Koordinieren Interaktionen Von CSK Src Und Syk Kinasen Mit [alpha] IIb [beta] 3-Integrin-Signalisierung Zu Initiieren Mit Dem Zytoskelett

The Journal of Cell Biology. Apr, 2002  |  Pubmed ID: 11940607

Abtasten Der Umgebung: Eine Historische Perspektive Auf Integrin-Signaltransduktion

Nature Cell Biology. Apr, 2002  |  Pubmed ID: 11944041

Direkte Phosphorylierung Von Focal Adhesion Kinase Von C-Src: Beweise Mit Hilfe Eines Modifizierten Nukleotid-Tasche-Kinase Und ATP-Analogon

Biochemical and Biophysical Research Communications. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12051709

Die Rolle Der Apoptose Bei Der Schaffung Und Aufrechterhaltung Luminalen Raum Innerhalb Der Normalen Und Onkogen-exprimierenden Mamma Acini

Cell. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12372298

Übersicht Der Alliance for Cellular Signaling

Nature. Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12478301

Morphogenese Und Onkogenese Von MCF-10A Brustepithelzellen Acini Im Dreidimensionalen Basalmembran Gezüchtet

Methods (San Diego, Calif.). Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12798140

Integrine Und EGFR Koordinativ Regeln Die Pro-apoptotische Protein Bim Zu Anoikis Verhindern

Nature Cell Biology. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12844146

Die PHD Finger Der Chromatin-assoziierten Protein ING2 Funktionen Wie Einem Nuklearen Phosphoinositid Rezeptor

Cell. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12859901

Die Aktivierung Von Akt Unterbricht Mamma Acinar Architektur Und Verbessert Die Proliferation in Einem MTOR-abhängigen Weise

The Journal of Cell Biology. Oct, 2003  |  Pubmed ID: 14568991

Src-Kinase-Aktivierung Durch Direkte Interaktion Mit Dem Integrin Beta Zytoplasmatischen Domäne

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Nov, 2003  |  Pubmed ID: 14593208

Zusammenarbeit Des ErbB2-Rezeptor Und Dem Transformierenden Wachstumsfaktor Beta Bei Der Induktion Der Migration Und Invasion in Brustepithelzellen

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14739340

Tumor-Nekrose-Faktor-verwandten Apoptose-induzierenden Ligand (TRAIL) Wird Für Die Induktion Der Autophagie Während Lumenbildung in Vitro Erforderlich

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Mar, 2004  |  Pubmed ID: 14993595

Ein Zytoskelett-basierten Funktionellen Genetischen Screen Identifiziert Bcl-xL Als Verstärker Der Metastasierung, Aber Nicht Primäre Tumorwachstum

Oncogene. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15064711

ErbB2 Und TGF-beta: Eine Kooperative Rolle in Brusttumor Progression?

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). May, 2004  |  Pubmed ID: 15107620

Autokrine CSF-1R Aktivierung Fördert Die Src-abhängige Störung Der Brustepithelzellen Architektur

The Journal of Cell Biology. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15117969

Vav GEFs Sind Für Beta2-Integrin-abhängigen Funktionen Der Neutrophilen Granulozyten Erforderlich

The Journal of Cell Biology. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15249579

Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-abhängige Regulation Der Integrin-vermittelten Signaltransduktion Und Zellzyklus-Eintrag in Epithelzellen

Molecular and Cellular Biology. Oct, 2004  |  Pubmed ID: 15367678

Verwendung Von Dreidimensionalen Basalmembran Kulturen Zu Onkogen-induzierten Veränderungen Der Brustepithelzellen Morphogenese Zu Versehen

Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. Oct, 2004  |  Pubmed ID: 15838601

Vav Familie GEFs Link Aktiviert EPHS Zu Endozytose Und Axonen

Neuron. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15848800

Bim Regulierung Der Lumenbildung in Kultivierten Brustepithelzellen Acini Wird Durch Gezielte Onkogene

Molecular and Cellular Biology. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15899862

G1 / S Zellzyklusarrest Bietet Anoikis Widerstand Durch Erk-vermittelte Suppression Bim

Molecular and Cellular Biology. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15923641

Die Aktivierung Von NF-kappaB Folgenden Ablösung Verzögerungen Apoptose in Intestinalen Epithelzellen

Oncogene. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 16007176

Modellierung Glanduläre Epitheliale Tumoren in Dreidimensionale Kulturen

Nature Reviews. Cancer. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 16148884

Über wie die genotypische und molekularen Anomalien, verbunden mit epithelialen Tumoren tatsächlich dazu, die histologischen Phänotypen beobachtet bei Tumoren in vivo beitragen ist wenig bekannt. 3D epitheliale Kultur-Systeme sind ein wertvolles Werkzeug für die Modellierung von Krebs-Genen und Wege in einem strukturell geeigneten Kontext. Hier besprechen wir die wichtigsten Merkmale des epithelialen Strukturen in 3D Basalmembran Kulturen und wie solche Modelle zur Untersuchung der Mechanismen Tumor Initiierung und Progression verwendet wurden angebaut.

Brust Krebs-assoziierte PIK3CA Mutationen Sind Milch-Epithelzellen Onkogene

Cancer Research. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16322248

Aktivierung des Signalweges Phosphoinositid 3-Kinase (PI3K) hat bei der Entstehung einer Vielzahl von Krebserkrankungen verwickelt. Vor kurzem, Mutationen im Gen für die p110alpha katalytische Untereinheit des PI3K (PIK3CA) wurden in mehreren menschlichen Krebserkrankungen festgestellt. Die Mutationen führen in erster Linie einzelne Aminosäure Ersetzungen, mit > 85 % der Mutationen im Exon 9 oder 20. Mehrere Studien haben gezeigt, dass diese Mutationen in 18 % bis 40 % aller Brustkrebsfälle beachtet werden. Die phänotypische Effekte dieser PIK3CA-Mutationen wurden jedoch nicht Brust Epithelzellen geprüft. Hier untersuchen wir die Aktivität der zwei häufigsten Varianten, E545K und H1047R, in der MCF-10A verewigt Brust Epithelzellen Linie. Beide Varianten zeigen höhere PI3K-Aktivität als Wildtyp p110alpha dennoch bleiben empfindlich auf pharmakologische PI3K-Hemmung. Ausdruck des p110alpha Mutanten Milch-Epithelzellen induziert außerdem mehrere phänotypische Veränderungen charakteristisch für Brust-Tumor-Zellen, einschließlich Ankerplatz-unabhängige Verbreitung in weich-Agar, Wachstumsfaktor-unabhängige Verbreitung und Schutz vor Anoikis. Ausdruck dieser mutant p110alpha-Isoformen auch verleiht größere Widerstandsfähigkeit gegen Paclitaxel und abnorme Mamma Azinus Morphogenese in dreidimensionale Basalmembran Kulturen induziert. Diese Daten unterstützen gemeinsam die Vorstellung, dass die Krebs-assoziierten Mutationen im PIK3CA können erheblich Brust-Krebs-Pathogenese zur und attraktive Ziele für therapeutische Hemmung darstellen.

Neuartige Rolle PDEF in Epithelzellen Migration Und Invasion;

Cancer Research. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16357167

Zellmigration und Invasion sind zwei wichtige zelluläre Prozesse, die oft unter Tumorigenese dereguliert werden. Um die Faktoren zu identifizieren, die einen zur Onkogene Fortschreiten durch anregende Zellmigration Beitrag, führten wir einen leistungsstarke retrovirale basierend Migration-Bildschirm mit einer MCF7-cDNA-Bibliothek und der menschlichen Brust verewigt Epithelzellen Linie MCF-10A. Wir identifizieren die Prostata abgeleiteten Ets Faktor (PDEF), ein Ets-Transkriptionsfaktor, der in der Prostata und der Brust Karzinom, als Kandidat Promigratory gen von diesem Bild Pleuramesotheliom ist. Während die PDEF eingeschränkte Motilität der MCF-10A Zellen, Coexpression von PDEF mit der Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTK) induzierte ErbB2 und Kolonie-stimulierende Faktor-Rezeptor (CSF-1R) / CSF-1 deutlich verbesserte MCF-10A-Motilität. Darüber hinaus induzierte Zellen Koexpression PDEF mit ErbB2 oder CSF-1R/CSF-1 einen dramatischen invasiven Phänotyp in dreidimensionale Kulturen. Konstitutive Aktivierung des Signalweges extrazelluläre Signal-regulierte Kinase (ERK) verbesserte auch PDEF induziert Motilität und Invasion, was darauf hindeutet, dass Aktivierung der ERK/Mitogen-aktivierte Proteinkinase ErbB2 und CSF-1R/CSF-1 mit PDEF zur Förderung der Motilität und Invasion zusammenarbeiten kann. Darüber hinaus förderte PDEF Ankerplatz-unabhängigen Wachstum von Zellen ErbB2 und CSF-1R/CSF-1-Ausdrücken. Mit Laser Capture Microdissection, fanden wir auch, dass die PDEF mRNA in Brust Tumor Epithelien im gesamten Tumor Fortschreiten Pleuramesotheliom ist. Zusammengenommen, schlagen diese Erkenntnisse, dass der Transkriptionsfaktor PDEF in Brust Tumorigenese eine wichtige Rolle spielen kann und dass PDEF Überexpression in Tumoren besonders bedeutsam sein kann, die Aktivierung der Onkogene RTKs wie ErbB2 und CSF-1R ausstellen.

Unterschiedliche Rollen Von Akt1 Und Akt2 Bei Der Regulierung Der Zellmigration Und Epitheliale-Mesenchymale Transition

The Journal of Cell Biology. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16365168

Der Akt Familie Kinasen durch Wachstumsfaktoren aktiviert und pleiotropen zelluläre Aktivitäten zu regulieren. In dieser Studie bieten wir Beweise für Isoform-spezifische positive und negative Rollen für Akt1 und-2 in regulierende Wachstumsfaktor stimuliert Phänotypen Brust Epithelzellen. Insulin-wie Wachstum Faktor-ich Rezeptor (IGF-IR) Hyperstimulation induzierte Zellproliferation und Antiapoptotic Tätigkeiten, die durch Akt2 Herunterregulation rückgängig gemacht wurden. Im Gegensatz dazu Akt1 Herunterregulation in IGF-IR-stimuliert Zellen charakteristisch für eine epitheliale-Mesenchymale Transition (EMT) dramatische Neomorphic Effekte gefördert und verbessert Zellmigration induziert durch IGF-I oder EGF Stimulierung. Die phänotypische Effekte von Akt1 Herunterregulation wurden durch verbesserte extrazelluläre Signal-bezogene Kinase (ERK) Aktivierung, begleitet, die die Induktion von Migration und EMT beigetragen. Interessanterweise unterdrückt Herunterregulation Akt2 die EMT-ähnliche morphologische Konvertierung von Akt1 Herunterregulation in IGF-IR-überexprimierenden Zellen und gehemmter Migration in EGF-stimuliert Zellen induziert. Diese Ergebnisse unterstreichen die unterschiedlichen Funktionen der Akt-Isoformen bei der Regulierung von EMT Wachstumsfaktor stimuliert und Zellmigration sowie die Bedeutung von Akt1 in Kreuz-Regulierung der ERK-Signalweg.

Funktionelle Proteomik-Ansatz Zur Untersuchung Der Biologischen Aktivitäten Von CDNAs Brustkrebs in Verbindung Gebracht

Journal of Proteome Research. Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16512675

Funktionelle Proteomik-Ansätze, die die biologischen Tätigkeiten der menschlichen cDNAs umfassend bewerten können neuartige Einblicke in die Pathogenese der Krankheit vorsehen. Um die funktionelle Aktivität des cDNA systematisch zu untersuchen, die in Brust Karzinogenese verwickelt haben, wir generiert eine Sammlung von cDNAs für an, die Brust-Krebs-1000 (BC1000), Brustkrebs und Bildschirme, um Proteine zu identifizieren, die phänotypische Veränderungen herbeiführen, die Ereignisse zu ähneln, die auftreten, während der Tumor Initiierung und Progression durchgeführt. Gene, die für dieses Set mit Bioinformatik und Data-Mining-Tools, die Identifizierung von Genen im Zusammenhang mit Brustkrebs ausgewählt wurden. Mehr als 1000 cDNAs montiert wurden und Sequenz mit hohem Durchsatz Rekombination auf Klonen überprüft. Nach unserem Wissen stellt die BC1000 die erste öffentlich zugängliche Sequenz-validierte menschlicher Erkrankungen-gen-Kollektion. Die funktionelle Aktivität einer Teilmenge der BC1000-Auflistung wurde zellbasierte Assays ausgewertet, in denen überwachen Sie Änderungen in der Zellproliferation, Migration und Morphogenese MCF-10A Milch-Epithelzellen auszudrücken eine Variante des ErbB2, die inducibly durch Dimerisierung aktiviert werden kann. Mithilfe dieses Ansatzes wurden viele cDNAs, Codierung unterschiedliche Klassen von zelluläre Proteine, die Aktivität in einem oder mehreren der Tests angezeigt, wodurch Einblicke in einer großen Gruppe von zelluläre Proteine fähig induzierende funktionelle Veränderungen, die Entwicklung der Brust-Krebs zugeordnet.

Anforderungen Für Vav-Guanin-Nukleotid Exchange Faktoren Und Rho-GTPasen in FcgammaR - Und Komplement-vermittelter Phagozytose

Immunity. Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16546099

VAV Guanin-Nukleotid-Austausch-Faktoren (GEFs) haben in Zell-Adhäsion durch Integrin und Immunantwort-Rezeptoren durch die Regulierung der Rho-GTPasen verwickelt. Hier untersuchen wir die Rolle der Vav und Rho-GTPasen in Phagozytose mithilfe von primäre murine Makrophagen. Die genetische Löschung von Rac1 und Rac2 verhindert Phagozytose von Integrin und Fcgamma Rezeptoren (FcgammaR), vermittelt, während die genetische Löschung von Vav1 und Vav3 verhindert lediglich die Integrin-vermittelte Phagozytose durch das Komplement-Rezeptor-alpha(M)beta(2). Darüber hinaus blockiert Unpünktlichkeiten Rac1/Vav1/2-3 Arp2/3 Einstellung und Aktin-Polymerisation, bei der Ergänzung-induzierte Phagosom, darauf hinweist, dass diese Proteine frühen Schritte in Phagozytose regulieren. Darüber hinaus kann konstitutiv aktive Rac Aktin-Polymerisation und Komplement-vermittelte Phagozytose in Vav-defizienten Makrophagen zu retten. Diese Studien zeigen, dass Rac für die Ergänzung und FcgammaR-vermittelte Phagozytose entscheidend ist. Im Gegensatz dazu ist Vav für Komplement-vermittelte Phagozytose, speziell erforderlich darauf hindeutet, dass Rac GEFs als Vav stromabwärts von der FcgammaR geregelt ist.

Eine Aktive Form Von Vav1 Induziert Migration Von Milch-Epithelzellen Durch Stimulierung Der Sekretion Von Einer Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Ligand

Cell Communication and Signaling : CCS. 2006  |  Pubmed ID: 16709244

VAV-Proteine sind Guanin Nukleotid Exchange Faktoren (GEF) für Rho Familie GTPasen und aktivierte folgende Engagement der Membranrezeptoren. Eine Überexpression von Vav Proteine Lamellipodium und Rüschen-Bildung, Migration und Verbreitung der Zelle verbessert und erweitert die Aktivierung vieler nachgeschalteter signalisierende Proteine wie Rac, ERK und Akt. VAV-Proteine bestehen aus mehreren strukturellen Domänen, die ihre GEF-Funktion und Bindung-Interaktionen mit viele zelluläre Proteine zu vermitteln. In diesem Bericht wir untersuchen die Mechanismen, die zur Stimulation der Zelle Migration durch eine aktivierte Variante des Vav1 und identifizieren die Domänen der Vav1, die für diese Tätigkeit erforderlich.

P63 Regelt Eine Adhäsion Programm Und Zelle Überleben in Epithelzellen

Nature Cell Biology. Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16715076

p63 ist entscheidend für eine epitheliale Entwicklung noch ist wenig bekannt über die transkriptionelle Programme, die es reguliert. Durch Charakterisierung transkriptionelle Veränderungen und zelluläre Auswirkungen nach Modulation von p63 Ausdruck, haben wir eine entscheidende Rolle für p63 in zellulare Adhäsion definiert. Niederschlag von p63 Ausdruck verursachte Heraufregulation der Zelle Adhäsion-assoziierten Gene, Zelle Loslösung und Anoikis in Milch-Epithelzellen und Keratinozyten. Umgekehrt eine Überexpression von der TAp63gamma oder deltaNp63alpha-Isoformen von p63 herraufreguliert Zelladhäsionsmoleküle, erhöht zellulare Adhäsion und Widerstand gegen die Anoikis verliehen. Apoptose induziert durch Verlust von p63 von Signalisierung gerettet flussabwärts von beta4 Integrin. Unsere Ergebnisse implizieren p63 als wichtiger Regulator zellulare Adhäsion und Überleben in basalen Zellen der Brustdrüse und andere geschichtete Epithel Gewebe.

Eigenschaften Von YAP, Ein Kandidat-Onkogen Auf Dem Chromosom 11q22 Amplikons Zu Verwandeln

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16894141

In einem Bildschirm für gen Exemplarnummer Änderungen in der Maus-Mamma-Tumoren haben wir mit einer kleinen 350-kb-Amplikons aus einer Region, die zu einer viel größeren Ort verstärkt in menschlichen Krebserkrankungen auf Chromosom 11q22 syntenic ist einen Tumor identifiziert. Die Maus-Amplikons enthält nur eine bekannte Gen, Yap, der Säugetier-Ortholog der Taufliege Yorkie (Yki), eine nachgeschaltete Effektor der Hippo(Hpo)-Salvador(Sav)-Warts(Wts) signalisierende Kaskade, vor kurzem in fliegen als ein wichtiger Regulator der zelluläre Proliferation und Apoptose identifiziert. Nontransformed Milch-Epithelzellen induziert eine Überexpression von menschlichen YAP epitheliale, mesenchymale Übergang, Unterdrückung der Apoptose, Wachstumsfaktor-unabhängige Weiterverbreitung und Ankerplatz-unabhängigen Wachstum in weiche Nährboden. Gemeinsam diese Beobachtungen weisen auf eine mögliche Onkogene Rolle für YAP in menschlichen Krebserkrankungen 11q22-verstärkt, und sie zeigen, dass diese stark konservierten Signalweges in Drosophila identifiziert sowohl zelluläre Proliferation und Apoptose in den Säugetier-epitheliale Zellen reguliert.

Trennung Von Polarität Und Proliferation Im ErbB2 Onkogenese

Nature Cell Biology. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17077856

BIM Regelt Apoptose Während Mamma Duktale Morphogenese Und Seine Abwesenheit Zeigt Alternative Zellmechanismen Tod

Developmental Cell. Feb, 2007  |  Pubmed ID: 17276340

Der Erwachsene, Jungfrau Brustdrüse ist eine straff organisierten baumähnliche Struktur, die durch Kanäle mit ausgehöhlten Lumen gebildet. Obwohl Lumen Bildung während der Pubertät scheint, Apoptose zu beteiligen, sind die molekularen Mechanismen, die diesen Prozess regulieren nicht bekannt. Hier zeigen wir, dass Unterbrechungen des Faktors BH3-only Proapoptotischen Bim in den Mäusen Induktion von Apoptose in und das Clearing von das Lumen in terminal Ende Knospen während der Pubertät verhindert. Jedoch werden Zellen, die den mutmaßlichen luminalen Raum füllt schließlich aus den angrenzenden Kanälen durch einen Caspase-unabhängige Tod-Prozess gelöscht. In gefüllten Bim(-/-) Luftkanäle Epithelzellen fehlt es an Matrix-Anlage und Plattenepithelkarzinom Differenzierung vor der Lichtung zu unterziehen. Ebenso erkennen wir auch in-vitro-squamöse Differenzierung verewigt Milch-Epithelzellen aus der Matrix getrennt sind. Diese Daten geben wichtige mechanistische Informationen über die Prozesse, die in der Brustdrüse Bildhauerei und zeigen, dass BIM ein wichtiger Regulator der Apoptose in-vivo ist.

P63, Zelladhäsion Und überleben

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Feb, 2007  |  Pubmed ID: 17297292

Die Entwicklung der geschichteten Epithelien und ihre Derivate ist ein vielschichtiger Vorgang erfordert ein vielfältiges transkriptionelle Programm. p63, p53-bezogene Transkriptionsfaktors, ist grundlegend für diesen Prozess. Jedoch die zugrunde liegenden Mechanismen, durch welche p63 übt seinen Einfluss auf geschichtete Epithel Entwicklung und Integrität bleiben schwer. Jüngsten Arbeiten aus unseren Labors hat gezeigt, dass diese p63 vermittelt seine Auswirkungen auf die stratifizierten Epithelzellen Funktion zumindest teilweise über seine Fähigkeit, mehrere Aspekte der epithelialen zellulare Adhäsion und Überleben zu regulieren. Die Identifizierung der Zell-Zell und Zelle-Matrix Adhäsion Unterprogramme stromabwärts von p63 bietet ein erstes Bild von p63 Rolle in epithelialen Entwicklung, Integrität und Homöostase.

Funktionelle Rolle Und Onkogen-regulierten Ausdruck Des BH3-only Faktors Bmf in Mamma Epitheliale Anoikis Und Morphogenese

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Mar, 2007  |  Pubmed ID: 17360431

Die Bildung von einem Lumen in dreidimensionalen mammary epithelial Azinus Strukturen in-vitro-umfasst das selektive Apoptosis zentral lokalisierte Zellen, deren Matrix-Anlage fehlt. Ebenso wird Apoptose induziert, durch erzwungene Loslösung von Milch-Epithelzellen aus Matrix, ein Prozess, der als Anoikis bezeichnet. Durch Microarray-Analyse fanden wir, dass die mRNA-Stufen des Proapoptotischen nur BH3-Proteins Bmf oben-geregelt sind sowohl Anoikis als auch Azinus Morphogenese. Wichtig ist, genügt Herunterregulation Bmf Ausdruck durch kleine interferierender RNAs Anoikis und Azinus Zelltod verhindern und fördern Ankerplatz-unabhängige wuchs zu einem ähnlichen Grad als Herunterregulation von einem anderen BH3-only Protein, Bim, die zuvor gezeigt wurde, um für diese Prozesse erforderlich. Niederschlag der BH3-only-Proteine schlecht oder Gebot nicht unterdrücken, Anoikis oder luminalen Apoptosis oder Ankerplatz-unabhängigen Wachstum, fördern aber schützt vor anderen definierten apoptotischen Stimuli, die Besonderheit des BH3-only-Funktion angibt. BMF-mRNA ist bei Verlust der Matrix-Anlage oder Unterbrechung des Aktin-Zytoskeletts, aber nicht als Reaktion auf mehrere andere Spannungen deutlich oben-geregelt. Interessanterweise unterdrückt konstitutiven Aktivierung der Mek/Erk oder Phosphatidylinositol-3-Kinase/Akt-Pathways TRANSKRIPTIONSREGULATION bis Bmf während der Anoikis. Bmf ist daher ein zentraler Vermittler von Anoikis in Mamma Zellen und einem Ziel Onkogene, die der Weiterentwicklung von glanduläre epithelialen Tumoren beitragen. Schließlich wird Bmf ausgedrückt während Involution der Brustdrüse Maus darauf hindeutet, dass das Bmf auch kritisch zu Entwicklungsprozesse in-vivo beitragen kann.

Gemeinsamen Effektor-Verarbeitung Vermittelt Zellspezifische Reaktionen Auf Reize

Nature. Aug, 2007  |  Pubmed ID: 17637676

Die fundamentalen Bausteine der vielen Signalwege sind in alle Zellen. Anregend oder das intrazelluläre Netzwerk oft störenden verursacht jedoch unterschiedliche Phänotypen, die in einem bestimmten Zelltyp spezifisch sind. Diese 'Zelle Besonderheit' stellt eine Herausforderung im Verständnis, wie intrazelluläre Netzwerke Zelle Verhalten zu regulieren und ein Hindernis für die Entwicklung von Medikamenten, die Signalgebung Funktionsstörungen zu behandeln. Hier wenden wir einen Ansatz Systeme-Modellierung um zu untersuchen, wie zellspezifische Signalisierung Veranstaltungen über Effektor Proteine zellspezifische Ergebnisse verursachen integriert sind. Wir fokussieren auf die Synergie zwischen Tumor-Nekrose-Faktor und eine adenoviral Vektor als therapeutisch relevanter Impuls, der zellspezifische Reaktionen hervorruft. Durch den Bau der Modelle, die wie Kinase-Signalisierung Veranstaltungen schätzen werden verarbeitet in Phänotypen durch Effektor Substrate, finden wir, dass genaue Vorhersagen der Zelle Besonderheit möglich sind, wenn verschiedene Zelltypen einen gemeinsamen Mechanismus 'Effektor-Verarbeitung' freigeben. Partial-Least-Squares-Regressionsmodelle basierend auf gemeinsamen Effektor Verarbeitung präzise Vorhersagen zellspezifische Apoptose, Chemokine Freigabe, Gen-Induktion und Drogen Empfindlichkeit über abweichende epithelialen Zelllinien. Wir schließen, dass die Zelle Spezifität stammt aus der differenziellen Aktivierung der Kinasen und anderen upstream-Sensoren, die zusammen verschiedene Zelltypen gemeinsame Effektoren verwenden ermöglichen, um unterschiedliche Ergebnisse hervorrufen. Die gemeinsame Verarbeitung von Netzwerk-Signalen von nachgeschalteten Effektoren Punkte eine wichtige Zelle biologischen Prinzip, die zum Verständnis der zellspezifische Reaktionen auf angewendet werden können gezielte medikamentösen Therapien.

Tensins: Ein Neuer Schalter Zellmigration

Developmental Cell. Sep, 2007  |  Pubmed ID: 17765673

Epidermal Growth Factor (EGF) ist ein wichtiger Regulator der normalen epithelialen und Karzinom-Zelle-Migration. Der Mechanismus, durch den EGF Zellmigration induziert, wird nicht vollständig verstanden. Ein aktuellen Bericht in Nature Cell Biology (Katz Et Al., 2007) zeigt, dass EGF Migration durch einen Schalter in der Ausprägung der beiden tensin Isoformen, regelt die Assoziation der beta1-Integrin mit dem Aktin-Zytoskeletts in fokalen Adhäsionen zu schwächen.

Maschinenbau Tumoren Mit 3D Gerüsten

Nature Methods. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17767164

Microenvironmental Bedingungen Steuern Tumorentstehung und biomimetische Kultur-Systeme, mit denen für in-vitro- und in-vivo Tumor Modellierung kann stark Beihilfen Studien der Krebszellen Abhängigkeit von diesen Bedingungen. Wir entwickelt dreidimensionale (3D) menschlichen Tumor Modelle mit Karzinom-Zellen in Polymeren Gerüsten, die Vertreter der microenvironmental Eigenschaften von Tumoren in-vivo neu erstellt. Auffällig ist, bildete die Angiogenese-Merkmale der Tumor Zellen wurden drastisch verändert auf 3D Kultur innerhalb dieses Systems und entsprach viel stärker zu Tumoren in-vivo. Zellen in diesem Modell waren auch weniger empfindlich auf Chemotherapie und Tumoren mit verbesserten malignes Potenzial ergab. Wir beurteilen die Breite Relevanz dieser Ergebnisse mit 3D Kultur anderer Tumor-Zelllinien in das gleiche Modell, Vergleich mit 3D Matrigel Standardkultur und in-vivo Experimenten. Dieses neue Modell der biomimetische vorsehen ein breit anwendbares 3D Kultursystem um die Wirkung der microenvironmental Bedingungen auf Tumor-Hyperkalzämie in vitro und in-vivo-Studie.

Eine Nonapoptotic Zelle Tod Prozess, Entosis, Die Zelle in Der Zelle Invasion Auftritt

Cell. Nov, 2007  |  Pubmed ID: 18045538

Epithelzellen benötigen Anlage an der extrazellulären Matrix (ECM), ein Apoptotic Zelle Tod Programm genannt Anoikis zu unterdrücken. Hier beschreiben wir eine Nonapoptotic Zelle Tod-Programm in Matrix-losgelöst von Zellen, die initiiert wird, durch eine zuvor unbekannte und ungewöhnliche Verfahren, die bei die Invasion von einer Zelle in eine andere, was zu einem Übergangszustand, in dem eine Leben Zelle innerhalb einer benachbarten Wirtszelle enthalten ist. Lebenden verinnerlichte Zellen sind entweder durch lysosomale Enzyme abgebaut oder veröffentlicht. Wir bezeichnen diese Zelle Internalisierung Prozess Entosis und vorliegenden Beweise für Entosis als Mechanismus zugrunde liegen, die häufig beobachteten "Zelle-in der Zelle" CYTOLOGISCHE Funktion in menschlichen Krebserkrankungen. Weiter schlagen wir vor, dass Entosis wird angetrieben durch Verdichtung Kraft Adherens Junction Bildung in Ermangelung von Integrin Engagement zugeordnet und kann einen inneren Tumor Unterdrückung Mechanismus für die Zellen, die von ECM getrennt sind.

IL-6-Beteiligung an Der Epithelialen Tumoren

The Journal of Clinical Investigation. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18060028

In dieser Ausgabe von der JCI liefern zwei Berichte faszinierenden neue Informationen über die Rolle der entzündliche Cytokine IL-6 bei Brust- und Lungenkrebs. Die Studie von Sansone Et Al. zufolge IL-6 in Veranlassung von malignen Eigenschaften in Brust-Krebs-Stammzellen (siehe Verwandte Artikel Anfang Seite 3988). Die Studie von Gao Et Al. identifiziert EGFR-mutierte Varianten als Induktoren von IL-6 in Lunge Adenokarzinome (siehe Verwandte Artikel Anfang Seite 3846). Diese Studien hinzufügen zu unserem Verständnis der möglichen Rollen für IL-6, Krebs und weitere Untersuchungen der IL-6-bezogene Chemotherapeutika zu motivieren.

Kolonie Stimulierende Faktor-1 Und Brustkrebsrisiko in Umlauf

Cancer Research. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18172291

Kolonie stimulierende Faktor-1 (CSF1) und seinen Rezeptor (CSF1-R) Brustdrüse Entwicklung wichtig sind, haben in die Brust Karzinogenese verwickelt worden. In einer geschachtelten Fall-Kontroll-Studie in der Nurses Heide studieren 726 Brustkrebsfälle diagnostiziert zwischen 1. Juni 1992, und 1. Juni 1998, und 734 übereinstimmenden Steuerelemente werteten Wir prospektiv ob zirkulierende CSF1 (1989-1990 zu bewerten) Brustkrebsrisiko zugeordnet sind. Der Verein durch menopausale Status variiert (P(heterogeneity) = 0,009). CSF1 Ebenen in der höchsten Quartil (im Vergleich zu niedrigsten) waren 85 % reduziert das Risiko von prämenopausalen Brustkrebs [relative Risiko (RR), 0.15; 95 % Konfidenzintervall (95 % CI), 0,03-0,85; P(Trend) = 0,02]. Im Gegensatz dazu übertragenen CSF1 Ebenen in der höchsten Quartil ein 33 % erhöhten Risiko von postmenopausalen Brustkrebs (RR, 1,33; 95 % CI, 0.96-1,86; P(Trend) = 0,11), mit dem größten Risiko für invasive (RR, 1,45; 95 % CI, 1.02-2.07; P(Trend) = 0,06) und Emergency Room + / PR + Tumoren (RR, 1,72; 95 % CI, 1.11-2,66; P(Trend) = 0.04). Daher variiert die Vereinigung der zirkulierenden CSF1 Ebenen und Brustkrebs nach Wechseljahren Status.

Lumen-Bildung Bei Mamma Epitheliale Morphogenese: Erkenntnisse Aus In-vitro- Und In-vivo-Modelle

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18196964

Der Brustdrüse erfährt eine morphogenetische Programm während der Embryogenese und Pubertät, die zur Entwicklung der hohlen duktale System zur Einstellung in Azinus Einheiten führt. Es wird später erweitert, um ein aufwendiges Netzwerk um Milch für Neugeborene Nachkommenschaft liefern zu generieren. Frühere Studien in unserem Labor mit dreidimensionalen Basalmembran Kulturen von Milch-Epithelzellen, in denen Acini-Strukturen, aus Einzelzellen bilden, gaben an, dass Lumen Bildung Abstand der Zellen in der Mitte der Acini durch Apoptose erfordert. Dieses in-vitro-Apoptotic-Programm erfordert pro Vermittler BIM. Vor kurzem fanden wir, dass BIM auch in der Maus-Brustdrüse für Apoptose bei Lumen Bildung, erforderlich ist die Azinus 3D-Modell zu in-vivo Mamma Morphogenese korreliert. Hierin relativiert wir die Relevanz der Rechercheergebnisse in vitro und in vivo, während Mamma Morphogenese luminalen Raum Bildung und Pflege zu diskutieren.

[Entosis, Ein Zelle Tod Prozess Mit Bezug Zu Zelle Kannibalismus Zwischen Tumorzellen]

Médecine Sciences : M/S. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18334170

Regulierung Der Zelladhäsion Und Kollektive Zellmigration Im Nachhinein Und Seine Menschliche Homolog RREB1

Current Biology : CB. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18394891

Zelle Bewegungen stellen eine wichtige treibende Kraft in der Embryonalentwicklung, Reparatur von Gewebe und Metastasierung [1]. Die Migration der einzelnen Zellen ist gut, überwiegend in der Zellkultur [2, 3]; studiert worden jedoch in vivo eine größere Vielzahl von Modi der Zelle Bewegung auftreten, einschließlich die Bewegungen der Zellen in Clustern, Stränge, Bleche und Rohre, auch bekannt als kollektive Zelle Migrationen [4, 5]. Trotz der Relevanz dieser Arten von Bewegungen in normal- und pathologischen Bedingungen bleiben die molekularen Mechanismen, die sie steuern überwiegend unbekannt. Follikel-epitheliale Zellen von Drosophila Eierstock durchmachen mehrere dynamische morphologische Veränderungen, die eine genetisch steuerbar Modell [6]. Wir fanden, dass anterior Follikel Zellen, einschließlich der Grenze Zellen, Mutant für der Gen-Rückschau (vor) überschüssige Zell-Zell-Adhäsionsmoleküle angesammelt und es versäumt, ihre normalen kollektiven Bewegungen zu unterziehen. Darüber hinaus beeinflusst vor Grenze Zelle Cluster Zusammenhalt und Motilität über Auswirkungen auf die JNK und STAT Wege, beziehungsweise. Interessanterweise Reduktion des Ausdrucks von der Säugetier-Homolog von vor, RREB1, von SiRNA gehemmt kollektive Zellmigration in ein Kratzer-Wunde-heilende-Assay MCF10A Milch-Epithelzellen, unterdrückt die Aktivität an der Oberfläche, verzögert Zelle verbreiten nach Beschichtung und führte zur Gründung der unbeweglich, fest anhaftende Zelle Kolonien. Wir schlagen vor und RREB1 wesentlich sind für die Zell-Zell-Adhäsion zu reduzieren, wenn Epithelzellen in einer zusammenhängenden Gruppe dynamische Änderungen in Zelle Form unterzogen werden.

Zelle Biologie Der Zelle in Der Zelle Strukturen

Nature Reviews. Molecular Cell Biology. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18784728

Jahrzehntelang haben Autoren beschrieben, ungewöhnliche Zelle Strukturen, genannt Zelle in der Zelle Strukturen, in denen ganze Zellen im Zytoplasma der anderen Zellen gefunden werden. Ein gut charakterisierten Prozess, die Ergebnisse in die transiente Darstellung solcher Strukturen ist die Engulfment der Apoptotic Zellen durch Phagozytose. Jedoch wurden viele andere Arten von Zellen in der Zelle Struktur beschrieben, die lebensfähige nicht apoptotische Zellen beinhalten. Einige dieser Strukturen scheinen Form durch die Invasion einer Zelle in eine andere, anstatt durch Engulfment. Die Mechanismen der Zelle Zellbildung und möglichen physiologischen Rollen dieser Prozesse werden diskutiert.

Identifizierung Von Genen, Die Epithelzellen Migration Mithilfe Einer SiRNA Screening Ansatz Zu Regulieren

Nature Cell Biology. Sep, 2008  |  Pubmed ID: 19160483

Um eine systematische Analyse der Gene zu gewährleisten, die Epithelzellen Migration zu regulieren, führten wir einen hohen Durchsatz Wundheilung Bildschirm mit MCF-10A Brust Epithelzellen, mit SiRNAs Zielgruppenadressierung 1.081 menschlicher Gene Kodierung Phosphatasen, Kinasen und Proteine vorhergesagt, um Zellmigration und Haftung zu beeinflussen. Der primäre Bildschirm identifiziert drei Kategorien Hits: diejenigen, die beschleunigen, diejenigen, die hemmen und diejenigen, die Migration mit beeinträchtigen die Auswirkungen auf die Zellproliferation oder Stoffwechsel. Umfassende Überprüfung der Hits 66 hohes Vertrauen Gene geführt, die, wenn Downregulated, entweder beschleunigt oder Migration beeinträchtigt; 42 dieser hohes Vertrauen-Gene wurden nicht zuvor mit Motilität oder Adhäsion zugeordnet. Time-lapse video Mikroskopie deckte ein breites Spektrum von phänotypischen Änderungen, Änderungen im Umfang und Art der Störung der Zell-Zell-Adhäsion, Direktionalität der Motilität, Zellpolarität und Form und Vorwölbung Dynamik. Informatik-Analyse hervorgehoben, drei große Signalgebung Knoten, Beta-Catenin, beta1-Integrin und Actin, und ein großer Teil der Gene, die beschleunigte Migration beeinträchtigt Zell-Zell-Adhäsion.

Fibroblasten Wachstumsfaktor-Rezeptor 1-transformierten Milch-Epithelzellen Sind Auf Die RSK Für Wachstum Und Überleben Angewiesen

Cancer Research. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19258500

Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 (FGFR1) ist häufig verstärkt und in lobuläres Karzinome der Brust hoch ausgedrückt. In diesem Bericht werteten wir die biologische Aktivität FGFR1 in eine Vielzahl von in-vitro-Tests. Bedingte Aktivierung des FGFR1 in die nontransformed MCF10A menschlichen Mamma Zelllinie, MCF10A, führte zu zellulären Transformation von epidermalen Wachstumsfaktor-unabhängige Zellwachstum, Ankerplatz-unabhängigen Zellproliferation und überleben, Verlust der Zellpolarität und epitheliale, mesenchymale Übergang geprägt. Interessanterweise induzierte klein-Molekül oder kleine interferierender RNA Hemmung der ribosomal S6 Kinaseaktivität (RSK) Tod der FGFR1-transformierten Zellen, nicht aber die elterliche MCF10A-Zelllinie. Die Abhängigkeit der FGFR1-transformierten Zellen von RSK-Aktivität wurde bestätigt in Zelllinien abgeleitet von Maus und Mensch lobuläres Karzinome, die hohen FGFR1-Aktivität besitzen. Zusammen genommen, diese Ergebnisse zeigen die transformierende Aktivität der FGFR1 Milch-Epithelzellen und RSK als eine wichtige Komponente der FGFR1 signalisieren in lobuläres Karzinome, so zielbewußt RSK als Kandidat therapeutische Ziel in FGFR1-Ausdrücken Tumoren zu identifizieren.

YB-1 Translational Steuerung Der Epithel-Mesenchym-Übergang

Cancer Cell. May, 2009  |  Pubmed ID: 19411064

Übergänge zwischen Epithel und Mesenchmal Phänotypen spielen eine kritische Rolle im normalen Verlauf der Entwicklung und Krebs. In dieser Ausgabe der Krebszelle zeigen Evdokimova Et Al., dass YB-1 epithelial-Mesenchym-Übergang (EMT) von fehlerträchtige GAP-unabhängige mRNAs codieren EMT-Förderung von Faktoren und keinesfalls unterdrücken GAP-abhängige Übersetzung von mRNAs codieren wachstumsfördernde Faktoren reguliert.

Antioxidans Und Onkogen Rettung Der Metabolische Mängel, Die Durch Verlust Des Matrix-Anlage

Nature. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19693011

Normale Epithelzellen erfordern Matrix-Anlage für das Überleben und die Fähigkeit von Tumorzellen, außerhalb ihrer natürlichen extrazellulären Matrix (ECM)-Nischen Überleben ist Erwerb der Ankerplatz Unabhängigkeit abhängig. Obwohl Apoptosis die schnellsten Mechanismus zur Eliminierung Zellen fehlen entsprechende ECM-Anlage ist, zufolge den jüngsten Berichten nicht apoptotische Tod Prozesse überleben verhindern, wenn Apoptosis in Matrix-beraubt Zellen gehemmt. Hier zeigen wir, dass Loslösung von Milch-Epithelzellen von ECM ein ATP-Mangel aufgrund der Verlust von Glukose Transport verursacht. Eine Überexpression von ERBB2 rettet den ATP-Mangel durch Wiederherstellen der Glukoseaufnahme durch Stabilisierung der EGFR und Phosphatidylinositol-3-OH-Kinase (PI(3)K) Aktivierung und diese Rettung ist Glukose stimuliert Flussmittel durch antioxidative schaffende Pentosephosphatweg abhängig. Vor allem fanden wir, dass der ATP-Mangel durch antioxidative Behandlung ohne Rettung der Glukoseaufnahme gerettet werden konnte. Diese Rettung wurde festgestellt, dass die Stimulation der Fettsäure-Oxidation, abhängig, die durch Loslösung-induzierte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) gehemmt wird. Die Bedeutung dieser Ergebnisse wurde durch Hinweise auf einen Anstieg von ROS in Matrix-beraubt von Zellen in der luminalen Raum Mamma Acini und die Entdeckung, dass Antioxidantien das Überleben dieser Zellen erleichtern und verbessern Ankerplatz-unabhängige Kolonie Bildung unterstützt. Diese Ergebnisse zeigen sowohl die Bedeutung der Matrix-Anlage bei der Regulierung metabolische Aktivität und einer unerwarteten Suchfunktion für Zelle überleben veränderte Matrix-Umgebungen durch antioxidative Restaurierung der ATP-Generation.

YAP-abhängige Induktion Von Amphiregulin Identifiziert Eine Zelle Nicht Autonome Komponente Des Hippo

Nature Cell Biology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19935651

Die Hippo signalisieren, dass Signalweg reguliert zelluläre Proliferation und überleben, so hat große Auswirkungen auf das normale Zellen Schicksal und Tumorentstehung. Der zentrale Effektor von diesem Weg ist YAP (ja-assoziiertes Protein), ein transkriptionelle Coaktivator verstärkt in Maus und menschlichen Krebserkrankungen, wo es epitheliale Mesenchymale Transition (EMT) und maligne Transformation fördert. Bisher haben Studien YAP Zielgene auf Zelle-autonome Vermittler konzentriert; Hier zeigen wir, dass YAP-Ausdruck MCF10A Brust Epithelzellen die Verbreitung von benachbarten untransfected Zellen, verbessern Nichtübernahme eines nicht-Zellen autonomen Mechanismus. Wir identifizieren das Gen für den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) Liganden Amphiregulin (AREG) als transkriptionelle Ziel von YAP, deren Induktion YAP-vermittelte Zellproliferation und Migration trägt, aber nicht EMT. Niederschlag des AREG oder Zusatz von einer EGFR-Kinase-Hemmer hebt die proliferative Effekte der YAP-Ausdruck. Unterdrückung von negativen YAP Regulatoren LATS1 und 2 (große Tumorsuppressor 1 und 2) ist ausreichend, AREG-Ausdruck, mit physiologischen Regulierung der AREG durch die Hippo-Pathway induzieren. Genetische Interaktion zwischen den Drosophila YAP Orthologue Yorkie und Egfr Signalgebung Komponenten unterstützt die Verbindung zwischen diesen zwei stark konservierten Signalwege. Daher zeigt YAP-abhängige Sekretion von AREG, dass Aktivierung des EGFR Signalisierung ist eine wichtige nicht-Zelle autonomen Effektor des Signalweges Hippo, die Auswirkungen für die Regulierung der beiden physiologischen und bösartiger Zellvermehrung hat.

Transkriptionelle Regulation Von Metastasierendem [Id]-Einrichtung Von KLF17

Genome Biology. 2009  |  Pubmed ID: 19951400

Ein neuartige in-vivo Screening-Ansatz hat KLF17 als eine wichtige Metastasierung Tumorsuppressor-Gen identifiziert, die durch Verordnung der Id1 Transkription Faktor-abhängige Induktion des epithelialen, mesenchymale Übergangs wirkt.

Einen Harten Schlag Aus Dem Stroma: Kollagen Vernetzung Laufwerke Tumor Fortschreiten

Cancer Cell. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19962663

Matrix Steifigkeit ist eine wichtige microenvironmental Stichwort, das Zellwachstum, Motilität und Differenzierung reguliert. In einem aktuellen Bericht des Zelle implizieren Weaver und Kollegen Lysyl-Oxidase-vermittelter Kollagen Vernetzung als Beitrag zur Tumor-Matrix Steifwerden, was zu verbesserten Integrin Signalisierung und invasive Verhalten in Tumoren führt.

Tumor Dürreresistenten: Bidirektionale Strömung Von Tumorzellen

Cell. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20064369

Zirkulierende Tumorzellen sind verantwortlich für das seeding metastasierendem Wachstum an entfernten Standorten. Kim Et Al. (2009) entdecken Sie jetzt, dass Tumoren an ihre primäre Organe reinfiltrate und fördern Tumor fortschreiten kann zirkulierende Tumorzellen.

Mutierten P53 Laufwerke Einmarsch Von Integrin Verwertung Zu Fördern

Cell. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20064378

p53 ist ein Tumorsuppressor-Protein deren Funktion häufig bei Krebserkrankungen durch Missense-Mutationen innerhalb des Tp53-Gens verloren geht. Dies führt den Ausdruck der Punkt-mutierten p53-Proteine, die beide verloren Wildtyp-Tumor-Suppressor-Aktivität und Verstärkung von Funktionen, die zur Transformation und Metastasierung beitragen zu zeigen. Hier zeigen wir, dass die mutierten p53 Ausdruck Invasion, Verlust der Richtung der Migration und metastasiertem Verhalten fördern kann. Diese Aktivitäten von p53 spiegeln verbesserte Integrin und epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) Menschenhandel, der abhängig von Rab-Kupplung-Protein (RCP) und führt zu einer konstitutiven Aktivierung des EGFR/Integrin signalisieren. Wir belegen, dass die mutierten p53 fördert Zelle Einmarsch über die Hemmung der TAp63 und gleichzeitigen Verlust von p53 und TAp63 rekapituliert der Phänotyp von mutierten p53 in Zellen. Diese Erkenntnisse öffnen die Möglichkeit, dass alpha5/beta1-Integrin und/oder den EGF-Rezeptor blockieren therapeutischen Nutzen in mutierten p53-Ausdrücken Krebsarten haben wird.

MYC-Verordnung Von Einem "Armen-Prognose" Metastasierendem Krebs Zelle Zustand

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20133671

Gen Ausdruck Signaturen werden in der Klinik als prognostischer Werkzeuge verwendet, um zu bestimmen, das Risiko des einzelnen Patienten mit lokalisierten Brusttumoren entfernten Metastasen zu entwickeln. Uns fehlt ein klares Verständnis, jedoch der ob diese Korrelative Biomarkern link zu einem gemeinsamen biologischen Netzwerk regelt, die Metastasierung. Wir finden, dass das c-MYC-OIT3 coordinately den Ausdruck von 13 verschiedenen "Armen-Ergebnis" Krebs-Signaturen regelt. Funktionelle Inaktivierung von MYC in menschlichen Brustkrebszellen hemmt darüber hinaus speziell entfernten Metastasen in Vivo und in vitro dieser Zellen invasive Verhalten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass MYC-Onkogen-Aktivität (wie von "Armen-Prognose" Signatur Ausdruck markiert) für die Umsiedlung von Armen-Ergebnis menschlicher Brusttumoren auf Körperregionen erforderlich sein kann.

Dosis-abhängige Induktion Von Unterschiedlichen Phänotypischen Antworten Zu Notch-Signalweg-Aktivierung in Milch-Epithelzellen

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 20194747

Aberrante Aktivierung des Notch Rezeptoren hat bei Brustkrebs verwickelt; die Mechanismen, die einen Beitrag zur Kerbe-abhängige Transformation bleiben jedoch trügerisch, da Notch dichotome funktionelle Aktivitäten, zeigt Verhaftung Vermehrung und Wachstum zu fördern. Wir untersuchten die zelluläre Grundlage für die heterogenen Reaktionen auf Notch Signalweg Aktivierung in 3D Kulturen von MCF-10A Milch-Epithelzellen. Ausdruck einer konstitutiv aktiven Notch-1 intrazelluläre Domäne (NICD) wurde festgestellt, dass um zwei verschiedene Arten von 3D Strukturen zu induzieren: große, Hyperproliferative Strukturen und kleine, Wachstum-verhaftet-Strukturen mit reduzierten Zelle-zu-Matrix-Haftung. Interessanterweise fanden wir, dass diese heterogenen Phänotypen unterschieden bei Notch Signalweg Aktivierung Ebenen Rechnung getragen; hoher Kerbe-Aktivität begründet Herunterregulation mehrere Matrix-Haftung-Gene und Hemmung der Proliferation, niedriger Kerbe Aktivität beibehalten Matrix Adhäsion und provozierte eine starke Hyperproliferative Antwort. Darüber hinaus beteiligt Microarray Analysen NICD-induzierte p63 Herunterregulation Verlust der Matrix Adhäsion. Außerdem identifiziert eine Reverse-Phase-Protein Array-basierte Analyse und anschließenden Verlust der Funktion Studien STAT3 als dominante nachgeschaltete Vermittler der NICD-induzierte Auswuchs. Diese Ergebnisse zeigen, dass die phänotypischen Antworten zu Kerbe durch die Dosis der Stoffwechselweg Aktivierung bestimmt sind; und diese Dosis beeinflusst das Gleichgewicht zwischen Wachstum stimulierende und Wachstum-unterdrückende Wirkung. Dieses einzigartige Merkmal der Notch Signalisierung bietet Einblicke in die Mechanismen, die den dichotomen Auswirkungen der Kerbe während der Entwicklungs- und Tumorentstehung beitragen.

Identifizieren Einzellige Molekulare Programme Durch Stochastische Profilerstellung

Nature Methods. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20228812

Zellen im Gewebe werden morphologisch nicht unterscheiden können, noch zeigen Muster Molekulare Ausdrücke, die bemerkenswert heterogen sind. Hier beschreiben wir einen Ansatz zur co-regulated, heterogen exprimierten Gene unter Zellen umfassend zu identifizieren, die ansonsten identisch erscheinen. Die Technik, genannt stochastische Profilerstellung, beinhaltet wiederholte, zufällige Auswahl von sehr kleinen Zelle Bevölkerungen über Laser-Capture Microdissection gefolgt von einem angepassten einzellige Verstärkung Verfahren und transkriptionelle Profilerstellung. Schwankungen in der resultierenden Genexpression Messungen werden dann statistisch analysiert, um Abschriften zu identifizieren, die ungleichmäßig coexpressed sind. Wir profiliert stochastisch Matrix verbundenen menschliche Epithelzellen in einem dreidimensionalen Kultur-Modell der Mamma Azinus Morphogenese. Von 4.557 Abschriften haben wir mit starken Ausdruck von Zelle zu Zelle unterschieden 547 Gene identifiziert. Clustering von diese heterogene Stichprobe ergab mehrere Molekulare 'Programme' Proteinbiosynthese, oxidativer Stress-Reaktionen und NF-KappaB Signalling, in Verbindung gebracht was wir unabhängig von RNA-Fluoreszenz in Situ Hybridisierung bestätigt. Somit kann die stochastische Profilerstellung einzellige Heterogenitäten ohne die Notwendigkeit, die Ausdruck in einzelne Zellen Messen aufzeigen.

Unregulierten ARF6 Aktivierung in Epitheliale Zysten Generiert Hyperaktive Signalling Endosomen Und Morphogenese Stört

Molecular Biology of the Cell. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20462959

Tumor-Entwicklung in glanduläre Gewebe ist verbunden mit strukturellen Veränderungen in der hohle Kanäle und kugelförmige Strukturen, die solche Gewebe bilden. Wir beschreiben eine Signalisierung Achse, die dauerhafte Aktivierung der GTP-bindende Protein, ARF6, die dramatische Veränderungen in der Organisation der epitheliale Zysten, erinnert an tumorigenic glanduläre Phänotypen hervorruft. In rekonstituierten Basalmembran Kulturen der epithelialen Nierenzysten induziert verbesserte ARF6 Aktivierung die Bildung von Zelle gefüllt glanduläre Strukturen mit mehreren Lumen und demontierte Cadherin-basierte Zell-Zell-Kontakte. Alle diese Veränderungen sind von Wachstumsfaktor-Rezeptor Internalisierung in Endosomen Signalisierung begleitet und umgekehrt durch die Blockierung der ARF6 Aktivierung oder Rezeptor Endozytose. Rezeptor-Lokalisierung in Signalisierung Endosomen führt hyperaktiven extrazelluläre Signal-regulierte Kinase signalisieren Bcl-2 Stabilisierung und abnormale Zysten. Ebenso Bildung von Hyperproliferative und unorganisiert Mamma Acini induziert durch chronische Stimulation der Kolonie-stimulierende Faktor 1 Rezeptor ist auf endogene ARF6 Aktivierungs- und konstitutive Rezeptor Internalisierung gekoppelt und wird durch Hemmung der ARF6 umgekehrt. Diese Erkenntnisse identifizieren eine bisher unbekannte Verbindung zwischen ARF6 geregelten Rezeptor Internalisierung und Ereignisse, die fahren Sie dramatische Veränderungen in Zyste Morphogenese neue mechanistische Einblicke in die molekularen Prozesse, die epithelialen glanduläre Störung fördern können.

PTK6 Regelt Die IGF-1-induzierte Ankerplatz-unabhängige überleben

PloS One. 2010  |  Pubmed ID: 20668531

Proteine, die für Anchorage-unabhängige Überleben der Tumorzellen darstellen attraktive Ziele für therapeutische Intervention, da diese Eigenschaft geglaubt wird, um entscheidend für das Überleben der Tumorzellen, die aus ihrer natürlichen Nischen vertrieben worden sein. Anchorage-unabhängige überleben wird durch Wachstumsfaktor-Rezeptor-Hyperactivation in vielen Zelltypen induziert. Wir wollten um Moleküle zu identifizieren, die IGF-1-induzierte Ankerplatz-unabhängige überleben kritisch zu regulieren.

Profilerstellung, Y561-abhängige Und -unabhängige Substrate Der CSF-1R Epithelzellen

PloS One. 2010  |  Pubmed ID: 21049007

Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs) aktivieren mehrere nachgeschaltete Zytosolische Tyrosinkinasen, die nach Ligand Stimulierung. SRC Familie Kinasen (SFKs), die rekrutieren RTKs durch SH2-Domäne-Interaktionen mit RTK Autophosphorylierung Websites aktiviert, werden viele Unterfamilien der RTKs. Bis heute wurde keine systematische Analyse der nachgeschalteten Substrate von solchen Rezeptor aktivierte SFKs. Hier haben wir quantitative Massenspektrometrie nutzt Stabiles Isotop beschriften (SILAC) Analyse um ein Profil der Kandidaten für SRC-Substrate induziert durch das CSF-1R-Tyrosin-Kinase durch Vergleichen der Phosphotyrosine-haltiger Peptide aus Zellen, die entweder CSF-1R oder eine mutierte Form des dieses RTK, die Bindung an SFKs ist durchgeführt. Diese Analyse identifiziert zuvor uncharakterisiertes Änderungen der Tyrosin-Phosphorylierung von CSF-1R in Milch-Epithelzellen sowie eine Reihe von Kandidaten Substrate SRC Rekrutierung von CSF-1R abhängig induziert. Zahlreiche dieser Kandidaten vielleicht direkte SRC-Ziele, wie die flankierenden Phosphorylierung Websites in dieser Proteine Aminosäuren bekannten SRC Kinase Phosphorylierung Motive ähneln. Die vermeintliche SRC-abhängigen Proteine gehören bekannte SRC-Substraten sowie zuvor unbekannte SRC-Ziele. Die Sammlung von Substraten enthält mehrere zelluläre Prozesse, einschließlich Zell-Zell-Adhäsion, Endozytose und Signaltransduktion-Proteine. Analysen von Phosphoproteomic Daten von Brust- und Lungenkrebs, Krebs Patientenproben identifiziert eine Teilmenge der SRC-abhängige Phosphorylierung Websites als wird eine deutliche Korrelation mit SRC-Aktivierung, die Kandidaten Marker der SRC Aktivierung stromabwärts von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen in menschlichen Tumoren darstellen. Zusammenfassend lässt sich sagen, unsere Daten zeigen quantitative standortspezifische Änderungen der Tyrosin-Phosphorylierung von CSF-1R Aktivierung in Epithelzellen induziert und identifizieren viele Kandidaten SRC-abhängige Substrate phosphoryliert flussabwärts von einer RTK.

Mechanistische Biologie Während Des Nächsten Vierteljahrhunderts

Molecular Biology of the Cell. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 21079017

Eine Nicht-genetisch Bedingte Route Zum Aneuploidie in Menschlichen Krebserkrankungen

Nature Cell Biology. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21336303

Aneuploidie häufig in menschlichen Tumoren und weist häufig auf aggressive Krankheit. Aneuploidie kann Zellteilung scheitern, führen die zweikernige Zellen produziert, die aneuploider Nachkommen mit nachfolgenden Divisionen zu generieren. Krebsarten bekanntermaßen Unterbrechung der Zellteilung mitotische Wege oder Kontrollstellen aus genetischen Störungen ergeben. Hier beschreiben wir einen nicht genetischen Mechanismus der Zellteilung Fehler, die als direkte Folge der Zelle in der Zelle-Formation von Entosis auftritt. Lebenden Zellen verinnerlicht durch Entosis, die durch den Zellzyklus der Wirtszellen beibehalten können, stören die Bildung des kontraktilen Rings während der Zellteilung der Host. Daher scheitert Zellteilung häufig, Herstellung von zweikernige Zellen, die aneuploider Zelle Linien zu produzieren. In der menschlichen Brust-Tumoren ist differenziert in der Zelle Zelle Strukturen zugeordnet. Diese Daten definieren einen bisher unbekannten Mechanismus der Zellteilung Fehler und Aneuploid Zellbildung, der arbeitet in menschlichen Krebserkrankungen.

Aufdeckung Tumorsuppressor Für Triple-negativem Brustkrebs

Cell. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21376226

"Triple-Negative" Brustkrebs-Arten sind aggressive Tumoren, die schlecht auf Behandlungen reagieren. Jetzt finde Sun Et Al. (2011), dass die Aktivität von der Protein-Tyrosin-Phosphatase, die PTPN12 verloren geht in ein Großteil dieses Brust-Krebs-Subtyp, molekulare Treiber und mögliche therapeutische Ziele für diese heterogene und hartnäckige Krebs anbieten.

Psidin, Ein Konserviertes Protein, Das Vorwölbung Dynamik Und Zelle Migration Regelt

Genes & Development. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21406550

Dynamische auf- und Abbau von Aktin-Filamenten ist eine wichtige treibende Kraft für Zelle Bewegungen. Grenze Zellen im Eierstock Drosophila sorgen für eine einfache und genetisch steuerbar Modell um die Regulierungsmechanismen Zellmigration zu studieren. Um neue Gene zu identifizieren, die Zelle Bewegung in-vivo regulieren, wir geschirmt letale Mutationen auf Chromosom 3R für Mängel an der Grenze Zellmigration und identifiziert zwei Allele von der Gen-Psidin (Psid). In-vitro, gereinigte Psid Protein gebunden F-Actin und hemmte das Zusammenspiel von Tropomyosin mit F-Actin. In vivo ausgestellt Psid Mutationen genetische Interaktionen mit den Genen Tropomyosin und Cofilin. Grenze Zellen überexprimierenden Psid zusammen mit GFP-Actin ausgestellt verändert Vorwölbung/Retraktion Dynamik. PSID Niederschlag in Kulturzellen S2 reduziert und Psid Überexpression verbessert, Lamellipodial Dynamik. Niederschlag von den menschlichen Homolog von Psid reduziert die Geschwindigkeit und die Richtung der Migration in der Verwundeten MCF10A Brust epitheliale Monolayers, während eine Überexpression des Proteins Migration Geschwindigkeit mehr und Vorwölbung Dynamik in den EGF-stimuliert Zellen verändert. Diese Ergebnisse zeigen, dass Psid ein Aktin regelndes Protein, das bei Vorwölbung Dynamik und Zelle Migration eine konservierte Rolle spielt.

Die Myosin-II-responsive Fokale Adhäsion Proteom: Eine Tour De Force?

Nature Cell Biology. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21423174

Die Entstehung und Reifung von fokalen Adhäsionen beinhaltet wesentliche Änderungen im Protein-Zusammensetzung und erfordert Acto-Myosin Kontraktilität. Ein Massenspektrometrie-Ansatz zeigt Änderungen an die fokale Adhäsion Proteome über Myosin-Hemmung, die eine wertvolle Ressource für die Zelle Adhäsion Feld.

Die Myosin-II-responsive Fokale Adhäsion Proteom: Eine Tour De Force?

Nature Cell Biology. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21460805

Die Entstehung und Reifung von fokalen Adhäsionen beinhaltet wesentliche Änderungen im Protein-Zusammensetzung und erfordert Acto-Myosin Kontraktilität. Ein Massenspektrometrie-Ansatz zeigt Änderungen an die fokale Adhäsion Proteome über Myosin-Hemmung, die eine wertvolle Ressource für die Zelle Adhäsion Feld.

Phosphoglycerat-Dehydrogenase Lenkt Die Glykolytischen Flussmittel Und Trägt Zur Onkogenese

Nature Genetics. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21804546

Die meisten Tumoren weisen erhöhte Glukosestoffwechsel um Laktat, jedoch ist das Ausmaß, zu dem Glukose-abgeleitete metabolische Flussmittel für alternative Prozesse verwendet werden, kaum verstanden. Mit einem Metabolomics-Ansatz mit Isotop zu beschriften, fanden wir, dass einige Krebszellen eine relativ große Menge von Glykolytische Kohlenstoff in Serin und Glycin-Stoffwechsel durch Phosphoglycerat-Dehydrogenase (PHGDH) geflossen ist. Eine Analyse der menschlichen Krebserkrankungen zeigte, dass PHGDH in einer genomischen fokale Kopie Zahl Gewinn am häufigsten gefunden in Melanom Mindestlaufzeit noch verstärkt wird. Sinkende PHGDH Ausdruck beeinträchtigt Proliferation im verstärkten Zelllinien. Erhöhte Expression war auch Brust-Krebs-Untertypen zugeordnet und ektopische Expression von PHGDH Milch-Epithelzellen gestört Azinus Morphogenese und andere phänotypischen Veränderungen, die Zellen zur Transformation prädisponieren möglicherweise induziert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Abzweigung von Glykolytische Flussmittel in einen bestimmten alternativen Weg werden, während der Tumor-Entwicklung ausgewählt kann und dazu, die Pathogenese der menschlichen Krebs beitragen kann.

Erk Verordnung Pyruvat-Dehydrogenase-Fluss Durch PDK4 Moduliert Zellproliferation

Genes & Development. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21852536

Verlust der extrazellulären Matrix (ECM) Anlage führt zu metabolische Beeinträchtigungen, die zellulären Energieproduktion zu begrenzen. Charakterisierung der metabolischen Änderungen induziert durch ECM Loslösung offenbart einen dramatischen Rückgang der Aufnahme von Glukose, Glutamin und Pyruvat, und eine konsequente Abnahme im Wandel durch Glykolyse, Pentosephosphatweg und die tricarboxylic Säure (TCA)-Zyklus. Jedoch Flussmittel durch Pyruvatdehydrogenase (PDH) ist unverhältnismäßig stark verringerte, mit erhöhte Expression von der hemmenden PDH-Kinase, die PDH-Kinase 4 (PDK4), damit einhergehende und erhöhte CO2-Sekretion. Eine Überexpression von ErbB2 unterhält PDH Flussmittel PDK4 Ausdruck in Erk-abhängigen Weise unterdrücken und Erk Signalisierung auch PDH Flussmittel in ECM verbundenen Zellen reguliert. Darüber hinaus regelt die epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), ein potenter Induktor von Erk, positiv PDH Flussmittel durch verminderte PDK4 Ausdruck. Darüber hinaus eine Überexpression von PDK4 in ECM-Freistehendes Zellen unterdrückt ErbB2-vermittelte Rettung von ATP Niveaus und in angeschlossenen Zellen, verringert PDK4 Überexpression PDH Flussmittel, de-Novo-Lipogenese und Zellvermehrung. Abbau von Microarray Daten aus menschlichen Tumor-Datensätze ergab, dass PDK4-mRNA in Tumoren, die im Vergleich zu ihrem Gewebe Herkunft häufig unten-geregelt ist. Diese Ergebnisse geben einen neuen Mechanismus, durch welche, den ECM-Anlage, Wachstumsfaktoren und Onkogene das metabolische Schicksal von Glukose modulieren, durch die Kontrolle der PDK4 Ausdruck und PDH-Flux, Verbreitung zu beeinflussen.

Schnittpunkt Der FOXO - Und RUNX1-vermittelte Gen Ausdruck Programme in Einzelnen Brust Epithelzellen Während Der Morphogenese Und Tumor Fortschreiten

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21873240

Gen-Ausdruck-Netzwerke sind durch das Sortiment von regulatorischen Faktoren erschwert, die DNA zu binden und die Transkription combinatorially modulieren. Einzeller-Messungen können biologische Mechanismen durch Bevölkerung Durchschnitte versteckt preisgeben, aber ihren Wert hat nicht vollständig erforscht im Rahmen des mRNA-Verordnung. Hier angepasst wir einen einzelne Zelle Ausdruck Profilerstellung Technik um das Gen Ausdruck Programm stromabwärts der Forkhead-Box-O (FOXO)-Transkriptionsfaktoren während epitheliale Azinus Morphogenese 3D Brust zu untersuchen. Durch die Analyse Muster der mRNA-Schwankungen zwischen den einzelnen Matrix Fraktionslosen Epithelzellen, fanden wir, dass eine Teilmenge der FOXO Zielgene gemeinsam durch die Transkription Faktor Runt-bezogene Transkriptionsfaktor 1 (RUNX1) geregelt war. Niederschlag des RUNX1 verursacht Zellproliferation und abnorme Morphogenese, die normalen Funktion der FOXO erfordern. Down-Regulierung von RUNX1 und FOXOs gleichzeitig bewirkt, dass weit verbreitete oxidativen Stress, Verhaftungen Verbreitung und zugleich normale Azinus Morphologie. In Hormon-negativen Brustkrebs-Arten fehlt den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) Verstärkung, finden wir, dass RUNX1 Herunterregulation stark mit bis-Regelung der FOXO1, die erforderlich sind, um Wachstum von RUNX1-Negative Tumoren zu unterstützen. Die Koordinate-Funktion von diesen zwei Tumor-Unterdrücker kann einen Failsafe-Mechanismus bereitstellen, der hemmt das Fortschreiten.

Eierstockkrebs Sphäroide Verwenden Myosin Generierte Kraft Mesothelium Zu Löschen

Cancer Discovery. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 22303516

Verbreitung von Eierstockkrebs umfasst die Implantation von Krebs Sphäroide in der mesothelial Monolage an den Wänden der Peritonealdialyse und Pleura Hohlraum Organe. Biopsien von Tumoren verbunden, peritoneale Organe zeigen, dass mesothelial Zellen nicht unter Tumor Massen vorhanden sind. Wir haben ein live, Image-basierte in-vitro-Modell in welche Wechselwirkungen zwischen Tumor Sphäroide entwickelt und mesothelial Zellen können in Echtzeit auf die räumliche und zeitliche Verständnis der mesothelial Clearance überwacht werden. Hier stellen wir Hinweise, dass Eierstockkrebs Sphäroide Integrin- und Talin - abhängige Aktivierung von Myosin nutzen und Zugkraft zur Förderung der mesothelial Verschiebung gegenüber unter einem Tumor Zelle Sphäroid Zellen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Eierstock Tumor Zelle Cluster auf die Sub-mesothelial Umwelt Zugriff durch bestmögliche Kraft auf die mesothelialen Zellen Futter Zielorgane, Migration und Abfertigung der mesothelialen Zellen fahren.

ErbB2 Stabilisiert Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)-Ausdruck über Erk Und Sprouty2 in Der Extrazellulären Matrix-Freistehendes Zellen

The Journal of Biological Chemistry. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 20956544

Epithelzellen sind extrazelluläre Matrix (ECM) Anlage für die Wartung der metabolische Aktivität und Unterdrückung der Apoptose abhängig. Hier zeigen wir, dass ECM-Anlage Herunterregulation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR entstehen) und β1 Integrin Protein und mRNA Ausdruck und das ErbB2, die in 25 % der Brusttumoren verstärkt ist, kehrt diese Effekte für ECM Benachteiligung. ErbB2-Rettung der β1-Integrin-mRNA und Protein in gesperrten Zellen ist abhängig von EGFR, die Rettung der EGFR-Ausdruck erfordert jedoch keine β1-Integrin. Wir zeigen, dass es ein beträchtlicher Rückgang der Stabilität des EGFR ECM-losgelöst von Zellen, der durch ErbB2-Überexpression aufgehoben ist. Rettung der EGFR und β1 Integrin Protein von ErbB2 ist abhängig von Erk Aktivität und Induktion von nachgeschalteten Ziel Sprouty2, ein Protein bekannt, EGFR Protein Stabilität zu regulieren. Interessanterweise ist Ausdruck des EGFR und β1-Integrin-Proteins abhängiger von Erk/Sprouty2 in ECM-Freistehendes ErbB2-überexprimierenden Zellen im Vergleich zu ECM verbundenen Zellen. Diese Ergebnisse bieten weitere Einblicke in die ErbB2-gesteuerte Ankerplatz-Unabhängigkeit der Tumorzellen und bieten einen neuen Mechanismus zur Regulierung der EGFR und β1-Integrin-Ausdruck in ECM-Freistehendes Zellen.

Auswuchs Der Onkogen-Ausdrücken Einzelzellen Unterdrückende Epithelial-Umgebungen

Nature. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22318515

Tumorentstehung ist eine klonale Evolution-Prozess, der aus einzelnen Zellen innerhalb sonst histologisch normalen Gewebe initiiert wird. Es ist unklar, wie einzelne, sporadische mutierte Zellen die Onkogene Veränderungen erlitten haben innerhalb einer streng geregelte Gewebe-Umgebung entwickeln. Hier untersuchten wir die Wirkungen der induzierende Onkogen Ausdruck in Einzelzellen in organotypische Mamma Acini als Modell für die Prozesse zu erhellen, die Onkogene Änderungen klonalen Fortschreiten von organisierten epitheliale Umgebungen initiieren. Sporadische Zellen induziert, HER2-Onkogene, die speziell Zellzyklus Kontrollpunkte (z. B. E7 aus humanen Papilloma-Virus 16 und cyclin D1) verlängern, deregulieren Myc Transkription oder aktivieren AKT Signalisierung blieb Ruhezustand innerhalb Acini Wachstum-verhaftet. Im Gegensatz dazu initiierte Einzelzellen, die ERBB2 überexprimiert eine zelluläre Kaskade mit Zelle Umsiedlung aus der Epithelschicht sowie luminalen Auswuchs, das Merkmal der neoplastischen Fortschreiten im Frühstadium epithelialen Tumoren. Darüber hinaus fand ERBB2-vermittelte Zelle Translokation in das Lumen hängen extrazelluläre regulierte Kinase und Matrix-Metalloproteasen-Aktivitäten und genetische Veränderungen, die lokalen Zelle-Matrix Adhäsion fuhr Zelle Umsiedlung zu verlängern. Wir bieten auch Beweise dieser luminalen Zelle Translokation kann Klonselektion fahren, durch die Förderung entweder den Tod oder die Ausweitung der Ruhezustand Onkogen Ausdruck Zellen, je nachdem, ob die bereits vorhandenen Veränderungen Ankerplatz-unabhängige überleben und Wachstum ermöglichen. Unsere Daten zeigen, dass die anfängliche Auswuchs der Onkogen-Ausdrücken Einzelzellen aus organisierten epithelialen Strukturen ist ein stark regulierten Prozess, schlagen wir vor, dass ein Zelle Translokation Mechanismus ermöglicht sporadische Mutantenzellen es zu unterdrückende Mikro-Umgebungen zu entziehen und Klonselektion für Überleben und proliferative Expansion außerhalb der nativen Nischen dieser Zellen entlockt.