G13 Rho 사이 가역 규제에 대 한 메커니즘 요인 교환

The Journal of Biological Chemistry. Jan, 2002  |  Pubmed ID: 11698392

G(12) 및 G(13), heterotrimeric G 단백질 G 단백질 결합 수용 체와 monomeric GTPase RhoA 간의 시그널링 중재. 이 변조에 대 한 경로 p115 RhoGEF, Rhoa에 대 한 교환 비율의 galpha(13)에 의해 직접적인 자극 이다. P115 Rho guanine 염기 교환 비율 (GEF)의 N 말단의 Galpha(12) 및 Galpha(13) GTPase 활동 증가 합니다. 이 영역에는 약한 homology RGS 상자 시퀀스 (RGS)를 신호 하는 G 단백질의 클래식 레 귤 레이 터의 어떤 행위로 GTPase 활성화 단백질 (GAP) G(i) 및 g(q)에 대 한. 여기, p115 RhoGEF RGS 영역 예측된 "RGS 상자" 지역 측면 시퀀스는 안정적인 표현과 격차가 활동에 필요한 그 명백 하 게 다른 것 같습니다. 단백질의 N 말단에서 삭제 제거 격차 활동 하지만 galpha(13)에 실질적인 바인딩 및 galpha(13)에 RhoA 교환 활동의 활성화를 유지. 대조적으로, GTRAP48, p115 Rhogef의 체 galpha(13)에 바인딩된 하지만 알파 소 단위에 의해 자극 하지는 및 매우 가난한 간격 활동 했다. 외에 N 맨끝 RGS 영역에 바인딩, Galpha(13) Dbl homology (DH)와 pleckstrin homology (PH) 도메인 으로만 구성 된 잘린된 단백질에 바인딩됩니다. 그러나, galpha(13)이 잘린된 단백질의 교환 활동을 자극 하지 않았다. P115 Rhogef의 생 N 종착역 대신 gtrap48의 RGS 지역 포함 chimeric 단백질은 galpha(13)에 의해 활성화 되었다. 이 결과 RGS와 DH 모두 도메인에 galpha(13)의 좌표 직접 상호 p115 Rhogef의 뉴클레오티드 교환 활동의 활성화를 위한 메커니즘을 제안 합니다.

SOD1 돌연변이 중재 루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)의 유전자 변형 쥐 모델에서 Glutamate 전송 Eaat2의 초점 상실

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11818550

Cu(+2)/Zn(+2) superoxide dismutase 1 (SOD1) 은닉 루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)의 유전자 변형 overexpression-연결 된 가족 유전자 변이 (SOD1(G93A)) ALS 같은 모터 신경 질병에 Sprague-Dawley 쥐 결과에. 원죄 이상 영 presymptomatic 척수 생 SOD1 쥐에 16-fold에서 증가 하는 돌연변이 SOD1 식의 높은 수준에 의존 하는이 쥐에서 모터 신경 질병 말기 동물에서. 이러한 쥐에 있는 질병 발병은 약 115 일, 초기, 및 질병의 진행은 평균적으로 11 일 이내 최종 단계에 도달 하는 영향을 받는 쥐로 매우 빠른 이후. 와 이후 SOD1 Hsp70, neurofilaments, 유비퀴틴 스테인드 포함 시체와 함께 더 많은 자 궁 경부 지역에서 요 추 척수에 병 적인 이상이 처음 vacuoles 포함 된. Vacuolization gliosis 질병의 임상 증상 전에 척수 및 brainstem에 모터 신경 죽음 전에 분명 했다. 척수의 복 부 경적 EAAT2 조미료 전송기의 초점 상실 gliosis과 일치 하지만 모터 신경/축 삭 변성 하기 전에 등장. 말기 질환에서 gliosis 증가 복 부 경적 EAAT2 손실을 초과 90%,이 단백질이 루 게 릭 병 세포의 죽음을 선도 하는 이벤트에 대 한 역할을 제안. 이러한 유전자 변형 쥐 실험과 기존 루 게 릭 병 유전자 변형 쥐를 수행 하려면 현재 어렵거나 치료 개발을 추구 하는 귀중 한 자원을 제공 한다.

Lesch Nyhan 질병의 유전적 마우스 모델에서 산화 스트레스와 도파민 결핍

Brain Research. Developmental Brain Research. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11882343

Lesch Nyhan 질병, purine 인양 효소 hypoxanthine guanine phosphoribosyl과 선 천 성 결핍증으로 인 한 neurogenetic 장애 striatal 도파민의 눈에 띄는 감소와 연결 됩니다. 현재 연구 가설을 제 스트레스로 인해 손상 또는 nigrostriatal 도파민 신경 세포의 기능 장애는 질병의 녹아웃 마우스 모델에서 산화 손상 및 자유 래 디 칼의 청소 시스템의 여러 개의 마커를 평가 하 여 해결 합니다. 이러한 조치 않 았 돌연변이 생쥐 (aconitase 활동, 산화 glutathione 및 지질 성 과산화물) 하지만 다른 사람들에서 산화 스트레스의 증가 대 한 증거를 제공 (superoxide dismutase, 단백질 thiol 콘텐츠, 생성 단백질 함량, 총 glutathione, glutathione 과산화 효소, catalase, 및 thiobarbituric 줄이는 물질)의 일부. Heme oxygenase 1 Immunolocalization가 또는 midbrain 돌연변이에 특정 요소를 제한 하는 산화 스트레스에 대 한 증거가 제공 합니다. Striatal 돌연변이 생쥐의 도파민 시스템 neurotoxin 6 hydroxydopamine와도 전에 더 취약 하지만 교차 사육 유전자 변형 마우스 over-expressing superoxide dismutase 돌연변이 의해 보호 되지 않습니다 했다. 전반적으로, 이러한 데이터는 산화 스트레스 증가 대 한 증거를 제공 하지만 SOD1 over-expressing 여 녹아웃 쥐를 보호 하기 위해 실패 산화 스트레스 단독 처리 striatal 도파민의 손실에 대 한 책임 되지 않습니다 주장 하고있다.

신경 조미료 전송 간 질 및 신경 전달 물질 GABA 합성에 기여 한다

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Aug, 2002  |  Pubmed ID: 12151515

주된 신경 조미료 전송 (에 대 한 흥분 성의 아미노산 캐리어-1) EAAC1 somata 많은 뉴런의 dendrites을 지역화 됩니다. 희귀 presynaptic 지역화 GABA 터미널으로 제한 됩니다. 조미료 GABA 합성에 대 한 전조 이므로 우리는 EAAC1 GABA 합성 조절에 역할을 할 수 및, 따라서, 쥐 비활성화 하는 경우에 간 질을 일으킬 수 hypothesized. 센스 치료에 의해 eaac1의 감소 식 행동 이상이, 쳐다 보고 어 에피소드와 electrographic (뇌 파) 발작을 포함 하 여 이끌어 냈다. 세포 외 hippocampal 및 thalamocortical 슬라이스 녹음 antisense 취급 쥐에 과도 한 흥분을 보여주었다. 패치 클램프 녹음 소형 IPSCs (mIPSCs)의 EAAC1 antisense 치료 동물 시연 mIPSC 진폭에 상당한 감소를 나타내는 토 닉 억제 감소에서 조각 CA1 피라미드 뉴런에서 실시. EAAC1, 최저의 연관 hippocampal GABA 수준의 50% 손실 되었고 세포 외 산 염에서 새로 합성 된 GABA는 EAAC1 식의 감소에 의해 장애가 크게. EAAC1 간 질 eaac1와 GABA 대사 사이의 상호 작용의 장애에서 발생할 수 있습니다 반면 일반 GABA neurosynthesis 및 변 hyperexcitability에 참여할 수 있습니다.

새로운 경로 포장 합니다

Nature Medicine. Sep, 2002  |  Pubmed ID: 12205454

Ceramides 및 콜레스테롤 에스테 르의 축적 루 게 릭 병 측면 경화 증에서 모터 신경 세포의 산화 스트레스 유발 죽음을 중재 하는 증거

Annals of Neurology. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12325074

루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS) 진보적인 마비 및 죽음의 결과 척수의 운동 신경의 변성에 의해 특징입니다. 루 게 릭 병의 병원 성 메커니즘은 알 수 있지만 산화 스트레스 증가, glutamate 수용 체 및 apoptosis의 overactivation를 포함할 수 있습니다. Sphingomyelin, ceramides, 그리고 콜레스테롤 에스테 르;의 증가 수준 매니페스트는 루 게 릭 병 환자의 척수와 유전자 변형 마우스 모델 (Cu/ZnSOD 돌연변이 생쥐), sphingolipid 및 콜레스테롤 대사에서 이상이 보고 Cu/ZnSOD 돌연변이 생쥐에이 이상이 임상 표현 형 앞. 루 게 릭 병 환자와 Cu/Zn-잔디 돌연변이 생쥐, 산화 스트레스를 증가 지질 변경 협회에서 발생 하 고 교양된 모터 신경 세포의 산화 스트레스에 노출 증가 sphingomyelin, ceramides, 그리고 콜레스테롤 에스테 르의 축적. 약리 억제 sphingolipid 합성의 ceramides, sphingomyelin, 그리고 콜레스테롤 에스테 르의 축적을 방지 하 고 산화에 의해 유도 된 죽음에 대해 모터 뉴런을 보호 하 고 excitotoxic 모욕. 이러한 발견은 루 게 릭 병의 병 인에서 변경 된 sphingolipid 신진 대사에 대 한 중추적인 역할 건의.

루 게 릭 병 측면 경화 증의 치료에서 치료 개발

Expert Opinion on Investigational Drugs. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12387699

루 게 릭 병 측면 경화 증은 모터 뉴런의 선택적 죽음으로 특징 진보적인 신경 퇴행 성 질병 이다. 그러나 몇 가지 가설 넣어 왔다 앞으로, 산화 손상 및 돌연변이 superoxide dismutase 1 활동으로 인해 세포내 집계에서 독성, cytoskeletal 이상에서 axonal 교 등 trophic 요소 지원 및 조미료 중재 excitotoxicity 메커니즘과 프로세스 모터 뉴런의 선택적 손실에 대 한 책임이 아직 알 수 있습니다. 이 이론은 사후 조직의 생 화 학적 및 병 적인 분석 및 루 게 릭 병 측면 경화 증의 유전학에 대 한 이해에 기반 합니다. 그들은 적절 한 동물 및 수 ravelled 모터 신경 변성 및 상영을 잠재적인 치료 에이전트에서 이벤트의 시퀀스를 수 있도록 셀 문화 모델 개발을 이끌어 냈다. 불행 하 게도, 대부분 치료의 효능이 동물에서 발견 하 고 셀 문화 모델 인간의 시도에 실패 했습니다. Riluzole은 여전히 유일한 인간, 약 3 개월 여의 루 게 릭 병 측면 경화 증 환자의 생존을 연장 하 나와 치료 입증 했으나 근육 강도에 영향을 주지 않습니다. 다른 잠재적인 치료 접근 caspase 중재 된 세포의 죽음, 미토 콘 드 리아 무결성 및 에너지 생산, 조미료 항상성, 염증의 감소와 neurofilament 합성의 제어의 규제의 유지 보수의 저해를 포함 하 여 식별 되는. 바라 건 대, 가까운 미래에 몇 가지 새로운 에이전트를 찾을 수 있는이 치열 하 고 치명적인 질병의 과정을 변경할 수 있습니다.

Cyclooxygenase 2 억제 모터 뉴런을 보호 하 고 루 게 릭 병의 유전자 변형 마우스 모델에서 생존을 연장

Annals of Neurology. Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12447931

루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)에 있는 세포 죽음의 pathogenesis excitotoxicity 조미료 중재, 산화 손상, 및 apoptosis를 포함할 수 있습니다. 질병 치료에 cyclooxygenase-2의 억제 효과 확인 하려면 ALS의 유전자 변형 마우스 모델을 사용 했습니다. 척추 신경 및 이다에 있는 Cyclooxygenase 2 스타 글란 딘 e 2 합성 catalyzes. 스타 글란 딘 E2 cyclooxygenase 2은 또한 proinflammatory cytokines, 반응성 산소 종, 그리고 자유 래 디 칼의 생산에 핵심 역할을 하는 반면 이다에서 glutamate 릴리스를 자극. 선택적 cyclooxygenase 2 억제제, celecoxib, 치료는 현저 하 게 스타 글란 딘 e 2는 루 게 릭 병 쥐의 척수에서의 생산을 저해. Celecoxib 치료는 상당히 25% 약점 및 체중 감소 및 장기 생존의 발병을 지연. 대우 루 게 릭 병 쥐의 척수 척추 신경의 중요 한 보존 그리고 감소 된 astrogliosis 및 microglial 활성화. 우리의 결과 cyclooxygenase 2 억제 ALS 환자 도움이 될 수 있습니다 권해 드립니다.

루 게 릭 병 측면 경화 증의 모델입니다

Current Protocols in Neuroscience / Editorial Board, Jacqueline N. Crawley ... [et Al.]. Nov, 2002  |  Pubmed ID: 18428572

루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS) 피 질, brainstem, 척수의 운동 신경의 변성으로 인 한 진보적인 신경 장애입니다. 이 단위에 루 게 릭 병의 두 가지 실험 모델을 설명 하는:, 척수 및 인간 돌연변이 superoxide dismutase 1을 표현 하는 유전자 변형 생쥐의 organotypic 문화 (SOD1) 진. 루 게 릭 병의 적절 한 동물 및 세포 문화 모델 모터 신경 변성 및 테스트 잠재적인 치료에서 이벤트의 시퀀스를 해명 하는 데 사용할 수 있습니다.

Cu, Zn Superoxide Dismutase 관련 단백질에 집계 형성

The Journal of Biological Chemistry. Apr, 2003  |  Pubmed ID: 12551935

Cu의 집계, Zn superoxide dismutase (SOD1) 단백질은 가족성 루 게 릭 병 측면 경화 증 SOD1 유전자의 변이에 연결의 pathologic 특징의 집계 하는 돌연변이 SOD1 내의 구조적 모티브는 알. SOD1 (CCS) 및 세포 외 Cu 구리 보호자 Zn superoxide dismutase (SOD3) 금속, 지역에 특히 SOD1, 일부 시퀀스 id를가지고 있지만 돌연변이 SOD1 유발 질환에 중요 한 역할. 이러한 분자 SOD1 G85R SOD1 돌연변이 일으키는 질병 codons 동종에 점 돌연변이의 소개를 통해 돌연변이 닮은 하 여 양식 CCS 또는 SOD3 양성 집계 수 있을 것 이라고 가설을 세웠다. 우리 야생 타입 인간 CCS의 그 식 또는 수정된 된 세포내 야생 타입 SOD3 상당한 집계 형성 되지 않습니다 발견 생체 외 분석 결과 시스템을 사용 하 여. 반면, CCS는 G168R 또는 G146R sod3의 식 서 부 젤에 고 분자량 단백질 복합물 또는 면역 형광 검사에 포함 시체의 존재에 의해 입증 집계를 생산. CCS와 SOD3 양성 포함 나타납니다 ubiquitinated 및 aggresomes로. 이 결과 돌연변이 SOD1 구조적 유사성을 공유 하는 단백질 집계 형성에 대 한 위험이 있습니다 것이 좋습니다.

Topiramate 모터 신경 변성 G93A SOD1 유전자 변형 쥐에 Organotypic 척수 문화만을 보호합니다

Neuroscience Letters. Feb, 2003  |  Pubmed ID: 12566164

Topiramate는 구조적으로 다른 알려진된 anti-convulsants에서 별개 소설 anti-convulsant. 많은 독립적인 연구 제안 그 topiramate 안티 excitotoxic 속성. 신경 블록 (-amino-3-hydoxy-5-methylisoxazole-4-proprionic 산 glutamate 수용 체를 갖는 전류에서 조미료의 릴리스 감소 발견 되었습니다. 비-N-메 틸-D-aspartate glutamate 수용 체의 활성화 루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)에서 모터 신경 세포의 선택적 손실에 역할을 할 것으로 생각 됩니다, 우리가 여부 topiramate 만성 조미료 중재 모터 신경 변성을 방지 수 결정. Organotypic 척수 문화 시스템은 어떤 조미료 전송 약리 봉쇄에 의해 저해입니다 사용 되었다. 치료 3 주 후 topiramate 크게이 문화 모델의 모터 신경 변성을 방지 하기 위해 발견. 그러나, 마약 생존 G93A SOD1 유전자 변형 생쥐에서 루 게 릭 병의 동물 모델 증가 하지 않았다. 이러한 연구 제안 그 topiramate를 neuroprotectant으로 도움이 될 수 있습니다 하지만 루 게 릭 병의 마우스 모델 등 좀 더 복잡 한 모터 부상 패러다임에 효과가 되지 않았습니다.

쥐 들과 남자의: 전 임상 ALS 마우스 연구와 인간의 임상 실험을 조정 합니다

Annals of Neurology. Apr, 2003  |  Pubmed ID: 12666108

NAALADase 저해 조미료 만성 독성에 대 한 모터 뉴런을 보호합니다

European Journal of Pharmacology. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12826236

조미료 독성은 루 게 릭 병 측면 경화 증의 병 인에 연루 됩니다. Neuropeptide N-아 세 틸-aspartyl 조미료 (NAAG) 스토리지로 모두 양식 조미료 및 glutamatergic 시 냅 스에서 neuromodulator로 함수에 나타납니다. 산 성 dipeptidase N-acetylated-알파-연결 (NAALADase; 또한 불린된 산 염 carboxypeptidase II) N-acetyl aspartate (NAA)과 조미료를 생성합니다. 이전 연구 결과 루 게 릭 병 측면 경화 증 환자에서 NAALADase upregulation을 모터 피 질 및 증가 NAAG, NAA와 중추 신 경계에 조미료에 설명 했다. 강력한 NAALADase 억제제, 2-(phosphonomethyl)-pentanedioic 산 (2-PMPA), 만성 조미료 중재 모터 신경 변성의 체 외 모델에서 테스트를 했다. Neuroprotection 콜린 acetyltransferase 활동, (2) immunohistochemically, neurofilament H 양성 모터 뉴런을 계산 하 여 고 (3) 형태학, 위상 대비 현미경으로 측정 하 여 (1) 화학적, 결정 했다. 2-PMPA (10 microM) 모터 뉴런에 중요 한 신경 보호 효과 증가 콜린 acetyltransferase 활동에 의해 입증 했다, 모터 신경 손실 감소 및 심한 형태를 개선. 결과 제안 NAALADase 억제제 만성 조미료 중재 모터 신경 변성을 방지 하 고 루 게 릭 병 측면 경화 증으로 치료 증명할 수 있습니다.

인간 배아 생식 세포 파생 상품 확산 모터 신경 부상으로 쥐의 모터 회복 촉진

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12832537

우리 쥐 바이러스 유도 모터 neuronopathy 마비에서 기능을 복원 하려면 인간 만능 세포의 잠재력을 조사 했습니다. 셀 셀 embryoid 바디 파생 (EBD) 셀, CSF에 도입 되 나 척수의 rostrocaudal 길이 통해 광범위 하 게 배포 했다 배아 세균에서 파생 된 및 마비, 하지만 하지 손상 되지 않은 동물에서 척수 실질으로 마이그레이션. 이식된 인간 세포의 일부는 다른 이다 또는 성숙한 뉴런의 immunohistochemical 마커 특성을 표현 하는 반면 neuroglial 조상 마커 nestin을 표명 했다. 희귀 이식된 세포 immunoreactivity 콜린 acetyltransferase (채팅)를 개발 하 고 퇴행 성 라벨 감지 axons 좌 골 신경으로 전송. EBD 셀 부분적으로 이식 하는 마비 동물 제어 동물 마비가 남아 있었다 반면 모터 함수 12와 24 주 후에 이식, 복구. Semi-quantitative 분석 공개 신경 분화의 효율성과 neurites의 확장 기능 회복을 위한 고려 하지 수 합니다. 오히려, 이식된 EBD 세포 죽음에서 호스트 뉴런을 보호 하 고 reafferentation 모터 신경 세포 기관의 촉진. 체 외, EBD 세포 변형 성장 인자-알파 (TGF-알파)와 두뇌 파생 한 neurotrophic 요인 (BDNF) 분. 반면에 척추 organotypics EBD 셀의 직접 coculture와 관찰에서 axonal 파생물 탈락 BDNF 항 체를 중화 문화, 모터 신경 생존을 유지 하기 위해 미디어 EBD 조절 능력 폐지 TGF-알파와 BDNF 항 체를 중화. 우리는 인간의 pluripotent 줄기 세포에서 파생 된 셀 호스트 신경 세포 생존 및 기능 향상을 통해 확산 모터 신경 질환 동물 neurologic 기능 복원 능력을가지고 결론 지었다.

Kainic 산 성 유발 쥐 간 질에 조미료 전송 하위 흥분 성의 아미노산 캐리어 1 단백질의 전

The American Journal of Pathology. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12875997

조미료 excitotoxicity 간 질 이상에 연루 되어있다. 쥐에 kainic 산 (KA)의 체계적 주입 인간의 측 두 엽 간 질의 동물 모델을 생성합니다. 우리 카 유발 쥐 간 질 산 염 나트륨 종속 신경 운송업 자, 흥분 성의 아미노산 캐리어 1 (EAAC1)의 임시 식을 검사합니다. 초기 변경으로 EAAC1 단백질의 perinuclear 예금 해 마, 텍, piriform 피 질, 편도 neuropil 카 주사 후 6 시간 얼룩의 감소에서 대형 피라미드 뉴런에서 주로 발견 됐다. Immunoelectron 현미경 연구 밝혀 perinuclear EAAC1 immunoreactivity Golgi 복잡 한 전 좌에 대응. 이 시점에서 EAAC1 Mrna는 아래로. Eaac1의 세포내 집계는 주로 24 시간 사라졌다. 생체 외에서 연구 표시 카 처리에 의해 세포내 구획에 플라즈마 막에서 eaac1의 국제화 electrogenic 전송 전류 감소와 관련 되었다. 우리의 결과 과도 EAAC1 국제화 간 질의 초기 단계에서 피라미드 뉴런에 대 한 과도 한 조미료 글귀 방지 하는 전송 함수 변조에 참여 하시기 바랍니다.

감소 된 표현의 조미료 전송 EAAT2 및 장애인된 조미료 전송 에이즈-1 또는 Gp120에 노출 하는 인간의 기본 이다

Virology. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12890621

L-Glutamate 주요 흥분 성의 뇌의 신경 전달 물질 이다. 이다 높은 선호도 통풍 관에 의해 시 냅 스 조미료의 낮은 수준을 유지 하 고이 기능에 결함 excitotoxicity 하 여 신경 세포의 죽음으로 이어질 수 있습니다. 우리 테스트 및 조미료 통풍 관에 따라 봉투 당단백질 gp120 그것의 효과 및 조미료 전송기 eaat1와 eaat2의 표현 체 외 태아 인간 이다. 이다 사이 16과 19 주 임신의 태아 조직에서 분리 된 EAAT1 및 EAAT2 RNA 표현 북부에 의해 감지 단백질 오 점 분석 및 immunoblotting, 각각, 그리고 셀 통풍 관에 특정 조미료가 가능 했다. 에이즈-1 또는 gp120 이다의 노출을 크게 조미료 글귀 뒤에 관찰의 3 일 동안 점진적 하락 6 h 이내 최대 억제와 세포에 의해 장애인. 에이즈-1 감염 된 세포 세포 표면에서 활성 전송 사이트의 수에 있는 감소를 나타내는 조미료 전송에 대 한 v(max)에서 59% 감소를 보여주었다. EAAT2 RNA와 단백질의 정상 상태 수준에서 40-70% 감소와 상관 관계가 에이즈-1 감염 또는 gp120 노출 후 조미료 전송 장애. EAAT1 RNA와 단백질 수준 영향을 덜 받았다. 종양 괴 사 인자-알파 (TNF-알파) 이다의 치료 eaat1와 EAAT2의 식을 감소 하지만 V-1도 gp120 이다 하 여 TNF-알파 생산 유발을 발견 했다. 이러한 연구 결과 에이즈-1 및 gp120 인간의 이다 EAAT2 운송업 자 유전자의 transcriptional downmodulation 유도 및 coordinately 세포에서 glutamate 전송 감쇠를 보여 줍니다. 조미료를 에이즈-1 감염 이다 능력의 감소는 신경 질환의 발전에 기여할 수 있습니다.

IGF-1의 퇴행 성 바이러스 성 전달 마우스 ALS 모델의 생존을 연장

Science (New York, N.Y.). Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12907804

루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)은 척추 및 brainstem 모터 뉴런, 축, 사지의 쇠 약을 선도 하 고 호흡 근육의 퇴보와 연결 된 진보, 치명적인 신경 근육 학 질병 이다. 루 게 릭 병의 원인 알려져 이며 효과적인 치료가 없다. 루 게 릭 병 치료 평가 위한 후보자는 科 요소입니다. 분자의 중앙 신 경계에 만성 배달 어려운 입증 되었습니다, 하지만 우리는 최근 adeno 제휴해 바이러스 수송 될 수 있다 retrogradely 효율적으로 근육에서 척수의 운동 뉴런을 발견 했다. 우리 보고 그 인슐린 같은 성장 인자 1 수명을 연장 하 고 명백한 질병 증상의 시간에 전달 하는 경우에 질병의 진행을 지연 합니다.

유비퀴틴 리가 Nedd4 2 혈 청 및 Glucocorticoid 유도할 수 있는 키 니 아 제 Isoforms SGK1/3, 단백질 키 니 아 제 2. 조미료 전송 Eaat1의 규제

Journal of Neurochemistry. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 12911626

교 조미료 전송 eaat1의 표면 식 phosphatidylinositol-3-kinase의 활성화를 통해 인슐린 같은 성장 인자 1에 의해 자극 이다. 다운스트림 대상 혈 청 등이 glucocorticoid 민감한 키 니 아 제 isoforms SGK1, SGK2 및 SGK3, 및 단백질 키 니 아 제 2. SGK1 Nedd4-2, 성능 저하에 대 한 세포 막 단백질을 준비 하는 유비퀴틴 리가 조절. 테스트 하려면 Nedd4 2, SGK1, SGK3 및 단백질 키 니 아 제 B EAAT1, cRNA EAAT1 인코딩을 규제 하는 여부는 주입 Xenopus oocytes 야생-타입의 추가 주입 유무 Nedd4 2, constitutively 활성 S422DSGK1, 비활성 K127NSGK1, 야생-타입 SGK3 또는 constitutively 활성 T308D, S473DPKB. 조미료 Xenopus oocytes EAAT1, 표현에 전류를 유도 하지만 아닌 물 주입 oocytes Nedd4 2의 co-expression에 의해 감소 하는 효과 추가 co-expression S422DSGK1, SGK3 및 T308D, S473DPKB, 하지만 하지 k127nsgk1에 의해 반대. SGK1 인 산화 사이트 (S382A, S468ANedd4-2) Nedd4-2 단백질 및 EAAT1 단백질 (T482AEAAT1, T482DEAAT1)의 사이트 감독 mutagenesis는 크게 S422DSGK1 효과를 무디게 한다. 또한, 현재는 크게 t482에서 인 산화를 흉내 낸 네거티브 차지 전송 증가 나타내는 T482AEAAT1 표현 oocytes에서 T482DEAAT1-보다 큽니다. 실험 공개 eaat1의 활동을 규제 하는 강력한 새로운 메커니즘. 이 메커니즘 신경 흥분 및 다른 조직에 조미료 전송 규제에 참여할 수도 있습니다.

등산 섬유 EAAT4 운반 및 소 뇌의 Purkinje 세포에 Kainate 수용 체의 활성화

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Jan, 2004  |  Pubmed ID: 14715943

소 뇌의 Purkinje 세포 (Pc) 익스프레스 두 조미료 전송기, EAAC1 (EAAT3) 및 EAAT4; 그러나, 그들의 상대적 기여도 냅에 조미료의 통풍 관에 알려져 있지 않습니다. 우리는 조미료 전송 전류 섬유 (CF) 등반에서 기록 된 발견-PC 냅 결 석 하는 EAAT4 EAAC1, eaat4은 CF 냅에서 glutamate 지우기 관여 우선적으로 나타내는 부족 한 쥐에서 변하지 않고 있지만 부족 한 쥐에서. 그러나, 야생 형 및 전송 노크 아웃 마우스 사이 시 냅 스 전류 CF의 비교 ionotropic glutamate 수용 체에 대 한 책임을 지는 공개 &gt; 현재 40% 이전에 Pc를 제거 하는 나타내는 전송기에 기인 < 10%는 조미료의 출시를 참조에 의해 책임 수용 체 CF EPSC의 5%를 차지 하 고 nontransporter 구성 했다 느린 시간 코스와 CF 시 냅 스에서 AMPA 수용 체 보다 낮은 인전시 하는 약리학 속성 kainate 수용 체와 일치 하 고. GluR5 노크 아웃 마우스,이 전류는 극적으로 감소, Pc의 CF 여기 포함 ionotropic glutamate 수용 체, AMPA 수용 체 및 GluR5 포함 된 kainate 수용 체의 두 가지 클래스를 나타내는.

조미료 전송 표현과 인간의 교 Progenitors에 함수

Glia. Jan, 2004  |  Pubmed ID: 14730707

조미료 누구의 세포 외 수준의 조미료 전송기에 의해 긴밀 하 게 제어 하는 뇌의 주요 신경 전달 물질 이다. 인간의 뇌 (EAAT1-5)에 5 개의 조미료 전송기 astroglia 및 신경 세포에 존재 하는. 우리는 3 개의 다른 인간의 astroglial progenitors 체 외의 프로필 특징: 인간의 교 제한 선구자 (HGRP), 인간의 사이토 선구자 (HAPC), 그리고 초기 분화 이다. EAAT 1, EAAT3, 및 EAAT4 모든 GRP 파생 이다 뼈 morphogenic 단백질 (BMP-4) 존재로 GRPs 차별화를 다음과 같은 eaat1의 후속 upregulation 함께 Grps에 표현 됩니다. 이러한 세포의 glutamate 전송 용량에 상당한 증가에 해당 합니다. EAAT2, 성인 뇌에서 전송 조미료의 대부분에 대 한 책임 전송 전체 길이 단백질으로 표현 되지 않으며 이러한 전조 (EAAT2 억제제 dihydrokainate에 의해 결정)로 기능적 의미 있는 표시지 않습니다. 그러나 EAAT2, EAAT2b, 나의 스플라이스 변종 낮은 수준에 있어야 표시지 않습니다. Eaat3과 EAAT4 식으로 교 성숙 모두 사이토 선구자 이다 차별화 된 초기에 진행 되며 주로 신경 조미료 전송기로 성인 조직에서 그들의 역할과 일치 하는 줄일 수 있다. 이러한 인간의 교 선구자 제공 몇 가지 장점을 이해 교 생물학 도구로 때문에 mitogens 존재 광범위 하 게 passaged 수, 긴밀 하 게 통제 방식에서 조미료 전송 식의 시간적 변화 연구 잠재력을 감당할 교양 신경 coculture의 부재에 수 astroglial 생물학의 독립적인 연구에 대 한.

진실과 영 생-신경 줄기 세포 치료에 대 한

Nature Biotechnology. Mar, 2004  |  Pubmed ID: 14990948

신경 질환에 조미료 전송 Eaat2b의 표현 변경

Annals of Neurology. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15048885

기능성 연구 최대 95% 모든 조미료의 전송 처리 하는 조미료 전송 eaat2에 의해 것이 좋습니다. 아미노산 및 C 터미널 항 체는 정상적인 조건 하에서 eaat2는 이다 관련 하는 방법을 보여 줍니다. EAAT2, EAAT2b로 알려진의 잘린된 스플라이스 변종 또한 이다 그리고 일부 신경 세포에서 발견 되었습니다. 생체 외에서 연구 세포 외 조미료의 일반 통관에 eaat2b의 기여는 알 EAAT2b 전송 조미료 EAAT2, 비슷한 제안. 병 적인 조건에서 EAAT2b 생물 조사, 우리 루 게 릭 병 측면 경화 증에서 eaat2b의 셀룰러 및 지역 분포를 조사 했다. Epitope 특정 사용 하 여 선호도 항 체 정화, 우리 EAAT2b 조직 레벨 루 게 릭 병 측면 경화 모터 피 질에서 두 가지 이상에 의해 증가 했다 발견 하는 반면 EAAT2 레벨을 최대 95%까지 감소 했다. 정상적인 인간의 피 질 EAAT2b 배포 크게 neuropil 같은 EAAT2 가끔 희미 한 신경 식에 국한 됐다. 반면, 루 게 릭 병 측면 경화 모터 피 질 neuropil EAAT2b 얼룩에 분명 질적 증가 신경 소마와 수지상 EAAT2b immunostaining의 급격 한 증가 했다. EAAT2b immunostaining에 이러한 증가도 불구 하 고 기능 전송 학문 EAAT2 함수의 큰 손실을 설명 했다. 이러한 연구 명확 하 게 문서 변경 규정과 지배적인 조미료 전송 EAAT2 신경 스트레스 조건 하에서 접합.

산 염 수용 체 길 항 제 신경 변성 유발 바이러스에서에서 보호

Annals of Neurology. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15048893

급성 바이러스 성 encephalomyelitis 중 신경 손상 감염 호스트 면역 반응에서 바이러스 감염 으로부터 직접 또는 간접적으로 발생할 수 있습니다. 신경 퇴행 성 질환 및 뇌졸중, 신경 죽음은 또한 흥분 성의 아미노산 신경 전달 물질, 조미료 등의 초과 자료에서 발생할 수 있습니다. 치명적인 alphavirus 유발 풍 encephalomyelitis에서 glutamate excitotoxicity 역할 결정, N-메 틸-D-aspartate (NMDA)의 길 항 제와 glutamate 수용 체의 하위 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic 산 (AMPA) neuroadapted Sindbis 바이러스 (nsv 중 기관총)에 감염 된 쥐 치료 합니다. Apoptotic 및 해 마 회 저 성 뉴런 MK-801는 NMDA 수용 체 길 항 제, 또는 GYKI-52466, AMPA 수용 체 길 항 제 치료 동물에서 감소 했다. 그러나, AMPA 수용 체 봉쇄만 척수 운동 신경에 손상을 방지 하 고 마비와 nsv 중 기관총 감염에의 한 죽음에서 쥐를 보호. 보호는 치료 바이러스 메일에는 영향을 미치지 않았다 실제로 바이러스 통관을 지연 하기 때문에 변경 된 바이러스 복제로 인해 발생 합니다. 이러한 결과 nsv 중 기관총 감염 탈 산 염 수용 체 자극과 신경 손상에서 발생 하는 신경 경로 활성화 하는 증거를 제공 합니다. 또한, AMPA 수용 체-중재 모터 신경 죽음 급성 alphavirus 이용한 encephalomyelitis에 마비 및 사망률에 중요 한 기여자 이다.

조미료 전송기: 신경학 적 질환 동물 모델

Neurobiology of Disease. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15056453

조미료는 중앙 신경 시스템에 기본 흥분 성의 아미노산 신경 전달 물질 및 그 활동은 신중 하 게 조미료 전송기로 시 냅 스 갈라진 틈에 변조 되어. 다양 한 조미료 전송기 중앙 신경 시스템에 식별 된 및 각각에 고유한 생리 속성 및 배포. 조미료 전송 기능 장애 중 시작 이벤트 또는 세포질 역 기능을 선도 하는 캐스케이드의 일부 고 궁극적으로 죽음을 셀 수 있습니다. 조미료 전송 부전 동물 모델 pathologic 상태 신경 퇴행 성 질환, 간 질, 뇌졸중, 중앙 신 경계 종양 등에서이 단백질에 대 한 중요 한 역할을 밝혀졌다. 최근 작업 어떻게이 운송업 자 단백질의 조작을 신경학 적 질환의 치료 적 개입으로 이어질 수 있습니다에 중점을 두고 인간의 질병에서 glutamate 전송 생물학에 집중 했다.

망막 Colocalization 및 체 외 상호 작용 조미료 전송 EAAT3 및 유도할 수 혈 청-고 Glucocorticoid-있는 키 SGK1 [정정]

Investigative Ophthalmology & Visual Science. May, 2004  |  Pubmed ID: 15111600

유도할 수 혈 청-고 glucocorticoid-있는 키 SGK1 여러 상피 채널과 전송기 규제, 관련된 단백질 키 니 아 제 B (PKB) 포도 당 전송 규제. SGK1 두뇌에서 표현 되 고 따라서 교 또는 신경 전송 프로세스 조절 수 있습니다. Sgk1은 망막 및 EAAT3, Na (+) 조절 여부에 표시 여부를 탐구 하는 현재의 연구-조미료 전송 결합. Eaat3은 망막 신경 절 세포에 표현 되 고 시 냅 스 clefts에서 조미료의 정리 작업을 수행.

배아 줄기 세포 유래 Motoneurons 체 외의 Axonal 성장을 Motoneuron 부상 성인 쥐에서

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2004  |  Pubmed ID: 15118094

우리 척추 motoneurons 결정이 세포를 체 외와 그들의 용량 motoneurons 성인 포유류 척수에서 교체의 발달 잠재력을 배아 줄기 (ES의) 세포에서 생성 됩니다. ES 세포 유래 motoneurons 확장 된 긴 축 삭, 신경 근육 학 접합을 형성 하 고 myoblasts와 cocultured 때 근육 수축 유발. 우리는 motoneuron 부상 성인 쥐의 척수에 motoneuron 커밋된 ES 세포를 이식 하 고 약 3000 ES 세포 유래 motoneurons (입력의 25%)을 위해 살아 발견 &gt; 1 월 각 동물의 척수에서. ES 세포 유래 axonal 성장 myelin에 의해 저해 되었다 그리고이 저해 dibutyryl 캠프 (dbcAMP)의 관리 또는 생체 외 및 생체 조건 Rho kinase 억제제에 의해 극복 되었다. DbcAMP 주입 이식된 쥐에 약 80 ES 세포 유래 모터 axons 없음 이식된 쥐 하지 Dbcamp로 치료에서 관찰 되었다 반면 각 동물의 복 뿌리 내에서 관찰 되었다. 이러한 세포 복제의 진정한 motoneurons 발달 하 고 성숙한 기능을 많이 하기 때문에 그들은 모터 유닛 체 외의 형성을 이해 하는 중요 한 생물 학적 도구 및 신경 회로 vivo에서 다시 구성할 잠재적인 치료 도구.

사이토 조미료 전송기 Metabotropic 조미료 수용 체-중재 여기 Hippocampal 수의 조절

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. May, 2004  |  Pubmed ID: 15140926

세포 외 조미료의 metabotropic glutamate 수용 체 (mGluRs) 흥분 성의 냅;의 활동 제한에 대 한 필수적입니다. 그러나,이 글귀에 신경 및 교 세포 막에 있는 전송기의 상대적 기여도 서 투르 게 이해. Hippocampal 수 oriens-alveus 국경 익스프레스 mGluR1alpha, 흥분 및 시 냅 스가 소성을 조절 하는 metabotropic glutamate 수용 체에 위치 하 고 있습니다. 이러한 흥분 성의 냅에 조미료를 제거 하기 위한 필수 조미료 전송기를 확인 하려면 우리는 급성 hippocampal 조각에서 oriens-lacunosum moleculare (O-LM) 수에서 EPSCs mGluR1 중재를 기록 했다. 지층 oriens에 자극 Ca2 + 자극 하기 전에 항목을 허용 하도록 depolarized 간단 하 게 된 경우 O 임 수에 느린 mGluR1 중재 전류를 안정적으로 elicited. [대 한 조미료 전송; GLT 1의 선택적 저해 (흥분 성의 아미노산 운송업 자)에 대 한 EAAT2] dihydrokainate로 증가 이러한 반응의 진폭 약 삼 배, 나타내는 이러한 전송기 synaptically 출시 된 조미료에 대 한 Mglurs와 경쟁 하는. 그러나, 억제 TBOA (DL threo b benzyloxyaspartic 산)와 함께 모든 조미료 전송기의 증가 mGluR1 EPSCs &gt; 15, 나타내는이 수용 체의 활성화를 형성 하는 추가 운반. 이러한 전송기를 식별 하기 위해 우리는 mGluR1 EPSCs GLAST (glutamate aspartate 전송;에 대 한 부족 한 쥐에서 검사 EAAT1) 또는 EAAC1 (에 대 한 흥분 성의 아미노산 캐리어; EAAT3)입니다. 응답의 비교 야생-타입에서 기록 하 고 전송 노크 아웃 마우스 astroglial 조미료 전송기 GLT 1과 GLAST, 하지만 하지 신경 전송기 EAAC1, O-임 수에 Mglurs의 활성화 제한 공개 했다. MGluR1 Epscs의 전송 종속 potentiation interneuron 발사에 극적인 증가를 주도하 고 향상 향상 된 interneuron 흥분으로 인해 네트워크 활동에 급성 또는 장기간 중단 전송 활동의 변화에 이어질 수 제안 CA1 피라미드 뉴런의 저해.

트 롬 빈 및 Lysophosphatidic 산 수용 체는 전립선 암 세포에 뚜렷한 RhoGEFs 활용

The Journal of Biological Chemistry. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15143072

트 롬 빈 및 lysophosphatidic 산 (LPA) 수용 체는 혈관 생물학 개발과 암에 중요 한 역할. 이러한 수용 체 활성화로 직접 활성화 세 가지 rho guanine 뉴클레오티드 교환 요인 (rhoGEFs) (RGS) 도메인 (RGS-rhoGEFs)을 신호 하는 G 단백질의 레 귤 레이 터를 포함 하는 것으로 알려진 G(12/13) 가족 heterotrimeric G 단백질을 통해. 그러나, 이들의 RGS-rhoGEFs (LARG (백혈병 관련 rhoGEF), p115rhoGEF, 또는 PDZrhoGEF) G 단백질 결합 수용 체 자극 rho 신호에 역할을 한다,는 알려져 있지 않다. 작은 방해 RNAs 특정 RGS rhoGEF 식 억제 oligonucleotide를 사용 하 여, 우리는 rho의 트 롬 빈 수용 체 자극은 hek293t와 PC 3 전립선 암 세포 라인에 주로 LARG에 의해 중재 됩니다 보여줍니다. 반면, PC 3 셀에 rho LPA 자극 응답 PDZrhoGEF 식에 따라 달라 집니다. P115rhogef의 억제 효과가 없 었. 따라서 다른 rhoGEFs (LARG 및 PDZrhoGEF) 트 롬 빈 및 LPA 수용 체 신호 다운스트림 rho 중재.

바이러스 성 유도 척추 모터 신경 죽음 셀을 자치 하 고 조미료 Excitotoxicity 포함 됩니다

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15329404

Neuroadapted Sindbis 바이러스 (nsv 중 기관총)은 neurotropic 바이러스 쥐 및 쥐에서 척추 운동 뉴런의 죽음을 유도 할 수 있습니다. 이 연구에서 우리가 nsv 중 기관총-유도 모터 신경 죽음의 기초가 되는 메커니즘을 조사 했다. 우리는 많은 악화 척추 운동 뉴런 nsv 중 기관총와 직접 감염 되지 했다 방관자 세포 죽음을 발생 합니다 제안 발견. Excitotoxic 메커니즘 봉쇄 칼슘 투과성 AMPA 수용 체의 생체 외 및 생체 조건 모터 신경 죽음 감쇠 때 확인 되었다. Astroglial 조미료 재흡수 봉쇄 nsv 중 기관총-유도 모터 신경 손실 in vivo, perisynaptic 조미료의 사이토 중재 제거 제한 nsv 중 기관총을 이용한 excitotoxic 부상에 중요 한 제안 potentiated. Astroglial 조미료 전송 nsv 중 기관총 감염 사전에 감염 되기 쉬운 쥐에 있는 모터 신경 손상 시 척수에 현저 하 게 감소 했다. 반면, 우리 5.6-fold 높은 조미료 글귀에서에서 발견 생쥐의 척수 nsv 중 기관총을 이용한 저항 마비. 마찬가지로, minocycline 현저 하 게 증가 척수 조미료 전송 및 nsv 중 기관총-유도 모터 신경 죽음에서 쥐를 보호. 이러한 연구 제안 nsv 중 기관총 감염 계단식 칼슘 투과성 AMPA 수용 체를 통해 중재 하는 운동 신경의 장애 astrocytic 조미료 전송 및 excitotoxic 부상을 척수에서 이벤트를 트리거합니다. 이와 유사한 변화는 루 게 릭 병 측면 경화 나 웨스트 나 일 바이러스-유도 창궐, 제안 하는 일반적인 조직 상해 통로 등 다른 모터 신경 질환에서 발생할 수 있습니다.

신경 줄기 세포 Excitotoxicity Glutamate 유발을 방지 하 고 Neurotrophic 요인의 분 비를 통해 부상된 모터 뉴런의 생존을 촉진 합니다

Molecular and Cellular Neurosciences. Nov, 2004  |  Pubmed ID: 15519246

뉴런 또는 명과 야기할 수 있는 용량이, 게다가 신경 줄기 세포 (NSCs) 본질적으로 분 비 neurotrophic 요인 부상된 신경에 도움이 나타납니다. 이 가능성을 테스트 하기에 또는 인접 한 척수 문화 NSCs 이식 우리. NSCs 척수 섹션에 인접 한 배치 했다, 모터 신경 축 삭은 Nscs를 향해 성장. 또한, NSCs 문화에서 바른된 매체 또한 이러한 NSCs 트로픽 또는 trophic 속성 성 요인 분 비 제안 비슷한 axonal 파생물을 일으킬 수 있었다. ELISA는 NSCs glial 세포 라인 유래 인자 (GDNF)와 신경 성장 인자 (NGF) 분 비를 공개 했다. 흥미롭게도, preincubation GDNF 차단 항 체와 바른된 매체의 axonal 파생물 폐지. 살펴본 NSCs 실험적으로 유도 된 excitotoxic 손상 으로부터 척수 문화를 보호할 수 있습니다. 모터 신경 세포 죽음 으로부터 보호 하기 위해 그들의 능력에 의해 Nscs의 신경 보호 잠재력을 vivo에서 추가 확인 됐다.

베타-락탐 항생제 조미료 전송 식 늘려 Neuroprotection 제공

Nature. Jan, 2005  |  Pubmed ID: 15635412

산 염 주 흥분 성의 신 경계에서 신경 전달 물질 이다. 시 냅 스 조미료의 비활성화 조미료 전송 glt1에 의해 처리 됩니다 (일컬어 EAAT2; 심판 1, 2), 순수 지배적인 astroglial 단백질. 정상 및 비정상 시 냅 스 활동에 중요 한 중요성에도 불구 하 고 실질적인 제약 없음이 단백질을 변조 긍정적으로 수 있습니다. 동물 연구는 단백질이 정상적인 흥분 성의 시 냅 스 전송에 대 한 중요 하 고 그것의 부전 급성과 만성 신경 질환, 간 질, 뇌 종양, 뇌졸중, 루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)를 포함 하 여에 연루 보여줍니다. 1040 FDA 승인 의약품 및 도구 멀게 화면을 사용 하 여, 우리는 많은 베타-락탐 항생제 GLT1 식의 강력한 자극 제는 발견 했다. 또한,이 작업은 GLT1 유전자의 전사를 증가 통해 중재를 나타납니다. 베타 Lactams과 다양 한 반 합성 유도체는 강력한 항생제는 세균성 합성 경로 억제 하는 역할. 동물에 게 전달 하는 경우 베타-락탐 ceftriaxone glt1의 뇌 식 및 생 화 학적 및 기능적 활동을 증가 했다. 조미료 전송기는 glutamate neurotoxicity 방지에 중요 하다. Ceftriaxone는 신경 보호 시험관 ischaemic 부상과 모터 신경 변성의 모델에서 사용 하는 경우, 일부 조미료 독성에 있습니다. 치명적인 질병 루 게 릭 병의 동물 모델에서 사용 하는 경우 약물 지연 신경 세포와 근육 강도와 증가 마우스 생존의 손실. 따라서 이러한 연구 잠재적인 neurotherapeutics 유전자 활성화를 통해 조미료 신경 전달 물질 전송기의 식을 조절 하는 역할을 하는 클래스를 제공 합니다.

교 제한 단계인 만성 조미료 Neurotoxicity 모터 신경 세포 체 외의 방지할 수 있습니다

Glia. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15657939

조미료 전송기와 불멸 하 게 교 선구자 (그립)의 식을 살펴보았다. 이후에 GLT1 조미료 전송기와 이러한 셀을 불리고 하 고 organotypic 척수 문화에서 운동 뉴런을 보호 하는 이러한 세포의 기능을 조사 했다. 우리 교 제한 전조와 그립 파생 이다 주로 조미료 전송기 GLAST 및 GLT1 익스프레스 보여줍니다. 그립의 oligodendrocyte 차별화 모든 조미료 전송 하위 downregulation 발생합니다. 이러한 식별 하는 데 전조 세포로 잠재적인 벡터 조미료 전송기 관심의 영역을 제공 하기 위한, 우리 조미료 전송 GLT1 overexpress 그립의 라인을 설계. 이러한 셀 (g 3 셀)는 glutamate 전송 식에 거의 사중 증가 및 조미료 전송에 대 한 v(max)에서 적어도 두 가지 증가. G3 시드 만성 조미료 neurotoxicity에서 모터 뉴런을 보호할 수 있는지 여부를 평가, G3s 쥐 organotypic 척수 문화에 시드 했다. 이러한 문화 이전에 모터 뉴런의 만성 조미료 neurotoxicity에 관련 된 경로 이해를 광범위 하 게 사용 되어 왔습니다. G 3은 후, 셀 문화 조각에 통합 하 고 귀착되 었 다 조미료 전송 총 조미료 통풍 관을 강화 하기에 충분 한 수준의 시드. Neuroprotection 조미료 전송 overexpression와 관련 되어 있는지 여부를 테스트 하려면 컨트롤 역할을 GLT1 null 마우스에서 그립 우리 고립. G3s 시드 모터 신경 세포 죽음의 감소 결과. 따라서, 우리는 이러한 세포에서 glutamate excitotoxicity neuroprotection 셀 기반에 역할을 할 잠재적으로 수 믿습니다.

정상 인간 Corticogenesis 및 유형 II Lissencephaly 동안 조미료 전송 하위 식입니다

Brain Research. Developmental Brain Research. Mar, 2005  |  Pubmed ID: 15804404

조미료 전송기 중앙 신경 시스템 (CNS) 개발에 중요 한 역할을가지고 생각 된다. 우리 워커 바르 부르 크 증후군 (WWS)과 후쿠야마 형 선 천 성 근 위축 증 (FCMD) 인간 두뇌의 마이그레이션 장애로 분류 되는 포함 하 여 유형 II lissencephaly와 함께 나트륨 종속 높은 선호도 조미료 전송기 EAAT1, EAAT2, 및 EAAT3 신경 장애 없이 11 인간의 autopsied 경우 그리고 4 개의 경우의 식을 조사 했다. 조미료 전송 하위 식 차동 정상 인간 corticogenesis 동안 규제 했다. EAAT1 증식 영역 및 임신 13 주 (GW)에서 20 명과 추가 방사형 농축는 EAAT1 및 EAAT2 주로 출생 후 뇌에서 대뇌 피 질의 이다에 현지 했다, 비록 GW. EAAT2 23까지 중간 영역에서 풍부한는 GW, transiently corticofugal axonal 번들에 부분적으로 뿐만 아니라 성숙 이다로의 과도 기적 형태의 방사형 명과 방사형 섬유에 표현. EAAT3 immunoreactivity corticogenesis, 하는 동안 한계 영역 및 대뇌 피 질의 접시에 피라미드 뉴런의 꼭대기 dendrites의 강력한 되었고 postnatally 감소. 유형 II lissencephaly와 개인 조미료 전송기 neuroglial 직물의 입체 면에 표현 했다. EAAT2 immunoreactive 방사형 섬유의 묶음은 20에서 표본에서 눈에 띄는 GW. 따라서, 조미료 전송기 일반 및 장애인 corticogenesis 중 차동 규제 됩니다. 유형 II lissencephaly에서 변경 된 조미료 전송 식 산 염 대사는 일반 피 질 형성에 참여 하 고 마이그레이션 장애에서 볼 수 비 조직된 피 질에 기여 하 고 나왔다.

신호-크로스 토크로 / 바위와 C 6 월 NH2 터미널 키 사이의 중재 혈관 평활 근 세포 Angiotensin II에 의해 자극된의 마이그레이션

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 15994438

Rho와 그 이펙터로 키/록 중재 부드러운 근육 수축으로 cytoskeletal 개편. 최근 연구로 락 관 리 모델링에 참여 비판적으로 나타냅니다. 여기, 우리가 Rho/락 angiotensin II (중앙 II)에서 비판적으로 관련 된 가설을 테스트-특정 신호 누화를 중재 하 여 혈관 평활 근 세포 (VSMCs)의 마이그레이션을 유발.

인간 면역 결핍 바이러스 치 매 협회에서 Aquaporin 4 증가: 질병의 병 인에 대 한 의미

Journal of Neurovirology. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16338747

사이토 모양 및 기능에 변화는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 치 매 (HIVD)와 협회에서 발생 하는 알려져 있습니다. 그러나, 원인 및 이러한 변경의 결과 완전히 이해 되지 않는다. 체 외 데이터 제안 aquaporin 4 (AQP4) aquaporin 하위 식의 변화 표현 이다, 셀 모양 및 생리학 크게 영향을 미칠 수 있습니다. 현재의 연구에서 저자는 따라서 그 AQP4 레벨 HIVD 변경 될 수 있습니다 가능성 조사. 서쪽 오 점을 사용 하 여, 저자 표시는 immunoreactivity AQP4 HIVD와 사망한 환자의 중반 정면 뇌에서 뇌 homogenates에 상승에 대 한 (P <.005 HIV HIVD 대 혈 청 부정). 관심의 상당한 증가 또한 치 매 없이 HIV에 감염 된 개인 homogenates에서 관찰 되었다 (P <.05 HIV 신경학 정상적인 HIV seropositive 대 혈 청 부정). 현재 연구에서 저자는 또한 경작된 한 세포에 aqp4의 자극된 식을 조사 했다. 이전 체 외 연구 AQP4 식 cytoskeletal 변경 또는 p38 물질 활성화 단백질 (지도) 키 니 아 제 활성화를 유도 하는 자극에 의해 증가 될 수 있습니다 것으로 나타났습니다. 저자는 따라서 종양 괴 사 인자 (TNF)에 초점을 맞춘-p38 지도 키 니 아 제 활성화에 연결 되어있다, 알파와 트 롬 빈, 또한 말라 cytoskeleton에 변화를 일으킬 수 있습니다. 둘 다 HIVD와 높은 수 있습니다. 다시 서쪽 오 점 저자 aqp4와 TNF-알파와 트 롬 빈을 자극 organotypic 소 뇌와 척수 문화에서 homogenates의 phosphorylated p38 지도 키 니 아 제 증가 보여 사용 하. 함께, 이러한 연구 HIVD 또는 exogenous proteinases에 대 한 응답 AQP4 식 변경 될 수 있습니다 것이 좋습니다. AQP4 식 보호 또는 maladaptive 중앙 신경 시스템 (CNS) 염증에 대 한 응답을 나타내는 변경 여부를 확인 하려면 추가 연구를 보증 수 있습니다.

Spectrin 돌연변이 원인 Spinocerebellar 증 유형 5

Nature Genetics. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16429157

우리는 베타 III spectrin (SPTBN2) 돌연변이 원인 spinocerebellar 증 입력 5 (SCA5) 11 세대 미국의 혈 연 링컨 대통령 조부모 및 두 개의 추가 가족에서 후손을 발견 했다. 두 가족 39 및 15 bp의 별도 프레임에 삭제 있고 세 번째 가족 말라/ARP1 바인딩 지역에서 돌연변이 있다. 베타-III spectrin은 높은 Purkinje 세포에 표현 되 고 플라즈마 멤브레인 표면에 조미료 전송 EAAT4 안정 표시 되었습니다. 우리는 단백질에 의해 eaat4와 Glurdelta2에 표시 된 차이 오 점 세포 분별 법 SCA5 부검 조직에서 발견. 셀 문화 연구는 야생 형만 하지 돌연변이 베타-III spectrin 플라즈마 멤브레인에 EAAT4 안정화 하는 방법을 보여 줍니다. Spectrin 변이 막 단백질 조미료 신호에 참여에 영향을 주는 운동 실 조 증 및 신경 퇴행 성 질병의 이전에 알려지지 않은 원인입니다.

Microtubule 관련 단백질 1 빛 체인 PDZRhoGEF 상호: Microtubules, 말라 Cytoskeleton 및 신경 극성 간의 링크

The Journal of Biological Chemistry. Apr, 2006  |  Pubmed ID: 16478718

쥐 (r) PDZRhoGEF, 처음 조미료 전송 EAAT4 관련 된 단백질으로 식별 소설 RhoGEF 아의 회원입니다. 단백질의 N 말단 단백질 단백질 상호 작용에 관련 된 것으로 알려진 두 모티프는 PDZ와 프롤린 풍부한 도메인 포함. 누 룩 두 혼합 방식을 사용 하 여 우리 Rpdzrhogef의 N 말단 상호 작용 하는 단백질에 대 한 검사. 가벼운 체인 microtubule 관련 단백질 1 (LC2) 중 2 개는 유일한 단백질 식별 형식을 포함 하지 않는 화면에서 나는 익스트림 C 종점에 PDZ-바인딩 모티브 (-(S/T) Xphi-COOH, 피는 소수 성 아미노산). 그러나, C 터미널 유형 II 바인딩 모티브에 맞지 (-phiXphi). 우리 보고 여기 rPDZRhoGEF 통해 PDZ 도메인 LC2 상호 작용 및 상호 작용 돌연변이 카복실산 바인딩 루프에 의해 폐지. 상호 작용 특이성 GST 퓨전 단백질 풀 다운 분석 실험 및 coimmunoprecipitations를 사용 하 여 확인 되었다. 단백질 세포 형태학 및 말라 조직 유도 카복실산 바인딩 루프 변화를 통해 상호 작용할 수 있는 rPDZRhoGEF 돌연변이의 표현. 이러한 돌연변이 변경 RhoGTPases, 활성화 하 고 지배적인 부정적인 RhoGTPases coexpression 방지 형태학 변화. 또한, 와일드 유형 Rpdzrhogef을 표현 하는 셀에 약물 유발 microtubule depolymerization rPDZRhoGEF 돌연변이 의해 유발 된 것과 유사한 세포 형태학에 있는 변화를 생성 합니다. 이러한 결과 microtubule 무결성과 말라 cytoskeleton 개편 microtubule 관련 단백질 경 쇄와의 상호 작용을 통해 Rpdzrhogef의 guanine 염기 교환 활동의 변조 조정할 수 있습니다 나타냅니다. 말라와 microtubular cytoskeletons의이 조정된 작업은 개발 및 신경 극성의 유지 보수에 대 한 필수.

Astrocytic 조미료 전송 식 Akt의 규제: GLT-1/EAAT2 하위 형식 선택적 Transcriptional 효과 대 한 증거

Journal of Neurochemistry. May, 2006  |  Pubmed ID: 16573655

신 경계에서 이다가 조미료/aspartate 전송기 (GLAST)를 표현 하는 두 교 조미료 전송기, 조미료 전송 하위 1 다른 비율 (GLT 1) 하지만 약간은 그들의 식을 독립적으로 조절 하는 신호 경로 대 한 알려진 다. Dibutyryl-캠프, 표 피 성장 인자 (EGF) 또는 다른 성장 인자 치료 GLT 1 식 유도 사이토 문화에서 GLAST의 식을 증가 시킵니다. GLT 1 유도 형태학 및 생화학 적인 변화 사이토 성숙과 일치 하는 상관 관계 이다. 약리 연구 phosphatidylinositol 3-키 (K PI-3)와 핵 전사 인자 kappaB (NF kappaB) GLT 1 식의 유도에 참여 수 있습니다 것이 좋습니다. 여러 신호 시스템 Akt, 단백질 키 니 아 제 B (PKB), 하류 PI-3k의 함수 라고도합니다. 이러한 현재의 연구 GLT-1 규정에서 Akt의 개입 가능성을 연구 lentiviral 벡터 표현 지배-네거티브 (DN) constitutively 활성 설계 (CA) 또는 null 변종 Akt의 우리 사용. DN-Akt의 식 GLT 1 EGF 종속 유도 감쇠. CA-Akt의 식 GLT 1 단백질, GLT 1 mRNA 레벨 증가 복용량과 시간에 따라 증가 발생, 증가 dihydrokainate 구분 (아마도 GLT-1 중재) 전송 활동, 그리고 더 주문과 모양 사이토 형태학에 있는 변화를 발생 하지만 GLAST 단백질 수준에 아무런 영향을 미치지 했다. 마지막으로, CA-Akt의 식 상 발기인 조각 GLT-1, EAAT2 라는 인간의 체에서 포함 된 기자 구문 식 증가. 이 연구에서 우리는 Akt 증가 전사를 통해 GLT 1 식 유도 및 Akt 이다에서 GLAST 식 증가 없이 GLT 1 식을 조절할 수 있습니다 결론 지었다.

사이토 조미료 전송 Glt1의 손실 SOD1(G93A) 쥐에 있는 질병을 수정합니다

Experimental Neurology. Sep, 2006  |  Pubmed ID: 16753145

최근 연구는 모터 신경 질환 동물 모델의 개발에서 이다의 역할을 강조 했다. 사이토 조미료 전송 glt1는 시 냅 스 갈라진;에서 glutamate 전송의 상당 부분에 대 한 책임 시 냅 스 전송 규제 및 조미료 excitotoxicity 방지입니다. 이전 연구 SOD1 중재 질병의 진행과 glt1에서 감축 입증, 하는 동안이 사이토 특정 전송의 감소 SOD1(G93A) 마우스에서 모터 신경 변성의 pathobiology를 변경 하는 여부 잘 설립 하지는. 이 가능한 사이토 관련 영향을 해결 하기 위해 우리는 glt1에 대 한 heterozygous 마우스로 SOD1(G93A) 마우스 선을 넘어 (GLT1 +) 운송업 자 단백질에 있는 뜻깊은 감소를 전시. SOD1 돌연변이 glt1의 감소 금액을 전달 하는 쥐 (SOD1 (G93A) / ± GLT1) 모터 하락 이전 모터 신경 손실 SOD1(G93A) 마우스에 비해 동반 비율이 증가 전시. 생존에 겸손 한 감소 또한 이러한 쥐에서 지적 했다. GLT1 단백질 및 감소 된 조미료의 극적인 손실은 sod1의 요 추 척수에 전송 (G93A) / 동물 + glt1도 관찰 되지 않았다. GLT1 크게 GLT1 생산/기능에 돌연변이 sod1의 효과 대뇌 피 질의 이다 보다는 척수를 크게 대상으로 제안 하는이 동물에서 외피가에서 변경 되지 않았습니다. 이 연구 이다, 그리고 사이토 조미료 전송 GLT1,이 모델에서 질병의 진행과 모터 신경 손실 수정 역할을 할 것을 제안 합니다.

루 게 릭 병 측면 경화 증에 Celecoxib의 재판입니다

Annals of Neurology. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16802291

Celecoxib, 전 임상 시험에 도움이 될에 게 표시 되었습니다 cyclooxygenase 2 억제제와 만성 치료는 안전 하 고 효과적인 루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)에 있는지 여부를 확인 합니다.

마비 성인 쥐 배아 줄기 세포를 사용 하 여 복구 합니다

Annals of Neurology. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16802299

우리는 배아 줄기 세포 유래 모터 뉴런의 기능 마비 성인 쥐에 그 세포를 대체 가능성이 탐험.

조미료 Aspartate 전송 GLAST 중재 포유류 달팽이 관에 성의 냅 내부 유모 세포에서 Glutamate 글귀

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16855093

리본 냅 내부 세포 (IHCs) 사이 형성 하 고 포유류 달팽이 관에 성의 dendrites 출시, 조미료 클리어런스 메커니즘에 강한 요구를 배치의 높은 속도 유지할 수 있습니다. 이러한 시 냅이 스에서 산 염 제거에 전송기의 역할을 조사 하기 위해 우리가 만든 전체 셀 녹음 IHCs, 성의 dendrites glial 세포에서 쥐 오르간의 코트의 전체 마운트 준비에서 IHCs [내부 골 셀 (IPCs)]에 인접 한. 운송업 자 기판 D aspartate의 초점 응용 프로그램 내부 전류 전송 적 D, L-threo-베타-benzyloxyaspartate에 의해 전송 관련 된 음이온 채널을 침투 하 고 차단 하는 음이온의 존재 큰 했다 Ipcs에 elicited. 이러한 전류 때문에 약하게 했다 dihydrokainate, 조미료 전송-1 (흥분 성의 아미노산 운송업 자 2)의 길 항 제에 의해 저해 조미료 aspartate 전송기 (GLAST) (흥분 성의 아미노산 운송업 자 1)에 의해 제작 및 결 석 했다 Ipcs에 GLAST/cochleas에서. 또한, D aspartate 유도 전류 Ipcs에서 외부 아웃 패치에 L-glutamate, GLAST의 눈에 띄는 기능은 고 GLAST Discosoma 레드 (DsRed) 발기인 기자 쥐 공개 DsRed 식은 Ipcs와 다른 지원 셀 IHCs 주변에서 달팽이 관의 검사로 elicited 응답 보다 더 큰 정상 상태 전류 전시. 나타내는 presynaptic 없고 postsynaptic 멤브레인 산 염 제거에 대 한 주요 사이트는 성의 터미널 D aspartate의 로컬 응용 프로그램 처럼 갇힌된 D aspartate의 photolysis에 의해 전송기의 채도 IHCs, 운송업 자 전류를 유도 하지 못했습니다. 이러한 데이터 셀을 지 원하는 GLAST IHC 성의 냅에서 송신기 글귀에 대 한 책임 나타냅니다.

GLT 1 조미료 전송 Isoform 식 쥐 해 마에서의 Glucocorticoid 규제

Neuroendocrinology. 2006  |  Pubmed ID: 17028421

쥐 해 마에 predominate 조미료 전송기는 GLT 1과는 최근에 확인 된 isoform GLT 1b. 만성 감 스트레스 해 마 더 선택적으로 GLT 1 식 CA3 영역에 증가 하는 동안 내내 GLT 1b 식을 증가 합니다. 이러한 연구는 GLT 1b 식이 스트레스 수준의 glucocorticoids (Gc)에 의해 규제 됩니다 GLT 1 식 스트레스 유발 증가 CA3 영역의 세포 외 조미료 수준에 의해 규제 됩니다 좋습니다.

루 게 릭 병 측면 경화 증 2-결핍 변경 된 AMPA 수용 체 인신 매매를 통해 루 게 릭 병 측면 경화 증 신경 변성으로 이어집니다

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17093100

루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS), 가장 일반적인 성인-발병 모터 신경 질병은 운동 신경의 선택적 손실에 의해 발생 합니다. 청소년 발병 상 염색체 열성 ALS (ALS2)의 한 형태 ALS2 유전자의 기능 상실에 연결 되었습니다. 그러나 ALS2 결핍의 병원 성 메커니즘은, 불분명 남아 있습니다. 전체 길이 ALS2 유전자에 의해 인코딩된 alsin의 기능을 더욱 이해 하 우리 alsin와 상호 작용 하는 단백질을 상영. 여기, 우리는 alsin glutamate 수용 체 상호 작용 단백질 1 (GRIP1) 체 외 그리고 vivo에서 작용할 및 신경에 있는 grip1와 colocalized 보고. Alsin와 GRIP1 사이의 생리 적인 상호 작용을 지 원하는 grip1의 subcellular 배포 변경 되었습니다 ALS2(-/-) 척추 운동 뉴런에서 AMPA 형 glutamate 수용 체 소 단위 2 (GluR2)의 상당한 감소와 상관 관계가 있는 ALS2(-/-) 신경 세포의 시 냅 스/셀 표면에. 셀/시 냅 스 표면에 칼슘 스며들 지 않는 GluR2 포함 된 AMPA 수용 체의 감소 ALS2(-/-) 신경 조미료 수용 체-중재 neurotoxicity에 더 취약 렌더링. 우리의 연구 결과 AMPA 수용 체 인신 매매에 alsin의 새로운 기능을 공개 하 고 ALS2 결핍 및 모터 신경 변성, 모터 뉴런의 생존을 유지 하는 alsin의 보호 역할을 제안 사이 새로운 병원 성 링크 제공.

질병의 메커니즘: 신경 퇴행 성 질병에서 이다

Nature Clinical Practice. Neurology. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17117171

용어는 신경 퇴행 성 질병 파 킨 슨 병, 헌팅턴 병, 알 츠 하이 머 병, 루 게 릭 병 측면 경화 증 등 질환과 관련 된 주요 병 리를 참조 하며 그 neurodegeneration 이러한 질병을 가진 환자에서 임상 연구 결과에 결과 추정. 수십 년간 병 적인 생리 적 연구의 이러한 장애에 있는 신경 이상에 초점을 맞춘 있지만 그것은 이다 또한 이들과 다른 신경 질환에서 중요 한 선수는 점점 더 분명 해지고 있다. 사이토 특정 단백질 및 경로 조작 되었는지, 및 신경 퇴행 성 질환의 마우스 모델 neurodegeneration에 기여 하는 사이토 특정 pathologies 밝혀 또한 동물 모델의 개발 이다의 규범적인 생물학의 우리의 이해를 주 었는. 이러한 모델 이다 참여 통로 위한 표적으로 한 치료법의 개발을 이끈 고이 연구 해야 궁극적으로 신경 퇴행 성 질환의 임상 치료에 영향을.

염색체에 대 한 후보 유전자로 Ift74의 분석 ALS FTD 9p 연결

BMC Neurology. 2006  |  Pubmed ID: 17166276

염색체 9p 루 게 릭 병 측면 경화 증-치 매 frontotemporal (ALS FTD)에 대 한 새로운 로커 스 최근 관찰 작용.

루 게 릭 병의 SOD1 G93A 유전자 변형 쥐 모델에서 호흡 운동 신경의 변성

Neurobiology of Disease. Jan, 2006  |  Pubmed ID: 16084734

하지만이 모델의 죽음 뒤에 메커니즘을 공부 하지 않은 유전자 변형 돌연변이 superoxide dismutase (SOD1) 생쥐와 쥐 중요 한 도구의 모터 신경 병 리 및 변성을 이해 하려고 했습니다. 우리가 자 궁 경부 운동 신경 및 돌연변이 SOD1 쥐 phrenic 신경의 electrophysiologic 속성과 pathologic 공부 하 고 모터 신경 손실, phrenic 신경 복합 근육 활동 전위의 진폭 phrenic 신경 섬유 손실과 다이어 프 램 위축 제안 SOD1 쥐 죽음으로 이어지는 중요 한 기여 요인으로 호흡기 부족의 진보적인 감소를 시연 했다. 이전 관측 죽어 다시 과정 질병 마우스 모델에서 발생할 수 있습니다 제안, 달리 SOD1 쥐 phrenic 신경에 인접 하 고 원심 축 삭 손실의 차이점을 준수 하지 우리. 이 호흡기 모터 신경 생물학의 고유 기능을 반영 있습니다 또는 마우스 SOD1 모델에 비해 쥐 모델에서 감소의 상대적으로 빠른 과정에 관련이 있을 수 있습니다. 중요 한 모터 신경 손실 또한 두개골 핵에 모터 뉴런의 상대 살려주는와 lumbosacral 척수에서 지적 했다. 함께 찍은, 이러한 데이터 호흡기 모터 신경 손실 중요 한 electrophysiologic 변경 및 횡 격 막의 위축에 결과 것이 좋습니다. 이러한 변화는이 동물의 죽음에 발생 하는 중요 한 역할을 재생할 수 있습니다.

교 Na +의 선택적인 업 규제-neuroprotection 종속 조미료 전송 GLT1 Neuroimmunophilin 리간드에 의해 발생 합니다

Neurobiology of Disease. Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16274998

세포 외 조미료의 과도 한 축적 결과 신경 죽음. 시 냅 스 조미료 전송의 종료 및 excitotoxicity 예방 높은 선호도 없음 + 여 조미료의 신속한 제거에 의존-종속 운반. Astroglial 전송 GLT1 세포 외 허가의 일괄 하 고 제한 excitotoxicity 우세 하위 유형입니다. 이 단백질은 만성 조미료 neurotoxicity 예방에 중요 하 고 루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)에 현저 하 게 감소. 최근 연구는 GLT1 식 유도 될 수 있는 생체 외 및 생체 조건 다양 한 요인에 의해 하지만 약간의 레 귤 레이 션을 중재 하는 신호 경로 대 한 알려져 있다 나타났습니다. FK506 바인딩 단백질 (FKBP) immunophilins 유비 쿼터 스 cytosolic 단백질, 신경 조직 (neuroimmunophilins)에 집중 되어 있다. GPI-1046는 여러 시스템에서 신경 보호 및 neuroregenerative 작업을 발휘 하는 표시 된 fk506의 합성, nonimmunosuppressive 파생 값입니다. 현재의 연구에서 우리는 GPI-1046에 DHK 민감한 Na +의 현저한 증가와 관련 된 생체 외 및 생체 조건, glt1의 선택적 식 유도 시연-종속 조미료 전송. 또한, GPI-1046 치료 만성 excitotoxicity의 체 외 모델에 모터 뉴런을 보호 하 고 유전자 변형 루 게 릭 병 쥐의 생존을 머리말을 표시 했다. 이러한 연구 neuroimmunophilins glt1을 조절할 수 있습니다 그들의 ligands 신경 퇴행 성 질환에 대 한 요법으로 될 수 있는 제안.

Glutamatergic 장애 우울증의 새로운 질병 보호에 오래 된 메커니즘을 대상으로

Biological Psychiatry. Jan, 2007  |  Pubmed ID: 17223439

Glatiramer 초 산 유도체로 치료 예방 접종 생존 가족 ALS의 G93A 및 G37R SOD1 마우스 모델에서을 변경 하지 않습니다

Neurobiology of Disease. Apr, 2007  |  Pubmed ID: 17276077

루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)은 치명적인 신경 퇴행 성 질병 이다. 모터 신경 변성의 원인은 크게 알려지지 않은 남아와 강력한 치료입니다. Overexpression 쥐 및 쥐에서 다양 한 인간 돌연변이 superoxide dismutase 1 (SOD1) 유전자의 일부 산발적 인 및 가족 루 게 릭 병의 임상 및 병리학 적 특성의 발생. Glatiramer 아세테이트 (GA) 일부 신경 퇴행 성 조건에서 신경 보호 속성 및 다 발성 경화 증 치료에 대 한 승인 된 약물 이다. 최근 보고서가 예방 접종 루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)의 일부, 전부는 아니지만 G93A SOD1 유전자 변형 마우스 모델에서 질병의 진행을 지연할 수 있습니다 제안 했다. 또한, 그것은 조지아의 파생 상품 수 immunogenicity 향상 하 고 긍정적으로 질병 결과 영향을 이론 되었습니다. 우리의 연구의 목적은 TV-5010, 높은 분자 무게가 세 가지 SOD1 돌연변이 마우스 모델에서의 신경 보호 효능을 평가 했다. Overexpressing G93A 돌연변이, B6SJL-TgN [SOD1 G93A] 1gur와 b 6 두 SOD1 유전자 변형 마우스 종자의 큰 숫자를 사용 했습니다.Cg Tg(SOD1-G93A) 1Gur/J, 그리고 G37R overexpressing SOD1 돌연변이 마우스 (29 줄). 주사 하 고 복용량의 주파수에 관계 없이 TV-5010 치료는 질병 발병 또는 생존 사용 두 SOD1 G93A 돌연변이 SOD1 G37R 유전자 변형 쥐; 변경에 효과적 여러 연구에서 질병 가속 했다. 이러한 연구는, 주입 regimens와 캐리어 사용의 범위에서 TV-5010 예방접종 효과 없었다 루 게 릭 병에 대 한 여러 전 임상 치료 모델에서 질병을 지연에 것이 좋습니다. 동물과 궁극적인 임상 번역에 생물 학적 응답 궁극적으로 신중 하 고 적절 한 복용량, 경로 및 캐리어 패러다임에 의존 될 것입니다.

루 게 릭 병 측면 경화 증에 TDP-43: 이상 또는 Patho-바 벨?

Annals of Neurology. May, 2007  |  Pubmed ID: 17469124

유사 발기인 활동에 차동 식과 조미료 전송기의 생리학 명과 개발 하 여 공개 및 CNS 장 년

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17581948

조미료 전송기 흥분 성의 neurotransmission 규제 및 CNS에 조미료 중재 excitotoxicity 방지. 더 나은이 전송기의 식의 시간적 세포 역학 연구, 세균 인공 염색체 발기인 Discosoma 레드 [조미료 aspartate 전송기 (GLAST)]과 [조미료 전송-1 (GLT-1)] 녹색 형광 단백질 리포터 유전자 변형 쥐를 생성 했습니다. 이러한 쥐의 분석 평가 이전에 전송 발기인의 차동 활성화를 공개 했다. GLT 1 발기인 활동 성인 CNS에 거의 완전히 제한 된다 이다, 종종 하 고 예기치 않게 GLAST와 겹치지 않는 패턴. 척수 GLT 1 발기인 기자, 단백질 밀도 및 생리학 했다 보다 10 배 더 낮은 뇌의 질병에서 본 지역 감도 대 한 가능한 메커니즘을 제안. GLAST 모터 방사형 명과 및 개발 CNS 많은 이다 활성화 되지만 성숙 쥐로 대부분의 이다 downregulated입니다. 성인 CNS에서 가장 높은 GLAST 프로모터 활동이 뇌의 subgranular 계층에 있는 그 같은 방사형 명과에서 관찰 되었다. 이러한 신경 progenitors에서 GLAST의 지속적인된 식 GLAST 그들의 행동을 규제 하는 예기치 못한 역할을 할 수 있습니다 가능성을 제기 하고있다. 또한, GLAST 발기인 활성화 많은 걸쳐 백색 질에서 oligodendrocytes에서 관찰 되었다 (예를 들어, 척수와 신체 callosum), 전부는 아니지만 (예를 들어, 소 뇌) CNS 섬유 책자. 전반적으로, GLT 1과 GLAST 프로모터 활동 단백질 표현과 조미료 통풍 관의 이러한 연구 유전자 변형 기자 신호와이 쥐 식과 조미료 전송기 현장에서의 규제 모니터링 하는 방법을 제공 나타내는 글귀 용량 사이 가까운 상관 관계를 공개 했다.

Intraparenchymal 척수 배달 Adeno 제휴해 바이러스 IGF-1의 ALS의 SOD1G93A 모델에서 보호 됩니다

Brain Research. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 17963733

인슐린 같은 성장 인자 1 (IGF-1)을 포함 한 neurotrophic 요인의 강력한 신경 보호 활동은 루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)의 치료를 위해 그들에 유망한 후보자를 만든다. 모터 신경 전달의 속도 최대화 척추 IGF-1의 상부를 달성 하 고 따라서 치료 혜택을 강화 하기 위해, 우리 adeno 제휴해 바이러스 2 (AAV2) 주입-SOD1(G93A) 쥐의 요 추 척수 실질으로 인간의 IGF-1 (CERE-130) 인코딩을 기반으로 벡터. 우리가 강력 하 고 장기적인 intraspinal IGF-1 식 및 요 추 척수 운동 신경, 섹스 관련 지연된 질병 발병의 부분적인 구조 관찰, 체중 감소, hindlimb 그립의 강도 감소 및 동물 생존을 증가.

EAAT4 조미료 전송 발기인 기자를 사용 하 여 세균 인공 염색체 중재 Transgenesis를 통해 생성 된 쥐에 있는 소 뇌 Purkinje 세포의 분석

Experimental Neurology. Jan, 2007  |  Pubmed ID: 17022974

EAAT4 조미료 전송 흥분 성의 neurotransmission를 조절할 수 및 소 뇌에서 glutamate 중재 excitotoxicity 방지. 제자리 교 잡 및 기술 이전에이 단백질을 표현 하는 소 뇌 세포 인구를 정의 합니다. 그러나 이러한 방법을 전송 및 그 유전자 특히 생활의 동적 레 귤 레이 션을 평가 하는 데 적합 하지 않습니다 조직. 더 나은 연구 EAAT4 식 및 규제, 세균 인공 염색체 (BAC) 발기인 eGFP 리포터 유전자 변형 쥐를 생성 했습니다. 유전자 변형 생쥐의 조직학 분석 EAAT4 발기인 Purkinje 세포에 주로 활성화 되어 있지만 또한 겸손 하 게 감지할 수 다른 뉴런에서 일찍 postnatally 밝혔다. EAAT4 모터 활동 비 신경 세포에 존재 했다. 소 뇌 organotypic 슬라이스 문화 고유 시 약을 제공 하는 혈 중 알코올 농도가 유전자 변형 쥐에서 전송 및 Purkinje 세포 식 조직 생활에서에서 레 귤 레이 션을 공부 하 고 준비. 단백질 표정에 발기인 활동의 상관 관계는 EAAT4 BAC 발기인 기자 EAAT4 식의 레 귤 레이 션을 공부 하는 유용한 도구가.

Reticulon RTN2B 인신 매매 및 신경 조미료 전송 Eaac1의 기능을 조절

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18096700

흥분 성의 아미노산 전송기 (EAATs)은 중앙 신 경계에서 세포 외 산 염 농도의 기본 레 귤 레이 터. 그들의 기능 장애는 여러 신경 질환에 기여할 수 있습니다. 지금까지 다섯 가지 포유류 조미료 전송기 복제 되었습니다. 뇌, eaac1에서에서 (흥분 성의 아미노산 캐리어 1)는 자료 사이트 근처 perisynaptic 세포 막에 지역화 기본 신경 조미료 운송업 자. 시 냅 스에서 잠재적인 중요성에도 불구 하 고 약간 EAAC1 세포 표면에 endoplasmic 그물 (응급실)에서 인신 매매의 규제에 관한 것으로 알려져 있습니다. 이전에, 우리는 EAAC1 관련 단백질 확인 GTRAP3-18, EAAC1 유도 때 응급실 출구를 방지 하는 응급실 단백질. 여기 우리는 RTN2B, 주로 응급실 및 응급실에서 localizes 출구 사이트 reticulon 단백질 가족의 일원 EAAC1, GTRAP3-18 상호 작용을 보여줍니다. EAAC1 및 GTRAP3 18 rtn2b의 다른 지역에 바인딩합니다. 각 단백질 독립적이 고 개별적으로 형성할 수 eaac1와 단지. RTN2B ER 출구와 분리 셀에 eaac1의 셀 표면 구성을 향상 시킵니다. 짧은 간섭 RNA 중재 최저 rtn2b의의 식은 뉴런에서 EAAC1 단백질 수준을 감소합니다. 전반적으로, 우리의 결과 RTN2B 세포 표면에는 응급실에서 eaac1의 배달에 긍정적인 레 귤 레이 터로 서 작동 하는 것 좋습니다. 이러한 연구 나타냅니다 해당 전송 응급실 바인딩 파트너와 상호 작용에 의해 제어 되는 응급실에서 출구 조미료 전송 셀 표면에 인신 매매의 중요 한 규제 단계를 나타냅니다.

조미료 전송 Endoplasmic 그물 출구 유도할 수 있는 포유류 Yip6b/GTRAP3-18 단백질에 의해 규제 됩니다

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18167356

GTRAP3-18와 상호 작용 하 고 신경 특정 Na(+)/K(+) 조미료 전송기, EAAC1 체 외 그리고 vivo에서의 활동을 감소 시킨다. GTRAP3-18과 관련된 isoform JM4, 랩 GTPase 상호 작용 요소 PRA1의 먼 친척 그리고 4 막 횡단 도메인 및 cytosolic 테르미니의 토폴로지 공유. GTRAP3-18 및 jm4는 상주 endoplasmic 그물 (응급실) 단백질. GTRAP3-18의 생리 적 역할은 제대로 이해 된다. GTRAP3-18은 응급실 단백질 인신 매매의 레 귤 레이 터를 처음으로 시연 합니다. GTRAP3-18 식 지연 EAAC1, ER 출구 뿐만 아니라 흥분 성의 아미노산 운송업 자 가족의 다른 구성원. GTRAP3-18 소수 도메인 상호 작용을 사용 하 여 응급실 막에서 인신 매매 규제 C 종점에 self-associate 그리고 세포질 상호 작용. GTRAP3-18 활동의 특징은 최근 phylogenic 시퀀스와 일치 분석 제안 GTRAP3 18 JM4 효 모 단백질 가족 Yip의 포유류 isoforms, Yip6b, Yip6a로 각각 재분류 될.

모터 신경 질병 발생 하는 돌연변이 Dynactin 마우스 모델에서 결함 기공을 인신 매매에 의해 특징입니다

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18305234

루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS), 약점, 근육 위축, spasticity, 특징 치명적이 고 진보적인 신경 퇴행 성 질환의 가장 일반적인 성인-발병 모터 신경 질환 이다. 루 게 릭 병의 경우 대부분 산발적 이지만 약 5-10%는 가족, sod1에 돌연변이를 연결 포함 하 여 (Cu/Zn superoxide dismutase). Dynactin의 p150(Glued) 소 단위 인코딩 dynactin 유전자 (DCTN1)에서 missense 돌연변이 가족 하 고 산발적 인 루 게 릭 병에 연결 되었습니다. 그것에 의하여 돌연변이 dynactin p150(Glued) 모터 신경 세포의 선택적 퇴보 하면 분자 메커니즘을 확인 하려면 생성 하 고 쥐 표현 야생-타입 또는 돌연변이 인간 dynactin p150(Glued) 어느 것이 특징. 돌연변이, 하지만 와일드 형식이 아니라 dynactin p150(glued)의 신경 식 axonal 모터 뉴런의 셀 시체에 기공을 전송에 결함을 특징으로하는이 동물에서 모터 신경 질병의 원인 붓기와 axo 터미널 변성. 중요 한 것은, 우리 autophagic 세포 죽음 p150(Glued) 돌연변이 생쥐의 병 인에 연루 된 증거를 제공 합니다. 이 새로운 마우스 모델 뿐만 아니라 루 게 릭 병, 질병 메커니즘을 명확히 뿐만 아니라 개량이 치명적인 질병을 치료 전략을 테스트 하는 수단이 될 것입니다.

메신저 RNA 산화 질병 Pathogenesis 초기에 발생 하 고 루 게 릭 병에서 모터 신경 변성을 촉진

PloS One. 2008  |  Pubmed ID: 18682740

증거를 축적 RNA 산화 다양 한 신경 질환에에서 참여 하 고 관련 neurodegeneration의 과정에서 신경 저하 될 수 있습니다 나타냅니다. 그러나, 이전의 연구 결과 사후 조직에서 일을 했다 또는 뉴런 교양. 여기, RNA 산화 neurodegeneration 과정의 역할을 설명 하기 위해 유전자 변형 쥐를 사용 했습니다.

초점 이식 기반 사이토 교체 모터 신경 질병 모델에서 신경 보호 이다

Nature Neuroscience. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18931666

루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)에 있는 세포 이상 모터 뉴런에 국한 되지 않습니다. 사이토 역 기능에도 인간의 ALS와 돌연변이 인간 SOD1 단백질 (SOD1(G93A)) 표현 하는 유전자 변형 설치류에서 발생. 여기 우리가 제한 된 교 선구자 (GRPs) 이라는 혈통 제한 사이토 선구자의 식을 사용 하 여 정상 이다 초점 농축 조사. 우리는 자 궁 경부 척수 호흡기 모터 신경 풀, 누구의 부전 침전 물 루 게 릭 병에서 죽음 주 셀 주위 GRPs 이식. GRPs 질병 조직에서 살아남은 이다로 효율적으로 차별화 된 고 microgliosis SOD1(G93A) 쥐의 자 궁 경부 척수의 감소. GRPs 또한 생존과 질병 기간 연장, 모터 신경 손실 감쇠 및 forelimb 모터 및 호흡기 생리 기능 감소를 둔화. Neuroprotection 기본 사이토 조미료 전송 GLT1 부분에서 중재 했다. 이러한 연구 결과 타당성과 이식 기반 사이토 교체의 효능 나타내고 자 궁 경부 척수를 multisegmental 셀 배달 대상으로 표시는 ALS와 관련 된 초점 모터 신경 손실을 감속을 위한 유망한 치료 전략.

루 게 릭 병 측면 경화 증의 기본 생물학에 대 한 현재 가설

Annals of Neurology. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19191304

루 게 릭 병 측면 경화 증에서 선택적 모터 신경 변성에 관련 된 메커니즘 질병 처음으로 설명 되었고 135 년 이상 알 수 없는 남아 있습니다. 대부분의 경우 알려진된 원인이 있지만 인코딩 Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) 유전자에 돌연변이 질병의 가족의 경우 일부에 연루 되어. SOD1 유전자와 다른 루 게 릭 병 유전자에 돌연변이와 유전자 변형 마우스 모델 개발 병 리 모터 뉴런의 점진적 죽음을 포함 하 여 장애의 연상 질병의 병 인에 대 한 통찰력을 제공 하 고 하지만 일관 되 게 인간의 치료 효능 예측 실패. 그러나, 연구 신흥 TDP 43 유전자와 관련 된 변이 및 병 리와 단백질 가족 하 고 산발적 인 루 게 릭 병에 SOD1 돌연변이 보다 더 일반적인 수 있습니다 입증 하고있다. 모터 뉴런을 대상으로 하는 독성의 putative 메커니즘 등이 산화 손상, 세포내 집계, 미토 콘 드 리아 기능 장애의 축적 axonal 전송, 성장 인자 결핍증, 탈 선 RNA 대사, glial 세포 병리학 및 조미료 excitotoxicity 결함. 이 통로의 융합 질병 발병과 진행을 중재 높습니다.

Astroglial 흥분 성의 신경 전달 물질 전송 GLT1 Presynaptic 규제입니다

Neuron. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19323997

신경-사이토 시 냅 스 복잡 한 신경 시스템의 기본적인 작업 단위입니다. Astroglia GLT1/eaat2에의 한 신경 전달 물질 수송을 통해 시 냅 스 산 염을 조절. 이 필수적인 신경 교 통신 기본 Astroglial 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 우리는 지금 presynaptic 터미널 astroglial 시 냅 스 기능 조절 표시 GLT1/EAAT2, 카파 B 모티브 바인딩 phosphoprotein (KBBP), 인간의 다른 유형의 핵 ribonucleoprotein K의 마우스 체를 통해 (hnRNP K), GLT1/EAAT2 모터를 바인딩합니다. 신경 자극 KBBP GLT1/EAAT2 transcriptional 활성화를 위해 필요 하며 신경 상해에 astroglial 변경에 대 한 책임은. Denervation 신경 사이토 corticospinal로 transection, 리 유도 모터 신경 죽음 또는 neurodegeneration 모두 감소 astroglial KBBP 식 및 astroglial 전송 식의 transcriptional 부전 결과 루 게 릭 병 측면 경화 증에 의해 신호. Presynaptic 요소 정상적인 astroglial 함수를 동적으로 조정 하 고 부상 CNS 질환에서 dysregulated astroglia 리드와는 근본적인 신호 메커니즘 변경 신경 기능 제공.

종양 괴 사 요인 알파 CNS에 조미료 전송 변조 하 고 바이러스 성 Encephalomyelitis에서 결과의 중요 한 결정 이다

Brain Research. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19368827

Neuroadapted Sindbis 바이러스 (nsv 중 기관총)은 두뇌 및 척수의 운동 뉴런의 죽음으로 인해 취약 쥐 fulminant encephalomyelitis를 일으키는 neuronotropic 바이러스. 우리와 다른 발견 감염 되지 않은 모터 신경 교란된 astrocytic 조미료 전송 때문에 적어도 부분적으로 nsv 중 기관총 감염에 대 한 응답에서 죽을 excitotoxic 모터 신경 죽음의 결과로. 여기, 우리는 사이토 dysregulation nsv 중 기관총 감염과 관련 된 메커니즘을 조사 했다. Nsv 중 기관총과 organotypic 슬라이스 문화의 치료 결과 바이러스 성 복제, 세포의 죽음, 변경 된 사이토 형태학 및 astrocytic 조미료 운송업 자, GLT 1 downregulation. 우리는 TNF-알파 GLT 1 downregulation 중재할 수 나타났습니다. 또한, TNF-알파 결핍 생쥐 nsv 중 기관총을 불어넣어 GLT-1 downregulation도 brainstem 및 자 궁 경부 척수 운동 신경의 신경 죽음을 전시 하 고 사망률 감소가 현저 하 게. 이러한 연구 결과 질병의 개입에 대 한 의미와 관련 된 염증 성 반응 중추 손상의 예방에 대 한 치료 개발.

Na (+)의 규제-조미료 전송 EAAT3 Pikfyve에 의해 결합

Neurochemistry International. May-Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19418632

조미료 cotransporter EAAT3 na(+)은 다양 한 조직에에서 표시 됩니다. Transepithelial 전송 및 산 성 아미노산의 세포질 통풍 관을 수행할 수 있습니다. EAAT3 활동의 규제 관련 phosphatidylinositol-3 (PI3)를 포함 하 여 신호 캐스케이드-kinase, phosphoinositide 종속 키 PDK1, 그리고 혈 청 및 glucocorticoid 유도할 수 있는 니 SGK1. 포유류 phosphatidylinositol-3-인산-5-니 PIKfyve (PIP5K3) sgk1include의 대상. 현재 실험 PIKfyve EAAT3 활동 규제에 참여 여부를 탐험. 이 위해 eaat3는 표현 Xenopus oocytes 유무에 관계 없이 SGK1 또는 Pikfyve와 조미료 유도 전류 (I(glu)) 이중 전극 전압 클램프에 의해 결정 됩니다. Xenopus oocytes eaat3을 표현 하지만 물 주입 oocytes glutamate 유발 내심 감독된 I(glu). 중, SGK1 orPIKfyve, coexpression는 크게 oocytes를 표현 하는 eaat3에서 I(glu) 향상. 증가 I(glu) 증가 EAAT3 단백질 풍부한 oocyte 세포 막에 의해 paralleled 했다. I(glu)와 EAAT3 단백질 풍부 oocytes oocytes expressingEAAT3, SGK1 또는 PIKfyve, 혼자 EAAT3, SGK1 및 PIKfyve 보다 coexpressing에서 훨씬 더 큰 했다. 비활성 SGK1 돌연변이 (K127N) coexpression SGK1 oocytes를 표현 하는 eaat3에서 i(glu)를 크게 변경 하지 않았다 고 완전히 자극 효과 ofPIKfyve coexpression i(glu)에 반대. 알라닌 SGK 일치 시퀀스에 의해 i(glu)에 Pikfyve의 자극 효과 떠들고의 교체에 의해 폐지 되었다 ((S318A) PIKfyve). 또한, 추가 coexpression (S318A) Pikfyve의 크게 I(glu) SGK1 및 EAAT3 coexpressing Xenopus oocytes에서 무딘. 관측 보여 PIKfyve EAAT3 규제 가능성에 참여 하 고 sgk1의 다운스트림.

Astroglial 시 냅 스 단백질 Glt1의 신경 종속 유도의 Epigenetic 규제

Glia. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 19672971

Astroglial EAAT2/GLT1 조미료 전송 중앙 신 경계에서 glutamate 유발 excitotoxicity 방지할 수 있습니다. EAAT2/glt1의 표정은 동적으로 뉴런에 의해 규제 됩니다. 루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)의 pathogenesis astroglial 부전을, EAAT2/glt1의 극적인 손실 등을 포함 한다. DNA 메 틸 화 유전자 프로모터의 유전자 발현 조절에서 가장 중요 한 epigenetic 메커니즘 중 하나를 나타냅니다. DNA 메 틸 화 astroglial ALS에 특히 다른 조건에서 EAAT2/GLT1 식의 규제에서 참여 탐험 되지 않은. 이 연구에서 우리는 선택적으로 체 외 및 접근 정렬 eGFP 기반 형광 활성 셀을 사용 하 여 혈 중 알코올 농도가 GLT1 eGFP 생쥐에서 생체 조건 순수 사이토 인구를 분리 하는 절차를 설립. 이 절차에서 격리 이다 GFAP +와 GLT1 +와 GLT1 발기인이 이다에서의 직접 메 틸 화 분석을 가능 하 게 하는 신경 자극에 반응. 생리 적 및 병 적인 EAAT2/GLT1 식에서 DNA 메 틸 화의 역할 조사, EAAT2/GLT1 프로모터의 메 틸 화 상태는 생체 외 및 생체 조건 패러다임 또는 사후 ALS 모터 피 질에서 이다에서 황산 시퀀싱 방법으로 분석 했다. GLT1 모터의 선택적 CpG 사이트에 DNA demethylation는 신경 자극;에 대 한 응답 이다에서 증가 GLT1 mRNA 수준에 높은 상관 관계 그러나, 메 틸 화 수준이 낮은 인간 루 게 릭 병 측면 경화 증 환자의 사후 모터 피 질에서 EAAT2 프로모터의 CpG 사이트에서 찾았습니다. 요약 하자면, GLT1 모터의 선택적 CpG 사이트에 hypermethylation GLT1 발기인 활성화의 억압에 참여 하지만 레 귤 레이이 션이 루 게 릭 병 환자에서 EAAT2 식의 astroglial 역 기능에 역할을 재생 되지 않습니다.

단계 II 평가판의 루 게 릭 병 측면 경화 증 주제에 Talampanel

Amyotrophic Lateral Sclerosis : Official Publication of the World Federation of Neurology Research Group on Motor Neuron Diseases. May, 2010  |  Pubmed ID: 19961264

우리의 목표는 비 경쟁 AMPA 적에 게 talampanel와 만성 치료 효능 및 ALS와 과목에 안전 하 게 있는지 확인 했다. 9 개월 치료 기간의 더블 블라인드, 위약 제어, 자가, 무작위 임상 시험 talampanel 50mg 사서함 t.i.d를 받고 40 과목 및 위약을 받고 19 과목 ALS, 59 과목에서 실시 됐다. 1 차 결과 측정 아이소메트릭 무장 강도 (같은 팔 힘 megaslope Tufts 양적 신경 근육 학 사용 시험 (TQNE)의 변화에 의해 측정)의 감소 속도. 다른 효능 끝점 호흡 기능, 아이소메트릭 다리 강도, 안구 기능, 정밀한 모터 기능, ALS 기능 평가 규모 (ALSFRS), 및 생존에 감소의 속도 포함. 보조 안전 결과 조치 부작용, 신경학 상 상태, talampanel, 생체 신호, 일상적인 실험실 테스트 및 심전도의 플라스마 농도의 주파수를 했다. 근 력 감소는 15% 더 적은 talampanel 치료 과목에서 및 ALSFRS의 감소는 30 %talampanel 치료 과목에 느린. Talampanel ALS로 과목에 안전 했다입니다. 사망률 (talampanel 8%, 5% 위약) 및 약물 중단 율 (25 %talampanel, 16% 위약) 적극적인 치료와 위약 그룹에서 유사 했다. 어 지 러 움과 졸 림 크게 더 자주 talampanel 처리 과목 발생 했습니다. 비록 아무 효능 측정값에 통계적 의미에 도달 하면 반복된 경향을 ALSFRS에 느린 쇠퇴와 talampanel 처리 과목에서 isometric 근육 강도. Talampanel ALS로 과목에 잘 용납 되었다. 특정 부작용 활성 처리 그룹에서 더 자주 발생 하는 있지만 9 개월 후 주제 탈락 비율이 다른 실험에서 본 초과 하지 않았다. 이러한 연구 결과 talampanel ALS로 과목에서의 효능을 확인 하기 위해 III 재판 단계에 대 한 강력한 지원을 제공 합니다.

GLT 1 발기인 이다 및 마우스 해 마와 체세포 감각 피 질 뉴런에 활동

Frontiers in Neuroanatomy. 2010  |  Pubmed ID: 20161698

GLT 1 eGFP BAC 리포터 유전자 변형 성인 쥐 CA1, CA3 및 SI, 개별 셀에 GLT 1 유전자 발현을 검색 하는 데 사용한 및 eGFP 형광 현와 해 마의 서로 다른 셀에 GLT 1 발기인 활동을 양적 분석을 측정 했다. 거의 모든 GFAP + 이다 있었다 eGFP +; 우리는 또한 나타났다는 ca3에서 신경 세포의 약 80% 피라미드 계층, SI의 나-6 층에 신경 세포와 희귀 뉴런 ca1의 모든 지층과 지층 oriens 10-70% 고 CA3 radiatum eGFP +. EGFP 강도 분석 이다 CA1 및 CA3, SI 보다 더 높은 GLT 1 발기인 활동 했 고 뉴런 GLT 1 발기인 활동 CA3 지층 pyramidale 및 레이어 VI의 SI의 최고 수준을 했다 보여주었다. 마지막으로, 우리는 GLT 1 모터 뉴런에 활동의 강도 이다에서 측정의 1-20% 관찰 했다. 해 마와 현 GLT 1 발기인에 이다와 뉴런에 활동 관찰은 보여주 이러한 결과 자세한 GLT-1 뉴런, 표현 및 GLT 1 발기인 이다와 뉴런에 활동 서로 다른 뇌 영역에 따라 표시 된 배포 합니다.

정량 분석 EAAT4 프로모터 활동 신경 세포 및 마우스 체세포 감각 피 질 이다

Neuroscience Letters. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20211693

EAAT4 eGFP BAC 리포터 유전자 변형 성인 쥐 대뇌 피 질의 개별 셀에 EAAT4 유전자 발현을 검색 하는 데 사용한 및 eGFP 형광 다른 셀에 EAAT4 모터 활동을 비교 측정 했다. 대부분의 eGFP + 셀은 뉴런; 만 드문 GFAP + 프로필 했다 eGFP +입니다. NeuN + 세포의 약 10%는 eGFP + 그리고 대뇌 피 질의 레이어를 통해 NeuN + 셀의 20 %2에서 다양 한 NeuN/eGFP co-localization 비율: I 및 II III co-localization, 가장 높은 값을 보였다 레이어 레이어 IV 최저. EGFP 형광의 강도 층 류 유사를 전시 하지 않았다. 마지막으로, 우리는 대뇌 피 질의 신경 세포에서 EAAT4 프로모터 활동 측정 소 뇌의 Purkinje 세포에서 즉, CNS에서 가장 높은 강도 표시 하는 셀의 10%는 관찰 했다. 이러한 결과 성인 쥐의 대뇌 피 질에서 EAAT4 식에 대 한 우리의 지식을 확장 하 고 대뇌 피 질 glutamatergic 전송에 eaat4의 역할은 이전에 생각 했던 것 보다 더 중요 한 수 있습니다 것이 좋습니다.

베타-III Spectrin의 손실 Purkinje 세포 역 기능 행동과 인간에서 Spinocerebellar 증 유형 5의 Neuropathology 업과 연결 됩니다

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20371805

SPTBN2, 베타 III spectrin 인코딩 유전자에에서 돌연변이 인간 (SCA5) 모터 조정의 감소의 결과로 신경 퇴행 성 장애 spinocerebellar 증 유형 5 원인. 어떻게 이러한 돌연변이 진보적인 운동 실 조 증을 야기할 수와 정확한 역할 베타 III spectrin 정상 소 뇌 생리학에서 재생 되는 내용을 알 수 있습니다. 우리 전체 길이 베타 III spectrin 부족 한 마우스를 개발 하 고 발견 homozygous 쥐 걸음 걸이 이상, 떨림를 포함 하 여 sca5의 기능을 재현 모터 조정과 Purkinje 세포 손실 (분자 층 썼 음.) 소 뇌 위축 증을 악화. 생체 조건 분석 체 외 연구 결과 이러한 뉴런 자발적인 나트륨 전류 작고 dysregulation glutamatergic neurotransmission의 발생을 감소 시킬 것을 하는 반면 beta-III(-/-) Purkinje 세포를 살아 나 기에서 발사 하는 간단한 스파이크에서 나이 관련 감소를 보여준다. 우리의 데이터의 EAAT4-초기 손실을 제안 (베타-III spectrin의 단백질 interactor) GLAST-중재 통풍 관의 후속 손실 신경 병리학에 역할을 재생할 수 있습니다. 이러한 연구 결과 SCA5 pathogenesis의 베타 III spectrin 기능의 손실 연루 되 고 금지 소 뇌 출력의 진보적인 손실 근간 베타 III spectrin 손실의 적어도 두 개의 생리 적 효과, 즉 본질적인 Purkinje 세포 막 전류 감소 나트륨과 조미료 신호 변경 결함 나타냅니다.

향상 된 조미료의 포유류의 소 뇌에 있는 섬유 등반에서 출시

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. May, 2010  |  Pubmed ID: 20505095

포유류의 소 뇌의 Purkinje 세포 모양과 방향, 현저 하 게 균질 아직 그들은 유전자 발현의 지역 차이 전시. Zebrin II (aldolase C)과 조미료 전송 EAAT4 클러스터 등산 섬유 (CFs);의 분명 한 그룹에서 입력을 수신 하는 parasagittal 영역에서의 높은 수준을 나타내는 Purkinje 세포 그러나, 이러한 분자로 별개 Purkinje 세포를 대상으로 하는 Cfs의 생리 적 속성 결정 되지 않은. 여기 우리가 Purkinje innervate CFs zebrin II immunoreactive에 셀 보고 (Z(+)) 영역 출시 Z(-) 영역에 CFs 보다 활동 전위 당 더 많은 조미료. Z(+) 영역에 CF 단말기 출시 준비 vesicles의 큰 수영장 했다 향상 된 multivesicular 출시를 전시 하 고 큰 시 냅 스 산 염 과도 생산. 그 결과, CF 중재 EPSCs Purkinje 세포에 긴 기간 복잡 한 스파이크 spikelets의 큰 숫자를 포함 하는 트리거되는 Z(+) 영역에 더 느리게 부패. CF EPSCs Z(+) 및 Z(-) 영역 간의 기간 차이 EAAT4 CF 기능의이 측면을 유지 하는 데 필요한 나타내는 EAAT4 노크 아웃 마우스에 유지 됩니다. 이러한 결과 영역 내에서 Purkinje 세포의 분자 형 뿐 아니라 Cfs이 별개의 영역에 해당 프로젝트의 생리 적 속성에도 개별 경도 영역으로 소 뇌의 조직 정의 됩니다 나타냅니다. Z(+) 영역에 Cfs에서 조미료의 향상 된 버전 시 냅 스가 소성에 대 한 임계값을 변경 하 고 깊은 소 뇌 핵에서 소 뇌 출력 뉴런의 저해를 연장할 수 있습니다.

NG2 + CNS Glial Progenitors 산 후 생활 및 다음 Neurodegeneration Oligodendrocyte 혈통을 커밋된 상태로 유지 됩니다

Neuron. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 21092857

포유류 CNS NG2 + oligodendrocytes로 발전 하 고 부상과 demyelination에 대 한 응답에 있는 극적인 변화를 받을 수 있게 하는 셀으로 알려진 교 progenitors의 유비 쿼터 스 인구를 포함 되어 있습니다. NG2 + 셀은 multipotent으로 보고 되어, 건강과 질병에 그들의 운명을 논란이 남아 있다. 여기, 우리 PDGFαR CreER 유전자 변형 쥐 생성 그리고 vivo에서 개발 하 고 성인 CNS에 그들의 운명을 따 랐 다. 이러한 연구 결과 밝혀 NG2 + 산 후 CNS 셀 myelinating oligodendrocytes 하지만 이다 또는 신경 세포 생성. Neurodegeneration 루 게 릭 병 쥐의 척수에서의 지역에서 NG2 + 셀 향상 된 확산 전시 oligodendrocytes로 차별화 가속 하지만 oligodendrocyte 혈통을 위해 최선을 다하고 남아 있었다. 이러한 결과 NG2 + 셀 정상적인 CNS에는 제한 된 혈통 잠재력을 가진 oligodendrocyte 유도체 및 셀 손실와 gliosis 변경 이러한 progenitors의 혈통 잠재력 충분 하지 않습니다을 나타냅니다.

루 게 릭 병 측면 경화 증의 새로운 치료법입니다

Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 21116264

외상 성 척수 손상에 따라 사이토 조미료 전송기 Glt1의 프로모터 활동 공간 및 시간 변경

Journal of Neuroscience Research. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21488085

외상 성 척수 부상 (공상 과학), 2 차 셀 손실 감쇠 하 여 기능을 보존 하기를 위한 기회가입니다. 이다 성인 CNS에 중요 한 역할을 수행 하 고 잠재적으로 신경 세포와 oligodendrocytes의 excitotoxic 손실 방지 조미료 버퍼링의 대부분에 대 한 책임이 있습니다. 우리는 주요 사이토 조미료 전송 GLT1 적당 한 흉부 타 박상 SCI를 사용 하 여 유전자 변형에 따라 혈 중 알코올 농도가-GLT1-eGFP 발기인 기자 쥐의 유전자 발현의 공간 및 시간 변화 검사. 지 열 백 질에서 지역별 GLT1 eGFP 식의 총 강도 두 병 변 진원지와 조직 손실 발생 했습니다 rostral 및 꼬리 영역에서 SCI에 따라 크게 감소 했다. GLT1 식에이 지역 감소 GLT1-eGFP(+) 셀, 부분적으로 차지 eGFP(+) /GFAP(+) 이다 apoptosis에 의해 백색과 회색 문제에 중요 한 손실 되었습니다. 또한 GLT1 eGFP 표현 셀 부상; 다음 여러 백 질 영역에 감소 수가 있었다 그럼에도 불구 하 고, 지속 되었다 또는 심지어 최대-레 귤 레이 션 GLT1 eGFP 익스프레스 계속 이다에서 결과로 회색 문제에 지역 GLT1 eGFP 식 증가. GFAP(+) 세포 병 변 사이트 및 SCI, 대부분 방지할 ki67(+)의 다음 그대로 척수 주변에 증가 숫자 했지만 /GFAP(+) 이다 GLT1 Egfp을 표현 하지 않았다. 이러한 연구 결과 GLT1 식으로 공간 및 시간 변경 SCI 이다 생존에 모두 사이토 죽음과 진 식 변화에서 발생 한 후 관찰 하는 방법을 보여 줍니다. 결과 또한 다음 과학 이다의 상당 부분 부족 GLT1 식 아마도 조미료 항상성에 이다의 중요 한 역할을 손상 시 키 지 것이 좋습니다.

존 W. "잭" 그리핀, 메릴랜드주

Annals of Neurology. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21681788

핵 인자-κB 이다에서 조미료 전송기 1 식의 유도 신경 종속에 기여 한다

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21697367

조미료 전송의 조미료 전송-1 [GLT 1 (흥분 성의 아미노산 운송업 자 2)] 하위 선명 하 고 흥분 성의 신호 및 excitotoxicity CNS에 제한. GLT 1의 astrocytic 표현 및 신경 퇴행 성 질환에 신경 활동에 의해 개발 하는 동안 통제 된다. 신경 세포 활성화 GLT 1의 astrocytic 표현, 비록 관련된 메커니즘 발견 되지. 현재의 연구에 익스프레스 향상 된 녹색 형광 단백질 (eGFP) 세균 인공 염색체 (BAC)의 제어에서 둘러싼 GLT 1 유전자 (BAC GLT 1 eGFP 쥐) DNA의 매우 큰 영역을 포함 하는 유전자 변형 생쥐에서 이다 GLT 1 발기인의 신경 종속 활성화 핵 인자-κB (NF κB)의 역할을 평가 하기 위해 사용 되었습니다. 우리는 뉴런 이다에서 NF κB 신호를 활성화 하는 증거를 제공. NF κB NF κB 기자 구문 완전히 차단 된 신경 종속 활성화 및 Egfp의 감쇠 유도 신호의 지배적인 부정적인 억제제와 혈 중 알코올 농도가 GLT 1 eGFP 마우스에서 이다의 변환. P65/p50 또는 NF κB subunits exogenous 표현의 eGFP 또는 GLT 1 식 유도 및 전송 GLT 1 중재 활동을 증가. 야생 형 및 돌연변이 GLT 1 발기인 기자 구문을 사용 하 여 우리가 발견 NF-κB 사이트에서-583 또는-251 전사 시작 사이트에 상대적인 신경 종속 기자 정품 인증에 필요한 했다. 전기 이동 기동성 교대 및 supershift 분석 실험 공개 p65 및 p50 비보 전 같은 이러한 사이트와 상호 작용 합니다. 마지막으로, chromatin immunoprecipitation p65 및 p50 성인 피 질, 신장 (없음 감지 GLT 1을 표현 하 고 조직)에 이러한 사이트와 상호 작용 했다. 함께, 이러한 연구 강력 하 게 제안 NF κB astrocytic GLT 1 전사의 신경에 종속적인 규제에 기여 한다.

Hexanucleotide 반복 확장 C9ORF72 염색체의 원인인 ALS FTD 9 P 21 연결 된

Neuron. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21944779

염색체 9 p 21 루 게 릭 병 측면 경화 frontotemporal 치 매 (ALS FTD) 로커 스 마지막 주요 정체 불명된 autosomal 지배적인 유전자 흔한 신경 퇴행 성 질병이 기본 중 하나를 포함 합니다. 우리 이전에 MOBKL2b, IFNK, 및 C9ORF72 유전자를 덮고 설립자 haplotype가 대부분의 경우가이 영역에 연결 된 것으로 나타났습니다. 여기 우리는 대형 hexanucleotide (GGGGCC) 반복 확장 첫 번째 intron c9orf72의 영향을 받는 haplotype에는 보여준다. 이 반복 확장 핀란드 인구, 가족성 루 게 릭 병의 기본 46.0%, 21.1% 인구에 산발적 인 루 게 릭 병의 질병으로 완벽 하 게 분리. D90A SOD1 돌연변이 함께 찍은 가족 ALS 핀란드에서의 87% 지금 간단한 monogenic 원인에 의해 설명 합니다. 반복 확장은도 그건 날짜 확인 이러한 치명적인 신경 퇴행 성 질병의 가장 일반적인 유전 원인 outbred 유럽 출신의 가족 ALS 사례의 3 분의 1에 있습니다.

CNS 치료 개발에 대 한 동적 마커로 인간의 비 강 후 각 상피

Experimental Neurology. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 21945230

행동 치료 학 새 중앙 신경 시스템 (CNS)의 발견 관련 인간의 CNS 조직과 세포 종류의 어려움 때문에 종종 질병 또는 약물 행동의 유용한 관련 바이오 마커의 부족으로 느려 되었습니다. 최근 몇 년 동안에서 이다, 같은 비 신경 세포 신경 퇴행 성 질환, CNS 외상 뿐만 아니라 정신 질환에 매우 중요 한 역할을 하 고 작은 분자 및 생물 학적 치료의 대상이 되 게 보고 되었습니다. 우리 보고 비 강 후 각 신경 조직 생 검을 사용 하 여 잠재적인 CNS 치료제에 의해 유도 된 pharmacodynamic 변화를 측정 하는 방법의 개발. 우리 사이토 대상으로 잠재력을 사용 하 여이 방법의 유효성을 검사 한국내 설치류 연구 단계 1 인간의 예의 치료, thiamphenicol. 두 설정 후 각 상피 조직 분석 약물 타겟, 흥분 성의 아미노산 운송업 자 2 (EAAT2) thiamphenicol의 생물 학적 활동을 공개 했다. 따라서 biomarker 이렇게 CNS 교 감독 요법의 신뢰할 수 있는 평가 제공 하 고 희망을 신 경계 약물 발견에 대 한 처리량을 향상 시킬 수 있습니다.

소성 후 각 Glomeruli에 Astroglial 네트워크의

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21997206

몇 가지 최근의 결과 이다로 뉴런 네트워크로 구성 됩니다 것으로 나타났습니다. 실제로, 이다 신호 분자는 이온 교환 수 있도록 connexin 형성 된 갭 정션 채널을 통해 상호 연결 되어 있습니다. 이 연구의 목적은 신경 연결 순서가 높은 마우스 후 각 glomeruli에서 사이토 네트워크 속성의 특성입니다. 염료 결합 실험 수행 嗅 급성 조각에서 (P16-P22) 하이라이트 우선 통신 glomeruli 이내 이다 사이 및 사이 인접 한 glomeruli 이다. 이러한 조직에서 glomeruli 내의 glomerulus 센터 사 이다 지향적인된 형태와 두 개의 astroglial connexins (Cx43 및 Cx30)의 풍부한 표현에 의존합니다. 사 이다 막 잠재적인 변동 사 로컬 필드 전위와 상관을 보여주는 신경 활동을 탐지 합니다. 이 따라 사 네트워크의 갭 접합 커플링 신경 활동은 TTX 치료 또는 초기 감각을 전달한 박탈 후 입 막 음을 하는 경우 줄일 수 있다. 이러한 변조 Cx30 Cx30 형성 된 채널은이 작업에 종속적인 변조 분자 대상을 나타내는 Cx43 코 쥐만 손실 됩니다. (I) 염료 커플링의 저해 TTX의 존재 이나 감각을 전달한 박탈 늘려 [K(+)](e) 및 (ii) 채널 차단제 염료 사 이다 사이 확산을 억제 하는 K(ir) 치료 복원 후 관찰 하기 때문에 세포 외 칼륨 neuroglial이 상호 작용의 핵심 선수 이다. 함께, 이러한 결과는 신경 활동에 의해 생성 된 세포 외 칼륨 Cx30 중재 갭 나타내는 강한 neuroglial 상호 작용 후 각 정보 처리의 첫 번째 릴레이이 자리 사 이다 간의 접합 통신 변조 하는 방법을 보여 줍니다.

Harmine, 천연 베타 카보 라인 알칼로이드, Upregulates Astroglial 조미료 전송 식

Neuropharmacology. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21034752

조미료 포유류 중앙 신경 시스템 (CNS)의 주된 흥분 성의 아미노산 신경 전달 물질 이다. 조미료 전송 EAAT2/GLT-1 시 냅 스 산 염은 순수 지배적인 astroglial 단백질 이다. 이전 연구는 EAAT2 부전 과도 한 세포 외 조미료를 리드 하 고 루 게 릭 병 측면 경화 증 (ALS)를 포함 한 다양 한 신경 질환에 기여할 수 있습니다 나타났습니다. Ceftriaxone, 베타 락탐 항생제의 신경 보호 속성의 최근의 발견을 EAAT2/GLT-1 유전자 발현을 증가 도움이 될 수도 있습니다 ALS와 다른 신경/정신 장애 astrocytic 조미료 글귀를 보강 하 여 제안 했다. 여기 우리는 EAAT2 유전자 발현을 활성화 하는 화합물을 식별 하는 데 새로운 심사 분석 결과 개발 하는 우리의 노력을 보고 합니다. 우리 인간의 EAAT2 모터의 제어에서 개 똥 벌레 루시페라아제 기자를 표현 안정적으로 태아 파생 된 인간의 불멸 하 게 astroglial 세포 생성. 화합물 및 천연 제품 승인 심사 1040 FDA의 라이브러리, harmine, 자연스럽 게 발생 베타-카보 라인 알칼로이드 EAAT2 프로모터를 활성화 하기 위한 최고 조회 수의 하나로 파악. 우리는 더욱 우리의 체 외 세포 문화 시스템에 harmine를 테스트 하 고 EAAT2/GLT1 유전자 발현 및 기능 조미료 통풍 관 활동을 증가 하는 기능을 확인. 우리 다음 두 야생 타입 동물 및 질병의 루 게 릭 병 동물 모델에서 그 효능을 테스트 하 고 그 harmine 효과적으로 GLT 1 단백질과 조미료 전송 활동 vivo에서 증가 시연. 우리의 연구는 유전자 활성화를 통해 조미료 전송기의 활동을 변조 하 여 잠재적인 소설 neurotherapeutics을 제공 합니다. 이 문서는 자격이 특집의 일부 ' neuropharmacology의 동향: Erminio Costa의 메모리에 '.

GLT1 +와 ALDH1L1 + 이다 Astroglial 기자 생쥐에서 생체 분자 비교

Glia. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21046559

사이토가 특정 astroglial 마커의 부족으로 인해 CNS에 크게 알려지지 않은 남아 있습니다. 이 연구에서는 분자 정체성 이다 vivo에서의 혈 중 알코올 농도가 aldh1l1와 BAC GLT1 eGFP 발기인 리포터 유전자 변형 쥐 특징 이었다. ALDH1L1 발기인은 성인 대뇌와 척수 이다, eGFP 식 NeuN, APC, Olig2 IbaI, 하지만 aldh1l1와 GFAP를 중복 하 여 표시 된 활성화 선택적으로 혈 중 알코올 농도가 ALDH1L1 eGFP 기자 쥐에서 PDGFRα immunoreactivity. 흥미롭게도, ALDH1L1 식 수준 (mRNA, 단백질과 발기인 활동) 척수에 선택적으로 출생 후 성숙 하는 동안 감소 했다. 대조적으로의 식을 급성 신경 손상 및 만성 신경 퇴행 성 (G93A 돌연변이 SOD1) 조건, GFAP, glt1의 반대와 비슷하지만 반응성 이다 업 규제 했다. ALDH1L1(+) 및 GLT1(+) 세포에서 혈 중 알코올 농도가 aldh1l1와 BAC GLT1 eGFP 쥐 (FACS) 정렬 활성화 형광 셀을 통해 절연 매우 유사한 유전자 식 프로필, ALDH1L1 및 glt1는 이다의 동일한 인구에서 co-expressed 제안 공유. 혈 중 알코올 농도가 ALDH1L1 eGFP X EAAT2 tdTomato 쥐 이다에서 8.3 kb EAAT2 발기인 조각에 의해 구동 tdTomato ALDH1L1 게놈 발기인에 의해 구동 Egfp의 중복이이 관찰 추가 지원 했다. 이러한 연구 일반 CNS astroglial 마커로 ALDH1L1 지원과 CNS에 사이토 이종 분자 astroglial 기자 쥐에서 ALDH1L1(+)와 GLT1(+) 이다 id를 비교 하 여 조사. 이러한 astroglial 기자 쥐 이다 생리 적 및 병 적인 상태에서의 분자 분석을 위한 유용한 vivo에서 도구를 제공합니다.

Β-III Spectrin은 Purkinje 세포 수지상 나무와 척추 Morphogenesis의 개발을 위한 중요 합니다

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22090485

Β-III spectrin 인코딩 유전자에 돌연변이 spinocerebellar 증 유형 5, 분자 레이어, Purkinje 세포 증가 모터 적자 손실의 진보적인 숱이 특징인 신경 퇴행 성 질병을 야기할 수 있다. 전체 길이 β-III spectrin (β-III⁻ / ⁻) 부족 한 마우스 비슷한 표현 형을 표시 합니다. Β-III spectrin 부족 한 Purkinje 세포의 생체 외 및 생체 조건 분석 공개 β-III spectrin Purkinje 세포 형태학 개발에 중요 한 역할을 합니다. 정상적으로 잘 정렬 된 수지상 arborization 중단 Purkinje 세포에서 β-III⁻ / ⁻ 쥐에서 발생 특히 monoplanar 조직 손실을 작게 보여주는 수지상 직경을 평균 하 고 Purkinje 세포 쪽이 시 냅 스의 밀도 감소. 초기 형태학 결함 수지상, 하지만 하지 axonal 단백질의 분포에 영향을 미칠 듯하다. 이 연구 수지상 볼륨, 표면 및 총 수지상 길이 5-에 6 주-개월 β-III⁻ / ⁻ 쥐에 비해 8 개월 된 β-III⁻ / ⁻ 쥐의 Purkinje 세포 감소가 크게 질병 pathogenesis 연관 분자 층의 Purkinje 세포 수지상 변성의 결과 인지 확인 합니다. 이러한 연구 결과 β-III spectrin 수지상 생물학에서의 중요 한 역할을 강조 하 고 비정상적인 Purkinje 세포 수지상 형태학 잠재적으로 질병의 병 인을 기본으로 β-III⁻ / ⁻ 쥐에 있는 초기 발달 결함와 일치 하는.

신경 활동 규제 조미료 전송 역학 개발 이다

Glia. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22052455

조미료 전송기 (GluTs) 중앙 신경 시스템 (CNS)에 조미료의 낮은 주변 수준을 유지 하 고 모양 냅에 조미료 수용 체의 활성화. 그럼에도 불구 하 고, 인신 매매를 규제 하는 메커니즘 및 지역화 사이트 조미료 릴리스의 근처 전송기의 서 투르 게 이해. 여기, 우리가 subcellular 유통 및 동적 hippocampal 이다 개발의 주된 공급 과잉 GLT-1 (흥분 성의 아미노산 전송 2, EAAT2) 개장 검사. Immunolabeling 생 GLT-1 synapsin-1 긍정적인 냅 우선적으로 apposed 했다 이다 개발의 지점에 따라 개별 클러스터로 집중 공개. 녹색 형광 단백질 (GFP)-GLT-1 융합 단백질 이다에서 표현 또한 사이토 프로세스의 가장자리 뿐만 아니라 척추 같은 구조 및 filopodia 팁 줄지어 고유 클러스터를 형성 합니다. 조직 조각에서 시간 경과 3-차원 confocal 영상 공개 GFP GLT 1 클러스터 분의 날짜 표시줄에 동적으로 개조 했다. 일부 전송 클러스터 filopodia 확장으로 사이토 분기 개발 안에 이동 하 고 철회, 다른 척추 같은 구조의 끝에 안정 된 위치를 유지 하는 동안. 테트로도톡신과 신경 활동의 봉쇄 밀도 및 perisynaptic 지역화 GLT 1 클러스터의 감소. 반대로, 신경 활동 증진 GLT 1 클러스터와 시 냅 스에 그들의 근접의 크기를 증가. 함께, 이러한 연구 결과 신경 활동 GluTs 사이토 막과 시 냅 스에 상대적인 위치로 개발 조직에 영향을 나타냅니다.