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Articles by Jacqueline J. Glascock in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
Consegna di agenti terapeutici attraverso intracerebroventricolare (ICV) e per via endovenosa (ev) nei topi
1Department of Molecular Microbiology and Immunology, Bond Life Sciences Center, University of Missouri, 2Department of Biological Sciences, Columbia University, 3Department of Veterinary Pathobiology, Bond Life Sciences Center, University of Missouri
Questo articolo viene illustrato due metodi molto diversi di iniezione: 1) nel cervello (intracerebroventricolare) e 2) sistemica (endovenosa) per introdurre gli agenti terapeutici nel sistema nervoso centrale di topi neonati.
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Decrescente Gravità Della Malattia in Sintomatica, Smn(-/-);SMN2(+/+), ScAAV9-SMN Spinale Muscolare Atrofia Topi Dopo La Consegna
Astratto amiotrofia spinale (SMA), una malattia autosomica recessiva neuromuscolare, è la principale causa genetica di mortalità infantile. SMA è causata dalla perdita di Survival Motor Neuron-1 (SMN1) omozigote. Negli esseri umani, un gene copia quasi identica è presente, SMN2. SMN2 è mantenuto in tutti i pazienti SMA e codifica per la proteina stessa come SMN1. Tuttavia, SMN1 e SMN2 differiscono da una silenziosa transizione C-a-T all'estremità 5' dell'esone 7, causando splicing alternativo di SMN2 trascrizioni e bassi livelli di SMN full-length. SMA è monogenica e quindi adatto per strategie di gene-sostituzione. Recentemente, vettori self-complementari virus adeno-associati (scAAV) sono stati utilizzati per trasportare il cDNA di SMN in un modello animale della malattia, la SMNΔ7 del mouse. In questo studio, esaminiamo un modello grave di SMA, Smn(-/-);SMN2(+/+), per determinare se la sostituzione del gene è praticabile in un modello nel quale malattia lo sviluppo inizia in utero. Utilizzando due paradigmi di consegna, iniezioni di intracerebroventricular e iniezioni endovenose, abbiamo consegnato scAAV9-SMN e dimostrato un due per aumento di quattro volte nella sopravvivenza, oltre a migliorare molti parametri fenotipici del modello. Questo rappresenta la più lunga estensione di sopravvivenza per questo modello grave per qualsiasi intervento terapeutico e suggerisce che il postsymptomatic trattamento della SMA può portare a un miglioramento significativo della gravità della malattia.
Consegna Diretta Del Sistema Nervoso Centrale Fornisce Una Protezione Avanzata Seguito Sostituzione Genica Mediata Da Vettore in Un Modello Grave Di Atrofia Muscolare Spinale
Atrofia muscolare spinale (SMA), una malattia autosomica recessiva neuromuscolare, è la principale causa genetica di mortalità infantile. SMA è causata dalla perdita di Survival Motor Neuron-1 (SMN1) omozigote. SMA, tuttavia, non è a causa della completa assenza di SMN, piuttosto un basso livello di SMN funzionale full-length è prodotta da un gene copia quasi identica denominato SMN2. Nonostante l'espressione ubiquitaria di SMN, motoneuroni sono preferenzialmente colpite da bassi livelli di SMN. Recentemente strategie di sostituzione genica hanno dimostrato enorme promessa in modelli animali di SMA. In questo studio, abbiamo usato auto-complementare Adeno Virus associati (scAAV) esprimendo full-length cDNA di SMN per confrontare due diversi itinerari di consegna virale in un grave modello murino SMA. Questo è stato compiuto da iniettare per via endovenosa vector scAAV9-SMN (IV) o intracerebroventricularly (ICV) in topi SMA. Entrambi i percorsi di consegna ha provocato un aumento significativo nella durata e peso rispetto ai topi non trattati con una sottopopolazione di topi sopravvissuti più di 200days. Tuttavia, i topi ICV iniettato guadagnato peso significativamente più di quanto loro IV trattati omologhi. Allo stesso modo, analisi di sopravvivenza hanno mostrato che l'ICV trattati topi visualizzata meno primi morti che IV trattati gli animali. Collettivamente, questo rapporto dimostra quell'itinerario di consegna è una componente cruciale del trattamento di terapia genica per la SMA.
Ripristino Parziale Di Difetti Cardio-vascolari in Un Modello Salvato Grave Di Atrofia Muscolare Spinale
Atrofia muscolare spinale (SMA) è una causa genetica di morte infantile. Perdita di un gene chiamato Survival Motor Neuron 1 (SMN1) e, di conseguenza, ridotti livelli di Survival Motor Neuron (SMN) proteina conduce allo sviluppo di SMA. SMA è caratterizzata dalla perdita di neuroni motori funzionale del midollo spinale. Tuttavia, accumulando prove suggerisce il contributo di altri organi di progressione di malattia e fenotipo SMA composita. Un numero crescente di difetti cardiaci congeniti è stato identificato in pazienti SMA gravi. Coerente con i casi clinici, abbiamo recentemente identificato difetti cardiaci funzionali e di sviluppo in due modelli di mouse di SMA, che si verificano in fase embrionale in un modello SMA grave e poco dopo la nascita in un modello meno grave (SMN∆7). Il nostro obiettivo era di esaminare il tardo anomalie cardiache tappa nei topi non trattati di SMN∆7 e di determinare se la terapia sostitutiva gene Ripristina struttura/funzione cardiaca in salvo SMN∆7 modello. Per rivelare l'entità della riparazione strutturale e funzionale cardiaca nei topi salvati, abbiamo analizzato il cuore del modello SMN∆7 trattata e non trattata mediante auto-complementare virus Adeno-associati (sierotipo 9) esprimendo il full-length cDNA di SMN. Abbiamo esaminato le caratteristiche dell'insufficienza cardiaca come rimodellamento, fibrosi, stress ossidativo e l'integrità vascolare in entrambi i gruppi. I nostri risultati indicano chiaramente che la fibrosi, attivazione dello stress ossidativo, rimodellamento vascolare e una diminuzione significativa del numero di capillari esiste nel cuore di SMA. I difetti strutturali cardiaci sono stati migliorati drasticamente negli animali salvati, tuttavia, il livello di compromissione era ancora significativo rispetto ai littermates age-matched wildtype. Inoltre, analisi funzionale di in vivo cardiac imaging a risonanza magnetica (MRI) ha rivelato che il cuore dei topi trattati SMA esibisce ancora difetti funzionali. In conclusione, anomalie cardiache sono solo parzialmente salvati in animali SMA trattati post-partum e queste anomalie possono contribuire alla morte prematura di animali SMA vector-trattati con funzione motoria apparentemente salvati ma una vita media di meno di 70days come riportato in diversi studi.
