays para comparar la expresión lncRNA en las poblaciones progenitoras epidérmicas en comparación con células que se diferencian. Se identificaron ANCR (anti-diferenciación ncRNA) como lncRNA 855 pares de bases las reguladas en la diferenciación. Que agotan la ANCR de progenitoras que contienen las poblaciones, sin otros estímulos, llevaron a una rápida inducción de genes de diferenciación. En la epidermis, pérdida ANCR suprimió la exclusión normal de diferenciación desde el compartimiento que contiene células progenitoras. El lncRNA ANCR Por ello es necesario para hacer cumplir el estado indiferenciado de células en la epidermis.