Neue Überlegungen Zum Mechanismus Der P450-Enzyme Mit Der Radikalen Uhren Norcaran Und Spiro [2,5] Octan

Journal of the American Chemical Society. May, 2002  |  Pubmed ID: 12022835

Lösung NMR-Charakterisierung Eines Ungewöhnlichen Distalen H-Brücken-Netzwerk in Der Aktiven Stelle Des Cyanid-inhibiert, Menschliche Häm-Oxygenase-Komplex Des Symmetrischen Substrat, 2,4-dimethyldeuterohemin

The Journal of Biological Chemistry. Sep, 2002  |  Pubmed ID: 12070167

1H-NMR-Nachweis Immobilisierter Wassermoleküle in Einem Starken Distalen Wasserstoffbrücken-Netzwerk Von Substrat-gebundenen Humanen HO-1

Journal of the American Chemical Society. Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12452690

Klonierung Und Expression Eines Häm-bindenden Proteins Aus Dem Genom Von Saccharomyces Cerevisiae

Protein Expression and Purification. Apr, 2003  |  Pubmed ID: 12699699

Transformationen Des Zyklischen Nonaketides Durch Aspergillus Terreus Mutanten Für Lovastatin Biosynthese an Den Lova Und LOVC Gene Blockiert

Organic & Biomolecular Chemistry. Jan, 2003  |  Pubmed ID: 12929390

Lösung 1H, 15N-NMR-spektroskopische Charakterisierung Der Substrat-gebundenen, Cyanid-inhibierte Menschlichen Hämoxygenase: Wasser Besetzung Des Distalen Hohlraum

Journal of the American Chemical Society. Nov, 2003  |  Pubmed ID: 14583035

1H-NMR-Untersuchung Der Struktur in Lösung Von Substrat-freien Menschlichen Hämoxygenase: Vergleich Zum Cyanid-inhibiert, Substrat-gebundenen Komplexes

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2004  |  Pubmed ID: 14660632

Die Hemmung Der Humanen P450-Enzyme Von Nicotinsäure Und Nicotinsäureamid

Biochemical and Biophysical Research Communications. May, 2004  |  Pubmed ID: 15081432

Die Hemmung Der Humanen P450-Enzyme Von Mehreren Bestandteilen Des Ginkgo-biloba-Extrakt

Biochemical and Biophysical Research Communications. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15147983

Zusammensetzung Und Biologische Aktivität Von Traditionellen Und Kommerziellen Kava-Extrakte

Biochemical and Biophysical Research Communications. Sep, 2004  |  Pubmed ID: 15313185

Regio- Und Chemoselektive 6'-N-Derivatisierung Der Aminoglykoside: Bisubstrate-Inhibitoren Als Sonden Aminoglykoside 6'-N-Acetyltransferases Zu Studieren

Angewandte Chemie (International Ed. in English). Oct, 2005  |  Pubmed ID: 16206301

Ersatz Der Natürlichen Cofaktoren Von Ausgewählten Wasserstoffperoxid Spender Oder Organische Peroxide Ergebnisse Verbesserte Aktivität Für CYP3A4 Und CYP2D6

Chembiochem : a European Journal of Chemical Biology. Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16671126

Synthese Und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen Der Abgeschnittene Bisubstrate Inhibitoren Der Aminoglykoside 6'-N-Acetyltransferases

Journal of Medicinal Chemistry. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16913716

Abgeschnittene Aminoglykoside-Coenzym, die ein Bisubstrate-Analoga effizient bereit waren, mit einem konvergenten Ansatz wo das Amin und Thiol gekoppelt sind, in einem Topf mit dem Zusatz von ein Linker, ohne die Notwendigkeit von Gruppen zu schützen. Diese Derivate wurden getestet, für ihre Wirkung auf die Aktivität der Widerstand verursachender Enzym Aminoglykoside 6'-N-Acetyltransferase Ii und wichtigen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen werden gemeldet. Darüber hinaus zählt die Inhibitoren blockieren Aminoglykoside Widerstand in Zellen, die dieses Enzym zum Ausdruck zu bringen.

Fortschritte Im Hinblick Auf Die Einfachere Verwendung Von P450 Enzyme

Molecular BioSystems. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 17216026

Die Cytochrom P450-Enzyme (P450s oder CYPs) bilden eine große Familie von Häm Proteine bei Medikamentenstoffwechsel und bei der Biosynthese von Steroiden, Lipiden, Vitaminen und natürlichen Produkten. Ihre bemerkenswerte Fähigkeit, die Aufnahme von Sauerstoff in nicht aktivierten C-H Bindungen katalysieren hat das Interesse von Chemikern seit mehreren Jahrzehnten angezogen. Gibt es sehr wenige chemische Methoden, die direkt aliphatische oder aromatische C-H-Bindungen hydroxylate, und die meisten von ihnen sind nicht selektiv oder der begrenzten Anwendungsbereich. Biokatalysatoren wie P450s repräsentieren eine vielversprechende Alternative: jedoch haben ihre Anwendungen Substratspezifität, niedrige Aktivität, schlechte Stabilität und die Notwendigkeit der Cofaktoren begrenzt worden. Diese Überprüfung umfasst die Versuche, diese Einschränkungen mit Ansätzen wie Mutagenese, chemische Änderungen, technische Bedingungen und Immobilisierung zu überwinden.

Die Verwendung Von Aminoglykoside Derivate Der Mechanismus Der Aminoglykoside 6'-N-Acetyltransferase Und Die Rolle Der 6'-NH2 in Antibakterielle Wirkung Zu Studieren

Bioorganic & Medicinal Chemistry. Apr, 2007  |  Pubmed ID: 17317190

AMINOGLYKOSIDANTIBIOTIKA wirken durch Bindung an 16S rRNA. Resistenzen gegen diese Antibiotika erfolgt über Droge-Änderungen durch Enzyme wie Aminoglykoside 6'-N-Acetyltransferases (AAC(6')s). Wir berichten hier die REGIOSELEKTIVE und effiziente Synthese von N-6'-acylierte Aminoglykoside und ihre Verwendung als Sonden, AAC(6')-Ii und Aminoglykoside-RNA-komplexe zu studieren. Unsere Ergebnisse unterstreichen die zentrale Rolle der N-6' Nucleophilicity für die Transformation von AAC(6')-Ii und die Bedeutung von Wasserstoff, die Verklebung zwischen 6'-NH(2) und 16S rRNA für antibakterielle Wirkung.

Aktivität Des Menschlichen P450 2D6 Biphasische Solvent Systeme

Biotechnology and Bioengineering. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17461428

Mehrere Einschränkungen haben die Verwendung von P450 Enzyme in der Synthese, einschließlich der schmalen Substratspezifität von einigen P450-Isoformen, die Notwendigkeit für eine Redox-Partner und eine teure Cofaktor, Unvereinbarkeit mit organischen Lösungsmitteln und mangelnden Stabilität beschränkt. Wir zuvor nachweislich das natürliche Redox-Partner und Cofaktor der unterschiedslosen P450s 3A4 und 2 6 effizient mit einige billige Wasserstoffperoxid Spender oder organische Peroxide ersetzt werden können. Wir berichten, dass P450 2D6 unterhält mehr als 76 % seiner Tätigkeit in Puffer/Bio-Emulsionen verwendet. Produkt-Formation in biphasische solvent-Systemen vergleichbar ist, ob die natürliche Redox-Partner und Cofaktor verwendet werden, oder einen Ersatz. Wie für andere Enzyme berichtet, wird eine Korrelation zwischen der LogP und die Eignung eines Lösungsmittels für enzymatische Aktivität beobachtet. Darüber hinaus entstand das Dienstprogramm unseres Systems durch den Nachweis der Transformations von einem neuartigen hydrophobe Substrat, nicht geändert von P450 2D6 keine organischen Lösemittel.

CYP3A4-Aktivität in Anwesenheit Von Organischen Cosolvens, Ionische Flüssigkeiten Oder Wasser-mischbarer Organischen Lösungsmitteln

Chembiochem : a European Journal of Chemical Biology. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17526062

P450 Enzyme haben zieht die Aufmerksamkeit der Chemiker seit Jahrzehnten aufgrund ihrer beeindruckenden Fähigkeit, katalysieren die Hydroxylierung von inaktivierten C--H-Anleihen. Ihre Verwendung für Synthese in wässrigen Systemen ist jedoch begrenzt. Wir berichten hier einen Überblick über die Aktivität des gereinigten menschlichen CYP3A4 in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln oder Ionische Flüssigkeiten. Wir zeigen, dass CYP3A4 nur geringe Mengen verträgt (< 15 %) von wassermischbaren organischen cosolvens oder ionische flüssigkeiten bevor seine tätigkeit gegenüber testosteron fällt unter erkennung. [BMIM][PF(6)] in einem biphasische System weniger schädlich für die enzymaktivität, mit 20 % der aktivität nummer(n) in anwesenheit von 15 % des diese ionische flüssigkeit. CYP3A4-aktivität ohne puffer wurde nur > oder = 10 % Lösungsmittel der Baureihe Alkan, mit einem Minimum von 0,85 % Wasser und mit dem Zusatz von Saccharose und Testosteron vor Enzym Lyophilisierung. Biphasische solvent Systeme waren mehr versprach, mit etwa 85 % der Aktivität beibehalten.

Zucker-vermittelte Lyoprotection Gereinigten Menschlichen CYP3A4 Und CYP2D6

Journal of Biotechnology. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17599599

P450 Enzyme sind von großem Interesse für Metabolismus und als potenzielle Biokatalysatoren. Wie die meisten P450s ist gereinigten CYP3A4 normalerweise behandelt und gespeichert in Lösung, da Lyophilisierung seine Aktivität reduziert. Ermöglichen Sie hier demonstrieren wir, dass Colyophilization dieses Enzyms mit Saccharose oder Trehalose, aber nicht Mannit, Krone Ether oder Cyclodextrinen die Wiederherstellung der vollen enzymatische Aktivität nach Rehydratation. Sorbit war fast genauso effizient, mit 85 % Beibehaltung der ursprünglichen Aktivität. Wir zeigen auch, dass die ähnlichen Schutz durch Colyophilization von CYP2D6 mit Trehalose beobachtet wird. Dieses Verfahren sollte Umgang, Lagerung oder Verwendung dieser Enzyme in wasserfreies Medien erheblich erleichtern.

Kinetische Und Strukturelle Analyse Der Bisubstrate Hemmung Der Der Salmonella Enterica Aminoglykoside 6'-N-Acetyltransferase

Biochemistry. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18095712

Aminoglykoside sind antibakterielle Verbindungen, die durch Bindung an die A-Standort von der kleinen 30er bakteriellen ribosomalen Untereinheit und Hemmung von Protein Übersetzung tätig. Klinische Resistenz gegen Aminoglykoside ist in der Regel das Ergebnis des Ausdrucks von Enzymen, die das Antibiotikum, einschließlich Phosphorylierung, Adenylylation und Acetylierung kovalent ändern. Bisubstrate-Analoga für die Aminoglykoside N-Acetyltransferases sind Nanomolar Enterococcus Faecium AAC(6')-Ii-Inhibitoren. Jedoch im Falle der Salmonella Enterica aac(6')-Iy-codierte Aminoglykoside N-Acetyltransferase beweisen wir, dass eine Reihe von Bisubstrate-Analoga nur micromolar Inhibitoren. Im Gegensatz zu Studien mit AAC(6')-Ii sind die Hemmung-Konstanten in Richtung AAC(6')-Iy im wesentlichen unabhängig von sowohl die Identität der Aminoglykoside Komponente der Bisubstrate und der Anzahl der Kohlenstoffatome, die verwendet werden, um die CoA und Aminoglykoside Komponenten zu verknüpfen. Die Muster der Hemmung deuten darauf hin, dass der CoA als Bestandteil der analogen Bisubstrate an das Enzym-Aminoglykoside-Substrat-Komplex gebunden werden kann und dass der Aminoglykoside Teil an das Enzym-CoA Produkt Komplex gebunden werden kann. Jedoch konnten wir in der hohen Konzentrationen des Bisubstrate-analoge in Kristallisation Experimente verwendet, kristallisieren und lösen die dreidimensionale Struktur des Komplexes Enzym-Bisubstrate. Die Struktur zeigt, dass im CoA und Aminoglykoside in im Wesentlichen die gleichen Positionen wie zuvor für den Enzym-CoA-Ribostamycin-Komplex, mit nur eine bescheidene Anpassung den "Linker" aufnehmen binden. Diese Ergebnisse sind im Vergleich zu früheren Studien der Interaktion von ähnlichen Bisubstrate-Analoga mit anderen Aminoglykoside N-Acetyltransferases.

Ginkgo Biloba Extrakt EGb 761 Besitzt Entzündungshemmende Eigenschaften Und Aerztlichen Kolitis Bei Mäusen Durch Fahren Effektor T-Zelle Apoptosis

Carcinogenesis. Sep, 2008  |  Pubmed ID: 18567620

Colitis ulcerosa ist eine dynamische, chronische entzündliche Erkrankung des Dickdarms mit einer erhöhten Doppelpunkt-Krebs-Risiko verbunden. Ginkgo Biloba ist ein mutmaßliches Antioxidans und wird seit Tausenden von Jahren eine Vielzahl von Beschwerden zu behandeln. Ziel dieser Studie war zu testen, ob der standardisierte G.biloba-Extrakt EGb 761, ein Antioxidans ist, die zur Vorbeugung und Behandlung von Kolitis bei Mäusen verwendet werden können. Hier zeigen wir, dass EGb 761 die Aktivierung von Makrophagen unterdrückt und verwendet werden, kann um sowohl Vorbeugung und Behandlung von Maus-Kolitis. Marker der Entzündung (iNOS, Cox-2 und Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha) und entzündlichen Stress (p53 und p53-Phospho-Serin 15) sind auch Downregulated durch EGb 761. Darüber hinaus zeigen wir, dass EGb 761 die Zahl der CD4 reduziert + CD25- / Foxp3-Effektor-T-Zellen in den Dickdarm. Interessanterweise werden die EGb 761 Laufwerke CD4 + Effektor T-Zelle Apoptosis, in vitro und in vivo und bietet eine mechanistische Erklärung zur Verringerung der Zahl von dieser Zellentyp im Dickdarm. Diese aktuelle Studie ist in Übereinstimmung mit früheren Studien, die eine Verwendung des EGb 761 als ergänzende und alternative Strategie Kolitis und zugehörigen Darmkrebs abklang.

Synthese Und Verwendung Der Sulfonamid - Sulfoxid- Oder Sulfon-haltigen Aminoglykoside-CoA Bisubstrates Als Mechanistische Sonden Für Aminoglykoside N-6'-Acetyltransferase

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18805003

Aminoglykoside-Coenzym A-Konjugaten ist wegen der Fülle von funktionellen Gruppen und hohe Polarität der Ausgangsmaterialien synthetische Ziele anspruchsvoll. Wir berichteten bereits eine ein-Topf-Synthese von Amid-chromosomale Aminoglykoside-CoA Bisubstrates. Diese Moleküle sind Nanomolar Inhibitoren der Aminoglykoside N-6'-Acetyltransferase Ii (AAC(6')-Ii), ein wichtiges Enzym, das bakterielle Resistenz gegen AMINOGLYKOSIDANTIBIOTIKA beteiligt. Wir berichten hier die Synthese und biologische Aktivität von fünf neuen Aminoglykoside-CoA Bisubstrates, Sulfonamid, Sulfoxid und Sulfon-Gruppen. Interessanterweise die Sulfonamid-chromosomale Bisubstrate, die erwartet worden war, um am besten die Tetraeder imitieren Mittelstufe, verbesserte Hemmung Amid-chromosomale Bisubstrates gegenüber nicht zeigen. Auf der anderen Seite sind die meisten der Sulfon und Sulfoxid-haltigen Bisubstrates vorbereitet Nanomolar Inhibitoren der AAC(6')-Ii.

Die Tätigkeit Der Menschlichen CYP2D6 in Niedrigwasser Organischen Lösungsmitteln

Biotechnology and Bioengineering. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 18988262

P450 Enzyme sind von großem Interesse für synthetische Anwendungen aufgrund ihrer Fähigkeit, HYDROXYLIERUNGSREAKTIONEN bei inaktivierten C-H-Bindungen katalysieren. Die geringe Löslichkeit von vielen Substraten im Puffer, ist jedoch die Anwendungen der P450s begrenzen. Unsere jüngsten Demonstration, dass die P450-Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 in biphasische solvent Systemen sehr gut funktionieren können ist ein Schritt zur Überwindung dieser Nachteil, aber es ist nicht praktisch, wenn Substrate oder Produkte instabil in Wasser oder mit wasserlöslichen Produkte sind. Eine alternative Strategie, die auch ermöglicht, Enzym Wiederverwendung, soll direkt lyophilisierte Enzym in fast wasserfreie organische Lösemittel resuspendieren. Interessanterweise berichten wir hier, dass CYP2D6 colyophilized mit Trehalose und ausgesetzt in n-Decan höhere Aktivität als in wässrigen Puffer zeigt. Diese Studie zeigt die unerwartete hohe Toleranz des CYP2D6 gegen einige Niedrigwasser organische Lösungsmittel und bietet eine alternative Strategie zur Förderung der Nutzung dieses Enzyms in der Synthese.

Synthese Von Eine Phosphonat-chromosomale Aminoglykoside-Coenzym a Bisubstrate Und Einsatz Im Mechanistische Untersuchungen Eines Enzyms Aminoglykoside Widerstand Beteiligt

Chemistry (Weinheim an Der Bergstrasse, Germany). 2009  |  Pubmed ID: 19152351

Nur fünf Schritte! Die Synthese von einem Phosphonat-chromosomale Aminoglykoside-Coenzym ein Derivat (siehe Schema), enthält einen Zusatz im Wasser hat realisiert Michael in nur fünf Schritten. Aminoglykoside N-6'-Acetyltransferases (AAC(6')s) sind wichtige Determinanten der Antibiotikaresistenz. Ein gutes mechanistisches Verständnis dieser Enzyme unbedingt Aminoglykoside Widerstand zu überwinden. Wir haben zuvor die Synthese von Amid und Sulfonamid-chromosomale Aminoglykoside-Coenzym A Konjugaten, berichtet die nützliche mechanistischen und strukturelle Sonden AAC(6') s waren. Wir berichten hier die Synthese von einem Aminoglykoside-Coenzym-eine Variante, die eine überlegene Nachäffer der Tetraeder zwischen-werden voraussichtlich für Katalyse durch AAC(6') s vorgeschlagen mit Phosphonat-verknüpft. Dieses synthetische Ziel ist besonders herausfordernd für eine Reihe von Gründen, einschließlich das Vorhandensein von mehreren funktionellen Gruppen, die Wasserlöslichkeit von sowohl Ausgangsmaterialien und Unvereinbarkeit der P(III) Chemie mit Wasser. Wir haben diesen Herausforderungen begegnen, indem Sie teure Coenzym A hinzufügen im letzten Schritt durch eine elegante Michael-Type-Zusatz auf einem Vinylphosphonate im Wasser. Insgesamt wurde ein einzelnes Schutz-Schritt benötigt. Die verminderte inhibitorische Potenz der dieser Bisubstrate im Vergleich zur analogen Amid-chromosomale schlägt, Enterococcus Faecium, AAC(6')-Ii kann nicht das vorgeschlagene tetraedrisches Zwischenprodukt stabilisieren und vor allem durch Nähe Katalyse fungieren kann.

Die Protein-Bindungsmechanismen Von Variable-c ITC

Chembiochem : a European Journal of Chemical Biology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19856370

Synthese Von 4'-Aminopantetheine Und Derivate Zu N-6'-Acetyltransferase Aminoglykoside Zu Sondieren

Organic & Biomolecular Chemistry. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21225062

Eine praktische Synthese von 4'-Aminopantetheine von kommerziellen D-Pantethine wird berichtet. Der Aminogruppe wurde durch reduktive Aminierung eingeführt, um Ersatz an der sterisch überlasteten Position zu vermeiden. Derivate von 4'-Aminopantetheine waren auch bereit, die Wirkung von O-N-Substitution auf Inhibitoren der Widerstand verursachender Enzym Aminoglykoside N-6'-Acetyltransferase bewerten. Die biologische Ergebnisse kombiniert mit andockbaren Studien zeigen, dass trotz seiner gemeldeten ungewöhnliche Flexibilität und die Fähigkeit, verschiedene Falten erlassen, dieses Enzym hochspezifische für AcCoA.

Konkurrierende Allosterische Mechanismen Modulieren Substrat Bindung in Einer Dimeren Enzym

Nature Structural & Molecular Biology. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21278754

Allostery seit vielen Jahrzehnten untersucht worden, doch es bleibt schwierig, experimentell zu bestimmen, wie es auf molekularer Ebene auftritt. Wir haben einen Ansatz, bei dem Isothermischer Titrierung Kalorimetrie, Circulardichroismus und KERNRESONANZSPEKTROSKOPIE zur Quantifizierung von Allostery im Hinblick auf die Protein-Thermodynamik, Struktur und Dynamik entwickelt. Diese Strategie wurde angewendet, um die Interaktion zwischen Aminoglykoside N-(6')-Acetyltransferase-Ii und einer der seine Substrate, Acetyl-Coenzym a. studieren Es wurde festgestellt, dass Homotropic Allostery zwischen den zwei aktiven Zentren des Enzyms Homodimeric wird durch die Ablehnung Mechanismen moduliert. Eine klassische Koshland-Némethy-Filmer (KNF) Paradigma folgt, während der anderen folgt einen vor kurzem vorgeschlagenen Mechanismus in die partielle Entfaltung der Untereinheiten ist gekoppelt Ligand Binding. Wettbewerb zwischen den Falzen, binden und Konformationsveränderungen stellt eine neue Möglichkeit, energetische Kommunikation zwischen Bindungsstellen zu regieren.

Geminal Dialkyl-Derivate Von N-substituierte Pantothenamides: Synthese Und Antibakterielle Aktivität

Bioorganic & Medicinal Chemistry. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21440446

Als wichtigen Vorläufer der Biosynthese von Coenzym A (CoA) erweist Pantothensäure sich eine nützliche Basis, um die Sonden von diesem biosynthetischen Weg zu erarbeiten, Verwendung von CoA Systeme untersuchen und design von Molekülen mit antimikrobielle Aktivität. Die zunehmende Verbreitung der Bakterienstämme, die gegen eine oder mehrere Antibiotika resistent hat ein erneuertes Interesse für Moleküle mit einem neuartigen antibakterielle Wirkungsweise wie N-substituierte Pantothenamides aufgefordert. Obwohl zahlreiche Derivate gemeldet wurden, sind die meisten an die Klemme N-Substituenten und weniger an die β-Alanin-Gruppe unterschieden. Änderungen im Pantoyl-Bereich beschränken sich auf die Hinzufügung einer ω-Methyl-Gruppe. Wir melden eine synthetische Route N-substituierte Pantothenamides mit verschiedenen Alkyl-Substituenten ersetzt die Geminal-Dimethyl-Gruppen. Unsere Methodik gilt auch für die Synthese von Pantothensäure, Pantetheine und CoA-Derivaten. Hier wurde eine kleine Bibliothek mit neuen N-substituierte Pantothenamides synthetisiert. Die meisten dieser Verbindungen zeigen antibakterielle Wirkung gegen die empfindlichen und resistenten Staphylococcus Aureus. Interessanterweise ergab Ersatz von der ProR-Methyl mit einer Allyl-Gruppe eine neue N-substituierte Pantothenamide, der bisher unter den potentesten ausgewiesen wird.

Vorhersagbare Stereoselektive Und Chemoselektive Hydroxylierungen Und Epoxidations Mit P450 3A4

Journal of the American Chemical Society. May, 2011  |  Pubmed ID: 21528858

Enantioselektive Hydroxylierung von einem bestimmten Methylenblau in Anwesenheit von vielen ähnlichen Gruppen ist strittig die schwierigsten chemische Transformation. Obwohl Chemikern vor kurzem Fortschritte bei der Hydroxylierung von inaktivierten C-H Bindungen, Enzyme wie P450s gemacht haben (CYPs) bleiben unübertroffen Spezifität und Umfang. Das Substrat Promiskuität von vielen P450s ist wünschenswert, dass synthetische Anwendungen; jedoch ist die Unfähigkeit, die Produkte dieser enzymatischen Reaktionen vorherzusagen Fortschritt behindern. Wir zeigen hier die Nützlichkeit einer chemischen Hilfs-die Selektivität des CYP3A4-Reaktionen zu kontrollieren. Wenn diese Substrate verbunden, weist günstig, achiraler Theobromin die Reaktion auf die Hydroxylierung oder Epoxidierung am vierten Kohlenstoffatom aus dem Hilfsverb mit Pro-R Gesichts Selektivität zu produzieren. Diese Strategie bietet eine vielseitige, noch steuerbar System für Regio - Chemo- und Stereoselektive Oxidationen bei inaktivierten C-H Anleihen und den Nutzen von chemischen Hilfsstoffen zeigt, die Aktivität stark vermischten Enzyme zu vermitteln.

Hemmung Der Aminoglykoside-Deaktivierung Enzyme APH(3')-IIIa Und AAC(6')-Ii Von AMPHIPHILE Pirlimycin O2''-Äther-Analoga

ChemMedChem. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21905229

Inhibitoren Der Aminoglykoside Widerstand in Zellen Aktiviert

ACS Chemical Biology. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22217014

Der häufigste Mechanismus der Resistenz gegen AMINOGLYKOSIDANTIBIOTIKA beinhaltet bakterielle Expression von Droge-metabolisierenden Enzymen, wie z. B. die klinisch weitverbreiteten Aminoglykoside N-6'-Acetyltransferase (AAC(6')). Aminoglykoside-CoA Bisubstrates sind hochwirksame AAC(6')-Inhibitoren; jedoch schließt ihre Unfähigkeit, Zellen dringen in-vivo-Studien. Einige abgeschnittene Bisubstrates ist bekannt, dass die Zellmembranen, doch ihre Aktivitäten gegen AAC(6') liegen im Bereich von micromolar am besten. Wir berichten hier die Synthese und biologische Aktivität des Aminoglykoside-Pantetheine-Derivate, die, obwohl frei von AAC(6') hemmenden Wirkung, die antibakterielle Wirkung von Kanamycin A gegen eine Aminoglykoside-resistenten Stamm von Enterococcus Faecium potenzieren können. Biologische Studien zeigen, dass diese Moleküle durch Enzyme des Coenzyms A biosynthetischen Signalweges potenziell auf ihre entsprechenden in Bisubstrates ausgedehnt werden. Diese Arbeit stellt Proof-of-Concept für das Dienstprogramm Prodrug-Verbindungen, die durch Enzyme des Coenzyms A biosynthetischen Signalweges, zu Resensitize resistente Stämme von Bakterien gegenüber AMINOGLYKOSIDANTIBIOTIKA aktiviert.