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Articles by Kathy L. Sharpe-Timms in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
자궁의 자동 이식하여 수술 유발 Endometriosis의 마우스 모델
1Obstetrics, Gynecology and Women’s Health and Division of Biological Sciences, University of Missouri, 2Obstetrics, Gynecology and Women’s Health and Animal Sciences, University of Missouri
장 장간막의 동맥 계단식으로 자궁 조직의 자동 이식에 의한 마우스 및 쥐에 endometriosis의 수술 유도의 설명입니다.
Other articles by Kathy L. Sharpe-Timms on PubMed
Paracrine 궁에 매트릭스 Metalloproteinase 식의 규제입니다
따라 퇴행 성 월 경, 자궁내 막 조직 조각을 연결 하 고 설립 양식 endometriotic 병 변이 복 막 표면 침략 창 고. 질병의 진행과 화학적 활성 병 변 fibrotic 되 고 리 모델링을 받 다. 매트릭스 metalloproteinase 효소 (MMPs)와 metalloproteinases (TIMPs)의 조직 억제제 endometrial 정상적인 월 경을 하는 동안 리 모델링에서 중요 한 역할을 재생 합니다. Mmps와 Timps의 변칙적 인 식 eutopic endometrium에 규제가 식 들에 비해 endometriotic 병 변에서 발견 되었습니다. 그러나 endometriotic 병 변 여 Mmps와 TIMPs misexpression 규제 paracrine 메커니즘, 정의 잘 하지. 상주 면역 세포 및 소성 endometrium 및 수많은 물질 여성의 자궁내 막 증으로 복 막 유체에 나란히 복 셀에서 궁으로 여성에서 eutopic endometrium에서 타고 난 예외 MMPs Timps의 misexpression 수 있습니다. 대부분 Mmps의 엄격한 transcriptional 규제 받고 있다. 스테로이드 호르몬 및 cytokines 독립적으로 또는 후궁이이 유전자의 긍정적이 고 부정적인 레 귤 레이 션을 제공 하기에 MMP 발기인에 행동으로 나타납니다. Misregulated 표현의 Mmps와 TIMPs 공격적인 표현 형 및 복 막 세포 외 기질 분해 및 설립을 촉진 또는 endometriotic 병 변의 개장 이벤트의 캐스케이드 연결 됩니다. MMP와 TIMP는 여 식 misregulated는 메커니즘 영장 추가 조사로 개인정보 궁에 대 한 새로운 치료 modalities에 대 한 통찰력을 제공할 수 있습니다.
연구 모델로 쥐를 사용 하 여 자궁내 막의 연구에 대 한
종에 걸쳐 데이터를 extrapolating의 단점이 있지만 이벤트 pathogenesis 및 궁 또는 인간에서 액세스할 수 있는이 장애에 대 한 새로운 치료 접근의 pathophysiologies에 관련 된 공부를 쥐 모델을 사용할 수 있습니다. 쥐 endometriotic 조직 vivo에서 인간 병 변 비슷합니다 그리고 쥐 endometriotic 조직 및 세포 인간 endometriotic 조직 및 장기 explant 문화와 격리 된 세포 배양에 있는 셀으로 비슷한 방식으로 수행. 쥐 모델 허용 메커니즘의 연구와 레 귤 레이 터 제어 방식에서에서 개별 환자의 변화 등의 영향 및 환경 영향 혼란 함을 주 죠 무료. 궁 쥐에서의 유도 사용 되는 기본 방법은 복 막 구멍으로 자 궁 광장 (임 플 란 트)의 autotransplantation 되었습니다. Endometrium 소성 위치에서의 단순한 성장 넘어 쥐 궁과 비슷한 증상, 불 임 및 fecundity, 감소를 포함 하 여 표시 하 고 endometriotic 임 플 란 트에 유사 하 게 반응 인간의 질병과 그 치료 학. 진 식과 단백질 생산에 비슷한 변경 부분에 원인이 되는 에이전트 pathogenesis 또는 자궁내 막의 pathophysiologies에 관련 된 될 수 있습니다, 인간과 쥐에서 endometriotic의 조직에서 관찰 되었습니다.
단계 III 및 IV 궁과 여성의 세라의 수용 성 접착 분자의 표현
단계 III의 효과 세포내 수용 성 접착 분자-1 (ICAM-1)의 혈 청 농도에 IV 궁 확인 하려면 혈관 세포 접착 분자-1 (VCAM-1) 및 E selectin.
Endometriotic Haptoglobin 복 대 식 세포에 바인딩하고 여성의 자궁내 막의 기능을 변경
복 macrophage 함수에 endometriotic haptoglobin의 효과 평가.
Glycosylation 및 궁 관련 복 Haptoglobin의 Over-expression
복 endometriotic 조직 합성 하 고 있다는 유사한 haptoglobin (pHp)을 분 비 간장 haptoglobin 뉴클레오티드 시퀀스 (sHp) 혈 청에서 발견. 이 연구는 소화 효소와 단백질 glycosylation의 차이 사이 Shp와 Php는, pHp 함수에 대 한 통찰력을 제공할 수 있습니다 또는 epitopes 궁의 의료 관리의 새로운 방법의 개발에 대 한 식별 하는 경우 확인 하려면 lectin 바인딩 분석 실험을 수행. 여성에서 복 막 조직 수술 컬렉션에 대 한 의존도 줄이기 위해, 재조합 복 Hp (rpHp)는 생산 하 고 그 glycosylation 향후 기능성 연구에 대 한 분석. 이 결과 Php의 명백한 분자량 3 kDa sHp 보다 작게 나타났다. Desialylation 및 완전 한 N deglycosylation 비슷한 sialic 산 성 콘텐츠를 제안 하 고 3 kDa 차이 탄수화물 콘텐츠, 단백질 저하로 인해 각각 나타내는 Shp와 pHp 전기 이동 마이그레이션 비슷한 교대 elicited. 4 개의 sHp N glycan 체인의 순차 deglycosylation Shp와 Php의 3 kDa 차이 한 N glycan 체인 수 있습니다 제안 N glycan 제거 당 3 kDa 시프트를 발생 합니다. Lectin ELISA와 lectin blotting 분석 말과 LTL 시연된 증가 Php와 rpHp 상호 작용 하지만 바인딩 alpha(2-6) sialic 산과 fucose 잔류물을 alpha(2-3)의 비율 변화를 식별 하는 건강 한 개인에서 Shp에 비해 SNL에 차이가 없습니다. 재조합 Php는 이기는 하지만 처리 되지 않은 알파-베타 Hp polypeptide 양식에서에서 php, 비슷한 glycosylation 패턴으로 약 over-expressed. 이러한 결과 먼저 Php와 sHp glycosylation의 차이점을 식별 하 고 누워 기초 추가 연구 glycan 구성과 구조, 가능성이 있는 알려진된 immunomodulatory 기능으로 Php를 느 꼈 고 소설, 자궁내 막 증의 비 수술 관리에 대 한 면역 기반된 치료제 개발을 위한 epitopes로 사용할 수 있습니다에서 예외를 나타냅니다.
포유류 Oocytes Zygotes에서 주요 볼트 단백질 (MVP)의 표현과 Proteasomal 저하
주요 볼트 단백질 (MVP), 또한 폐 저항 관련 단백질 이라고는 주요 부분으로 구성 된 ribonucleoprotein (> 70%) 금고 입자의. 후천성 저항 및 세포 신호 전달에 관련 된 것으로 보이지만 금고 입자의 기능은 알려져 있지 않습니다. 여기 우리는 포유 동물, 돼지, 그리고 인간의 ova와 돼지 preimplantation 배아 MVP 표시 됩니다 보여줍니다. MVP는 매트릭스 보조 레이저 탈 착 이온화 시간의 비행 (TOF MALDI) 펩 티 드 연속 및 특정 proteasomal 억제제 MG132 존재 교양 돼지 zygotes에 누적 되는 단백질으로 서 부 blotting에 의해 확인 되었다. MVP도 불 임 부부와 돼지 배아 체 외 수정 또는 체세포 핵 이식 후 일반적으로 개발 하는 데 실패 하 여 기증 하는 가난한 품질 인간의 oocytes에서 축적 된. 일반 돼지 oocytes preimplantation 개발의 여러 단계에서 배아 큰 세포질 지질 포함 및 막 소포 주위 금고 입자의 증가 누적 된 주로 세포질 라벨 보여주었다. 경우에 따라 MVP 핵 봉투 핵소체 전조 시체와 관련이 있었다. Homology 인간의 MVP 유전자 시퀀스의 높은 학위를 가진 뉴클레오티드 시퀀스 돼지 oocyte endometrial 세포 cDNA 라이브러리에서 확인 되었다. 우리는 표현과 포유류 ovum에 MVP의 유비퀴틴-프로테아좀 종속 회전율에 대 한 증거로 이러한 데이터를 해석. 암 종 세포와 마찬가지로, MVP 이행할 수 셀 보호 기능 초기 배아 개발 하는 동안.
여 Haptoglobin 식 복 막 유체에 자궁내 막 조직 조각 창 고
조직 파편에 자궁내 막 선 상피와 실질 셀을 확인 하려면 haptoglobin 식 계량 하 고 복 막 유체에서 복구.
정의 자궁내 막 세포: 소성 사이트 및 특성화 궁에 대 한 관리의 새로운 방법을 개발 하는 Eutopic 사이트에서 향상 된 신원 확인을 위해 필요 합니다
궁 궁 샘과 스트로 마의 소성 성장으로 고전적인 정의 됩니다. 현재, 복 강경 결과의 조직학 확인 자궁내 막 증의 진단에 대 한 파라마운트 이며 궁의 pathogenesis endometrial 예외 관련 제안 증거는 진화.
자 궁 내 막 선 암에 인간 백혈구 항 원 (HLA-G) G 식의 특성 분석
현재 연구 endometrial adenocarcinomas 익스프레스 인간 백혈구 항 원-G (HLA-G) 면역 규제 단백질 및 학위 식의 암 무대와 연결 하는 경우를 확인 하고자 했다.
뇌종양의 침략 적 속성에서 셀 및 셀 매트릭스 상호 작용의 상호 작용
세포 외 매트릭스 조직 개편 및 조직 응집력의 장애는 침략 적 세포 표현 형을 향해 진행 하는 동안 중요 한 이벤트입니다. 우리는 3 차원 콜라겐 젤에서 9 개의 뇌 종양 세포 라인의 생체 외에서 침입 패턴을 공부 했다. 셀 및 셀 매트릭스 상호 작용 했다 계량 및 식 수준 특정 분자의 상호 연관: N cadherin, 매트릭스 metalloproteinases, 그리고 그들의 억제 물. 패턴 진화 시간 및 콜라겐 농도의 함수로 연구 했다. 낮은 metalloproteinase 식 또는 높은 조직 응집력 있는 셀 제한 침략 가능성을 보여주었다. 높은 metalloproteinase 표현과 중간 조직 응집력 셀 없는 대부분 영역을 둘러싼 hypercellular 영역 구성에서 결과 함께 소화 콜라겐, 수술로 제거 된 악성 astrocytoma 표본에서 pseudopalisades에 가깝다. 물리적인 측면에서 이러한 구성 셀 및 셀 매트릭스 상호 간의 경쟁의 결과로 서 발생 하 고. 우리의 연구 결과 제안 셀 철새 무늬 하는 구체적인 방법 특성, 제어, 또는 엔지니어 생물 리 사이의 상호 작용의 중요성에서 힌트 및 생명 요인 침략 셀 동작의 특성화 고, 더 일반적으로, 중간 엽 상피 전환.
Decidualization는 영장류에서 궁 Chorionic 생식 샘 자극 호르몬 수용 체의 식을 규제 한다
Chorionic 생식 샘 자극 호르몬 (CG)는 개 코 원숭이에 모두 자궁내 막 실질과 상피 세포의 기능을 직접 변조 하 여 받아들이는 endometrium 수립에 중요 한 역할을 한다. 이 연구의 초점은 CG 수용 체 (LHCGR, 일컬어 CG-R)의 변화를 나타냅니다 했다 decidualization 동안 특히 생리 주기와 임신 초기, 중 식. LHCGR는 세포 외 도메인에 대해 생성 된 펩 티 드 특정 항 체를 사용 하 여 지역화 됩니다. Immunostaining는 결 석 주기의 증식 단계 셀 형식에서. 반면, 분 단계 luminal 및 선의 상피 세포 스테인드 긍정적으로. Stromal 얼룩 나선 동맥 (SAs) 주변과 basalis 레이어 셀에 국한 되었다. 이 stromal 얼룩 패턴 일 18, 25와 CG 주입 후 임신의 간 이식 사이트에 유지 됩니다. 그러나, 임신 진행 (60 일 40)에 대 한 얼룩으로 LHCGR stromal 세포에 극적으로 감소 했다. 이러한 데이터는 nonisotopic 제자리 교 잡에 의해 확인 되었다. 여부 LHCGR 손실을 했다 decidual 응답과 관련 된 stromal 게재 했다 생체 외, decidualized 및 셀 lysates 3 후 얻은 것인지 6 및 12 일 문화의 서양 blotting에 의해 분석 되었다. LHCGR 단백질 decidualization 시험관, vivo에서 결과 확인의 발병 감소. Decidualized 셀에 CG의 추가 dbcAMP 없이 LHCGR의 reinduction 귀착되 었 다. CG stromal 세포에는 R을 통해 행동 임신과 trophoblast 침공을 위한 준비에 SA를 변조 한다 제안 한다. 임신 진행, 혈관 내 수술 trophoblasts 마이그레이션 및 후속 decidualization 결과 downregulation LHCGR의 SA의 추가 수정. 이 억제 LHCGR 식의 말 초 혈액 순환 측정 가능한 CG의 감소와도 일치 한다.
수술로 유도 된 궁과 여성 쥐와 그들의 딸 Fecundity 감소: Metalloproteinase 1의 조직 억제제에 대 한 잠재적인 역할
궁 여성에서 감소 fecundity 원인을 알 수 있다. 매트릭스 metalloproteinases (MMPs)와 metalloproteinases (TIMPs) 모두 소성의 조직 억제제의 표현 및 eutopic endometrium 소문에 하면 자궁내 막 증의 병 인에 역할을 하고있다. 우리는 변칙적 인 endometriotic TIMP 단백질 합성, 분 비, 및 지역화도에 감소 fecundity 결과 생식 pathologies 원인 가설. Nonendometriotic 컨트롤 (가짜)에 비해 궁 (엔도)에 대 한 설립된 쥐 모델 궁 감소 fecundity 조사에 사용 되었다. 엔도 하 고 가짜 쥐 비교, 엔도 쥐 난소 역학, 적은 난소 낭 및 corpora lutea의 luteinized unruptured 모 낭을 포함 하 여 변경 했다. 또한, vivo에서 예외 postovulatory oocyte 구조와 preimplantation 배아 개발, 고르지 염색체, 핵과 세포질 분열을 포함 하 여 및 지연 또는 분열, 자발적 낙태를 체포에 엔도 쥐 에서만 발견 했다. 이러한 현상에 timp1에 대 한 원인이 역할 엔도 쥐 ELISA와 컴퓨터를 이용한 형태학 분석에 의해 측정 된 antral 낭 theca에서 더 많은 TIMP1 immunolocalization에 의해 감지로 그들의 복 막 유체에서 더 많은 timp1는 우리의 연구 결과 의해 지원 됩니다. 이러한 데이터 궁에서 timp1의 축적 복 막 구멍에 정상적인 MMP/TIMP 효소 milieu 방해 고 난소 역학 oocyte 품질과 preimplantation 배아 개발 함으로써 감소 fecundity 부정적인 영향을 것이 좋습니다. 글에 가장 없는 실험적인 개입 했던 엔도 쥐의 딸이 같은 생식 이상이 전시. 우리는 궁에 발달 노출 후속 세대에 영구 epigenetic 변화 리드 예측.
여성에서 관찰 궁 거울의 마우스 모델에서 탈 선 진 식 프로필
수술로 유도 된 자궁내 막의 마우스 모델에서 endometriotic 병 변의 변경 된 유전자 식 프로필을 정의 해야 합니다.
자 궁의 Endometrioid 선 암 Haptoglobin 식입니다
상승 된 혈 청 haptoglobin (Hp) 농도 악성 질병을 가진 환자에서 보고 되었습니다. 우리는 Hp에 의해 생산 되 고 기질과 암 종의 많은 특성을 공유 endometriotic 병 변, 하지 상피에만 localizes 나타났습니다. 또한, Hp Mrna와 단백질 발견 된다 eutopic endometrium 기질에 독점적으로 궁과 그 궁 없이 여성. 우리 Hp 유전자 발현의 특징적인 패턴을 가설 하 고 단백질 지역화 endometrioid 선 암에는 자 궁의 종양 마커 또는 다른 치료 방법으로 Hp의 임상 유틸리티에 대 한 통찰력을 제공할 수 있습니다.
궁의 쥐 모델에서 Fecundity 복원 Timp1을 중화 하 고 Timp1와 쥐 제어를 치료 하면 난소 기능과 배아 개발의 예외
인간 쥐 endometriotic 병 변 합성 하 고 metalloproteinase 1 (TIMP1)의 조직 억제제를 분 비 하는 고. 더 많은 TIMP1 수술 컨트롤 (가짜)에 비해 궁 (엔도)에 대 한 설립된 쥐 모델에서 난소 theca에서 localizes. 우리는 부정적인 복 막 유체 (PF)으로 분 비 하는 endometriotic TIMP1 난소 기능과 embryogenesis TIMPs 매트릭스 metalloproteinases (MMPs)의 균형을 변경 하 여 영향 가설을 세웠다. 3 실험 TIMP1 생체 외 및 생체 조건 난소 및 배아 이상 현상을 조사 하기 위해 변조 수행 했다. 첫 번째 실험 증명 제어 배아 endometriotic PF 농도가 비정상적으로 개발 된 timp1의 생체 외 처리. 두 번째에서 실험 TIMP1 변조 된 생체 조건, TIMP1 처리 가짜 쥐에 있던 적은 zygotes, 난소 낭, 그리고 lutea의 모음 (CLs)와 가난한 배아 품질 및 엔도 쥐에서 발견 유사한 개발 했다. 중요 한 것은, TIMP1 함수를 차단 항 체로 취급 하는 엔도 쥐 했다 zygote, 여 포, 그리고 CL 숫자와 배아 품질 가짜 쥐와 비슷합니다. 또한, 더 많은 TIMP1 금지 활동 가짜 또는 TIMP1 항 체 치료 엔도 쥐에서 난소에 보다 엔도 및 TIMP1 처리 가짜 쥐에서 난소에서 발견 되었습니다. 실험에서 3 제어 쥐 (수술) 엔도 PF로 치료 적은 낭 졌고 CLs 및 난소 theca 증가 TIMP1 지역화 반면 엔도 PF로 치료 또는 가짜 PF timp1의 박탈 했다 아무런 영향 endometriotic TIMP1 난소에 sequesters과 배 란에 필요한 MMPs 억제 추가 증거를 제공 하. 샨 다, 이러한 결과 과도 한 timp1는 배 란 및 배아 발달에 해로운 보였다. 따라서, 소설 TIMP1 변조 치료 불 임 여성의 자궁내 막에을 완화 하기 위해 개발 있을 수 있습니다.
TIMP1 난소 비정상 쥐 모델에서 두는 MMP 종속 및 독립 방식으로 기여 한다
자궁내 막 증, 여성에서 발생 하는 ovulatory 부전 아직 메커니즘을 알 수 있습니다. Endometriotic 병 변 합성 하 고 metalloproteinase 1 (TIMP1)의 조직 억제제 인간과 궁;의 쥐 모델에서 복 막 구멍으로 분 비 우리 것으로 나타났습니다. 어디 초과 TIMP1 궁에 복 TIMP1 변조 난소 theca에서 localizes 난소 역학을 변경 합니다. 여기 그것에 의하여 과도 한 복 막 유체 TIMP1 난소 기능 저하 메커니즘은 MMP 종속 및 MMP 독립적인 작업 여부를 평가 했습니다. 쥐 MMP의 억제 기능 (크 람-TIMP1), 야생-타입 TIMP1 없이 돌연변이 timp1로 치료 했다 (rTIMP1) 또는 PBS. Ala-TIMP1 또는 rTIMP1 치료 쥐 적은 antral 낭, 적은 새로운 CLs LUFS PBS 쥐에 비해 존재 했다. Ala-TIMP1 및 rTIMP1 차동 유전자 발현 및 단백질 지역화에 다운스트림 변경 발생 배 란 전체 게놈 microarray Q PCR 유효성 검사 및 기술에 의해 측정 된 관련. 더 많은 VEGF와 FN 표현 했 고 크 람-timp1에 비해 치료 쥐의 난소에 rTIMP1 및 PBS 처리 MMP 독립적인 기능을 유추 하는 쥐. 덜 caspase 3 Rtimp1의 난소에 비해 다른 두 그룹에 따라서 MMP 액션에 따라 달라 집니다. 또한, co immunoprecipitation 후 더 cd63는 ovulatory 기능 장애의 또 다른 MMP 독립적 메커니즘에 대 한 증거를 제공 하는 rTIMP1 치료 쥐 보다 크 람-timp1로 치료 하는 쥐의 난소에서 timp1에 바인딩 되었습니다. 우리는 apoptosis 저해, ECM 구성 요소 및 신생 같은 여러 메커니즘을 통해 follicular 벽의 부적 절 한 요새에 MMP 종속 및 MMP 독립적인 이벤트 관련 예측. 집단적으로, 과도 한 복 TIMP1 독립적으로 및 MMP 저해 별도로 난소 역학에 변화가 발생합니다.
자궁내 막 증 관련 불 임에 대 한 세포질이 고 분자 기준
자궁내 막 증은 자궁내 막 선 상피와 실질 세포 extra-uterine 환경에서 성장 하는 존재에 의해 특징 부인과 질병 이다. 질병 괴롭히는 쇠 약 통증과 불 임 증의 원인이 여성 생리의 10%-15%. 궁 난소 기능, oocyte 품질, 배아 개발 및 이식, 자 궁 기능과 내 분 비 시스템 유휴 생식 과정을 포함 하 여 여성의 생식 시스템의 모든 부분에 영향을 미칠 것으로 보인다 고 불 임 이나 자연 임신 손실이 발생 합니다. 현재의 치료는 폐 경 같은 부작용 라덴 하 고 대부분 둘 다 임신을 달성 하는 데 도움이 되는 생식 주기의 정지 또는 화학 변화를 일으킬. 그러나, 유행, 신체적, 심리적 통행료 및 의료 비용에도 불구 하 고 궁에 대 한 치료 되지 아직 발견 되었습니다. 우리는 복잡 하 게 함으로써이 질병 과정의 이해의 부족에 기여 한 다각적인 메커니즘을 통해 자궁내 막 증 원인 불 임 그 가설. 식별 및 세포질이 고 분자 메커니즘 궁 관련 된 불 임에 대 한 책임을 이해 불 임의 혼란 복합성 해명 및 새로운 치료 접근 및 자궁내 막 증에 대 한 잠재적 치료 치료에 대 한 통찰력을 제공 도움이 될 수도.
