[Terapia Génica Para La Regeneración Miocárdica]

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. May, 2003  |  Pubmed ID: 12755017

La mayoría de los miocitos cardiacos ha perdido su capacidad de proliferar y diferenciarse en miocitos nuevo. Por lo tanto, regeneración del miocito y reemplazo en el miocardio adulto pensó que era imposible por la comunidad médica. Sin embargo, hallazgos recientes en investigaciones cardiovasculares brinda la posibilidad de que la terapia génica y terapia con células madre podría tener apoyo efectos sobre la regeneración del miocito y revascularización miocárdica en el corazón dañado. Aquí, presentamos avances recientes, especialmente, en la terapia génica para la regeneración miocárdica en cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca.

Aumento En El Flujo De La Sangre Periférica Por Administración Intravenosa De La Prostaglandina E1 En Pacientes Con Enfermedad Arterial Periférica, Acompañado De Para Arriba-regulación Del Factor De Crecimiento

Hypertension Research : Official Journal of the Japanese Society of Hypertension. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 15005271

Puesto que el daño endotelial es un disparador para la progresión de la aterosclerosis, evaluamos la utilidad clínica de la prostaglandina E1 (PGE1) en relación con el flujo de sangre periférica y la regulación del factor de crecimiento (HGF), un factor de crecimiento angiogénico, en pacientes con enfermedad vascular periférica (EVP). Catorce pacientes masculinos con el cojín que mostraron los síntomas característicos de la arteriosclerosis obliterante (Fontaine I: n = 2; Fontaine II: n = 4; Fontaine III: n = 2; Fontaine IV: n = 6), confirmada por la angiografía, se inscribieron en este estudio. Pacientes fueron administrados PGE1 sintético en una dosis de 120 microg / día durante 14 días consecutivos. Medición de la concentración de sangre periférica flujo y suero HGF fue realizada antes del tratamiento de PGE1 y después de 14 días de administración. Curiosamente, la administración intravenosa de PGE1 durante 2 semanas aumentó significativamente el flujo de sangre según lo determinado por un sensor de láser Doppler (p < 0.01). En pacientes con Fontaine III y IV, la concentración del suero HGF fue significativamente mayor que en pacientes con Fontaine I o II y sujetos normales. De importancia, administración de PGE1 además aumentó la concentración del suero HGF en comparación con los que antes del tratamiento (p < 0.01). El aumento en la circulación HGF podría funcionar como un mecanismo compensatorio para disminuir la expresión local de HGF en pacientes con PAD, ya HGF actúa como un factor de crecimiento angiogénico con acciones anti-apoptosis en las células endoteliales. Además, para confirmar el efecto estimulante de PGE1 en HGF en vasos, empleamos un sistema de cultivo in vitro. PGE1 aumentó producción de HGF y el crecimiento de las células endoteliales vasculares cultivadas humanas. El efecto estimulante de PGE1 en producción HGF podría ser debido a un aumento en el campo, ya que la forskoline y 8-bromo-campo producción HGF. En conclusión, hemos demostrado que la administración de PGE1 estimula flujo de la sangre periférica, acompañado de un aumento en la concentración de HGF sistémica. También, nuestros datos in vitro sugieren que PGE1 había aumentada no sólo el nivel sistémico de HGF, pero también HGF producción local, probablemente a través de la acumulación del campo, dando por resultado la mejora de la función endotelial y flujo sanguíneo.

Angiogénesis Terapéutica Con Factor De Crecimiento (HGF)

Current Gene Therapy. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15180586

HGF es un factor pleiotrópico derivados del mesénquima, que regula el crecimiento celular, motilidad celular y morfogénesis de varios tipos de células y por lo tanto se considera un mediador humoral de responsable de las interacciones morfogénico tejido epitelial-mesenquimal interacciones durante organogénesis y desarrollo embrionario. Aunque HGF originalmente fue identificado como un potente mitógeno para los hepatocitos, también se ha identificado como miembro de factores de crecimiento angiogénicos. Curiosamente, la presencia de su receptor específico, c-met, se observa en las células vasculares y miocitos cardiacos. Además, entre los factores de crecimiento, la acción mitogénica de HGF en células endoteliales humanas era más potente. Estudios recientes han demostrado la aplicación potencial de HGF para tratar enfermedades cardiovasculares como la enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio y enfermedad cerebrovascular. En esta revisión, se discutirá una estrategia terapéutica potencial utilizando HGF en enfermedades cardiovasculares.

Evaluación De Seguridad De La Terapia De Gen Clínica Usando El Factor De Crecimiento Para Tratar La Enfermedad Arterial Periférica

Hypertension. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15238569

Angiogénesis terapéutica usando factores de crecimiento angiogénicos se espera que un nuevo tratamiento para los pacientes con isquemia crítica del miembro (CLI). Como factor de crecimiento (HGF) tiene actividad angiogénica potente, investigamos la seguridad y eficiencia de ADN del plásmido HGF en pacientes con CLI como un ensayo clínico prospectivo abierto-etiquetados. Inyección intramuscular de desnudo ADN plásmido HGF realizó en miembros isquémicos de 6 pacientes CLI con arteriosclerosis obliterante (n = 3) o enfermedad de Buerger (n = 3) calificado como Fontaine III o IV. Los puntos finales primarios fueron la seguridad y la mejora de síntomas isquémicos en 12 semanas después de transfección. Complicaciones y efectos adversos causados por la transferencia de genes no fueron detectados en pacientes. De particular importancia, no aparente edema observó en cualquier paciente durante todo el juicio. Además, la concentración del suero HGF no cambió durante el período de tratamiento en todos los pacientes. Por el contrario, se observó una reducción de escala de dolor de más de 1 cm en la escala visual analógica del dolor en 5 de 6 pacientes. En 5 de 5 pacientes se observó aumento en el índice de presión tobillo más de 0.1. Se redujo el diámetro largo de 8 de 11 úlceras isquémicas en 4 pacientes > 25%. Inyección intramuscular de plásmido HGF desnudo es seguro, viable y puede alcanzar la mejora exitosa de miembros isquémicos. Aunque los datos actuales se llevan a cabo para demostrar la seguridad como fase / principios de fase IIa, el resultado clínico inicial con la transferencia de genes HGF parece indicar la utilidad como terapia exclusiva para CLI.

[Terapia Génica Para La Microangiopatía Diabética]

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15999699

[Angiogénesis Terapéutica Para La Enfermedad Cardíaca Isquémica Inducida Por La Transferencia De Genes]

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16416858

[Terapia Génica En La Insuficiencia Cardíaca Congestiva]

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16416859

Mecanismos Novedosos De Valsartán En El Tratamiento Del Infarto Agudo De Miocardio Mediante La Inhibición De La Periostin De Antiadhesion De La Molécula

Hypertension. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17485602

Nuestro estudio anterior demostró que periostin, una proteína de la matriz extracelular, desempeña un papel importante en el remodelado ventricular izquierdo a través de la inhibición de las interacciones célula-célula. Porque la regulación génica de periostin todavía no ha sido examinada, nos centramos en los efectos de la angiotensina (Ang) II y estiramiento mecánico, porque están relacionados con Ang II y estiramiento mecánico remodelado cardiaco tras infarto de miocardio. En primer lugar, se examinaron los efectos de la Ang II en periostin en miocitos y fibroblastos in vitro. Ang II aumentó significativamente periostin a través de la fosfatidilinositol 3-quinasa, c-Jun N-terminal quinasa p38 y caminos de la quinasa regulada por señal extracelular 1/2 en miocitos y fibroblastos (P < 0.05). Por otra parte, estiramiento mecánico también aumentó significativamente la expresión periostin (P < 0.05). Este aumento fue inhibida parcialmente, pero significativamente, por un bloqueador de los receptores Ang II, Valsartán e inhibe casi totalmente por valsartán con los anticuerpos de neutralización para transformar el factor de crecimiento beta y factor de crecimiento derivado de plaquetas-BB (P < 0.05). Por lo tanto, más examinamos la expresión de periostin en vivo. Periostin expresión aumentó significativamente en el miocardio infartado (P < 0.05), y tratamiento con valsartán lo atenúa significativamente a las 4 semanas después del infarto del miocardio (P < 0.05), acompañado por una mejora significativa en la disfunción cardiaca (P < 0.05). En general, el presente estudio demostraron que Ang II, tramo así como mecánico, estimula la expresión de periostin en miocitos cardiacos y fibroblastos, mientras que valsartán atenúa significativamente el aumento de expresión de la periostin. La inhibición de la periostin por valsartan puede contribuir especialmente a sus efectos beneficiosos sobre el remodelado cardiaco infarto de miocardio.

Factor De Crecimiento, Pero No Vascular Endothelial Growth Factor, Atenúa La Senescencia De Células Progenitoras Endoteliales II Inducida Por Angiotensina

Hypertension. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19047582

Aunque tanto el factor de crecimiento (HGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) son factores de crecimiento angiogénicos potente en modelos animales de isquemia, sus características no son lo mismo en experimentos animales y ensayos clínicos. Para aclarar la discrepancia entre HGF y VEGF, comparamos los efectos de HGF y VEGF en células progenitoras endoteliales bajo estimulación de angiotensina II, que es un conocido factor de riesgo de ateroesclerosis. Aquí, demostramos que HGF, pero no de VEGF, atenuada angiotensina II-inducida de senescencia de las células progenitoras endoteliales mediante una reducción del estrés oxidativo por la inhibición de la vía de la fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato/rac1. Potente inducción de neovascularización de las células progenitoras endoteliales por HGF, pero no de VEGF, en angiotensina que II también fue confirmada por experimentos in vivo utilizando varios modelos, incluyendo ratones transgénicos HGF.

Negativa De Acción Del Sistema De Factor De Crecimiento/c-Met De Hepatocitos En Angiotensina II Señalización Mediante El Mecanismo De Degradación Del Receptor De Factor De Crecimiento Epitelial Dependiente De Ligando En Células De Músculo Liso Vascular

Circulation Research. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19713535

Hiperplasia neointimal contribuye a la aterosclerosis y reestenosis después de la intervención coronaria percutánea. Lesión vascular en cada una de estas condiciones resulta en la liberación de factores de crecimiento mitogénicos y hormonas que contribuyen al crecimiento de las células del músculo liso vascular patológica y la inflamación. Factor de crecimiento (HGF) es conocido como un factor de crecimiento antiinflamatorio, aunque está regulada en el tejido lesionado. Sin embargo, el mecanismo exacto no está claro cómo HGF reduce la inflamación.

Apelina Es Necesario Para El Mantenimiento De La Sensibilidad a La Insulina

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 19861585

El recientemente descubierto péptido apelina se sabe que está involucrado en el mantenimiento de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, persisten los cuestionamientos sobre su papel exacto en situaciones crónicas. La glucosa en ayunas, la insulina y los niveles de adiponectina se determinaron en ratones con deficiencia generalizada de apelina (APKO). Además, las pruebas de la insulina (ITT) y tolerancia a la glucosa (GTT) se llevaron a cabo. Para evaluar el impacto de apelina exógena entregado en la sensibilidad a la insulina, bombas osmóticas que contienen pyroglutamated apelina-13 o una solución salina se implantaron en ratones APKO de 4 semanas. Después de la infusión, ITT / GTT se repitieron y la eutanasia a los animales. Músculos sóleos se cosecharon y se homogeneizaron en tampón de lisis, y la insulina inducida por fosforilación de Akt se determinó por Western Blot. Apelina-13 o infusión y ITTS GTT se llevaron a cabo también en obesos diabéticos ratones db / db. Para investigar los mecanismos subyacentes a los efectos de apelina, apelina-13 fue entregado también a los cultivos de miotubos C2C12. 2 - [3H] captación desoxiglucosa y fosforilación de Akt fueron evaluados en presencia de diversos inhibidores. Los ratones APKO tenía sensibilidad a la insulina disminuida, presentaron hiperinsulinemia, y ha disminuido los niveles de adiponectina. Lisados ​​sóleo se había reducido a la insulina inducida por la fosforilación de Akt. La administración de apelina de APKO y los ratones db / db como resultado de la sensibilidad a la insulina. En C2C12 myotubes, apelina aumento de la captación de glucosa y la fosforilación de Akt. Estos eventos fueron abrogadas totalmente por la toxina pertussis, compuesto C, y la caída de los siRNA AMPKalpha1 pero sólo parcialmente compensados ​​por LY-294002 y en absoluto por L-NAME. Se concluye que apelina es necesario para el mantenimiento de sensibilidad a la insulina in vivo. Apelina los efectos sobre la captación de glucosa y la fosforilación de Akt son, en parte, mediada por una G (i) y vía AMPK-dependiente.

El Papel Moderno De Clopidogrel En La Gestión De La Fibrilación Auricular Y La Reducción De Accidente Cerebrovascular

Vascular Health and Risk Management. 2010  |  Pubmed ID: 20234784

La fibrilación auricular (FA) es la más común de arritmia cardíaca sostenida. La prevalencia de la FA se incrementa considerablemente en la tercera edad (la prevalencia de aproximadamente el 10% entre las personas de 80 años de edad y mayores). El riesgo previsto para el ictus isquémico se incrementa cinco veces por la presencia de la FA, principalmente como resultado de embolismo cardiogénico. Múltiples a gran escala, aleatorizados se han completado o están en curso para encontrar formas óptimas, eficaces, y relativamente segura para reducir el riesgo de ictus isquémico y otros eventos tromboembólicos sistémicos relacionados con la FA. Estrategias antitrombóticas se acompañan de complicaciones hemorrágicas graves que amenazan a los pacientes en necesidad de la prevención del ictus médica. Los regímenes de tratamiento para prevenir el tromboembolismo en pacientes con AF gama de antagonistas de la vitamina K como la warfarina o coumadins, antiagregantes plaquetarios como la aspirina o clopidogrel, para de nuevo desarrollo antitrombóticos orales disponibles, como el inhibidor de la trombina dabigatrán directa, o el Factor Xa inhibidor de rivaroxaban. El anticoagulante disponible y fármacos antiplaquetarios tienen diferentes ventajas y desventajas. Esta revisión intenta definir el papel específico de clopidogrel en pacientes con FA y riesgo de accidente cerebrovascular, teniendo en cuenta las pruebas nuevas y en curso en este importante campo de la práctica médica.

Nuevas Opciones Con Dabigatrán Etexilato En La Terapia Anticoagulante

Vascular Health and Risk Management. 2010  |  Pubmed ID: 20531953

La trombosis, la coagulación de la sangre localizada, se produce tanto en la circulación arterial y venosa, y tiene un gran impacto en los resultados de salud. La etiología principal de infartos de miocardio, y aproximadamente el 80% de los accidentes cerebrovasculares, trombosis arterial aguda es. En esta combinación representa la causa más común de muerte en el mundo occidental, mientras que la tercera causa principal de enfermedad cardiovascular asociada a la muerte es el tromboembolismo venoso. La comprensión de los cambios patogénicos en la pared del vaso y la sangre que dan lugar a la trombosis es crucial para el desarrollo más seguros y eficaces fármacos antitrombóticos. Dabigatrán etexilato pertenece a una nueva clase de inhibidores directos de la trombina. Tras la administración oral, dabigatrán alcanza concentraciones plasmáticas máximas dentro de 2 horas, muestra una farmacocinética lineal, y un número limitado (pero importante) la cantidad de interacciones farmacológicas directas. Teniendo en cuenta una vez al día a 150 mg o 220 mg, ha demostrado ser competitiva frente a enoxaparina en la prevención del tromboembolismo venoso tras cirugía ortopédica mayor, con un perfil de seguridad comparable. Para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular, dabigatrán administró en una dosis de 110 mg dos veces al día se asoció con tasas de ictus y embolia sistémica que eran similares a aquellos asociados con la warfarina, así como menores tasas de hemorragia. Dabigatrán administrado a una dosis de 150 mg dos veces al día, en comparación con la warfarina, se asoció con menores tasas de ictus y embolia sistémica, pero similares tasas de hemorragia mayor. La biodisponibilidad oral de dabigatrán, junto con un rápido inicio y fin de la acción y la respuesta anticoagulante predecible, hace que este fármaco antitrombótico recientemente disponible una atractiva alternativa a las terapias anticoagulantes tradicionales para numerosas indicaciones relacionadas con la trombosis.

Hiperglucemia Modula La Expresión De Inhibidor-1 De Activador De Plasminógeno Y Diámetro Aórtico En Enfermedad Experimental De Aneurisma Aórtico

Surgery. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20561659

La degradación de la matriz extracelular es una característica de centinela patológica de la enfermedad de aneurisma aórtico abdominal (AAA). Diabetes mellitus, un factor de riesgo negativo para AAA, puede perjudicar la progresión del aneurisma a través de su influencia en el sistema fibrinolítico. Presumimos hiperglucemia límites AAA progresión a través de efectos sobre los niveles de inhibidor-1 (PAI-1) del activador de plasminógeno endógeno y posterior reducción en la generación de plasmina.

Factor De Crecimiento Atenúa La Fibrosis Renal a Través De La Supresión De TGF-β1 Por Apoptosis De Miofibroblastos

Journal of Hypertension. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20842048

La progresión de la nefropatía crónica (NC) se caracteriza por la acumulación persistente de la matriz extracelular. Especialmente, α-SMA-positivo miofibroblastos producir grandes cantidades de TGF-β1 consideran a desempeñar un papel clave en la fibrosis intersticial. Aunque el factor de crecimiento (HGF) mejora la fibrosis renal en varios modelos, los mecanismos moleculares implicados no son entiende todavía completamente.

MicroARN-26a Es Un Regulador De Novela De La Función Vascular Del Músculo Liso

Journal of Cellular Physiology. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 20857419

Aberrante de células de músculo liso (SMC) la plasticidad ha sido implicado en una variedad de trastornos vasculares como la aterosclerosis, reestenosis, y aneurisma aórtico abdominal (AAA) la formación. Mientras que las vías que regulan este proceso siguen sin estar claros, la regulación epigenética de los microRNAs (miRNAs específicos) se ha demostrado en las CML. La hipótesis de que los miRNAs adicionales podrían desempeñar un papel importante en la determinación de fenotipo vascular SMC. El análisis de microarrays de miRNAs se realizó en las CML aórticas humanos sometidos a cambio fenotípico en respuesta a la retirada de suero, y se identificaron 31 entidades reguladas de manera significativa. Hemos elegido el candidato altamente conservada miARN-26a de estudios adicionales. La inhibición de la acelerada miARN-26a SMC diferenciación y apoptosis también promovió, mientras que la inhibición de la proliferación y migración. La sobreexpresión de la diferenciación de miARN-26a romo. Como un mecanismo potencial, se investigó si la 26a miRNA-TGF-β influencias-vía de señalización. Dual-luciferase reportero ensayos demostraron mejorar la señalización Smad con miARN-26a la inhibición, y el efecto opuesto con miARN-26a transfectadas sobreexpresión en células humanas. Además, la inhibición de los genes miARN-26a aumentó la expresión de genes de la SMAD-1 y Smad-4, mientras que la sobreexpresión inhibe SMAD-1. MicroARN-26a también se encontró a ser regulados a la baja en dos modelos de ratón de la formación de la AAA (de 2,5 a 3,8 veces el descenso, P &lt;0,02) en el que el cambio de una mayor contracción al fenotipo sintético se produce. En resumen, miARN-26a promueve la proliferación vascular SMC, mientras que inhibir la diferenciación celular y la apoptosis, y la vía del TGF-β se altera la señalización. MicroARN-26a representa un importante regulador de la biología nueva SMC y una posible diana terapéutica en la enfermedad de la AAA.

Apelina Disminuye La Lipólisis Via G (q), G (i), Y Los Mecanismos De La AMPK-dependientes

Endocrinology. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 21047945

La liberación de ácidos grasos libres (AGL) de los adipocitos (es decir, la lipolisis) es mayor en la obesidad y es un factor que contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina. Recientemente se ha identificado adipocinas, apelina, está regulado en los estados de la obesidad. Aunque apelina es secretada por los adipocitos, las funciones que en ellos siguen siendo en gran parte desconocido. Para determinar si apelina afecta la lipolisis, FFA, el glicerol, y los niveles de leptina, así como la adiposidad abdominal, se midieron al inicio y después de la reintroducción de la exógena apelina en apelina nulo ratones. Para examinar los efectos de apelina in vitro, inducida por el isoproterenol FFA / liberación de glicerol, y la lipasa sensible a hormonas (HSL) y la fosforilación de la acetil CoA carboxilasa se investigaron en las células 3T3-L1 y aisladas adipocitos de tipo salvaje. Suero de ácidos grasos libres, glicerol, y las concentraciones de leptina, así como la adiposidad abdominal, se incrementaron significativamente en los ratones nulos vs apelina de tipo salvaje, estos cambios se mejoró en respuesta a apelina exógeno. Apelina también se reduce la liberación inducida por isoproterenol FFA en los adipocitos aislados de tipo salvaje, pero no APJ nulo ratones. En las células 3T3-L1 y adipocitos aislados, apelina atenuada inducida por el isoproterenol FFA / glicerol liberación. La inhibición apelina fue revertido por la toxina pertussis, el G (q) 2A inhibidor de la glicoproteína antagonista, y el AMP-activated proteína quinasa C y compuesto dorsomorphin. Apelina aumento de la fosforilación en Ser HSL-565 y también derogó inducida por el isoproterenol fosforilación HSL en la Ser-563. En particular, apelina aumento de la fosforilación de acetil-CoA carboxilasa, lo que sugiere la activación de AMPK. En conclusión, apelina regula negativamente la lipólisis. Sus acciones pueden estar mediados por las vías de participación G (q), G (i), y AMP-activated proteína quinasa.

Influencias Del Movimiento De La Aorta Y La Curvatura En El Vaso De Expansión, En Aneurismas Experimentales Murinos

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21071686

Para comparar cuantitativamente la curvatura aórtica y el movimiento con la ubicación del aneurisma resultante, dirección de la expansión, y las características fisiopatológicas en experimentales aneurismas de aorta abdominal (AAA).

Fase I / IIa Ensayo Clínico De La Angiogénesis Terapéutica Mediante Transferencia De Genes De Factor De Crecimiento De Hepatocito Para Tratar La Crítica Isquemia De Las Extremidades

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21183732

Para evaluar la seguridad y la viabilidad de la transferencia de genes intramuscular utilizando el plásmido desnudo DNA-codificación factor de crecimiento (HGF) y para evaluar su potencial terapéutico benefician en pacientes con isquemia crítica del miembro.

Evaluación De La Elastasa Inducida Por Aneurismas Aórticos Abdominales Murinos: Comparación De La Ecografía En La Microscopía De Vídeo Con In Situ

Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2011  |  Pubmed ID: 21331328

El objetivo de este estudio fue evaluar de forma definitiva la validez de las no invasivas de alta frecuencia de ultrasonido (EE.UU.) las mediciones de diámetro de la aorta luminal (ALD) en un modelo murino de la elastasa inducida por aneurisma de aorta abdominal en comparación con la microscopia de vídeo in situ (VM).

Factor De Crecimiento Atenúa Transformando La Interferencia De Factor De Crecimiento-β-angiotensina II Mediante La Inhibición De La Vía PTEN/Akt

Hypertension. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21670418

Angiotensina II (Ang II) tanto el factor de crecimiento transformante (TGF)-β1 son probablemente implicados en la progresión de la nefropatía crónica. En cambio, el factor de crecimiento (HGF) contrarresta las acciones de Ang II y TGF-β1. Por lo tanto, en este estudio, investigamos los mecanismos moleculares de cómo HGF antagoniza el eje de la Ang II-TGF-β en células renales. En las células mesangiales humanas cultivadas, TGF-β1 aumento del receptor angiotensina tipo 1 (AT(1)R) mRNA, depende principalmente de la vía de señalización Akt/fosfatidilinositol 3-quinasa. Además, el TGF-β1 disminuyó la actividad de expresión y de la fosfatasa de homólogo de fosfatasa y Tensina, eliminado en el cromosoma 10 (PTEN), un regulador negativo de la fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt vía. Estos datos revelaron retroalimentación positiva de la vía de la Ang II-TGF-β, puesto que la Ang II mayor expresión del TGF-β. En cambio, HGF significativamente atenúa el aumento en la expresión del gen R (1) e inhibe la disminución de PTEN inducida por TGF-β1. De importancia, un inhibidor específico PTEN atenúa significativamente la reducción en la expresión de TGF-β1-inducida en (1) R por HGF. Estos datos sugieren que HGF atenúa la expresión de TGF-β1-inducida en (1) R a través de la vía PTEN/Akt. Para investigar esta hipótesis, se realizaron experimentos in vivo en ratones con el aumento de los niveles circulante de HGF producidas transgenically expresando HGF bajo control de un transgen cardiaco específico (HGF-Tg). En los ratones HGF-Tg, fibrosis y lesión renal fueron disminuidos significativamente, asociado con la reducción en la expresión de R (1) y aumento de PTEN después de la infusión de la Ang II, en comparación con los ratones de control. Por otra parte, estos efectos protectores renales fueron derogados por un anticuerpo neutralizante contra HGF. Así, el presente estudio demostró que el HGF contrarresta el círculo vicioso de Ang II-TGF-β1-AT (1) R, mediando la inhibición de PTEN.

Perfiles De Transcripción Y Análisis De Redes De La Angiotensina II Murina Inducida Por Aneurisma Aórtico Abdominal

Physiological Genomics. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21712436

Hemos tratado de caracterizar los cambios temporales de expresión de genes en el ratón de la angiotensina II (Ang II)-ApoE-/ - modelo de aneurisma de aorta abdominal (AAA). Las mediciones de la aorta de ultrasonido se obtuvieron durante los 28 días de tiempo-por supuesto. Cosechadas segmentos de aorta suprarrenal fueron evaluados con perfiles de toda la expresión del genoma a las 7, 14 y 28 días utilizando el genoma completo del ratón Agilent microarrays plataforma y Análisis Estadístico de Microarrays a una tasa de falso descubrimiento de &lt;1%. Un grupo de ratones tratados con angiotensina experimentaron rotura contenida (CR) en un plazo de 7 días y se analizaron por separado. Progresiva dilatación de la aorta se produjo durante el período de tratamiento. Sin embargo, las numerosas diferencias de expresión entre los primeros ANG II-tratado y el control no se sostienen en el tiempo. El análisis ontológico reveló upregulation generalizada de los genes inflamatorios remodelación, inmune, y la matriz con el tratamiento ANG II, entre otras vías, como la apoptosis, ciclo celular, la angiogénesis y la señalización de p53. CR aneurismas que se muestran disminuciones significativas en TGF-β/BMP-pathway de señalización, señalización de MAPK, y los genes de señalización frente a muestras de ErbB non-CR/ANG II tratados. También se realizó la literatura basada en el análisis de redes, la extracción de numerosos genes altamente interconectados relacionados con el desarrollo del aneurisma como SPP1 y MyD88, Adam17 y salmón ahumado. 1) tratamiento de la ANG II induce grandes cambios tempranos de expresión diferencial relacionados con abundantes vías de señalización en la aorta suprarrenal abdominal, en particular, una amplia gama de aumentos en los genes inflamatorios con el desarrollo del aneurisma. 2) Estos cambios de expresión génica parecen disiparse con el tiempo a pesar del crecimiento continuo, lo que sugiere que los cambios tempranos en la progresión de la enfermedad de la influencia de la expresión génica en este modelo AAA, y que el tejido aórtico se adapta a la infusión prolongada ANG II. 3) El análisis de redes identificado los genes nexo que pueden constituir marcadores biológicos aneurisma o dianas terapéuticas.

Materna Hemooxigenasa 1 Regula El Desarrollo De La Vasculatura Placentaria Mediante Factores Angiogénicos En Ratones

Biology of Reproduction. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21778140

La vasculatura placentaria es crítica para los nutrientes, gases y residuos de intercambio entre los sistemas maternos y fetales. Su desarrollo depende de la adecuada expresión e interacción de angiogénesis y factores de crecimiento asociados. Heme oxigenasa (HMOX), la enzima de degradación de hemo, desempeña un papel en la angiogénesis y está altamente expresada en la placenta. Para evaluar el papel de HMOX1 materna, la isozima inducible de HMOX, en la formación de la vasculatura placentaria, ratones con una deficiencia parcial en Hmox1 (Hmox1 (+/-)) fueron utilizados. Imágenes tridimensionales de vasculatures placentarias, así como las arterias espirales de placentas Hmox1(+/+) o Hmox1(+/-) fueron creados por la técnica de colado de corrosión vascular y fotografiadas por tomografía de micro-computarizado (microCT). Las estructuras y morfologías de interfaces Fetomaterna fueron observados por tinción histológica y la ultraestructura del asesino natural uterina (uNK) las células, un regulador importante en la remodelación de la arteria de espiral, se analizó mediante microscopía electrónica de transmisión. Un grupo de factores de crecimiento y factores angiogénicos del decidua/mesometrial linfoide agregado de embarazo (MLAp), así como regiones de laberinto se cuantificaron usando un kit de matriz PCR de angiogénesis y comparados entre Hmox1(+/+) o Hmox1(+/-) placentas. En conclusión, una deficiencia parcial de Hmox1 materna dio lugar a la malformación del interfaz Fetomaterna, insuficiencia de arteria espiral remodelación y alteración de uNK diferenciación y maduración. Estos cambios eran independientes del genotipo fetal, pero confiaron en el nivel maternal de la HMOX1, que determina el equilibrio de los niveles de expresión de los factores pro - y anti-angiogénico en la región de la decidua/MLAp. Estos resultados implícita que Hmox1 polimorfismos entre la población humana podrían contribuir a algunos casos inexplicables de trastornos de embarazo, como el retraso de crecimiento fetal y preeclampsia.

Selectivo Del Receptor De Glucocorticoides (GR-II), Antagonista Reduce La Ganancia De Peso En Ratones

Journal of Nutrition and Metabolism. 2011  |  Pubmed ID: 21811679

Investigaciones anteriores han demostrado que la mifepristona puede prevenir y revertir el aumento de peso en animales y seres humanos que toman medicamentos antipsicóticos. Este estudio de prueba de concepto, si la prueba un antagonista del receptor de glucocorticoides más potente y selectivo podría bloquear la dieta inducida por el aumento de peso y aumentar la sensibilidad a la insulina en los ratones. Diez semanas de edad, sexo masculino, los ratones C57BL/6J fueron alimentados con una dieta que contenía 60% calorías de grasa y agua suplementada con 11% de sacarosa durante 4 semanas. Grupos (n = 8) recibió uno de los siguientes: CORT 108.297 (80 mg / kg QD), CORT 108.297 (40 mg / kg BID), la mifepristona (30 mg / kg dos veces), rosiglitazona (10 mg / kg QD), o vehículo. En comparación con los ratones que recibieron una dieta alta en grasas, alta en azúcar, más vehículos, los ratones que recibieron un alto contenido de grasa, alto contenido de azúcar de dieta más mifepristona o CORT 108297 ganaron significativamente menos peso. Al final del período de semanas de tratamiento de cuatro, los ratones que recibieron 108 297 CORT 40 mg / kg dos veces o CORT 108297 80 mg / kg QD también tenía la glucosa en plasma significativamente inferior constante que los ratones que recibieron vehículo. Sin embargo, la glucosa plasmática en estado después del tratamiento no fue altamente correlacionado con el aumento de peso reducido, lo que sugiere que el efecto del antagonista del receptor de glucocorticoides en la sensibilidad a la insulina puede ser independiente de su efecto mitigador en el aumento de peso.

Transferencia De Gen Basado En El ADN Plásmido Con Ultrasonido Y Microburbujas

Current Gene Therapy. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22023478

Terapia génica ofrece un nuevo enfoque para la prevención y el tratamiento de una variedad de enfermedades, pero no es todavía una opción común en el mundo real debido a diversos problemas. Vectores virales Mostrar alta eficiencia de transferencia de genes, pero tienen algunos problemas de toxicidad y la inmunidad. Por otra parte, la transferencia génica basado en el ADN del plásmido es muy seguro, pero su eficacia es relativamente baja. Especialmente, terapia del gene de ADN plásmido se utiliza para las enfermedades cardiovasculares porque la transferencia de ADN plásmido es posible para el músculo cardíaco o esquelético. Angiogénica clínica la terapia génica utilizando a la transferencia de genes de ADN plásmido se ha intentado en pacientes con enfermedad arterial periférica, pero un ensayo clínico de fase III no mostró suficiente eficacia. Recientemente, un ensayo clínico de fase III de la terapia del gene del factor de crecimiento hepatocito en enfermedad arterial periférica (PAD) mostró una mejoría de las úlceras isquémicas, pero no pudieran salvar ramas de amputación. Además, una fase I / estudio clínico II de terapia del gene del factor de crecimiento del fibroblasto en cojín extendió la supervivencia libre de amputación, pero parecía fracasar en fase III. En esta situación, nosotros y otros hemos desarrollado a transferencia del gene basado en el ADN del plásmido con ultrasonido microburbujas para mejorar su eficiencia, manteniendo la seguridad. Transferencia génica mediada por ultrasonido se ha divulgado para aumentar la eficacia de la transferencia de genes y seleccione el órgano Diana utilizando fosfolípidos de microburbujas catiónicos que se unen a ADN cargado negativamente. Ultrasonido con microbubblesis capaces de crear nuevas opciones terapéuticas inavariety de enfermedades.

Tridimensionales Cambios Microestructurales En Aneurismas De Aorta Abdominal Murino Cuantificarán Mediante Tomografía Matriz Inmunofluorescencia

The Journal of Histochemistry and Cytochemistry : Official Journal of the Histochemistry Society. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22140132

Este estudio investigó la remodelación espacial y temporal de la microarquitectura de la pared de los vasos sanguíneos y la morfología de las células durante el aneurisma aórtico abdominal (AAA), el desarrollo conjunto de inmunofluorescencia utilizando la tomografía (IAT), una tecnología de microscopía de alta resolución en tres dimensiones (3D), en el modelo murino. Aortas infrarrenal de C57BL6 ratones (n = 20) se evaluaron a los 0, 7 y 28 días después de la elastasa o inactivado por calor perfusión elastasa. Algoritmos personalizados cuantificar las fracciones de volumen (FV) de la elastina, células del músculo liso (SMC) de actina, y el colágeno de tipo I de la adventicia, así como el grosor de la elastina, la elastina fragmentación, no adventicia espesor de la pared, y la cantidad núcleos. Las representaciones en 3D representa la elastina y el colágeno tipo I y la degradación de los cambios morfológicos de SMC. La elastina FV disminuyó un 37,5% (p &lt;0,01), el espesor disminuido 48,9%, y el aumento de la fragmentación 449,7% (p &lt;0,001) durante 28 días. SMC actina FV disminuyó un 78,3% (p &lt;0,001) entre los días 0 a 7 y el aumento de 139,7% (p &lt;0,05) de los días de 7 a 28. No adventicia mayor grosor de la pared 61,1%, la cantidad aumentó núcleos medial 159,1% (p &lt;0,01), y la adventicia de colágeno tipo I FV disminuyó un 64,1% (p &lt;0,001) durante 28 días. IAT y algoritmos de análisis de imagen han permitido la cuantificación variedad de contenido de la pared del vaso, microestructura, y la organización para ayudar a dilucidar la dinámica de la remodelación vascular durante el desarrollo de la AAA.

Papel De La Serotonina En La Angiogénesis: Inducción De Angiogénesis Por Sarpogrelate Vía Endotelial Camino 5-HT1B/Akt/eNOS En Ratones Diabéticos

Atherosclerosis. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22172591

Serotonina (5-Hidroxitriptamina, 5-HT) desempeña un papel crucial en la enfermedad arterial periférica (PAD) y diabetes mellitus (DM). En estas condiciones, el equilibrio entre el receptor 5-HT2A en células musculares lisas y el receptor 5-HT1B en células endoteliales (ECs) regula el tono vascular. En el presente estudio, nos centramos en el papel de la 5-HT en la disfunción endotelial utilizando un bloqueador de los receptores 5-HT2A selectivo, sarpogrelate. CE humano, 5-HT estimuló notablemente expresión de eNOS y la fosforilación de la eNOS, Akt y ERK1/2. Además, se observó un aumento dosis-dependiente en la formación del túbulo en Matrigel después del tratamiento de la 5-HT. Por el contrario, glucosa alta inhibieron significativamente la expresión de formación y eNOS túbulo a través de la inactivación de Akt, mientras que 5-HT atenúa significativamente estas acciones de glucosa alta (P < 0.01). Estos resultados indican 5-HT angiogénesis estimulada a través de la activación de Akt en ECs. Sin embargo, en situaciones clínicas, 5-HT parece actuar como el "diablo". Para examinar el papel de la 5-HT en el cojín de diabético, se creó un modelo de isquemia del miembro posterior en ratones diabéticos. El cociente del flujo de sangre de la extremidad isquémica no isquémica fue significativamente menor en los ratones DM que en los ratones normales, mientras que sarpogrelate significativamente atenúa la disminución en la proporción de flujo de sangre en comparación con el control (P < 0.01). Constantemente, la disminución de la expresión de eNOS y actividad de Akt en DM ratones fue significativamente atenuadas por sarpogrelate. En general, el presente estudio demostró que la inhibición selectiva de la 5-HT2A por sarpogrelate había restaurado significativamente perfusión de la sangre de la extremidad isquémica en un modelo de ratón diabético grave mediante la estimulación de la vía de la eNOS/Akt vía el receptor 5-HT1B endotelial. Mejora de la vasodilatación y la angiogénesis por sarpogrelate puede proporcionar un tratamiento único para pacientes PAD y DM.

Telmisartán Ejerce Acciones De Pacientes Mediante Peroxisome Proliferator-activado Del Receptor-γ/Factor De Crecimiento Vía Independiente De Bloqueo Del Receptor De Angiotensina II Tipo 1

Hypertension. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22252391

Bloqueadores de receptores de angiotensina (Ang) II tipo 1 han demostrado efectos beneficiosos más allá del control de la presión arterial en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica. Hay evidencia clínica que telmisartán es más eficaz que el losartán en la reducción de proteinuria en pacientes hipertensos con nefropatía diabética, ya que es un agonista parcial de proliferador de peroxisoma activado receptor-γ (PPARy), así como un Ang II tipo 1 bloqueador de los receptores (AMADEO estudio [una comparación de telmisartán frente a losArtan en pacientes diabéticos tipo 2 de hipertensos con una nefropatía]). En este estudio, se examinó el papel de la activación de PPARy en las acciones de protección renales de telmisartán utilizando ratones de Ang II tipo 1 del receptor-deficientes. Lesión renal fue inducida en ratones de Ang II tipo 1 del receptor-deficientes por producir obstrucción ureteral unilateral, que exhibió la inflamación y la fibrosis intersticial renal severa. En estos ratones, telmisartán impidieron hidronefrosis inducida por obstrucción ureteral unilateral más fuertemente que hizo losartan. Lo importante, la prevención de la atrofia renal y fibrosis por telmisartán significativamente fue atenuada por GW9662, un antagonista PPARy. Curiosamente, el efector aguas abajo de la activación PPARy telmisartán es factor de crecimiento (HGF), un conocido factor antifibrótico, porque la expresión de HGF renal aumentó significativamente por telmisartán y un anticuerpo neutralizante contra HGF disminuyó las medidas de protección renal de telmisartán. Estos cambios beneficiosos por telmisartán se asociaron con una disminución en la expresión de transformar el factor de crecimiento-β1 y otros genes de citoquinas proinflamatorias y citosinas a través de la activación de PPARy/HGF. Nuestros resultados proporcionan evidencia de acciones protectoras de órgano de telmisartán a través de la vía PPARy/HGF, independiente del bloqueo de los receptores tipo 1 Ang II. Desarrollo de la próxima generación de bloqueadores de Ang II tipo 1 los receptores con acciones de protección órgano añadido, como la activación de PPARy, podría proporcionar nuevos medicamentos beneficiosos para el tratamiento de enfermedades renales y cardiovasculares.

La Inhibición De MicroARN-29b Reduce El Murino De Desarrollo De Aneurisma Aórtico Abdominal

The Journal of Clinical Investigation. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22269326

Los microARNs (MIR) regulan la expresión génica a nivel postranscripcional y jugar un papel crucial en la integridad vascular. Como tales, pueden tener un papel en la modificación de aneurisma aórtico abdominal (AAA) de expansión, los mecanismos fisiopatológicos de las cuales aún no completamente explorado. En este sentido, investigar el papel de los MIR en 2 modelos experimentales murinos de la AAA: el páncreas elastasa porcina (EPP) en el modelo de infusión de ratones C57BL / 6 y el modelo de infusión de angiotensina II en apoE-/ - ratones. El desarrollo de la AAA fue acompañada por la expresión aórtica disminución de miR-29b, junto con una mayor expresión de miR-29b se conocen los objetivos, COL1A1, COL3A1, COL5A1 y el ELN, en ambos modelos. La administración in vivo de ácido nucleico cerrado anti-MIR-29b aumentado considerablemente la expresión de colágeno, dando lugar a una respuesta fibrótica temprano en la pared de la aorta abdominal y que resulta en una reducción significativa en la progresión de AAA a través del tiempo en ambos modelos. Por el contrario, la sobreexpresión de miR-29b utilizando un vector lentiviral llevado a la expansión aumentada AAA y un aumento significativo de la tasa de ruptura aórtica. Estudios de cultivos celulares de fibroblastos identificó la aorta como el tipo de célula vascular probable que la mediación de los efectos profibróticos de miR-29b de la modulación. Un patrón similar de reducción de MIR-29b expresión y el aumento de expresión del gen diana se observó en muestras de tejidos humanos AAA en comparación con la de controles de donantes de órganos. Estos datos sugieren que la manipulación terapéutica de miR-29b y sus genes diana prometedora para limitar la progresión de la enfermedad AAA y la protección de la ruptura.