Axonopathie, Anomalies Des Protéines Tau, Et La Dyskinésie, Mais Pas De Dégénérescences Neurofibrillaires Dans P25-souris Transgéniques

The Journal of Comparative Neurology. May, 2002  |  Pubmed ID: 11932941

Enchevêtrements neurofibrillaires, l'une des caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer (AD), sont composés de la protéine tau anormalement polymérisé. Le hyperphosphorylation de tau modifie sa fonction cellulaire normale et est pensé pour favoriser la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires. Plus en plus évident suggère que kinases cycline-dépendantes 5 (CDK5) joue un rôle dans la phosphorylation de tau, mais la fonction de l'enzyme dans la formation enchevêtrement demeure incertain. Dans la MA, cdk5 est constitutivement activée par p25, un très stable, la protéine 25 kD pensé pour être augmenté dans le cerveau AD. Pour tester l'hypothèse selon laquelle les interactions p25/cdk5 promouvoir neurofibrillaire pathologie, nous avons créé des lignées de souris transgéniques qui surexpriment la protéine p25 humaine spécifiquement dans les neurones. Souris avec haute transgénique p25 expression ont augmenté cdk5 activité et de développer semiparalysis postérieurs grave et légère début dyskinésie des membres antérieurs à environ 3 mois d'âge. Des analyses immunohistochimiques et ultrastructurales ont montré répandue dégénérescence axonale à l'accumulation focale de la protéine tau dans les différentes régions du cerveau et, dans une moindre mesure, la moelle épinière. Cependant, il n'y avait aucune preuve d'enchevêtrements neurofibrillaires dans soma neuronal ou axones, et n'ont pas été filaments hélicoïdaux appariés évident ultrastructural. Ces études confirment que la surexpression de p25 peut conduire à des anomalies des protéines tau et la dégénérescence axonale in vivo, mais ne supportent pas l'hypothèse que p25 liée à l'induction de l'cdk5 est un événement primordial dans la genèse de la dégénérescence neurofibrillaire.

Proteopathy: La Nouvelle Frontière Thérapeutique?

Current Opinion in Investigational Drugs (London, England : 2000). May, 2002  |  Pubmed ID: 12090553

La conformation anormale et l'assemblage des protéines est une cause probable de nombreuses maladies dégénératives de la vieillesse. Ces proteopathies comprennent ces cliniquement disparates troubles neurologiques comme la maladie d'Alzheimer. Maladie de Parkinson et la maladie de Creutzfeldt-Jakob, ainsi que d'une variété de maladies neurologiques non. L'implication de la protéine pathologique dans ces maladies est bien établi et nous commençons à comprendre le processus par lequel les protéines s'auto-assemblent et blesser les tissus, mais nous restons largement dans l'obscurité en ce qui concerne les origines fondamentales des proteopathies. Notre connaissance actuelle suggère trois grandes approches thérapeutiques à l'abrogation de la cascade proteopathic: réduire la production des protéines en cause, d'empêcher leur auto-assemblage, ou de promouvoir leur élimination.

Induction Exogène De Bêta-amyloïde Cérébrale Dans BetaAPP-souris Transgéniques

Peptides. Jul, 2002  |  Pubmed ID: 12128081

Un point commun essentiel de la plupart liées à l'âge des maladies neurodégénératives est l'accumulation d'agrégation sujettes à des protéines dans le cerveau. Sauf pour les prionoses, l'initiation et la propagation de ces proteopathies in vivo reste mal comprise. Dans une étude précédente, nous avons constaté que le dépôt de la amyloïdogénique Abeta peptide peut être induite par l'injection d'extraits dilués de néocortex Alzheimeric dans les cerveaux de souris transgéniques surexprimant Tg2576 la protéine précurseur bêta-amyloïde humaine. La présente étude a été menée afin d'évaluer la pathologie après une longue période (12 mois) d'incubation, et de clarifier la répartition anatomique des graines distinctif Abeta-immunoréactivité. Toutes les souris ont été injectées à 3 mois d'âge; 5 mois plus tard, comme prévu, les dépôts Abeta ont été concentrées principalement dans l'hémisphère injecté. Après 12 mois, abondantes, transgène dérivés dépôts Abeta étaient présents bilatéralement dans le cerveau antérieur, mais la charge de plaque était encore nettement plus grande dans l'hémisphère extrait injecté. Il y avait aussi des preuves de l'hyperphosphorylation de tau dans les axones du corps calleux qui avaient été blessés par l'injection, le plus en évidence chez des souris transgéniques, mais aussi, à un degré moindre, dans des souris non transgéniques. Cinq mois après l'injection d'AD-extrait, une grappe isolée de l'amyloïde bêta-immunoréactive microglie était parfois évident dans le cortex entorhinal ipsilatéral; l'innervation forte de l'hippocampe par entorhinal neurones corticaux suggère la propagation éventuelle de graines pathologie du site d'injection par les transports en neuronale mécanismes. Enfin, en utilisant l'encre de Chine pour cartographier la dispersion locale de injectat, nous avons trouvé que l'induction Abeta est particulièrement puissant dans des endroits où l'injection est séquestré. Le modèle AD-ensemencement peut éclairer l'émergence et la propagation de la bêta-amyloïde hyperphosphorylation et tau cérébrale, et donc pourrait améliorer notre compréhension de la MA et ses points communs avec d'autres pathogènes proteopathies cérébrales.

Le Dépôt De La Maladie D'Alzheimer La Bêta-amyloïde Est Inversement Corrélée Avec La P-glycoprotéine Expression Dans Le Cerveau Des Personnes âgées Non Démentes Humains

Pharmacogenetics. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12360104

Déposition du peptide bêta-amyloïde (Abeta) dans le cerveau se produit au cours du vieillissement normal et est sensiblement accéléré chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Depuis Abeta est produite en continu dans le cerveau, il a été suggéré qu'un mécanisme d'apurement doit exister pour éviter son accumulation et l'agrégation subséquente. Jusqu'à présent, peu d'attention a été accordée au rôle possible de la P-glycoprotéine (P-gp), un membre de la superfamille des ATP binding cassette des protéines de transport, dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Une étude récente a démontré que Abeta40 et Abeta42 interagir directement avec la P-gp. Nous avons donc émis l'hypothèse que l'accumulation de Abeta dans le cerveau serait inversement corrélée avec le degré de la P-gp vasculaire expression. Pour étudier les facteurs qui influent sur pathogéniques début du dépôt de Abeta, lors des autopsies de routine, des échantillons de tissus du cerveau ont été prises à partir de 243 sujets non atteints de démence qui sont morts entre les âges de 50 et 91 ans. Vasculaire P-gp expression et le nombre de Abeta40 et Abeta42 positif plaques séniles ont été évalués par immunohistochimie dans le lobe temporal médial. En outre, l'apolipoprotéine E (apoE) génotypes, ainsi que de multiples gènes de résistance de drogue 1 () (polymorphismes l'exon 2, G-1A; l'exon 21, G2677T / A; l'exon 26, C3436T), ont également été déterminées pour chaque cas. P-gp expression n'a pas été corrélée avec des génotypes, mais nous avons trouvé une corrélation inverse significative entre la P-gp expression et le dépôt de deux Abeta40 et Abeta42 dans le lobe temporal médial. Nos résultats fournissent la première preuve dans le tissu cérébral humain que l'accumulation de l'amyloïde bêta peut être influencée par l'expression de la P-gp dans les vaisseaux sanguins, et suggèrent que la P-gp peuvent influer sur l'élimination de l'amyloïde bêta à partir du cerveau.

Xanthomatose

Journal of Neurosurgery. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12405396

La Vaccination Abeta Alzheimer De Singes Rhésus (Macaca Mulatta)

Mechanisms of Ageing and Development. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 15037022

De récentes données préliminaires suggèrent que la vaccination avec Abeta d'Alzheimer pourrait réduire la charge de plaques séniles et de stabiliser le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer humaine. Pour examiner les mécanismes et les conséquences de l'anti-Abêta-anticorps formation dans une espèce plus étroitement liés aux humains, les singes rhésus (Macaca mulatta) ont été vaccinés avec agrégé Abeta (1-42). Singes immunisés développé des anticorps anti-Abêta titres dépassant 1:1000, et leurs concentrations plasmatiques de Abeta était de 5 à 10 fois plus élevé que les niveaux plasmatiques observées dans les Abeta singes vaccinés avec l'amyline agrégé. Ces données appuient l'utilisation de primates non humains pour modéliser certains phénomènes associés à la vaccination des humains avec Abeta agrégé d'Alzheimer.

Alzheimer Une Vaccination Bêta De Singes Rhésus (Macaca Mulatta)

Alzheimer Disease and Associated Disorders. Jan-Mar, 2004  |  Pubmed ID: 15195463

De récentes données préliminaires suggèrent que la vaccination avec la maladie d'Alzheimer Une version bêta peut réduire la charge de plaques séniles et de stabiliser le déclin cognitif chez la maladie d'Alzheimer humaine. Pour examiner les mécanismes et les conséquences de l'anti-Une formation de bêta-anticorps dans une espèce plus étroitement liés aux humains, les singes rhésus (Macaca mulatta) ont été vaccinés avec agrégé Un 1-42 beta. Singes immunisés développé des anticorps anti-A bêta des titres dépassant 1:1000, ainsi que leur plasma A bêta niveaux étaient de 5 - à 10 fois supérieure à celle du plasma A bêta niveaux observés chez les singes vaccinés avec l'amyline agrégé. Ces données appuient l'utilisation des primates non humains pour modéliser certains phénomènes associés à la vaccination des humains avec agrégé d'Alzheimer Une version bêta.

Vieillissement, Genre Et Isotype APOE Moduler Le Métabolisme Des Peptides Abeta La Maladie D'Alzheimer Et Des F-isoprostanes En L'absence De Dépôts Amyloïdes Détectables

Journal of Neurochemistry. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15287908

Vieillissement et de l'apolipoprotéine E (APOE) isoforme sont parmi les risques les plus cohérentes pour le développement de la maladie d'Alzheimer (AD). Facteurs métaboliques qui modulent le risque ont été insaisissable, mais des réactions d'oxydation et de leurs sous-produits ont été impliqués dans AD humain et chez les souris transgéniques avec l'amylose histologique manifeste. Nous avons étudié la relation entre les niveaux de bêta-amyloïde endogène murin (Abeta) peptides et les niveaux d'un marqueur de l'oxydation chez les souris qui ne développent jamais amylose histologique [c.-à-APOE knock-out (KO) chez la souris, avec ou sans APOEepsilon3 humain transgénique ou de l'homme APOEepsilon4 allèles] . Changements dus au vieillissement, du sexe, et APOE-dépendante du génotype ont été observés pour le cerveau de souris endogène Abeta40 et Abeta42 peptides. Les niveaux de la lipides oxydés F2-isoprostanes (F2-isoPs) dans les cerveaux des animaux mêmes que ceux utilisés pour les analyses ont révélé Abeta changements dus au vieillissement et au sexe-dépendants de l'APOE KO et dans l'homme APOEepsilon4 souris KO transgéniques. L'homme APOEepsilon3 souris transgéniques KO ne présentent pas le vieillissement ou du sexe dépendantes augmente en F2-isoPs. En général, les changements dans les niveaux de cerveau F2 isoPs chez la souris en fonction de l'âge, le sexe et génotype APOE reflète les changements dans les niveaux Abeta cerveau, ce qui, à son tour, en parallèle des tendances connues dans le risque de MA humaine. Ces données indiquent qu'il existe un vieillissement de la population dépendante, APOE-génotype sensible hausse des taux cérébraux murins Abeta, malgré l'apparente incapacité du peptide amyloïde pour former histologiquement détectable. Human APOEepsilon3, mais pas APOEepsilon4 humaine, peut apparemment prévenir la montée du vieillissement-dépendante murins niveaux Abeta cerveau, compatible avec le risque relatif de AD associée à ces génotypes. La fidélité de la relation Abeta/F2-isoP cerveau à travers de multiples variables pertinentes soutient l'hypothèse que les lipides oxydés jouer un rôle dans la pathogenèse de AD, comme cela a été suggéré par des preuves récentes que F2-isoPs peut stimuler la production et l'agrégation Abeta.

Le Rôle De La P-glycoprotéine Dans L'amylose Cérébrovasculaire; Implications Pour La Pathogenèse Précoce De La Maladie D'Alzheimer

Current Alzheimer Research. May, 2004  |  Pubmed ID: 15975076

Il a été montré in vitro que le bêta-amyloïde (Abeta) est transporté par la P-glycoprotéine (P-gp). Auparavant, nous avons démontré que immunoréactivité Abeta est significativement élevé dans le tissu cérébral de personnes ayant une faible expression de la P-gp dans les cellules endothéliales vasculaires. Ces résultats nous ont conduit à émettre l'hypothèse que la P-gp pourrait être impliquée dans la clairance de l'amyloïde bêta dans le vieillissement normal et en particulier dans la maladie d'Alzheimer (AD). Comme nous nous sommes intéressés dans la pathogenèse de début de dépôt Abeta, nous avons étudié la corrélation entre l'angiopathie amyloïde cérébrale (CAA) et la P-gp expression dans des échantillons de tissus cérébraux à partir de 243 non déments cas âgés (50 à 91 ans). Nous avons constaté que la P-gp endothéliale et vasculaire Abeta n'ont jamais été colocalisés, c.-à-navires à forte P-gp expression n'a montré aucun dépôt Abeta dans leurs murs, et vice-versa. Dépôt Abeta s'est d'abord dans les artérioles où la P-gp expression a été principalement faibles, et ont complètement disparu avec l'accumulation de l'amyloïde bêta. À ce stade précoce, la P-gp a été augmentée dans les capillaires, ce qui suggère un mécanisme compensatoire pour augmenter le jeu de Abeta dans le cerveau. Les capillaires ont été généralement affectés uniquement à des stades ultérieurs de la CAA, à quel point la P-gp a été perdu, même dans ces vaisseaux. Nous émettons l'hypothèse que la clairance Abeta peuvent être modifiées chez les personnes ayant diminué la P-gp expression en raison, par exemple, à des effets génétiques ou environnementaux (tels que l'administration du médicament). La déficience de la clairance de Abeta pourrait conduire à l'accumulation et le dépôt de Abeta plus tôt, à la fois dans les parois des vaisseaux sanguins et dans le parenchyme cérébral, élevant ainsi le risque de la CAA et AD.

Identification Protéomique De L'implication De La Protéine Mitochondriale Rieske Dans L'épilepsie

Epilepsia. Mar, 2005  |  Pubmed ID: 15730530

Crises par embrasement sont largement utilisés pour l'épileptogenèse modèle, mais les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la réalisation d'allumer le statut sont largement inconnues. Récemment, nous avons montré que la réalisation d'allumer le statut chez le rat Sprague-Dawley est associé à un intervalle critique de développement de 25 + / - 1 jour; l'identification de cette longue, bien défini intervalle de développement pour induire l'état embrasement permet une dissection de l' événements cellulaires et génétiques qui sous-tendent ce phénomène et sa relation avec le fonctionnement du cerveau normal et pathologique.

Perspectives émergentes Pour Le Traitement Modificateur De La Maladie De La Maladie D'Alzheimer

Biochemical Pharmacology. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15763538

Les traitements actuellement approuvés pour la maladie d'Alzheimer (AD) aux États-Unis sont conçus pour modifier la fonction des systèmes spécifiques de neurotransmetteurs dans le cerveau. Bien que ces traitements palliatifs peuvent bénéficier certains patients pour une période de temps, ils n'ont pas arrêter la détérioration incessante cognitif et comportemental qui caractérisent cette maladie neurodégénérative. Par conséquent, beaucoup de recherches en cours sur AD est dirigée vers éclairant le processus de la maladie elle-même, en particulier l'accumulation anormale de certaines protéines dans le cerveau: la protéine bêta-amyloïde (Abeta) dans les plaques séniles et les vaisseaux sanguins cérébraux, et la protéine tau dans les enchevêtrements neurofibrillaires. Les preuves génétiques, biochimiques et pathologiques privilégie désormais un rôle de premier de l'amyloïde bêta d'agrégation dans la maladie d'Alzheimer en cascade proteopathic, et des études chez la souris indiquent que l'abaissement de la quantité de cette protéine dans le cerveau peut être bénéfique. Récemment, Abeta-vaccination thérapeutique a émergé comme une option particulièrement prometteuse pour le traitement thérapeutique des maladies d'Alzheimer, mais inattendus liés au traitement des effets secondaires sont une question primordiale. Ces effets indésirables n'ont pas été anticipés dans les études précliniques chez les rongeurs; par conséquent, plus biologiquement modèles pertinents, tels que les primates non humains, sont nécessaires pour tester l'innocuité et l'efficacité de nouvelles thérapies pour la maladie d'Alzheimer.

Alzheimer Therapeutics-ce Que Les Inhibiteurs De La Cholinestérase Après?

Age and Ageing. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16644763

Proteopathies Inductibles

Trends in Neurosciences. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16806508

Nombreuses maladies dégénératives sont caractérisés par la polymérisation et l'accumulation anormale de protéines spécifiques. Ces proteopathies comprennent les troubles neurologiques comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et les maladies à prions, en plus de divers troubles systémiques, en particulier les amyloses. Les maladies à prions ont été montré pour être transmissible par une conformation alternative de la protéine prion cellulaire normale. Proteopathies autres ont été considérés comme non-transmissibles, mais il ya des preuves croissantes que certaines amyloses systémiques et cérébrale peut être induite par l'exposition des hôtes sensibles à apparenté modèles moléculaires. Comme nous passons en revue ici, les similitudes entre ces maladies mécanistes offrir des possibilités sans précédent pour élucider l'induction de repliement des protéines et l'assemblage in vivo, et pour développer une approche thérapeutique intégrée au proteopathies dégénératives.

Induction Exogène De Bêta-cérébrale Amyloïdogénèse Est Régi Par L'agent Et L'hôte

Science (New York, N.Y.). Sep, 2006  |  Pubmed ID: 16990547

L'agrégation de protéines est un mécanisme pathogène établi dans la maladie d'Alzheimer, mais peu est connu sur l'initiation de ce processus in vivo. Injection intracérébrale de diluée, bêta-amyloïde (Abeta) contenant des extraits de cerveau de l'homme avec la maladie d'Alzheimer ou d'une protéine précurseur de la bêta-amyloïde (APP) des souris transgéniques induit cérébrale bêta-amyloïde et pathologie associée chez des souris transgéniques APP dans un temps et de la concentration de façon dépendante. L'activité d'ensemencement des extraits du cerveau a été réduit ou supprimé par immunodéplétion Abeta, la dénaturation des protéines, ou par la vaccination Abeta de l'hôte. Le phénotype de l'amylose exogène induite dépend à la fois l'hôte et la source de l'agent, ce qui suggère l'existence de souches polymorphes Abeta avec plus ou moins les activités biologiques des souches de prions qui rappellent.

Des Canaux Calciques Alpha2-delta De Type 1 Sous-unité Est La Principale Protéine De Liaison Pour La Prégabaline Dans Le Néocortex, Hippocampe, L'amygdale, Et La Moelle épinière: Une étude Ex Vivo Autoradiographique En Alpha2-delta De Type 1 Des Souris Génétiquement Modifiées

Brain Research. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16460711

La prégabaline est un composé acide aminé de synthèse efficaces dans des essais cliniques pour le traitement des névralgies post-zostériennes, neuropathie périphérique diabétique, trouble d'anxiété généralisée et un traitement adjuvant pour les crises partielles d'épilepsie. Cependant, les mécanismes par lesquels la prégabaline exerce ses effets thérapeutiques ne sont pas encore complètement compris. Des études in vitro ont montré que la prégabaline se lie avec une haute affinité à l'alpha (2)-delta (alpha (2)-delta) sous-unités (type 1 et 2) des canaux calciques voltage-dépendants. Pour évaluer si alpha (2)-delta de type 1 est le principal système nerveux central (SNC) la protéine de liaison pour la prégabaline in vivo, une souris mutante avec une mutation arginine-à-alanine à l'acide aminé 217 de l'alpha (2)-delta Type 1 protéine (mutation R217A) a été généré. Études de mutagenèse dirigée sur le site précédent a révélé que la mutation R217A réduit considérablement alpha (2)-delta 1 contraignant à la prégabaline in vitro. Dans cette analyse autoradiographique de souris R217A, nous montrons que la mutation de l'alpha (2)-delta de type 1 permet de réduire considérablement la prégabaline de liaison spécifique dans les régions du système nerveux central qui sont connus pour exprimer de préférence l'alpha (2)-delta de type 1 de protéines, notamment le néocortex , de l'hippocampe, l'amygdale basolatérale et la moelle épinière. Chez les souris mutantes, contraignant la prégabaline a été robuste dans toutes les régions où l'alpha (2)-delta de type 2 sous-unité ARNm est abondante, comme le cervelet. Ces résultats, en conjonction avec des données in vitro avant contraignantes, fournir des preuves que l'alpha (2)-delta de type 1 sous-unité des canaux calciques voltage-dépendants est la principale protéine de liaison pour la prégabaline dans le SNC. En outre, la localisation distincte de l'alpha (2)-delta de type 1 et la mutation résistante de liaison (supposée être l'alpha (2)-delta de type 2) dans les zones du cerveau différentes fonctions subserving suggère que l'identification de la sous-unité des ligands spécifiques pourraient encore renforcer pharmacologique spécificité.

Cérébrovasculaire La P-glycoprotéine Expression Est Diminuée Dans La Maladie De Creutzfeldt-Jakob

Acta Neuropathologica. May, 2006  |  Pubmed ID: 16523342

La conformation anormale et l'assemblage de protéines dans le système nerveux central est de plus en plus considéré comme un mécanisme pathogénique essentiel dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) et la maladie d'Alzheimer (AD). MCJ est principalement marqué par l'accumulation de la protéine prion mal repliée (PrP (Sc)) dans le cerveau, tandis que l'accumulation de protéine bêta-amyloïde (Abeta) et la protéine tau sont caractéristiques de la MA. Des études antérieures ont montré que le transporteur ATP-binding cassette P-glycoprotéine (P-gp) est une pompe à efflux cellulaire pour Abeta, et que les déficits liés à l'âge de la P-gp peuvent être impliqués dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Dans la présente étude, nous avons étudié la relation entre la P-gp et idiopathique de la MCJ, et a constaté que la MCJ, comme AD, est associée à une diminution de l'expression de la P-gp vasculaire cérébral. Dans certains cas, et les dépôts de PrP Abeta coexistent dans les cas de MCJ, suggérant la possibilité d'interactions pathogènes. Comme il n'y a, à ce jour, aucune preuve que la PrP elle-même est un substrat pour la P-gp, nous émettons l'hypothèse que les déficits liés à l'âge de la P-gp pourrait favoriser l'accumulation de la PrP (Sc), soit par la promotion de l'accumulation de l'amyloïde bêta (qui pourrait agir comme une graine pour l'agrégation de la PrP (Sc)), ou par une surcharge du système ubiquitine protéasome-catabolique, et facilitant ainsi l'accumulation de la PrP. Alternativement, la perte de la P-gp pourrait être une réponse non spécifique à des changements neurodégénératives du système nerveux central. Dans les deux cas, le dysfonctionnement de cette critique toxine élimination voie dans la MCJ et AD suggère que augmentant de manière sélective cérébrovasculaire la P-gp fonction pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour la prévention et / ou le traitement d'un certain nombre de troubles proteopathic du système nerveux central.

MDR1-P-glycoprotéine (ABCB1) Transports Médiateur De La Maladie D'Alzheimer Peptides Bêta-amyloïde - Implications Pour Les Mécanismes D'élimination Abeta à La Barrière Hémato-encéphalique

Brain Pathology (Zurich, Switzerland). Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17610523

La bêta-amyloïde (Abeta) est le principal composant des plaques amyloïdes insolubles qui s'accumulent par voie intracérébrale chez les patients atteints d'Alzheimer (MA). Il a été suggéré que MDR1-P-glycoprotéine (ABCB1, la P-gp) joue un rôle important dans l'élimination d'Abeta dans le cerveau. Dans la présente étude, MDR1 cellules transfectées LLC qui poussent dans une couche de cellules polarisées ont été utilisées pour caractériser l'interaction de Abeta1-40/1-42 avec la P-gp. Dans ce système, la P-gp médiation de transport peut être suivie par l'efflux du colorant fluorescent rhodamine-123, ou de lui-même Abeta à partir des cellules dans l'espace extracellulaire apical. Abeta diminué de manière significative l'efflux apical de la rhodamine-123, et le transport transcellulaire de Abeta1-40-42 et Abeta1 dans la chambre apicale pourrait être démontrée à l'aide à la fois ELISA et de la fluorescence (FITC)-peptides marqués. Ce transport est inhibé par un modulateur P-gp. En outre, dépendante de l'ATP, la P-gp transport médié par des peptides marqués par fluorescence pourrait être démontrée dans des vésicules membranaires isolées, à l'intérieur-extérieur. Nos données appuient l'idée que la P-gp est important pour le jeu de l'amyloïde bêta à partir du cerveau, et peuvent donc représenter une protéine cible pour la prévention et / ou le traitement de troubles neurodégénératifs tels que AD.

La Réponse Du Cerveau à L'AVC Personnes âgées: Too Much, Too Soon?

Current Neurovascular Research. Aug, 2007  |  Pubmed ID: 17691975

La vieillesse est associée à une susceptibilité accrue à la reprise de course et les pauvres d'un traumatisme crânien, mais les processus cellulaires qui sous-tendent ces phénomènes ne sont récemment venue à la lumière. Les mécanismes potentiels incluent des changements dans la plasticité du cerveau des facteurs favorisant, l'expression incontrôlée de facteurs neurotoxiques, ou des différences dans la production de tissu cicatriciel qui empêche la formation de nouveaux axones et des vaisseaux sanguins dans la région infarcie. Sur le plan comportemental, les rats âgés sont plus gravement compromise par accident vasculaire cérébral que sont les jeunes rats, et ils montrent aussi une diminution de récupération fonctionnelle. Volume de l'infarctus ne diffère pas significativement chez les animaux jeunes et âgés, mais les différences essentielles sont apparents dans la réponse cytologique à l'AVC, notamment une accélération liée à l'âge de la mise en place de la cicatrice gliale. L'infarctus précoce chez les rats âgés est associée à une accumulation prématurée de BrdU-positives microglie et les astrocytes, oligodendrocytes persistance de activés, une forte incidence de la dégénérescence neuronale, et l'apoptose accélérée. Régénération associés mécanismes dans le cerveau du rat sont actifs tout au long de la vie, mais à des niveaux inférieurs dans les animaux âgés. Cependant, après un AVC chez les rats âgés, neuro-marqueur de cellules positives émanant en grande partie de capillaires n'ont pas apporter une contribution significative à la neurogenèse dans le cortex infarci des animaux âgés. En outre, l'expression de protéines plasticité associées, telles que MAP1B, a été retardé chez les rats âgés. La récupération des tissus a également été retardée par la régulation à la hausse de la protéine Nogo, éphrine-A5 et MAG, qui exercent un puissant effet négatif sur bourgeonnement axonal chez les personnes âgées péri-infarctus du cortex, et par une augmentation liée à l'âge dans le montant de la neurotoxique C-terminal fragment de la protéine précurseur amyloïde bêta (betaAPP) à 2 semaines après la course. Nos résultats indiquent que le cerveau âgé a la capacité de monter une réponse cytoproliferative d'une blessure, mais le timing de la réponse cellulaire et génétique à lésion cérébrale est dérégulé dans les animaux âgés, ce qui compromet encore davantage la récupération fonctionnelle. L'élucidation de la base moléculaire de ce phénomène dans le vieillissement du cerveau pourrait donner de nouvelles approches pour neurorestoration suite d'un AVC ou un traumatisme crânien chez les personnes âgées.

À Long Terme Hypothermie Réduit Le Volume De L'infarctus Chez Les Rats âgés Après Une Ischémie Focale

Neuroscience Letters. Jun, 2008  |  Pubmed ID: 18456407

Chez l'homme âgé, l'AVC est une cause majeure de handicap pour lesquels aucune mesure neuroprotecteurs sont disponibles. Une alternative viable à la drogue classiques à base de traitements neuroprotecteurs est le cerveau / corps de refroidissement, ou de l'hypothermie. Dans les études animales de l'ischémie focale, à court terme l'hypothermie réduit constamment taille de l'infarctus. Néanmoins, la neuroprotection efficace nécessite à long terme, l'abaissement de la température régulée du corps entier. Ischémie cérébrale focale a été produite par l'occlusion réversible de l'artère cérébrale moyenne droite en 17-month-old rats Sprague-Dawley. Après un AVC, les rats âgés ont été exposés pendant 2 jours pour un mélange d'air et d'un faible inhibiteur de la phosphorylation oxydative, sulfure d'hydrogène (H (2) S), qui a abouti à soutenue, hypothermie profonde (30,8 + / -0,7 ° C) . À long terme l'hypothermie a conduit à une réduction de 50% en taille de l'infarctus avec une réduction concomitante du nombre de cellules phagocytaires. Au niveau de la transcription, l'hypothermie a causé une réduction de l'ARNm codant pour la caspase 12, NF-kappa B et GRP78 dans la région péri-infarctus, ce qui suggère une diminution globale de l'activité transcriptionnelle liée à l'inflammation et l'apoptose. Sur le plan comportemental, l'hypothermie a été associée à de meilleures performances sur des tests qui nécessitent des compétences complexes sensori-motrices, en l'absence de déficits neurologiques évidents ou des effets secondaires physiologiques, chez les rats âgés. Conclusions: Une exposition prolongée, H (2) S induite par l'hypothermie est une méthode simple et efficace pour limiter les dommages causés par un AVC chez les rats âgés.

Tauopathie Avec Des Filaments Hélicoïdaux Appariés à Un Chimpanzé Personnes âgées

The Journal of Comparative Neurology. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18481275

Une caractéristique énigmatique de maladies liées au vieillissement neurodégénératives, c'est qu'ils rarement, sinon jamais, sont pleinement manifestée dans les espèces non humaines dans des conditions naturelles. Les tauopathies neurodégénératives sont caractérisées par l'agrégation intracellulaire de hyperphosphorylée microtubule-associated protein tau (MAPT) et le dysfonctionnement et la mort des neurones touchés. Nous documentons le premier cas de la tauopathie avec paires de filaments hélicoïdaux dans un chimpanzé âgé (Pan troglodytes). Formes pathologiques de la protéine tau dans soma neuronal, les discussions neuropile, et la plaque-comme des grappes de neurites ont été histologiquement identifiés à travers le néocortex et, à un degré moindre, dans les structures sous-corticales et allocortical. Ultrastructural, les enchevêtrements neurofibrillaires se composait de tau-immunoréactives filaments hélicoïdaux appariés avec un diamètre et la périodicité hélicoïdale indiscernables de ceux observés dans la maladie d'Alzheimer. Un degré modéré de dépôt Abeta était présent dans le système vasculaire cérébral et, moins fréquemment, dans les plaques séniles. Le séquençage des exons et d'accompagnement des régions introniques dans le locus génomique MAPT pas révélé des mutations qui sont associées avec les humains connus tauopathies héréditaires, ni aucun des polymorphismes de signification fonctionnelle évidente. Bien que le profil des lésions dans ce chimpanzé diffère quelque peu de celle de la maladie d'Alzheimer, la coprésence de paires de filaments hélicoïdaux et Abeta-amylose indique que les mécanismes moléculaires de la pathogénie de la maladie d'Alzheimer les deux lésions canoniques - les dégénérescences neurofibrillaires et les plaques séniles - sont présents chez les chimpanzés âge.

Clinico-pathologique Fonction Des Transporteurs ABC Cérébraux - Implications Pour La Pathogenèse De La Maladie D'Alzheimer

Current Alzheimer Research. Aug, 2008  |  Pubmed ID: 18690837

Ces dernières années il est devenu évident que les transporteurs ABC remplir des fonctions importantes dans les organes de barrière normales et pendant les processus de la maladie. Plus important encore, la résistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses conduit à d'intenses investigations oncologiques et pharmacologique dans lequel les chercheurs ont pu mettre en évidence d'importantes interactions pharmacologiques de chemotherapeuticals avec la fonction de transporteur ABC. Récemment, le développement des maladies neurodégénératives et le maintien des cellules souches neuronales ont été liés à l'activité des transporteurs ABC. Ici, nous résumons les conclusions issues des expériences de culture cellulaire, modèles animaux et des études de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. En outre, nous discutons des interactions pharmacologiques et les méthodes de calcul pour l'évaluation des risques.

Développement De Rats Transgéniques Produisant Humaines Precursor Protein Bêta-amyloïde, Un Modèle Pour La Maladie D'Alzheimer: Transgene Et Gènes APP Endogènes Sont Réglementées Spécifiquement Tissulaire

BMC Neuroscience. 2008  |  Pubmed ID: 18302776

La maladie d'Alzheimer (AD) est un trouble neurodégénérative dévastatrice qui affecte un nombre important et croissant de personnes âgées. En plus de la maladie idiopathique, AD est également associée à transmission autosomique dominante, ce qui provoque une forme familiale de la MA (FAD). Quelques exemples de DCP ont été liées à des mutations dans le précurseur de la protéine bêta-amyloïde (APP). Bien qu'il existe de nombreux modèles de souris AD disponibles, peu de modèles AD rat, qui ont plusieurs avantages par rapport souris, ont été générés.

Maladie D'Alzheimer Et Barrière Hémato-encéphalique Fonction-Pourquoi Avez-Anti-bêta-amyloïdes Thérapies Impossible De Prévenir La Progression De La Démence?

Neuroscience and Biobehavioral Reviews. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19481107

Proteopathies du cerveau sont définies par anormale, le dépôt de protéines induisant des maladies qui conduit à l'abrogation fonctionnelle et la mort des neurones. Essais de vaccination ciblant l'élimination des plaques bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer ont jusqu'à présent échoué à arrêter la progression de la démence, en dépit de résultats de l'autopsie de la plaque de charge réduite. Ici, nous résumons les connaissances actuelles sur la relation entre pathologie de la MA et de la fonction barrière hémato-encéphalique, et de proposer que l'activation de la fonction d'excrétion de la barrière hémato-encéphalique pourrait aider à atteindre de meilleurs résultats dans les essais visant la dissolution de bêta-amyloïde cérébrale agrégats. Nous discutons le rôle éventuel d'oligomères en limitant l'efficacité de l'immunothérapie.

Induction De La Bêta-amyloïde Cérébrale: Intracérébrale Versus Systémique Inoculation Abeta

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19622727

Malgré l'importance de la polymérisation aberrant de Abeta dans la cascade pathogène précoce de la maladie d'Alzheimer, on sait peu au sujet de l'induction de l'agrégation Abeta in vivo. Ici, nous montrons que l'induction de la bêta-amyloïde cérébrale peut être atteint dans de nombreux différentes zones du cerveau de souris transgéniques APP23 par l'injection de diluées extraits de cerveau Abeta contenant. Une fois le processus amyloïdogénique a été induite de manière exogène, la nature de l'Abeta induite-dépôt est déterminée par la région du cerveau de l'hôte. Parce que ces observations font penser à un prion, comme mécanisme, nous avons ensuite cherché à savoir si la bêta-amyloïde cérébrale peut aussi être induite par des inoculations périphériques et systémique ou par l'implantation intracérébrale de fils en acier inoxydable préalablement enduits de quantités infimes de Abeta extrait de cerveau contenant. Les résultats révèlent que les inoculations orales, par voie intraveineuse, intra-oculaire, intranasale et a abouti à aucune induction détectable de cérébrale bêta-amyloïde dans le APP23 souris transgéniques. En revanche, la transmission de la bêta-amyloïde cérébrale à travers les fils d'acier Abeta contaminés a été démontrée. Notamment, la stérilisation par plasma, mais pas bouillante des fils avant l'implantation, empêché l'induction de la bêta-amyloïde. Nos résultats suggèrent que des quantités infimes de matière cérébrale Abeta contenant en contact direct avec les CNS peuvent induire cérébrale bêta-amyloïde, mais que les mécanismes cellulaires systémiques de l'absorption de prion et le transport vers le système nerveux central peut ne pas s'appliquer à Abeta.

L'ovaire Vieillissement Chez Des Singes écureuils (Saimiri Sciureus)

Reproduction (Cambridge, England). Nov, 2009  |  Pubmed ID: 19656956

Chez le singe écureuil femelle (Saimiri sciureus), la période de reproduction s'étend normalement d'environ 2,5 années pour les mi-adolescence. Dans la présente étude, nous avons examiné les changements liés à l'âge cytologiques dans les ovaires de 24 singes-écureuils âgés de la naissance à environ 20 ans. Nous avons trouvé une importante, liée à l'âge baisse du nombre de follicules primordiaux, avec la perte la plus marquée se produisant entre la naissance et 5 ans. Après environ 8 ans, relativement peu de follicules primordiaux étaient évidents dans les sections de l'ovaire examinés. Une caractéristique inhabituelle de l'ovaire singe écureuil vieillissement est l'émergence de très différenciés, encapsulés grappes de cellules de la granulosa qui augmentent en taille et en nombre, en particulier après l'âge de 8 ans. Bon nombre de ces cellules expriment l'hormone anti-müllérienne, et, histologiquement, les grappes ressemblent à des tumeurs des cellules de la granulosa chez les humains. Toutefois, des amas de cellules de la granulosa (GCC) sont présents dans les deux ovaires de tous les singes-écureuils plus âgés, et ils présentent pas de signes évidents de malignité, ce qui suggère qu'ils sont une caractéristique normale de l'ovaire le vieillissement de cette espèce. Nos résultats indiquent que la sénescence reproductive chez des singes écureuils femelles, comme chez les autres primates, implique l'épuisement inexorable des follicules ovariens. En outre, l'apparition constante de abondantes, bien différenciés des groupes de cellules de la granulosa chez les singes écureuils plus âgés, avant la cessation de la reproduction, suggère que ces structures peuvent influer sur les étapes ultérieures du potentiel reproducteur chez cette espèce. Analyse de GCC dans les saïmiris âgés pourrait également apporter un éclairage sur la physiopathologie des tumeurs des cellules de la granulosa chez les humains.

La Relation De Synthèse Et Structure-activité De La N-substitués Phényle Analogues De L'acide Anthranilique Comme Inhibiteurs De L'agrégation Amyloïde

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19121939

On croit que le bêta-amyloïde agrégation est un événement important dans le développement de la maladie d'Alzheimer. Dans le cadre de nos études pour identifier des inhibiteurs d'agrégation de bêta-amyloïde, une série de N-phényl analogues de l'acide anthranilique ont été synthétisés et étudiés pour une activité d'inhibition bêta-amyloïde. La synthèse, relation structure-activité, et l'activité in vivo de ces analogues sont discutées.

Polymorphisme Moléculaire De L'amyloïde Bêta Dans La Maladie D'Alzheimer

Neurobiology of Aging. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 18619711

La maladie d'Alzheimer est définie pathologiquement par la présence de plaques séniles, qui se composent principalement des agrégats extracellulaires de peptide Abeta fibrillaire et les enchevêtrements neurofibrillaires, qui sont anormaux, faisceaux intracellulaires de la protéine tau fibrillaire. L'avènement d'agents de liaison amyloïdes que les sondes d'imagerie diagnostique pour la maladie d'Alzheimer (AD), il est impératif de comprendre au niveau moléculaire et de la maladie ce que ces ligands sont des rapports. En plus d'améliorer la précision du diagnostic, nous soutenons que ces ligands sélectifs peuvent servir de sondes pour polymorphismes moléculaires qui peuvent régir la pathogénicité d'agrégats de protéines anormales.

Déficiente à Haute Affinité Du Composé B De Pittsburgh Dans Un Cas De Maladie D'Alzheimer

Acta Neuropathologica. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 19690877

Radiomarqué composé Pittsburgh B (PIB) est un agent d'imagerie benzothiazole qui lie habituellement avec une forte affinité, la spécificité, et la stoechiométrie de la bêta-amyloïde cérébrale (Abeta) chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Parmi une cohorte de dix sujets examinés post-mortem AD, nous décrivons un cas de maladie idiopathique, en phase terminale d'Alzheimer avec Abeta dépôt lourde encore sensiblement diminuée de haute affinité de liaison de (3) H-PIB à homogénats corticaux et cryosections non fixées. Des échantillons de tissus corticaux ont été analysés par immunohistochimie, microscopie électronique, ELISA, immunoblot, MALDI-TOF spectrométrie de masse, in vitro (3) H-PIB de liaison et (3) H-PIB autoradiographie. Le sujet PIB réfractaire rencontré les critères histopathologiques de la MA. Toutefois, le tissu cortical de cette affaire contenait plus de bêta-amyloïde vasculaire, des niveaux plus élevés de Abeta40 insoluble et Abeta42, et un ratio plus élevé de Abeta40: Abeta42 que fait le tissu des neuf cas de MA de comparaison. En outre, Abeta cérébrale du sujet PIB réfractaire affiché une distribution inhabituelle de faible et de haut poids moléculaire des oligomères Abeta poids, ainsi que d'un motif distinct de N-et C-terminale tronquée peptides Abeta dans les deux extraits les solubles et insolubles corticales. Génétiquement, le patient était apolipoprotéine E3 / 4 hétérozygote, et ne présentait aucune connus AD-associés mutations dans les gènes de la protéine précurseur bêta-amyloïde, ou presenilin1 presenilin2. Nos résultats suggèrent que FRP peut différentielle de reconnaître les formes polymorphes de Abeta multimérique chez les humains atteints de la maladie d'Alzheimer. En outre, alors que la prévalence du PIB réfractaires cas dans la population générale AD reste à déterminer, la rareté de haute affinité des sites de liaison dans ce cas AD met en garde que la rétention minimale PIB en tomographie par émission de positrons de patients atteints de démence ne peut pas toujours exclure la présence de la maladie d'Alzheimer de type Abeta pathologie.

L'effet Grand-mère Et L'unicité Du Phénotype Humain Vieillissement

Gerontology. 2010  |  Pubmed ID: 19864883

Cette question de la gérontologie comprend une réponse par van Bodegom et al. à l'article récent de Herndon sur les implications de l'hypothèse grand-mère pour les études de vieillissement et de la cognition. Bien que cette hypothèse sera sans doute continuer à stimuler la discussion, nous nous concentrons ici sur notre affirmation selon laquelle l'homme et non-humaine histoires de vie des primates ont évolué de différences essentielles, et que ceux-ci devraient être abordés dans les études comparant le vieillissement chez les humains et les chimpanzés.

Le Vieillissement De La Mosaïque

Medical Hypotheses. Jun, 2010  |  Pubmed ID: 20110150

Bien que tous les organismes multicellulaires subir une détérioration structurelle et fonctionnelle avec l'âge, la sénescence n'est pas un processus uniforme. Plutôt, chaque organisme subit une constellation de changements qui reflètent les effets hétérogènes de l'âge sur les molécules, cellules, organes et systèmes, un modèle idiosyncrasique que nous appelons le vieillissement de la mosaïque. Divers facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux (locale et extrinsèques) de contribuer au phénotype de vieillissement chez un individu donné, et ces agents influent sur le type et le taux de déclin fonctionnel, ainsi que la probabilité de développer associées à l'âge afflictions comme les maladies cardiovasculaires, l'arthrite, le cancer et les maladies neurodégénératives. Identifier les facteurs clés qui déterminent le vieillissement, la clarification de leurs activités dans différents systèmes, et en particulier la compréhension comment ils interagissent permettra d'améliorer notre compréhension du processus de vieillissement, et pourrait apporter un éclairage sur le rôle permissif que la sénescence joue dans l'émergence de maladies aiguës et chroniques de les personnes âgées.

Jours à Critère Comme Un Indicateur De La Toxicité Associée à La Maladie D'Alzheimer De L'homme Bêta-amyloïde Oligomères

Annals of Neurology. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20641005

Des données récentes suggèrent que de haut poids moléculaire solubles oligomères Abeta (oAbeta) assemblées (aussi connu comme Abeta dérivés de ligands diffusibles, ou ADDL) peut représenter une base principale de l'échec neurotoxique cognitive dans la maladie d'Alzheimer (AD). À ce jour, la plupart des études in vivo de oAbeta / ADDL ont impliqué l'injection d'ensembles purifiés à partir du liquide céphalo-rachidien des sujets humains atteints de la MA ou des milieux conditionnés de cellules sécrétrices d'Abeta dans les animaux de laboratoire. Nous avons cherché à étudier les bioactivités de façon endogène formés oAbeta ou ADDL générés in situ à partir de la transformation physiologique de la protéine précurseur amyloïde humaine (APP) et presenitin1 (PS1) transgènes.

En Périphérie Appliquée Abeta Contenant Inocule Provoquer Cérébrale Bêta-amyloïde

Science (New York, N.Y.). Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20966215

Le injection intracérébrale de β-amyloïde contenant des extraits de cerveau peuvent induire des pathologies cérébrales β-amylose et associée chez les hôtes sensibles. Nous avons trouvé que l'inoculation par voie intrapéritonéale avec β-amyloïde extraits riches en β-amyloïde induites dans le cerveau des β-amyloïdes souris transgéniques après protéines précurseurs des temps d'incubation prolongée.

Détection Automatique De L'amylose-β-connexes Variations Du Signal Corticales Et Sous Corticales Dans Un Modèle Transgénique De La Maladie D'Alzheimer à L'aide De Haut-champ IRM

Journal of Alzheimer's Disease : JAD. 2011  |  Pubmed ID: 20966552

L'imagerie in vivo de la substance amyloïde β-(Aß) charge en tant que biomarqueur de la maladie d'Alzheimer (MA) serait d'un intérêt clinique considérable pour le diagnostic précoce et le suivi des effets du traitement. Ici, nous avons étudié la quantification automatisée en temps de relaxation T2 vivo comme mesure de substitution de la charge de plaque dans les cerveaux de souris transgéniques dix AβPP/PS1 (l'âge de 20 semaines) en utilisant in vivo acquisitions IRM sur un aimant 7T Bruker ClinScan. AβPP/PS1 souris présentes avec déclenchement rapide β-amyloïde cérébrale, et ont été comparés avec huit appariés selon l'âge, les souris témoins de type sauvage (C57BL/6J) qui ne développent pas Aß-dépôt dans le cerveau. Les données ont été analysées avec un roman automatisé voxel analyse qui a permis la cartographie de la totalité du cerveau pour les changements de signaux significatifs. En AβPP/PS1 souris, nous avons trouvé une diminution significative des temps de relaxation T2 dans les couches plus profondes du néocortex, noyau caudé-putamen, thalamus, hippocampe et le cervelet par rapport à des contrôles type sauvage. Ces changements sont en ligne avec la répartition histologique des plaques de Aß cérébrales et les microglies activées. La densité de matière grise ne différaient pas entre les souris de type sauvage et les souris AβPP/PS1, compatible avec l'absence de la perte neuronale dans les enquêtes histologiques. Haute-champ IRM avec la cartographie automatisée des changements de temps T2 peut être un outil utile pour la détection de la charge de plaque dans la vie des animaux transgéniques, qui peuvent devenir pertinentes pour l'évaluation des effets amyloïdes intervention abaissement dans les études futures.

Le Rôle Du Transporteur De ATP-binding Cassette P-glycoprotéine Dans Le Transport De β-amyloïde Travers La Barrière Hémato-encéphalique

Current Pharmaceutical Design. 2011  |  Pubmed ID: 21827406

La barrière hémato-encéphalique (BHE) protège le cerveau contre les composés endogènes et exogènes et joue un rôle important dans le maintien du microenvironnement du cerveau. En particulier, l'importance du cerveau à sang transport de brain-derived métabolites à travers la BHE a gagné une attention croissante en tant que mécanisme potentiel dans la pathogenèse de troubles neurodégénératifs comme la maladie d'Alzheimer, qui se caractérise par la polymérisation aberrante et l'accumulation de spécifique protéines mal repliées, en particulier β-amyloïde (Aß). Il ya plus de preuves que la protéine de transport ABC P-glycoprotéine (P-gp), une composante majeure de la BHE, le médiateur de l'efflux de Aß provenant du cerveau. Dans cette revue, nous discutons le rôle possible de la P-gp dans la maladie d'Alzheimer et autres maladies neurodégénératives, et d'examiner comment une meilleure compréhension de cette fonction pourrait favoriser le développement de stratégies de traitement plus efficaces.

Cérébrale Amyloïde β-protéostasie Est Réglementée Par Le ABCC1 Membrane Protein Transport Chez Les Souris

The Journal of Clinical Investigation. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21881209

Dans la maladie d'Alzheimer (AD), l'accumulation intracérébrale de la substance amyloïde β-(Aß) peptides est un processus critique encore mal compris. Clairance de Aß via la barrière hémato-encéphalique est réduite d'environ 30% chez les patients AD, mais les mécanismes sous-jacents demeurent insaisissables. Transporteurs ABC ont été impliqués dans la régulation des niveaux de Aß dans le cerveau. En utilisant un modèle murin de AD dans lequel les animaux ont ensuite été génétiquement modifiées pour manque spécifiques des transporteurs ABC, ici, nous avons montré que le transporteur a ABCC1 un rôle important dans la clairance Aß cérébrale et l'accumulation. Insuffisance des ABCC1 sensiblement augmenté les niveaux de Aß cérébrales sans altérer l'expression de la plupart des enzymes qui favorisent la production d'Aß de la protéine précurseur Aß. En revanche, l'activation de l'aide ABCC1 thiéthylpérazine (un médicament approuvé par la FDA pour soulager les nausées et les vomissements) nettement charge réduite Aß dans un modèle murin de la MA exprimer ABCC1 mais pas chez les souris dépourvues de ces ABCC1. Ainsi, en modifiant le profil agrégation temporelle des Aß, l'activation pharmacologique des transporteurs ABC pourraient entraver la cascade neurodégénérative qui aboutit à la démence d'Alzheimer.

Graines De Aß Solubles Sont De Puissants Inducteurs De β-amyloïde Cérébrale De Dépôt

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21994365

Cérébraux pathologies β-amylose et associé peut être exogène induite par l'injection intracérébrale de petites quantités d'extrait de cerveau pathogène Aß contenant en précurseur de la protéine β-amyloïde jeune (APP) des souris transgéniques. Le probable β-amyloïde facteur d'induction dans l'extrait de cerveau a été identifié comme une espèce de Aß agrégé qui est généré dans sa conformation la plus efficace ou la composition in vivo. Nous rapportons ici que Aß dans l'extrait de cerveau est plus protéinase K (PK) est résistant que synthétique Aß fibrillaire, et que cette fraction PK-résistante de l'extrait de cerveau conserve la capacité d'induire β-amyloïde dépôt lors de l'injection intracérébrale chez les jeunes, pré -APP23 dépôt souris transgéniques. Après ultracentrifugation de l'extrait de cerveau, <0,05% de l'Aß est resté dans la fraction surnageante, et ces espèces de Aß solubles étaient en grande partie PK sensibles. Cependant, lors de l'injection intracérébrale, cette fraction soluble dans représenté jusqu'à 30% de l'induction β-amyloïde observée avec l'extrait non fractionnée. La fragmentation des graines de Aß par sonication prolongée a augmenté la capacité d'ensemencement de l'extrait de cerveau. En résumé, ces résultats suggèrent que plusieurs ensembles de Aß, avec des sensibilités diverses, PK sont capables d'induire l'agrégation β-amyloïde in vivo. La constatation que les graines de Aß soluble petites et sont de puissants inducteurs de β-amyloïde cérébrale soulève la possibilité que ces graines peut servir de médiateur de la propagation de la β-amyloïde dans le cerveau. Si elles peuvent être identifiées in vivo, solubles dans les graines de Aß dans les fluides corporels pourrait également servir de biomarqueurs précoces pour cérébrale β-amyloïdogénèse et, éventuellement, la maladie d'Alzheimer.

Amyloïde Par Défaut

Nature Neuroscience. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21613991

Reliure De PIB Dans Le Cerveau Des Primates Personnes âgées: L'enrichissement De La Haute Affinité Des Sites Chez Les Humains Atteints De La Maladie D'Alzheimer

Neurobiology of Aging. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 19329226

Âgés de primates non humains accumulent de grandes quantités de β amyloïde humaine-séquence (Aß) dans le cerveau, mais ils ne manifestent le phénotype complet de la maladie d'Alzheimer (AD). Pour évaluer les propriétés biophysiques de Aß qui pourrait régir son potentiel pathogène chez l'homme et les primates non-humains, nous avons incubé le benzothiazole agent d'imagerie composé Pittsburgh B (PIB) homogénats de tissus corticaux de l'homme d'âge normales, les êtres humains atteints de la MA, et à partir de singes-écureuils d'âge, singes rhésus et les chimpanzés avec Aß cérébrale-amylose. Par rapport à l'homme avec AD, de haute affinité de liaison PIB est nettement réduite dans les extraits corticaux de primates non humains contenant âge niveaux de Aß insoluble semblables à celles de AD. La liaison de haute affinité de PIB peut être sélective pour une pathologique, humaine spécifique conformation de Aß multimérique, et pourrait donc être un outil utile expérimentale de clarifier la prédisposition unique de l'homme à la maladie d'Alzheimer.

Semis Protéine Pathogène Dans La Maladie D'Alzheimer Et Autres Maladies Neurodégénératives

Annals of Neurology. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 22028219

Le mauvais repliement et l'agrégation des protéines spécifiques est un événement fondateur dans une variété remarquable de troubles neurodégénératifs. Dans la maladie d'Alzheimer (la plus répandue proteopathy cérébrale), les deux principaux sont l'agrégation des protéines β-amyloïde (Aß) et la protéine tau. Les assemblées anormales formées par des variantes de conformation de ces protéines varient en taille de petits oligomères des lésions caractéristiques qui sont visibles par microscopie optique, tels que les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires. Similitudes pathologiques avec les maladies à prion suggèrent que la formation et la propagation de ces lésions protéiques pourrait impliquer un mécanisme moléculaire commun-corruptrice protéines servant de modèle. Expérimentalement, β-amyloïde cérébrale peut être exogène induite par l'exposition à diluer des extraits de cerveau contenant des graines de Aß agrégées. L'agent-amyloïde Aß induisant est probablement lui-même, dans une conformation généré le plus efficacement possible dans le cerveau vivant. Une fois lancé, les lésions Aß prolifèrent à l'intérieur et entre les régions du cerveau. Le processus d'induction est régi par la nature structurelle et biochimique de la graine Aß, ainsi que les attributs de l'hôte, qui rappelle souches de prion pathogénique variantes. Le concept de l'induction prionlike et la diffusion de protéines pathogènes a récemment été élargie pour inclure des agrégats de tau, α-synucléine, la huntingtine, la superoxyde dismutase-1, et TDP-43, qui caractérisent ces maladies neurodégénératives humaines comme la dégénérescence lobaire fronto-temporale, maladie de Parkinson / Lewy la maladie du corps, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique et. Notre découverte récente que les graines de Aß les plus efficaces sont de petite taille et soluble intensifie la recherche dans les fluides corporels pour les graines de protéines mal repliées qui sont en amont de la cascade proteopathic, et pourrait donc servir de diagnostics prédictifs et les objectifs de début, le mécanisme des interventions fondées sur. Établir les implications cliniques de protéines corruptrice de templates, il faudra en outre des enquêtes épidémiologiques et mécanistiques. Cependant, la théorie selon laquelle de nombreuses maladies neurodégénératives chroniques peuvent provenir et de progresser par le biais de la corruption ensemencée de protéines mal repliées a le potentiel d'unifier les approches expérimentales et de translation de ces troubles de plus en plus répandues.

La Présence De Graines De Aß, Et Non L'âge En Soi, Est Essentielle Pour L'initiation Des Dépôts Aß Dans Le Cerveau

Acta Neuropathologica. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22101366

Le dépôt de la β-amyloïde (Aß) peptide dans les plaques séniles et cérébrale Aß-angiopathie amyloïde peut être ensemencées dans précurseur de la protéine β-amyloïde (APP)-souris transgéniques par la perfusion intracérébrale d'extraits de cerveau contenant Aß agrégé. Des études antérieures de tête de série β-amyloïde à induction ont utilisé des périodes d'incubation relativement courte de dissocier graines β-amyloïde endogène induction à partir de β-amyloïde dépôt de l'hôte, empêchant ainsi l'analyse de l'impact de l'âge et les périodes d'incubation prolongées sur l'instigation et la propagation de lésions Aß dans le cerveau. Dans la présente étude en utilisant R1.40 APP-souris transgéniques (qui ne se développent pas endogène dépôt Aß jusqu'à 15 mois d'âge), nous montrons que: (1) l'ensemencement à 9 mois d'âge n'induit pas plus de dépôts de Aß que l'ensemencement à 3 mois de l'âge, à condition que la période d'incubation (6 mois) est le même, et (2) à très long terme (12 mois) d'incubation, après une application de convergence des résultats des semences dans l'émergence des dépôts de Aß dans le cerveau antérieur. Ces résultats indiquent que la présence de graines de Aß, et non l'âge de l'hôte en soi, est essentielle pour l'initiation de l'agrégation de Aß dans le cerveau, et que le dépôt de Aß, actionné dans une région du cerveau, se propage finalement dans le cerveau.

Semis Exogène De β-amyloïde Cérébrale De Dépôt Dans βAPP-transgéniques Rats

Journal of Neurochemistry. Mar, 2012  |  Pubmed ID: 22017494

J. Neurochem. (2012) 120, 660-666. RÉSUMÉ: Le dépôt de la substance amyloïde β-(Aß) peptide dans les plaques séniles et angiopathie cérébrale Aß (CAA) peut être stimulée de Aß-précurseur de la protéine (APP)-souris transgéniques par l'injection intracérébrale d'extraits de cerveau diluées contenant des graines de Aß agrégées. Plus en plus évident implique un mécanisme prion-like de la protéine corruptrice de gabarits dans ce phénomène, dans lequel Aß agrégé lui-même est la semence. Contrairement à la maladie du prion, qui peut être induite de novo chez les animaux qui sont peu susceptibles de développer spontanément la maladie, les expériences antérieures avec l'ensemencement Aß ont utilisé des modèles animaux qui, à mesure qu'ils vieillissent, finira par générer des lésions Aß, en l'absence de l'ensemencement. Dans la présente étude, nous avons d'abord établi que un modèle de rat transgénique exprimant l'APP humaine (APP21 ligne) ne se manifeste pas de dépôts de Aß endogènes dans le cours de la médiane de durée de vie (30 mois). Ensuite, nous avons injecté 3-month-old APP21 rats intrahippocampally avec une solution diluée contenant des extraits de cerveau Alzheimer Aß agrégé. Après une période d'incubation de 9 mois, ces rats avaient développé des plaques séniles et la CAA dans l'hippocampe injecté, alors que les rats témoins sont restées indemnes de telles lésions. Ces résultats soulignent la co-dépendance à l'égard de l'agent et l'hôte dans le gouvernement de l'agrégation des protéines tête de série, et de montrer que cérébrale Aß-amylose peut être induite, même chez les animaux qui sont relativement réfractaires à l'origine spontanée des dépôts parenchymateux et vasculaire de Aß.

Non Humains De La Maladie D'Alzheimer Modèles Primates-Like Proteopathy Cérébrale

Current Pharmaceutical Design. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22288403

Les primates non humains sont utiles pour l'étude de l'âge associées à des changements dans le cerveau et le comportement dans un modèle qui est biologiquement proximale pour les humains. Les protéines Aß et la protéine tau, deux acteurs clés de la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (MA), sont fortement homologues entre l'âge primates.With, tous les primates non humains analysés à ce jour de développer séniles (Aß) plaques et cérébrale β-angiopathie amyloïde. En revanche, tauopathie significative est inhabituelle dans les simiens, et seuls les humains manifestent la profonde tauopathie, la dégénérescence neuronale et les troubles cognitifs qui caractérisent la maladie d'Alzheimer. Les primates sont donc des modèles quelque peu paradoxal de AD-comme pathologie; d'une part, ils sont d'excellents modèles de vieillissement normal et naturel des lésions Aß, et ils peuvent être utiles pour tester des agents diagnostiques et thérapeutiques ciblant les formes agrégées de Aß. D'autre part, la résistance des singes et des singes à tauopathie et AD liée neurodégénérescence, en présence d'importants dépôts de Aß cérébrale, suggère que l'analyse comparative des primates humains et non humains pourrait donner des indices informatifs à la prédisposition spécifiquement humaine de la maladie d'Alzheimer .