Basi Ioniche Del Freddi Recettori Che Agiscono Come Termostati

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. May, 2002  |  Pubmed ID: 12019319

Quando passo diminuisce la temperatura (T) della pelle, fibre freddi evocano transitori scarichi afferenti, che inducono la sensazione di freddo e le risposte di guadagno di calore. Quindi abbiamo proposto che i recettori freddi alle estremità distali delle fibre freddi sono termostati per regolare la pelle T contro il freddo. Qui, con tecniche di patch-clamp, abbiamo studiato le basi ioniche del freddi recettori nei neuroni gangliari (DRG) colta spinali di ratti, come un modello di terminazioni nervose. Cellule che aumentato livello citosolico del Ca(2+) in risposta a moderata di raffreddamento sono state identificate come i neuroni recettori a freddo. In tutta la cella corrente-morsetto registrazioni di queste cellule, in risposta a raffreddamento, recettori freddi evocato un dinamico recettore potenziale (RP), suscitando impulsi brevemente. Nelle registrazioni di tensione-clamp (-60 mV), passo di raffreddamento indotta da un freddo interiore attuale (I(cold)) con inattivazione, sottostante il RP dinamico. Gli ioni Ca(2+) entrato in cellule dal lato extracellulare indussero l'inattivazione. Analisi dell'inversione potenziale implicarono che I(cold) era non selettivi cazione corrente con alta permeabilità Ca(2+). Temperature di soglia di risposta Ca(2+) indotta da raffreddamento e I(cold) erano differenti principalmente tra le cellule. In esterno-out patch, quando T è diminuito, canali singolo catione non selettivi divennero attivi presso un critico T. Questo implica che un recettore freddo è una scanalatura dello ione e agisce come il termostato di minimo. Perché queste proprietà termiche erano coerenti con quello in fibre freddi, possiamo concludere che i recettori freddi stessi presenti in corrispondenza di terminazioni nervose e generano impulsi afferenti per la sensazione di freddo e calore-guadagno comportamenti in risposta al freddo.

Visualizzazione Di Ca2 + /calmodulin-dependent Proteina Chinasi II Attività Sinaptica Nei Neuroni Viventi

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Mar, 2005  |  Pubmed ID: 15788767

Ca2 + calmodulina-dependent protein kinase II (CaMKII) è altamente arricchito nelle sinapsi eccitatorie nel SNC e criticamente coinvolti nella plasticità sinaptica, apprendimento e memoria. Tuttavia, il regolamento preciso spaziale e temporale dell'attività CaMKII in cellule viventi non è stato ben descritto, a causa della mancanza di metodi specifici. Abbiamo cercato di risolvere questo problema da rilevare otticamente il cambiamento conformazionale in CaMKII durante l'attivazione mediante fluorescenza resonance energy transfer (FRET). La sonda ingegnerizzata FRET Camuialpha rileva calmodulin binding e autophosphorylation presso treonina 286 che rende l'enzima costitutivamente attive. In combinazione con microscopia del due-fotone, dimostreremo che Camuialpha può essere usato per osservare il regolamento spaziale e temporale delle attività CaMKII nei neuroni viventi.

Targeting Punti Quantici Superficiale Delle Proteine in Cellule Viventi Con Ligasi Di Biotina

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2005  |  Pubmed ID: 15897449

Ligasi biotina di Escherichia coli site-specifically biotinylates un lato lisina catena all'interno della sequenza del peptide (AP) 15-amino acido accettore. Mostriamo che proteine della superficie delle cellule dei mammiferi taggate con AP possono essere biotinilato di ligasi biotina aggiunta al mezzo, mentre le proteine endogene rimangano invariate. Il gruppo di biotina serve quindi come un handle per il targeting punti quantici streptavidina coniugata (QDs). Questo metodo di etichettatura aiuta ad per affrontare le due principali carenze di etichettatura basata su anticorpi, che attualmente è il metodo più comune per il targeting QDs alle cellule: la dimensione del coniugato QD dopo attacco anticorpo e l'instabilità delle molte interazioni anticorpo-antigene. Per dimostrare la versatilità del nostro metodo, abbiamo mirato QDs alla proteina fluorescente ciano di superficie delle cellule ed epidermal growth factor receptor in cellule HeLa e ai recettori (AMPA) alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate in neuroni. Etichettatura richiede solo 2 min, è estremamente specifici per la proteina AP-etichettate ed è altamente sensibile. Abbiamo eseguito il time-lapse imaging del singolo QDs legato ai recettori AMPA nei neuroni, e abbiamo confrontato il traffico di diverse subunità di recettori AMPA utilizzando due colori pulse-inseguimento di etichettatura.

Indagare Percorsi Di Gene-per-comportamento in Disturbi Psichiatrici: L'uso Di Una Batteria Di Test Del Comportamento Globale Su Topi Geneticamente Modificati

Annals of the New York Academy of Sciences. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17185513

Abbiamo indagando le relazioni tra geni e comportamenti conducendo una batteria di test comportamentali sistematica e ben definiti con i topi che hanno una mutazione in un gene di interesse. La batteria di test comportamentali copre una gamma relativamente vasta di vari domini comportamentali quali apprendimento e memoria, funzioni sensoriale-motoria, emozione, motivazione e farmaco sensibilità/preferenza. Recentemente, abbiamo sottoposto i topi mancanti della calcineurina (CN), una fosfatasi della proteina calcio/calmodulina, la batteria di test del comportamento globale. I topi mutanti ha avuto un grave deficit di memoria di lavoro, aumento dell'attività dell'apparato locomotore, una ridotta interazione sociale e disabilità nell'inibizione prepulse e latente. Le anomalie dei topi mutanti CN erano sorprendentemente simili a quelle descritte per i pazienti schizofrenici. Coerentemente con questi risultati, gli studi di genetica umana in un grande campione di famiglie affette ha rilevato una significativa associazione del gene PPP3CC, che codifica per la subunità catalitica di gamma CN con schizofrenia. L'idea che le anomalie in CN signaling pathway sono coinvolti nella patogenesi della schizofrenia è coerenza con le teorie tradizionali di schizofrenia e con molti fatti noti sulla schizofrenia. Ha accumulato un enorme quantità di conoscenza su CN e, utilizzando questa informazione, gli studi sulla patogenesi/fisiopatologia della schizofrenia e suoi correlati disturbi mentali saranno potenzialmente accelerati. Discutiamo il potenziale impatto di un progetto di fenotipi su larga scala del mouse sullo studio dei disturbi psichiatrici.

Impatto Del Cervello-comportamento Phenotypying Di Topi Geneticamente Sulla Ricerca Di Disturbi Neuropsichiatrici

Neuroscience Research. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17524507

Nonostante gli sforzi di ricerca massiccia, l'esatta patogenesi e fisiopatologia dei disturbi psichiatrici come la schizofrenia e disturbo bipolare, rimangono in gran parte sconosciuto. Modelli animali possono servire come strumenti essenziali per indagare l'eziologia e il trattamento di tali disturbi. Poiché l'introduzione del gene targeting tecniche, sono state indagate le funzioni di oltre il 10% di tutti i geni noti del mouse creando topi mutanti. Alcuni di questi ceppi mutanti del mouse sono stati trovati a mostrare anomalie comportamentali che ricordano umane disturbi psichiatrici. In questa recensione, discutiamo i requisiti generali per modelli animali di umane disturbi psichiatrici. Si struttura anche nostro approccio unico di reperti extrapolating nei topi per gli esseri umani e gli studi presenti su topi knockout calcineurina proencefalo specifici come un esempio. Abbiamo anche discutere l'impatto di un fenotipi su larga scala del mouse sugli studi dei disturbi psichiatrici e l'utilità potenziale di "animal-modello-matrice" di disturbi psichiatrici per lo sviluppo di agenti terapeutici adatti.

L'ablazione Genetica Della Subunità Di Recettori NMDA NR3B Mouse Rivela Fenotipi Motoneuronal E Nonmotoneuronal

The European Journal of Neuroscience. Sep, 2007  |  Pubmed ID: 17880385

NR3B è una subunità del recettore NMDA, abbondantemente espresso nei motoneuroni somatici cranici e spinali e a livelli inferiori in altre regioni del cervello così schematizzata. Recentemente, abbiamo trovato il gene umano NR3B (GRIN3B) per essere altamente geneticamente eterogenea e che circa il 10% delle mancanze di popolazione europea-americana di normale NR3B a causa di un allele null omozigoti del gene. Pertanto, è particolarmente importante capire le conseguenze fenotipiche della perdita genetica di NR3B in esseri umani e modelli animali. Forniamo qui i risultati dell'analisi del comportamento di topi geneticamente privi di NR3B, che è un modello ideale degli animali a causa di omogeneità in background genetico e ambientale. I topi NR3B(-/-) sono vitali e fertili. Coerente con l'espressione di NR3B nei motoneuroni somatici, i topi NR3B(-/-) ha mostrato un moderato ma significativo deterioramento nel motore apprendimento o coordinamento e ridotto l'attività nelle loro gabbie di casa. Notevolmente, i topi NR3B(-/-) ha mostrato un altamente maggiore interazione sociale con i loro compagni di gabbia familiare nella loro casa gabbia ma moderatamente aumentato l'ansia-come comportamento e diminuito l'interazione sociale in un ambiente nuovo, coerenza con il ruolo inibitorio di NR3B sulle funzioni dei recettori NMDA. Questo lavoro è la prima segnalazione del significato funzionale di NR3B in vivo e può dare il contributo della variabilità genetica di NR3B nell'eterogeneità fenotipica tra popolazione umana comprensione.

[Indagare Percorsi Di Geni Di Comportamento Nelle Malattie Psichiatriche: Un Approccio Mediante Una Batteria Di Test Del Comportamento Globale Su Geneticamente Ingegnerizzato Topi]

Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi = Japanese Journal of Psychopharmacology. Jun, 2008  |  Pubmed ID: 18646600

Abbiamo indagando le relazioni tra geni e comportamenti conducendo una batteria di test comportamentali sistematica e ben definiti con i topi che hanno una mutazione in un gene di interesse. La batteria di test comportamentali copre una gamma relativamente vasta di vari domini comportamentali quali apprendimento e memoria, funzioni sensoriale-motoria, emozione, motivazione e farmaco sensibilità/preferenza. Recentemente, abbiamo sottoposto i topi mancanti della calcineurina (CN), una fosfatasi della proteina calcio/calmodulina, la batteria di test del comportamento globale. I topi mutanti ha avuto un grave deficit di memoria di lavoro, aumento dell'attività dell'apparato locomotore, una ridotta interazione sociale e disabilità nell'inibizione prepulse e latente. Le anomalie dei topi mutanti CN erano sorprendentemente simili a quelle descritte per i pazienti schizofrenici. Coerentemente con questi risultati, gli studi di genetica umana in un grande campione di famiglie affette ha rilevato una significativa associazione del gene PPP3CC, che codifica per la subunità catalitica di gamma CN con schizofrenia. L'idea che le anomalie in CN signaling pathway sono coinvolti nella patogenesi della schizofrenia è coerenza con le teorie tradizionali di schizofrenia e con molti fatti noti sulla schizofrenia. Ha accumulato un enorme quantità di conoscenza su CN e, utilizzando questa informazione, gli studi sulla patogenesi/fisiopatologia della schizofrenia e suoi correlati disturbi mentali saranno potenzialmente accelerati. Discutiamo il potenziale impatto di un progetto di fenotipi su larga scala del mouse sullo studio dei disturbi psichiatrici.

Identificazione Di YWHAE, Un Gene Che Codifica Per 14-3-3epsilon, Come Un Gene Di Suscettibilità Possibili Per La Schizofrenia

Human Molecular Genetics. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18658164

Schizofrenia è un disturbo mentale complesso con un grado abbastanza elevato di ereditabilità. Anche se le cause della schizofrenia rimangono poco chiare, è ormai ampiamente accettato che è un disordine dello sviluppo neurologico e neurodegenerative, coinvolgendo disconnectivity e disturbo delle sinapsi. 1 Interrotto nella schizofrenia (DISC1) è un promettente candidato suscettibilità gene coinvolto nel neurosviluppo, tra cui la maturazione della corteccia cerebrale. Per identificare altri geni di suscettibilità per la schizofrenia, abbiamo proiettato per molecole interagenti DISC1 [nudo-come (NUDEL), lissencefalia-1 (LIS1), 14-3-3epsilon (YWHAE), il recettore del fattore di crescita legato proteina 2 (GRB2) e 5A famiglia chinesina di Kinesen1 (KIF5A)], valutare un totale di 25 tagging polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) in una popolazione giapponese. Abbiamo identificato un SNP YWHAE (rs28365859) che ha mostrato una differenza altamente significativa tra i campioni di caso e controllo, con alte frequenze minori, allele nei controlli (P(allele) = 1.01 x 10(-5) e P(genotype) = 10(-5) x 4.08 nel 1429 casi e controlli 1728). Trascrizione di RNA messaggero sia espressione della proteina 14-3-3epsilon sono stati aumentati anche nei linfociti di soggetti sani di controllo harboring omozigoti ed eterozigoti alleli minori rispetto ai soggetti omozigoti allele principali. Per indagare ulteriormente un ruolo potenziale per YWHAE nella schizofrenia, abbiamo studiato topi Ywhae(+/-) in cui il livello della proteina 14-3-3epsilon è ridotto al 50% di quello di wild-type littermates. Questi topi visualizzato difetti deboli nella memoria di lavoro nel labirinto radiale otto-braccio e moderatamente migliorato comportamento ansia-come nel labirinto-più elevato. I nostri risultati suggeriscono che la YWHAE è un gene di suscettibilità possibile che funzioni protettivo nella schizofrenia.

Ruoli Di Neurogenesi Continuo Dell'integrità Strutturale E Funzionale Del Proencefalo Adulto

Nature Neuroscience. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18758458

Neurogenesi si verifica continuamente nel proencefalo dei mammiferi adulti, ma non è ancora chiara l'importanza funzionale della neurogenesi adulta. Qui, utilizzando un metodo di etichettatura genetico nei topi adulti, abbiamo trovato che quel continua neurogenesi si traduce in sostituzione della maggior parte dei neuroni del granello nel bulbo olfattivo e una notevole aggiunta di neuroni granulo per il giro dentato ippocampale. L'ablazione genetica dei neuroni neonati in topi adulti ha portato ad una graduale diminuzione del numero di cellule granulo nel bulbo olfattivo, inibizione dell'aumento del numero di cellule granulo nel giro dentato e compromissione dei comportamenti nella memoria spaziale e contestuale, che sono conosciuti per dipendono dall'ippocampo. Questi risultati suggeriscono che neurogenesi continua è richiesta per la manutenzione e la riorganizzazione del sistema intero Interneurone nel bulbo olfattivo, la modulazione e la raffinatezza dei circuiti neuronali esistenti nel giro dentato e i comportamenti normali coinvolti nella memoria ippocampale-dipendente.

Deficit Di Alfa-CaMKII Provoca Immaturo Giro Dentato, Un Endophenotype Romanzo Candidato Dei Disturbi Psichiatrici

Molecular Brain. 2008  |  Pubmed ID: 18803808

Chiarire i fattori genetici e neurali sottostante malattia psichiatrica è ostacolata dalla attuali metodi di diagnosi clinica. L'identificazione e l'indagine di endofenotipi clinici può essere una soluzione, ma rappresenta una sfida considerevole nei soggetti umani. Qui riportiamo che topi eterozigoti per una mutazione null dell'alfa-isoforma di calcio/calmodulina-dependent protein kinase II (alfa-CaMKII + /-) hanno profondamente alterato sviluppo neuronale e comportamenti nel giro dentato (DG). Le anomalie comportamentali includono un grave deficit di memoria di lavoro e un ritmo esagerato infradian, che sono simili ai sintomi di schizofrenia, disturbo bipolare dell'umore e altri disturbi psichiatrici. Transcriptome analisi dell'ippocampo di questi mutanti ha rivelato che i livelli di espressione dei geni più di 2000 sono state significativamente modificati. Sorprendentemente, tra il 20 la maggior parte dei geni downregolata, 5 era altamente selettiva espressione DG. Mentre BrdU incorporato le cellule nel topo mutante che DG è stata aumentata di oltre il 50 per cento, il numero di neuroni maturi della DG è stato drasticamente diminuito. Caratteristiche morfologiche e fisiologiche dei neuroni DG i mutanti sono stati sorprendentemente simili a quelle dei neuroni immaturi del DG nei roditori normale. Inoltre, espressione di c-Fos della DG dopo la scossa elettrica è stata quasi completamente e in modo selettivo abolì i mutanti. Statistica clustering dei cervelli umani post-mortem usando 10 geni differenzialmente espressi in mutante topi sono stati utilizzati per classificare gli individui in due raggruppamenti, uno dei quali conteneva 16 dei 18 pazienti schizofrenici. Quasi la metà delle sonde differenzialmente espressi nel cluster di schizofrenia-arricchito con codifica geni che sono coinvolti nella neurogenesi o nella migrazione neuronale/maturazione, tra cui calbindin, un marker dei neuroni maturi DG. Basato su questi risultati, proponiamo che una DG"immature" in età adulta potrebbe indurre alterazioni nel comportamento e servire come un endophenotype candidati promettenti di schizofrenia e altri disturbi psichiatrici umane.

Fenotipi Comportamentali Completo Di Topi Knockout-calpastatin

Molecular Brain. 2008  |  Pubmed ID: 18803809

Calpastatin è un inibitore endogeno di calpaina, proteasi intracellulari attivati dal calcio. È stato suggerito di essere coinvolto nei meccanismi molecolari di plasticità a lungo termine ed excitotoxic percorsi. Tuttavia, le funzioni di calpastatin in vivo sono ancora in gran parte sconosciute. Per esaminare il ruolo fisiologico di calpastatin, abbiamo sottoposto topi knockout calpastatin a una batteria di test del comportamento globale.

Ridotta Ritenzione Di Memoria a Lungo Termine E La Memoria Di Lavoro in Topi Mutanti Sdy Con Una Delezione Nel Dtnbp1, Un Gene Di Suscettibilità Per La Schizofrenia

Molecular Brain. 2008  |  Pubmed ID: 18945333

Schizofrenia è una malattia genetica complessa causata da molteplici fattori genetici e ambientali. La proteina dystrobrevin-1 (DTNBP1: DBNDD1-1) gene è un gene maggiore suscettibilità per la schizofrenia. Variazioni genetiche in DTNBP1 sono associati con le funzioni cognitive, funzione memoria e capacità cognitiva generale e caratteristiche cliniche dei pazienti con schizofrenia sintomi negativi e declino cognitivo. Poiché la ridotta espressione di DBNDD1-1 è stata osservata nei cervelli post-mortem di pazienti con schizofrenia, il topo di sandy (sdy), che ha una delezione del gene Dtnbp1 ed non esprime proteine DBNDD1-1, potrebbe essere un modello animale di schizofrenia. Per risolvere questo problema, abbiamo svolto un'analisi completa del comportamento del mouse sdy in questo studio.

Topi Privi Del Gene Kf-1 Mostrano Maggiore Ansia-ma Non Disperazione-come Comportamento

Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2008  |  Pubmed ID: 18958194

KF-1 originalmente è stato identificato come una proteina codificata dal gene umano con maggiore espressione nella corteccia cerebrale di un paziente con malattia di Alzheimer. Nel cervello del mouse, kf-1 mRNA viene rilevata principalmente nell'ippocampo e cervelletto e kf-1 gene expression è elevata anche nella corteccia frontale del ratto dopo trattamenti antidepressivi cronica. KF-1 da intermediario ubiquitination E2-dipendente e può modulare livelli di proteina cellulare come una E3 ubiquitina ligasi, anche se le proteine bersaglio non sono ancora identificati. Per chiarire il ruolo di kf-1 nel sistema nervoso centrale, abbiamo generato topi knockout kf-1 dal gene targeting, usando la ricombinazione Cre-lox. I topi kf-1(-/-) risultante erano normali e sani in apparenza. Analisi comportamentale ha rivelato che kf-1(-/-) topi ha dimostrato significativamente maggiore ansia-come comportamento, confrontato con kf-1(+/+) littermates nella transizione luce/buio ed elevato più test del labirinto; Tuttavia, differenze significative sono state osservate nella locomozione esplorativa utilizzando il test di campo aperto o nella disperazione del comportamento utilizzando la forzata nuotano e sospensione prove di coda. Queste osservazioni suggeriscono che KF-1 elimina selettivamente l'ansia in condizioni fisiologiche, probabilmente attraverso modulando i livelli di proteina delle sue destinazioni sconosciute. È interessante notare che, kf-1(-/-) topi esposti inibizione prepulse significativamente aumentata, che di solito è ridotta nei pazienti schizofrenici umani. Così, i topi kf-1(-/-) forniscono un nuovo modello animale per chiarire i meccanismi molecolari delle malattie psichiatriche come la depressione/ansia e possono essere utili per lo screening di composti romanzo ansiolitici/antidepressivi.

Normale Funzione Respiratoria Mitocondriale è Essenziale Per La Memoria Remota Spaziale Nei Topi

Molecular Brain. 2008  |  Pubmed ID: 19087269

DNA mitocondriale (mtDNA) con mutazioni patogene è stato trovato in pazienti con disturbi cognitivi. Tuttavia, poco è noto circa se le mutazioni patogene del DNA mitocondriale e le carenze di respirazione mitocondriale risultante contribuiscono alla espressione di alterazioni cognitive, come ad esempio disturbi dell'apprendimento e della memoria. Per rispondere a questo punto, abbiamo utilizzato due gruppi di topi trans-mitocondriali (mito-topi) con eteroplasmia per wild-type e mtDNA pathogenically eliminati (Δ); il gruppo "basso" ha trasportato 50% o meno ΔmtDNA e il gruppo "alta" trasportato più di 50% ΔmtDNA.

[Geni, Comportamenti E Disturbi Psichiatrici]

Tanpakushitsu Kakusan Koso. Protein, Nucleic Acid, Enzyme. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 21089339

Fenotipi Comportamentali Completo Del Recettore Rianodinico Tipo 3 Topi Knockout Di (RyR3): Ridotta La Durata Di Contatto Sociale Nelle Due Prove Di Interazione Sociale

Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2009  |  Pubmed ID: 19503748

Regolazione dinamica della concentrazione intracellulare di Ca2 + è cruciale per varie funzioni neuronali come espressione genica e plasticità e trasmissione sinaptica. Rianodinico recettori (RyRs) sono una famiglia di canali di rilascio del calcio intracellulare che mediano il rilascio di calcio indotto da calcio dal reticolo endoplasmatico. Tra le tre isoforme di RyR, RyR3 è preferenzialmente espressi nel cervello soprattutto nell'ippocampo e striato. Per studiare gli effetti del comportamento del deficit di RyR3, abbiamo sottoposto RyR3 ko (RyR3-/-) topi di una batteria di test comportamentali. RyR3-/-mice esposte significativamente diminuita durata contatto sociale in due prove differenti di interazione sociale, dove due topi possono liberamente muoversi e prendere contatti con l'altro. Sono esposte anche iperattività e lievemente ridotta inibizione prepulse e inibizione latente mentre essi non mostrano anomalie significative nel lavoro e la funzione motoria e fanno riferimento a test di memoria. Questi risultati indicano che il RyR3 ha un ruolo importante nel comportamento sociale e dell'attività dell'apparato locomotore.

Comportamento Sociale Anormale, Iperattività, Ridotta Memoria Spaziale Remota E Aumentato Dopaminergici D1-mediata Segnalazione Neuronale Ossido Nitrico Sintasi Topi Knockout

Molecular Brain. 2009  |  Pubmed ID: 19538708

Neuronale ossido nitrico sintetasi (nNOS) sono coinvolto nella regolazione di una popolazione eterogenea di sistemi Messaggero intracellulare nel cervello. Negli esseri umani, anormale metabolismo ossido nitrico/NOS è suggerito per contribuire alla patogenesi e fisiopatologia di alcuni disturbi neuropsichiatrici, come la schizofrenia e disturbo bipolare. Topi con distruzione mirata del gene nNOS esibiscono comportamenti anomali. Qui, abbiamo sottoposto nNOS topi knockout (KO) ad una batteria di test comportamentali per indagare ulteriormente il ruolo della nNOS nelle funzioni neuropsychiatric. Abbiamo anche esaminato il ruolo della nNOS in dopamina/DARPP-32 segnalazione in fettine striatali da topi KO nNOS e gli effetti della somministrazione di un agonista del recettore D1 della dopamina sul comportamento nei topi KO nNOS.

Comportamento Anomalo in Un Modello Murino Di Cromosoma-progettato Per La Duplicazione Di 15q11-13 Umano Visto Nell'autismo

Cell. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19563756

Notevole evidenza suggerisce che le anomalie cromosomiche contribuiscono al rischio di autismo. La duplicazione del cromosoma umano 15q11-13 è conosciuta per essere la più frequente anomalia citogenetica nell'autismo. Noi abbiamo modellato questo cambiamento genetico nei topi utilizzando ingegneria cromosoma per generare una duplicazione di 6,3 Mb del gruppo linkage conservato sul cromosoma mouse 7. I topi con una duplicazione paterna visualizzare scarsa interazione sociale, rigidità comportamentale, vocalizzazioni ultrasoniche anormale e correla di ansia. Un aumento snoRNA MBII52 all'interno della regione duplicata, che interessano il recettore della serotonina 2 c (5-HT2cR), si correla con alterata risposta Ca(2+) intracellulare ha suscitato da un agonista 5-HT2cR in neuroni di topi con una duplicazione paterna. Questo modello di mouse cromosoma-ingegnerizzato per l'autismo sembra replicare i vari aspetti dell'umani fenotipi autistici e convalida la rilevanza delle anormalità del cromosoma umano. Questo modello sarà facilitare avanti genetica dei disturbi dello sviluppo cerebrale e servire come uno strumento prezioso per lo sviluppo terapeutico.

Topi Con Mielina Alterata Proteolipid Proteina Gene Expression Display Deficit Cognitivi Accompagnato Da Anormale Neuron-glia Interazioni E Ridotta Velocità Di Conduzione

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19571127

Velocità di conduzione (CV) di assoni mielinizzati ha dimostrato di essere regolata da oligodendrociti anche dopo che è stata completata la mielinizzazione. Tuttavia, come oligodendrocytes myelinating regolare CV, e qual è il significato del presente regolamento per il funzionamento normale del cervello rimangono sconosciute. Per rispondere a queste domande, abbiamo analizzato una linea di mouse transgenici harboring extra copie della proteina mielinica proteolipid 1 (plp1) gene (plp1(tg/-) topi) a 2 mesi di età. In questa fase, i topi plp1(tg/-) hanno una struttura di mielina inalterato con una distribuzione di canale ionico comparenti normalmente, ma il CV in tutti i tratti assonali testato nel SNC è notevolmente ridotta. Abbiamo anche trovato diminuito diametro assonale e strutture paranodali leggermente anormale, che può essere una causa per la ridotta CV interessante ha mostrati i topi plp1(tg/-) alterato l'ansia-come comportamenti, ridotte prepulse inibizioni, spaziale, deficit di apprendimento, deficit di memoria di lavoro, che sono tutti comportamenti di schizofrenia. I nostri risultati implicano che possono causare anomalie nelle interazioni neuroni-glia presso le giunzioni paranodali CV ridotto nel sistema nervoso centrale, che poi induce anomalie comportamentali legati alla schizofrenia.

Interazione Ambiente-genoma Intrauterina E Sviluppo Dei Bambini (4): Phenotypying Di Cervello-comportamento Di Topi Geneticamente Usando Una Batteria Di Test Comportamentale Globale Sulla Ricerca Di Disturbi Neuropsichiatrici

The Journal of Toxicological Sciences. 2009  |  Pubmed ID: 19571483

Nonostante gli sforzi di ricerca massiccia, l'esatta patogenesi e fisiopatologia dei disturbi psichiatrici come la schizofrenia e disturbo bipolare, rimangono in gran parte sconosciuto. Modelli animali possono servire come strumenti essenziali per indagare l'eziologia e il trattamento di tali disturbi. Alcuni ceppi mutanti di topo sono state trovate a mostrare anomalie comportamentali che ricordano umane disturbi psichiatrici. Qui si struttura il nostro approccio unico di estrapolare risultati nei topi per gli esseri umani e presenti studi sui topi knockout eterozigoti (alfa-CaMKII + /-) Alfa-CaMKII come esempi. Alfa-CaMKII + topi hanno profondamente comportamento e sviluppo neuronale compromesso nel giro dentato (DG). Le anomalie comportamentali includono un grave deficit di memoria di lavoro e un ritmo esagerato infradian, che sono simili ai sintomi di schizofrenia, disturbo bipolare dell'umore e altri disturbi psichiatrici. Conducendo una serie di esperimenti, abbiamo scoperto che quasi tutti i neuroni nel mutante DG erano molto simili ai neuroni immaturi DG della normale roditori. In altre parole, alfa-CaMKII + topi hanno una DG"immature". Abbiamo proposto che una DG"immature" in età adulta potrebbe indurre alterazioni nel comportamento e servire come un endophenotype candidati promettenti di schizofrenia e altri disturbi psichiatrici umane. Inoltre è discusso l'impatto di un fenotipi su larga scala del mouse sugli studi dei disturbi psichiatrici e l'utilità potenziale di "animal-modello-matrice" di disturbi psichiatrici per lo sviluppo di agenti terapeutici adatti.

Inibizione Di Calpaina Aumenta LIS1 Espressione E Salvò Parzialmente Fenotipi in Vivo in Un Modello Murino Di Lissencefalia

Nature Medicine. Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19734909

La lissencefalia è una malattia neurologica devastante causata dal difettoso migrazione neuronale. LIS1 (simbolo ufficiale PAFAH1B1, platelet-activating factor acetylhydrolase, isoforma 1b, subunità 1) è stato identificato come il gene mutato in individui con Lissencefalia, e si è scoperto che regolano la dineina citoplasmatica funzione e localizzazione. Qui mostriamo l'inibizione o atterramento di calpains protegge LIS1 da proteolisi, con conseguente aumento degli importi LIS1 in cellule di fibroblasti embrionali del mouse Lis1(+/-) e salvataggio della distribuzione aberrante della dineina citoplasmatica, mitocondri e vescicole di beta-COP-positivo. Ci mostrano anche che gli inibitori calpain migliorano la migrazione neuronale dei neuroni granulari cerebellari Lis1(+/-). Iniezione intraperitoneale dell'inibitore calpain ESGONALE di dighe Lis1(+/-) incinte salvata morte apoptotic delle cellule neuronali e difetti di migrazione neuronale in Lis1(+/-) prole. Inoltre, nell'utero atterramento di calpaina da short hairpin RNA salvato difettoso stratificazione corticale nei topi Lis1(+/-). Così, calpaina inibizione è un intervento terapeutico potenziale per lissencefalia.

Modifiche Di Attività Neurale Sottostante Il Deficit Di Memoria Di Lavoro Nei Topi Knockout Eterozigoti Alfa-CaMKII

Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2009  |  Pubmed ID: 19750198

L'alfa-isoforma di calcio/calmodulina-dependent protein kinase II (alfa-CaMKII) è abbondantemente espresso nel proencefalo ed è considerato di avere un ruolo essenziale nella plasticità sinaptica e la funzione cognitiva. In precedenza, abbiamo segnalato che topi eterozigoti per una mutazione della Alfa-CaMKII (alfa-CaMKII + /-) null profondamente hanno comportamenti inclusi un grave deficit di memoria del lavoro, è un endophenotype di schizofrenia e altri disturbi psichiatrici. Inoltre, abbiamo scoperto che quasi tutti i neuroni nel giro dentato (DG) dei topi mutanti non è riuscito a maturare a livello molecolare, morfologica ed elettrofisiologica. Nel presente studio, per identificare i substrati cerebrali del deficit di memoria di lavoro in topi mutanti, abbiamo esaminato l'espressione dei geni inizio immediati (gambe), c-Fos e Arc, nel cervello dopo una versione di memoria di lavoro del labirinto radiale otto-braccio di prova. espressione di c-Fos è stato abolito quasi completamente della DG e fu ridotto in modo significativo nei neuroni nelle zone CA1 e CA3 dell'ippocampo, amigdala centrale e corteccia prefrontale mediale (mPFC). Tuttavia, espressione di c-Fos era intatto nel entorinale e cortecce visive. Studi di immunoistochimica utilizzando topi transgenici arco promotore guidato dVenus dimostrato che attivazione genica arco dopo il compito di memoria di lavoro si è verificato nei neuroni maturi, ma non immaturi della DG di topi wild-type. Questi risultati suggeriscono approfondimenti cruciale per i circuiti neurali sottostanti trasformazione spaziale mnemonico durante un compito di memoria di lavoro e suggeriscono il coinvolgimento di alfa-CaMKII nella corretta maturazione e integrazione della DG neuroni in questi circuiti.

KF-1 Ubiquitina Ligasi: Un Soppressore Di Ansia

Frontiers in Neuroscience. May, 2009  |  Pubmed ID: 19753093

L'ansia è un istinto che può avere sviluppato per promuovere la sopravvivenza adattiva di eludere il pericolo di inutile. Tuttavia, l'ansia eccessiva è dirompente e può essere un disturbo di base di altre malattie psichiatriche come la depressione. KF-1, un'ubiquitina ligasi situata sul reticolo endoplasmatico (ER), può prevenire l'ansia eccessiva; KF-1(-/-) topi presentano selettivamente elevato ansia-come comportamento contro luce o altezze. Si è congetturato che KF-1 degrada alcune proteine bersaglio, responsabile per la promozione di ansia, attraverso il pathway di degradazione ER-associati, simile alla parkina nella malattia di Parkinson (MdP). Parkin, un altro ER-ubiquitina ligasi, impedisce la degenerazione dei neuroni dopaminergici degradando le proteine bersaglio responsabile PD molecolare gli studi filogenetici hanno rivelato che il prototipo di kf-1 apparso in fase molto precoce dell'evoluzione animale ma è stato perso, a differenza di parkin, del lignaggio di Drosophila. Pertanto, kf-1(-/-) topi potrebbero essere un potente strumento per chiarire i meccanismi molecolari coinvolti nella regolazione emotiva e per lo screening di composti romanzo ansiolitici/antidepressivi.

Anomalie Nella Struttura Del Cervello E Comportamento in Topi Mutanti GSK-3

Molecular Brain. 2009  |  Pubmed ID: 19925672

Glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) è un'ampiamente espresso ed altamente conservato serina/treonina chinasi di proteina codificata da due geni che generano due proteine correlate: GSK-3alfa e GSK-3 β. Topi privi di un gene funzionale di GSK-3 sono stati progettati nel nostro laboratorio; sono vitali e visualizzare la sensibilità all'insulina. In questo studio, noi abbiamo caratterizzato funzioni cerebrali di GSK-3alfa KO topi utilizzando una batteria ben consolidata di test comportamentali insieme analisi neurochimica e neuroanatomiche.

Nardilysin Regola La Maturazione Assonale E Mielinizzazione Nella Centrale E Sistema Nervoso Periferico

Nature Neuroscience. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19935654

Mielinizzazione e maturazione assonale sono processi essenziali per la creazione di un'efficiente rete di segnalazione neuronale. Abbiamo trovato che nardilysin (N-arginina bibasico convertasi, noto anche come Nrd1 e NRDc), un esaltatore di metalloendopeptidase della proteina ectodomain spargimento, è un regolatore critico di questi processi. Nrd1-/-mice avevano cervelli più piccoli e una sottile corteccia cerebrale, in cui c'erano meno mielinizzati fibre con guaine mieliniche più sottili e più piccoli diametri assone. Abbiamo anche trovato ipomielinizzazione nel sistema nervoso periferico (PNS) di Nrd1-/-mice. Neurone-specifico iperespressione del NRDc indotta da hypermyelination, che indica che il livello di NRDc neuronale regola lo spessore della guaina mielinica. Coerentemente con questi risultati, Nrd1-/-mice avevano alterato le attività motorie e deficit cognitivi. Inoltre, NRDc enhanced ectodomain spargimento di neuregulin1 (NRG1), che è un regolatore master della mielinizzazione nel PNS. Sulla base di questi dati, proponiamo che NRDc regola maturazione assonale e la mielinizzazione nel CNS e PNS, in parte, attraverso la modulazione della NRG1 spargimento.

SDOP-DB: Un Database Comparativo Di Protocollo Standardizzato Per Analisi Fenotipica Del Mouse

Bioinformatics (Oxford, England). Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20194625

Questo articolo riporta lo sviluppo di SDOP-DB, che può fornire un confronto facile, preciso e dettagliato dei protocolli sperimentali utilizzati nelle analisi fenotipica del mouse tra istituti o laboratori. Perché SDOP-DB è pienamente compatibile con gli standard internazionali, può agire come un fondamento pratico per condivisione internazionale e l'integrazione delle informazioni fenotipiche del mouse. DISPONIBILITÀ: SDOP-DB (http://www.brc.riken.jp/lab/bpmp/SDOP/).

Analisi Completa Del Comportamento Di Topi Knockout Di Calcio/calmodulina-dipendente Della Proteina Chinasi IV

PloS One. 2010  |  Pubmed ID: 20209163

Calcio-calmodulina dipendente dalla proteina chinasi IV (CaMKIV) è una proteina chinasi che attiva il fattore di trascrizione CREB, la proteina elemento AMP ciclico-risposta. CREB è un fattore di trascrizione chiave nel consolidamento di memoria e plasticità sinaptica. Per chiarire gli effetti comportamentali del deficit di CaMKIV, abbiamo sottoposto topi knockout (KO CaMKIV) CaMKIV ad una batteria di test comportamentali. CaMKIV KO non avuto nessun effetti significativi sulle attività dell'apparato locomotore, coordinazione motoria, interazione sociale, sensibilità di dolore, inibizione prepulse, attenzione o depressione-come comportamento. Coerente con precedenti relazioni, CaMKIV KO topi esposti ritenzione compromessa in una paura condizionata test 28 giorni dopo l'allenamento. Al contrario, tuttavia, CaMKIV KO topi non hanno mostrato alcun deficit performance test in evitamento passivo, uno dei più comunemente usati paura memoria paradigmi, 28 giorni dopo l'allenamento, suggerendo che la memoria remota paura è intatta. CaMKIV KO topi esposti intatto riferimento spaziale memoria apprendimento nel labirinto circolare Barnes e normale memoria di lavoro spaziale in un labirinto di otto-braccio radiale. CaMKIV KO topi ha mostrato anche leggermente diminuita l'ansia-come comportamento, suggerendo che CaMKIV è coinvolto nella regolazione di comportamento emotivo. Questi risultati indicano che CaMKIV potrebbe non essere indispensabile per paura di memoria o memoria spaziale, anche se è possibile che l'attività di altri meccanismi neurali o segnalazione percorsi compensare il deficit di CaMKIV.

[Giro Dentato Immaturo Come Un Endophenotype Candidato Dei Disturbi Psichiatrici]

Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi = Japanese Journal of Psychopharmacology. Jun, 2010  |  Pubmed ID: 20666142

Nonostante gli sforzi di ricerca massiccia, l'esatta patogenesi e fisiopatologia dei disturbi psichiatrici come la schizofrenia e disturbo bipolare, rimangono in gran parte sconosciuto. Modelli animali possono servire come strumenti essenziali per indagare l'eziologia e il trattamento di tali disturbi. Alcuni ceppi mutanti di topo sono state trovate a mostrare anomalie comportamentali che ricordano umane disturbi psichiatrici. Qui si struttura il nostro approccio unico di estrapolare risultati nei topi per gli esseri umani e presenti studi sui topi knockout eterozigoti (alfa-CaMKII HKO) Alfa-CaMKII come esempi. Alfa-CaMKII HKO topi hanno profondamente comportamento e sviluppo neuronale compromesso nel giro dentato (DG). Le anomalie comportamentali includono un grave deficit di memoria di lavoro e un ritmo esagerato infradian, che sono simili ai sintomi di schizofrenia, disturbo bipolare dell'umore e altri disturbi psichiatrici. Conducendo una serie di esperimenti, abbiamo scoperto che quasi tutti i neuroni nel mutante DG erano molto simili ai neuroni immaturi DG della normale roditori. In altre parole, alfa-CaMKII HKO topi hanno una DG"immature". Abbiamo proposto che una DG"immature" in età adulta potrebbe indurre alterazioni nel comportamento e servire come un endophenotype candidati promettenti di schizofrenia e altri disturbi psichiatrici umane.

Profili Comportamentali Delle Tre C57BL/6 Substrains

Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2010  |  Pubmed ID: 20676234

C57BL/6 ceppi inbred di topi sono ampiamente utilizzati nella ricerca transgenica e knockout. Per valutare gli effetti della funzione di perdita e guadagno di funzione del gene di interesse, comportamenti animali spesso sono esaminati. Tuttavia, un problema di C57BL/6 substrains che non è sempre apprezzato è che i comportamenti sono noti per essere fortemente influenzato dal background genetico. Per indagare le caratteristiche comportamentali di C57BL/6 substrains, abbiamo sottoposto C57BL/6J, C57BL/6N e topi C57BL/6 C a una batteria di test di comportamento. Abbiamo effettuato un'analisi regolare scala, in cui le condizioni sperimentali sono stati strettamente controllate, sia analisi su larga scala dal gran numero di dati comportamentali che abbiamo raccolto finora attraverso la batteria di test comportamentale globale applicata a 700-2.200 topi in totale. Differenze significative tra i substrains sono state trovate nei risultati di vari test comportamentali, tra cui il campo aperto, rotarod, elevated plus maze, inibizione prepulse, nuotata forzata Porsolt e spaziale versione di memoria di lavoro del labirinto radiale otto-braccio. I nostri risultati mostrano una divergenza delle prestazioni comportamentali C57BL/6 substrains, che suggeriscono che piccole differenze genetiche possono avere una grande influenza sui fenotipi comportamentali. Così, background genetico di diversi substrains dovrebbe essere attentamente scelti, equiparato e considerato nell'interpretazione dei fenotipi comportamentali mutanti.

Fosforilazione Della Tirosina Evocato Da Stress Del Segnale Normativo Proteina α Regola Comportamentale Immobilità Nel Test Di Nuoto Forzato

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20685990

Grave stress induce cambiamenti nella funzione neuronale che sono implicati nei disturbi legati allo stress, come la depressione. I meccanismi molecolari alla base della risposta del cervello allo stress rimangono principalmente sconosciuti, tuttavia. Segnale normativo proteina alfa (SIRPalpha) è una proteina della superfamiglia Ig che subisce la fosforilazione della tirosina e associa la fosfatasi tirosina della proteina Shp2. Qui mostriamo che topi che esprimono una forma di SIRPalpha che manca la maggior parte della regione citoplasmatica manifestano prolungata immobilità (depressione-come comportamento) nel test di nuoto forzato (FS). FS stress indotto fosforilazione della tirosina marcato di SIRPalpha nel cervello di topi wild-type attraverso l'attivazione della famiglie chinasi Src. Il ligando SIRPalpha CD47 era importante per tale fosforilazione SIRPalpha e mouse carenti CD47 manifestano anche prolungata immobilità nel test di FS. Inoltre, fosforilazione della tirosina stress-induced FS della subunità NR2B del NMDA sottotipo di recettore del glutammato e il K +-subunità del canale Kvbeta2 è stato regolato da SIRPalpha. Così, la fosforilazione della tirosina di SIRPalpha è importante per la regolazione del comportamento depressione-come nella risposta del cervello allo stress.

Espressione Di Triptofano 2,3-diossigenasi in Cellule Mature Granulo Del Giro Dentato Topo Adulto

Molecular Brain. 2010  |  Pubmed ID: 20815922

Nuove cellule granulo sono continuamente generate nel giro dentato dell'ippocampo adulto. Durante la maturazione delle cellule di granuli, i meccanismi che differenziano nuove cellule non solo descrivono il grado di differenziazione delle cellule, ma anche fondamentalmente regolano la progressione del differenziamento cellulare. Qui, descriviamo un gene, triptofano 2,3-diossigenasi (TDO), cui espressione distingue le cellule staminali da più differenziato delle cellule fra il granulo cellule del giro dentato topo adulto. L'uso di marcatori di proliferazione, progenitori neurali e le cellule granulo immaturo e maturo ha indicato che il TDO è stato espresso in cellule mature e in alcune cellule immature. Nei topi eterozigoti per l'alfa-isoforma di calcio/calmodulina-dependent protein kinase II, in cui le cellule del granulo giro dentato non riescono a maturare normalmente, immunoreattività TDO era sostanzialmente downregolata nelle cellule granulo giro dentato. Inoltre, un 5-bromo-2'-deoxyuridine etichettatura esperimento ha rivelato che i nuovi neuroni cominciarono a esprimere TDO tra 2 e 4 wk dopo i neuroni sono stati generati, quando si è verificato l'assoni e dendriti delle cellule di granuli sviluppate e pervasivi. Questi risultati indicano che il TDO potrebbe essere necessario in una fase avanzata del granulo cell sviluppo, come ad esempio durante la crescita assonale e dendritica, pervasivi e la sua maturazione.

Una Ridotta Attività Esplorativa in Un Modello Murino Di Sindrome Di Duplicazione 15q; Implicazioni Per Disturbo Della Serotonina Di Segnalazione

PloS One. 2010  |  Pubmed ID: 21179543

Disturbi dello spettro autistico (ASD) hanno raccolto l'attenzione significativa come un importante raggruppamento di disturbi dello sviluppo cerebrale. Recenti studi di genomici hanno rivelato che ha ereditato o de novo variazioni numeri di copie (CNV) sono significativamente coinvolti nella fisiopatologia dell'ASD. In un precedente rapporto dal nostro laboratorio, abbiamo generato topi con CNV come un modello di ASD, con un cromosoma duplicato del mouse 7 C che è orthologous a umano cromosoma 15q11-13. Analisi comportamentale rivelato paterna duplicati (patDp / +) topi visualizzato comportamenti anomali che ricorda i sintomi di asd. Nel presente studio, abbiamo esteso queste scoperte eseguendo vari test comportamentali con C57BL/6J patDp / + mouse e completo misura livelli di monoamine cerebrali con ex vivo cromatografia liquida ad alta prestazione. Rispetto al wild-type controlli, patDp / + topi esposti diminuita attività motorio ed esplorativa nella prova in campo aperto, Y-labirinto test e test di paura condizionata. Inoltre, i livelli di una ridotta attività superarono aumento dell'appetito indotto da 24 ore di privazione di cibo nel test alimentazione soppressi novità. Livelli di serotonina in diverse regioni del cervello dell'adulto patDp / + topi erano inferiori a quelle del selvaggio-tipo controllo, senza modifiche simultanee in livelli cerebrali di dopamina o noradrenalina. Inoltre, l'analisi delle monoamine nelle fasi di sviluppo postnatale dimostrato cervello ridotti livelli di serotonina nel giovane patDp / + topi. Questi risultati suggeriscono che un sistema serotoninergici cerebrali perturbato, soprattutto durante lo sviluppo postnatale, possa generare dei fenotipi di patDp / + topi.

L'influenza Del Hypoperfusion Cerebrale Cronica Sulla Funzione Cognitiva E Metabolismo β Amiloide in APP Con Sovraesprimono Relativa Topi

PloS One. 2011  |  Pubmed ID: 21305033

Cognitivo derivanti dall'insufficienza cerebrovascolare è stato definito vascular cognitive impairment ed è generalmente accettato di essere distinto dal morbo di Alzheimer, risultante da un processo di neurodegenerative. Tuttavia, è chiaro che questa dicotomia semplice potrebbe essere necessario revisione alla luce apparente occorrenza di diverse funzionalità condivise tra il morbo di Alzheimer e deterioramento cognitivo vascolare. Tuttavia, resta ancora in gran parte sconosciuto se l'onere di Neuropatologia vascolari e Alzheimer-tipo sono indipendenti o interdipendenti. Quindi, abbiamo valutato se il hypoperfusion cerebrale cronica influenza le capacità cognitive o deposizione di amiloide β in proteina precursore dell'amiloide (APP) con sovraesprimono relativa topi transgenici.

Sinaptica E3 Ligasi SCRAPPER in Contestuale Paura Condizionata: Vasto Fenotipi Comportamentali Dei Topi Mutanti Finalizzata All'immissione Di Eterozigote E Con Sovraesprimono Relativa in Scrapper

PloS One. 2011  |  Pubmed ID: 21390313

SCRAPPER, una proteina della F-scatola codificato da FBXL20, è una subunità della ligasi di ubiquitin E3 tipo SCF. SCRAPPER localizza sinapsi e si lega direttamente alla molecola interagendo Rab3 1 (RIM1), un fattore essenziale per il rilascio della vescicola sinaptica, così disciplina la trasmissione neurale via RIM1 degradazione. Un difetto di SCRAPPER porta ad anomalie dei neurotrasmettitori, che successivamente potrebbero risultare in neurodegenerative fenotipi. Perché è probabile che l'alterazione della trasmissione neurale in topi mutanti Scrapper possono influenzare la loro condizione sistemica, abbiamo analizzato i fenotipi comportamentali dei topi con diminuita o aumentata la quantità di SCRAPPER. Abbiamo effettuato una serie di batterie di test comportamentali per topi mutanti Scrapper. Topi transgenici Scrapper all SCRAPPER nell'ippocampo non ha mostrato alcuna differenza significativa in ogni test sostenuto in questo manoscritto rispetto a topi wild-type. D'altra parte, gli eterozigoti di Scrapper topi knockout [SCR (+ /-)] hanno mostrato differenze significative nella contestuale ma non anticipatamente paura condizionata test. Inoltre, in alcuni test che riflette l'ansia, che implica la perdita delle funzioni di SCRAPPER nell'ippocampo alterato SCR (+ /-) topi. I fenotipi comportamentali delle Scrapper topi mutanti suggeriscono quella degradazione molecolare conferito da SCRAPPER giocano un ruolo importante nella formazione di memoria ippocampale dipendente dalla paura.

Proencefalo Specifici Costitutivamente Attivi CaMKKα Topi Mostrano Deficit Nella Memoria a Lungo Termine Ippocampo-dipendente

Neurobiology of Learning and Memory. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21558011

La cascata di chinasi Ca(2+)/calmodulina (CaM) è attivata da Ca(2+) afflusso attraverso canali voltaggio-dipendenti Ca(2+) e il recettore NMDA. Chinasi della chinasi della CaM (CaMKK), la chinasi più a monte della cascata della chinasi CaM, fosforila e attiva sia chinasi CaM I (CaMKI) e CaMKIV, con conseguente attivazione dell'AMP ciclico-responsive element binding protein (CREB)-trascrizione del gene dipendente. Utilizzando tecniche transgeniche, abbiamo creato topi mutanti in cui una forma di CaMKK1, la proteina di dominio troncato automatico, costitutivamente attiva è sovraespresso in particolare il proencefalo. In questi topi, anche se le prestazioni era normale in attività basale e memoria a breve termine, disturbi specifici sono stati mostrati nella memoria a lungo termine ippocampo-dipendente dopo formazione in compiti di memoria spaziale e contestuale paura condizionata. Nei neuroni colti di questi topi, fosforilazione della CaMKI è stata aumentata significativamente negli Stati basali, considerando che la fosforilazione della gamma di CaMKI attività di brain-derived neurotrophic factor (BDNF) e stimolazione KCl era significativamente diminuita nei topi mutanti. I nostri risultati definiscono un ruolo critico per CaMKKα nella plasticità sinaptica e la conservazione della memoria a lungo termine ippocampo-dipendente.

Topi Transgenici P301S Mutante Umano Tau Manifestano I Primi Sintomi Di Tauopatie Umano Con Demenza E Alterata Sensomotorio Gating

PloS One. 2011  |  Pubmed ID: 21698260

Tauopatie sono malattie neurodegenerative, caratterizzate dall'accumulo di proteina tau anormale che portano alla disfunzione cognitiva e/o motore. Per comprendere la relazione tra patologia tau e disturbi comportamentali, abbiamo valutato esaurientemente anomalie comportamentali in un modello di mouse Taupatie che esprimono la proteina tau mutante di P301S umana nella fase iniziale della malattia per rilevare le sue iniziali manifestazioni neurologiche. Anomalie comportamentali, illustrati da testare sul campo aperto, elevated plus-maze prova, prova della piastra calda, prova Y-labirinto, test del labirinto di Barnes, test di Morris water maze o contestuale paura condizionata test, ricapitolato il deficit neurologici di umano tauopatie con demenza. Inoltre, abbiamo scoperto che prepulse inibizione (PPI), un marker di gating sensitivo-motoria, è stato migliorato in questi animali simultaneamente con modifiche neuropatologiche iniziale in regioni del cervello associate. Questa scoperta fornisce la prova che il nostro modello di mouse Taupatie Visualizza rieducazione anomalie nella fase prodromica di malattia, poiché la valorizzazione del PPI è caratteristica della amnestica mild cognitive impairment, una transizione tra l'invecchiamento normale e la demenza come il morbo di Alzheimer (AD), in contrasto con PPI attenuato nei pazienti AD. Pertanto, la valutazione di gating sensomotorio potrebbe essere utilizzata per rilevare le prime manifestazioni di tauopatie esemplificato da annuncio prodromica, in cui tau anormale della proteina possa svolgono un ruolo critico nell'insorgenza di disfunzioni neuronali.

Relaxina-3-deficient Mice Ha Mostrato Lievi Alterazioni Nel Comportamento Correlato All'ansia

Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2011  |  Pubmed ID: 21887138

Relaxina-3 è un neuropeptide la Superfamiglia Relaxina/insulina. Gli studi che utilizzano i roditori hanno rivelato che Relaxina-3 è prevalentemente espressa in neuroni nel incertus nucleo (NI) di pons, gli assoni di quale progetto alle regioni proencefalo, tra cui l'ipotalamo. Non c'è evidenza che Relaxina-3 è coinvolto in diverse funzioni, tra cui risposte assunzione e lo stress alimentare. Nel presente studio, abbiamo generato topi knockout (KO) gene Relaxina-3 ed esaminato utilizzando una vasta gamma di test comportamentali delle funzioni sensoriali/motore e comportamenti correlati a emozione. I risultati hanno rivelato Relaxina-3 KO topi esposti aspetto e crescita normale che erano generalmente indistinguibili da littermates genotipo selvatico. Non c'era nessuna differenza di peso corporeo tra genotipi fino ad almeno 28 settimane dopo la nascita. Inoltre, c'erano differenze significative tra wild-type e topi KO nell'attività dell'apparato locomotore, interazione sociale, piastra calda test prestazioni, paura condizionata, depressione-come comportamento e prestazioni del test Y-labirinto. Tuttavia, nella sopraelevata plus prova del labirinto, KO topi esposto un robusto aumento la tendenza a inserire le braccia aperte, anche se hanno esibito prestazioni normali in un test di transizione luce/buio e ha mostrato alcuna differenza da topi wild-type nel tempo trascorso nella zona centrale del test in campo aperto. D'altra parte, è stato osservato un aumento significativo della risposta di startle acustica nei topi KO. Questi risultati indicano che Relaxina-3 è leggermente coinvolti nel comportamento ansia-correlati.

DIP/desiderio Deficit Migliora La Funzione Sinaptica E Prestazioni Nel Labirinto Di Barnes

Molecular Brain. 2011  |  Pubmed ID: 22018352

DIP (proteina d'interazione diafana) / desiderio (proteina d'interazione WASP SH3) è una proteina coinvolta nella segnalazione del citoscheletro che regola la dinamica del citoscheletro di actina e/o dei microtubuli principalmente attraverso l'attività di proteine correlate a Rho. Anche se è ben stabilito che: 1) della colonna vertebrale-testa volumi cambiano dinamicamente e riflettono la forza della sinapsi che accompagna a lungo termine funzionale plasticità sinaptica organizzazione trasmissione e 2) actina glutamatergico criticamente è coinvolto nella formazione della colonna vertebrale, il coinvolgimento dei DIP/desiderio in questi processi è sconosciuto.

Topi Knockout Eterozigoti Di Adenomatous Polyposis Coli Display Hypoactivity E Deficit Di Memoria Età-dipendente Dal Lavoro

Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2011  |  Pubmed ID: 22347851

Un gene soppressore tumorale, coli poliposi adenomatosa familiare (Apc), è espressa nel sistema nervoso da embrionale alle fasi di età adulta e trasmette il Wnt signaling pathway in quali geni di suscettibilità di schizofrenia, tra cui T-cellula di fattore 4 (TCF4) e calcineurina (CN), è coinvolto. Tuttavia, le funzioni di Apc nel sistema nervoso sono in gran parte sconosciute. In questo studio, come la prima valutazione della funzione Apc nel sistema nervoso, abbiamo studiato il significato del comportamento del gene Apc, applicando una batteria di test comportamentali per Apc topi knockout eterozigoti (Apc (+ /-)). APC(+/-) topi ha mostrati alcun danno significativo in riflessi neurologici o abilità sensoriali e motori. In vari test, tra cui la transizione luce/buio, campo aperto, interazione sociale, otto-braccio radiale labirinto e paura condizionata test, Apc(+/-) topi esposto hypoactivity. Nel labirinto radiale otto-braccio, Apc(+/-) topi 6-7 settimane di età visualizzato prestazioni quasi normale, mentre quelli 11-12 settimane di età ha mostrato un deficit severo delle prestazioni nella memoria di lavoro, suggerendo che Apc è coinvolto nel lavoro le prestazioni della memoria in maniera età-dipendente. La possibilità che l'anemia, che si Apc(+/-) topi sviluppano da 17 settimane di età, altera le prestazioni di memoria di lavoro, tuttavia, non può essere esclusa. I nostri risultati suggeriscono che Apc svolge un ruolo nella regolazione dell'attività dell'apparato locomotore e presumibilmente di lavoro le prestazioni della memoria.

Inattivazione Della Proteina Di Legame Del Fattore Di Crescita Dei Fibroblasti 3 Provoca Ansia-correlati Comportamenti

Molecular and Cellular Neurosciences. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 20851768

I meccanismi neurobiologici della modulazione emotiva e fisiopatologia molecolare dei disturbi d'ansia sono in gran parte sconosciuti. La famiglia di fibroblast growth factor (FGF) è stata implicata nella regolazione di molti processi fisiologici e patologici, che comprendono il controllo dei comportamenti emotivi. Il presente studio ha esaminato topi con un'eliminazione mirata di fgf-bp3 gene, che codifica per un romanzo FGF-binding protein, in modelli animali pertinenti all'ansia. Per definire le conseguenze comportamentali del deficit di FGF-BP3, abbiamo valutato fgf-bp3-deficient mice utilizzando paradigmi comportamentali ansia-correlati che forniscono un conflitto tra il desiderio di esplorare un'area sconosciuta o gli oggetti e l'avversione per un'illuminata spazio aperto. I fgf-bp3-deficient mice esposto alterazioni nel tempo trascorso nella zona centrale dell'arena campo aperto, sono stati meno attivi nelle aree illuminate di un test di transizione luce/buio e avevano una prolungata latenza durante un test hypophagia novità-indotta. Questi cambiamenti sono stati associati con alterazioni nell'attivazione (OFC) corteccia Orbitofrontale luce-indotta in maniera pathway dipendente dalla chinasi segnale-regolata extracellulare (ERK). Questi risultati dimostrano che FGF-BP3 è un potente mediatore di ansia-correlati comportamenti nei topi e suggerire che percorsi distinti regolano comportamenti emotivi. Pertanto, FGF-BP3 svolge un ruolo critico nella regolazione di stati emotivi e nello sviluppo di disturbi d'ansia e dovrebbe essere studiata come un obiettivo terapeutico per la malattia di ansia negli esseri umani.

DRPLA Mouse Transgenici Substrains Portando La Sola Copia Del Gene DRPLA Full-length Umano Mutante Con Dimensioni Variabili Di Ripetizioni CAG Espansi Esibiscono Cambiamenti Di Lunghezza - Ed Età-dipendente Ripetizione CAG in Anomalie Comportamentali E Profili Di Espressione Genica

Neurobiology of Disease. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22342974

Atrofia dentatorubral-rubro (DRPLA) è un neurodegenerativa progressiva dominante autosomal disordine con deterioramento mentale e vari deficit motori compresa Atassia, coreoatetosi e mioclono, causata da un'espansione anomala del CAG ripetizioni del gene DRPLA. Più espanse ripetizioni CAG contribuiscono a un'età di insorgenza, progressione più veloce e più gravi sintomi neurologici in pazienti DRPLA precedente. In questo studio, abbiamo stabilito linee di mouse transgenici DRPLA (sublines) harboring una singola copia del full-length mutante DRPLA gene umano con vari spezzoni di espansi ripetizioni CAG (Q76, Q96, Q113 e Q129), che hanno chiaramente dimostrato deficit motori e disturbi di memoria cui gravità aumenta con la lunghezza delle ripetizioni CAG espanso e l'età, ed è stato replicato CAG repeat caratteristiche di lunghezza ed età-dipendente di pazienti DRPLA. Neuronale intranucleari accumulo della proteina mutante DRPLA sono stato suggerito per causare transcriptional disregolazione, che conduce ad alterazioni nell'espressione genica e disfunzione neuronale. In questo studio, abbiamo condotto un'analisi completa dei profili di espressione genica nel telencefalo e cervelletto di linee del mouse transgenici a 4, 8 e 12weeks, utilizzando piattaforme multiple di microarray e dimostrato che i livelli il numero e l'espressione dei geni alterati sono altamente dipendenti dalla lunghezza di ripetizione CAG ed età in entrambe le regioni cerebrali. Specifici gruppi di geni e la loro funzione categorie sono state individuate da ulteriore agglomerativo cluster analysis e analisi di annotazione funzionale del gene. Segnalazione di calcio e segnalazione di neuropeptidi, tra gli altri, sono stati implicati nella fisiopatologia del DRPLA. Il nostro studio fornisce senza precedenti CAG-ripetizione-lunghezza-dipendente modelli murini di DRPLA, che sono altamente preziosi non solo per chiarire la fisiopatologia CAG-ripetizione-lunghezza-dipendente di DRPLA ma anche per lo sviluppo di strategie terapeutiche per DRPLA.