Genes TRP: Candidatos Para Canales No Selectivos Y Canales De Tienda Que Funciona En Las Células Secretoras De Insulina

Diabetes. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11815479

Canales no selectivos pueden desempeñar un papel en la secreción de insulina por lo regular el potencial de la membrana de plasma de células beta pancreáticas, CA homeostasis, y de tal modo glucosa señalización. Canal potencial receptor transitoria (TRPC)-relacionadas con genes codifican canales no selectivo, algunas de las cuales son similares a las descritas para las células beta. Algunos canales TRPC-como se activan vía proteína G--mecanismos acoplados, algunos se han divulgado para ser canales de calcio-tienda que funciona (SOC), y otros se activan por novela moléculas señalizadoras o son sensibles a la presión y fuerza osmótica. Aquí divulgamos el clonaje y expresión de mSTRPC4 de una biblioteca de cDNA de ratón insulinoma. mSTRPC4 codifican una proteína de 97 kd, expresado en las células endocrinas y el cerebro. Líneas celulares estables de expresar mSTRPC4 demostraron mSTRPC4 abundante proteína, pero no reproducibles corrientes podrían detectarse. mSTRPC4 por lo tanto probablemente funciona como un heteromultimer. También Divulgamos que LTRPC2, una proteína G y adenosina 5'-Difosforribosa (ADPR)-canal activado catión no selectivo, se expresa también en islotes humanos. TRPC-como canales pueden ofrecer una vía para la despolarización o entrada de CA en las células beta y pueden ser objetivos interesantes para manipular la función de células beta.

Deficiencia De Secreción De Insulina Y La Intolerancia a La Glucosa En Rab3A Null Para Ratones

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12510060

Disfunción secretor de insulina de las células beta pancreáticas en diabetes tipo 2 es probablemente debido a la detección de nutrientes defectuoso o deficiencias en el mecanismo de exocitosis de insulina. Estudios previos han indicado que la proteína de unión a GTP, Rab3A, desempeña un papel mecánico en la exocitosis de insulina. Aquí, Divulgamos que ratones Rab3A(-/-) desarrollan hiperglucemia ayuna y en un reto de glucosa muestran intolerancia a la glucosa importante juntada a la liberación de insulina por ablación de primera fase y en vivo, sin resistencia a la insulina de la secreción de insulina insuficiente CONSECUENTES. La respuesta secretora de insulina in vivo a la arginina era similar en Rab3A(-/-) ratones como animales de control Rab3A(+/+), indicando un fenotipo de disfunción secretor de insulina en la diabetes tipo 2. Sin embargo, cuando una segunda dosis de arginina dieron 10 minutos después, hubo una respuesta secretora de insulina insignificante en los ratones Rab3A(-/-), con respecto a Rab3A(+/+) animales, que aumentó notablemente superior al primer estímulo de arginina. No hubo diferencias en la producción de insulina o la masa de células beta entre ratones Rab3A(-/-) y Rab3A(+/+). Sin embargo, en islotes aislados, la liberación de insulina inducida por secretagogos (por glucosa, GLP-1, gliburida o ácidos grasos) fue aproximadamente 60-70% más bajo en los islotes de Rab3A(-/-) en comparación con controles Rab3A(+/+). Sin embargo, hubo una tasa similar de oxidación de la glucosa y glucosa inducida por aumento citosólica [Ca(2+)](i) flujo. entre Rab3A(-/-) y Rab3A(+/+) beta-células del islote, que indica que el papel mecanicista de Rab3A se encuentra río abajo de generar señales secundarias que desencadenan la liberación de insulina, el nivel de transporte de gránulos secretores o exocitosis Así, Rab3A desempeña un papel en vivo importante facilitar la eficacia de la exocitosis de la insulina, probablemente a nivel de la piscina liberable lista de beta-gránulos de reposición. Además, este estudio indica, por primera vez, que la disfunción secretor de insulina in vivo en diabetes tipo 2 puede mentir únicamente a nivel de la exocitosis de insulina defectuosa.

Visualizar La Producción De Superóxido En Ratas Normales Y Diabéticas Islotes De Langerhans

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12514170

Los radicales libres han sido implicados en la disfunción de la célula beta y apoptosis asociada con el tipo 1 y tipo 2 diabetes mellitus. Los papeles de los radicales libres en la diabetes hasta el momento se han definido indirectamente mediante el control de daño oxidativo tisular y los efectos de la sobreexpresión de la superóxido dismutasa, depuradores de radicales libres y antioxidantes. Empleó la oxidación mediada por superóxido de hydroethidine a etidio a dinámicamente y evaluar directamente la tasa relativa de generación de aniones superóxido mitocondrial en islotes aislados en respuesta a la estimulación de la glucosa. Contenido del superóxido de islotes aislados aumentó en respuesta a la estimulación de la glucosa. A continuación comparamos los niveles de oxyradical en control magra Zucker y Zucker islotes de rata graso diabética por microfluorometry proyección de imagen digital. El contenido de superóxido de diabéticos islotes grasos Zucker fue significativamente mayor que los islotes de control magra Zucker en condiciones, relativamente insensibles a las concentraciones elevadas de glucosa, de reposo y temporal correlacionada con una disminución de la glucosa inducida por hiperpolarización de la membrana mitocondrial. Importante, los niveles de superóxido fueron elevados en islotes de jovenes, pre-diabéticos Zucker animales diabéticos grasos. Superproducción de superóxido se asoció con morfología mitocondrial perturbado y puede contribuir a la glucosa anormal de señalización en el modelo graso diabético Zucker de diabetes mellitus tipo 2.

Modelización De Flujo De Ca2 + En Las Células Beta Pancreáticas: Papel De La Membrana Plasmática Y Almacenes Intracelulares

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12644446

Hemos desarrollado un modelo matemático detallado del flujo iónico en las células beta que incluye los canales más esenciales y bombas en la membrana plasmática. Este modelo se acopla a las ecuaciones que describen el Ca2 +, inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), ATP y Na + homeostasis, incluyendo la absorción y liberación de Ca2 + por el retículo endoplásmico (ER). En nuestro modelo, derivado metabólico ATP activa flujo de Ca2 + hacia el interior por la regulación de canales sensibles a ATP K + y la despolarización de la membrana plasmática. Resultados de las simulaciones apoyan la hipótesis que intracelular Na + y Ca2 + en la sala de emergencia pueden ser las principales variables tanto de conducción rápida (2-7 osc/min) y lento intracelulares oscilaciones de concentración de Ca2 + (0.3-0.9 osc/min) y que el efecto de IP3 en Ca2 + escape de la ER contribuye al patrón de lentas oscilaciones de calcio. Simulaciones también muestran que llenar el ER Ca2 + tiendas lleva a una explosión más rápido eléctrico y oscilaciones de Ca2 +. Específicas oscilaciones de Ca2 + en líneas aisladas células beta también pueden ser simuladas.

Pequeño-conductancia Activados Por Calcio K + Canales Se Expresan En Islotes Pancreáticos Y Regulan Las Respuestas De Glucosa

Diabetes. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12882916

La secreción de insulina estimulada por glucosa se asocia a transitorios de la concentración intracelular de CA [Ca(2+)](i) en las células beta pancreáticas. Identificamos la expresión y función de genes específicos pequeño-conductancia activados por Ca(2+) k (SK) de canal en células secretoras de insulina. La presencia de mRNA para SK1,-2, -3 y -4 canales (intermedio-conductancia activados por Ca(2+) k 1 [IK1]) fue demostrada por RT-PCR en roedores islotes y células de insulinoma. SK2 y proteínas-3 en islotes de ratón fueron detectadas por inmunoblot e immunocytochemistry. En el tTA-SK3 tet de ratón, una cantidad normal de proteína SK3 estuvo presente en los islotes, pero llegó a ser imperceptible después de la exposición a la doxiciclina (DOX), que inhibe la transcripción del gen tTA-SK3. La apamina bloqueadores de los canales SK/IK, dequalinium y charybdotoxin causado aumentos en promedio [niveles de Ca(2+)](i) y en la frecuencia de [Ca(2+)](i) oscilaciones en islotes de ratón de tipo salvaje. En SK3-tTA tet de ratones, la adición de apamina con glucosa y Tetraetilamonio (TEA) causó una elevación similar en [Ca(2+)](i), que fue disminuido considerablemente después de la supresión de expresión SK3 DOX. Concluimos que SK1, -2, -3 y IK1 (SK4) se expresan en células de los islotes y células secretoras de insulina y son capaces de influir en las respuestas de calcio inducida por glucosa, regulando así la secreción de insulina.

Muestra La Proyección De Imagen Directa Eso Exocitosis De Gránulos De Insulina Se Produce Por La Fusión De La Vesícula Completa

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15197259

Confocal imagen de gránulos secretorios GFP-etiquetado combinados con el uso de tintes extracelulares impermeant permisos de observación dirigen de la insulina en gránulos secretores, tráfico de estos gránulos a la membrana plasmática, exocitótico fusión de gránulos con la membrana plasmática y eventualmente la recuperación de las membranas por endocitosis. La mayoría de estos estudios se han realizado en líneas de células tumorales, usando métodos confocales o microscopía de reflexión interna total. Aquí comparamos estos métodos mediante GFP-syncollin o dextranos PC3-GFP y rodamina para estudiar la dinámica del gránulo de insulina en células de insulinoma, islotes de ratón normal y primarias de las células beta pancreáticas. Encontramos que gránulos más aparentemente acoplados no fusionarse con la membrana plasmática después del estímulo. Gránulos que fusionan típicamente fundieron completamente, pero unos pocos gránulos llenos de dextrano persistió en la membrana. Reciclaje directo de gránulos ocurrió solamente raramente. Se obtuvieron resultados similares con ambos microscopia confocal y total reflexión interna, aunque cada técnica tenía ventajas para determinados aspectos del ciclo vital del gránulo. Concluimos que la insulina exocitosis implica una interacción prolongada de gránulos secretores con la membrana plasmática, y que la mayoría de eventos exocitóticas ocurren por completa, no parcial, fusión.

¿El Mecanismo De Secreción De Insulina Dependiente De Glucosa Sí Mismo Causa Estrés Oxidativo En Las Células Beta Pancreáticas?

Diabetes. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15277370

La secreción de insulina dependiente de glucosa (GDIS), producción de oxígeno reactivo (ROS) de especies y estrés oxidativo en las células beta pancreáticas pueden ser procesos estrechamente vinculados. Aquí sugerimos que los mismos caminos utilizados en la activación de GDIS (mayor flujo glicolítico, proporción de ATP a ADP y concentración de Ca2 + intracelular) pueden mejorar dramáticamente la producción de ROS y manifestaciones de estrés oxidativo y, posiblemente, apoptosis. El aumento en la producción de ROS y el estrés oxidativo producido por la activación de GDIS sí mismo sugiere una doble función de secretagogos metabólica, como un fuerte aumento inicial en la tasa de secreción de insulina puede acompañarse de lesiones de células beta progresiva. Proponemos que estrategias terapéuticas dirigidas a la mejora de GDIS deben considerarse cuidadosamente a la luz de posible pérdida de la función de células beta y la masa.

Sondas De Tensión Basadas En El Traste Para La Proyección De Imagen Confocal: Oscilaciones De Potencial De Membrana a Lo Largo De Los Islotes Pancreáticos

American Journal of Physiology. Cell Physiology. Jul, 2005  |  Pubmed ID: 15758044

La secreción de insulina depende de la fisiología del islote pancreático coordinada. En el presente estudio, hemos encontrado un camino para superar las limitaciones de la electrofisiología celular ópticamente determinar el potencial de la membrana de la célula (V(m)) a lo largo de un islote usando un par de tinte óptico de tensión rápida. Usando láser microscopía confocal (LSCM), observamos a la transferencia de energía de resonancia (Förster) de la fluorescencia (FRET) con el donante fluorescente N-(6-chloro-7-hydroxycoumarin-3-carbonyl)-dimyristoylphosphatidyl-ethanolamine y el aceptador bis-(1,3-diethylthiobarbiturate) trimethine oxonol en la membrana plasmática de esencialmente todas las celdas dentro de un islote. La señal de traste fue aproximadamente lineal de V(m) -70 a + 50 mV con un 2.5-fold cambio en amplitud. Se evaluaron las respuestas de células del islote a la glucosa y Tetraetilamonio. Esencialmente, cada célula respondieron a esta pregunta en un islote del ratón muestra cambios similares de time-dependent en V(m). Cuando V(m) se midió simultáneamente con Ca2 + intracelular, todas las células activas demostraron acoplamiento apretado de V(m) para cambios de Ca2 + de la célula del islote. Nuestros resultados indican que las basadas en el traste, sensibles al voltaje colorantes usados en conjunto con la proyección de imagen LSCM podrían ser extremadamente útiles en estudios de excitación-secreción en islotes de Langerhans intactos.

5-amino-Imidazol Carboxamida Dos Agudo Potencian La Secreción De Insulina Estimulada Por Glucosa De Islotes Pancreáticos De Ratón Por Vías KATP Dependiente De Canal E - Independientes

Biochemical and Biophysical Research Communications. May, 2005  |  Pubmed ID: 15823553

Proteincinasa activada por AMP (AMPK) es un importante generador de efectos señalización que parejas de la función y el metabolismo celular. Los efectos de la activación de AMPK en función de las células beta pancreáticas siguen sin resolverse. Utilizamos dos 5-amino-Imidazol carboxamida (AICAR), un activador de la AMPK, para definir los mecanismos de señalización que enlazan a la activación de AMPK con la secreción de insulina. Aplicación de microM 300 AICAR en islotes de ratón se incubaron en la actividad AMPK glucosa aumentada significativamente 5-14 mM y potencia la secreción de insulina. AICAR inhibida k sensibles a ATP (K(ATP)) canales y aumentó la frecuencia de las oscilaciones de calcio inducida por glucosa en islotes incubados en 8-14 mM de glucosa. En glucosa baja concentración (5 mM) AICAR no afectó la actividad K(ATP) o intracelular ([Ca(2+)](i)). AICAR no inhiben también (86)Rb(+) emanación de islotes aislados de Sur1(-/-) ratones que carecen de canales K(ATP) sin embargo significativamente potenciada glucosa estimula la secreción de insulina. Nuestros datos sugieren que AICAR estimula la secreción de insulina por ambas vías de canal dependiente e - independientes K(ATP).

Reglamento De Nucleótidos De Adenina En Las Células Beta Pancreáticas: Modelado De ATP/ADP-Ca2 + Interacciones

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Nov, 2005  |  Pubmed ID: 15985450

Metabolismo de la glucosa estimula la secreción de insulina en las células beta pancreáticas. Una consecuencia del metabolismo es un aumento en la proporción de ATP a ADP ([ATP]/[ADP]) que contribuye a la despolarización de la membrana plasmática mediante la inhibición de la ATP-sensibles K + (canales K(ATP)). La posterior activación de canales de calcio y el incremento del calcio intracelular conduce a la exocitosis de insulina. Aquí nos evaluar nuevos datos y revisar la literatura sobre regulación de nucleótido piscina para determinar la utilidad y el valor predictivo de un nuevo modelo matemático de ion y metabólicas flujo regulación en las células beta. El modelo refiere a consumo de glucosa, nucleótido piscina concentración, respiración, flujo de Ca2 + y actividad del canal K(ATP). Los resultados apoyan la hipótesis de que las células beta mantienen un relativamente alto [ATP] / valor [ADP] incluso en glucosa baja y que dramáticamente disminuida ADP gratis con sólo modestamente mayor ATP sigue de metabolismo de la glucosa. Sugerimos que el mecanismo de las células beta que conduce a este resultado puede implicar simplemente manteniendo la concentración de nucleótidos de adenina total sin cambios durante una elevación de glucosa si una alta [ATP] / cociente [ADP] sale incluso a niveles bajos de glucosa. Además, más modelado demuestra que independiente glucosa inducida por oscilaciones de calcio intracelular pueden conducir a disminuir las oscilaciones en las concentraciones de nucleótido, prediciendo una influencia del flujo de calcio en otras oscilaciones metabólicas. Los resultados demuestran la utilidad del modelo matemático integral en la comprensión de las consecuencias de posibles defectos en la función de células beta en la diabetes.

Reglamento De Retraso-rectificador (KV2.1) De Respuestas De Células Beta Pancreáticas Calcio a La Glucosa: Inhibidor De La Especificidad Y Modelado

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Oct, 2005  |  Pubmed ID: 16014354

La conductancia de k (voltaje-activado) retrasado-rectificador (K(V)) en las células beta de los islotes pancreáticos se ha propuesto para regular la repolarización de la membrana plasmática durante las respuestas a la glucosa, determinando la explosión y las oscilaciones de la CA. Aquí, comprobamos la expresión de la proteína del canal de K (V) 2.1 en ratón y humanos islotes de Langerhans. Entonces hemos sondeado la función de los canales de K (V) 2.1 en respuestas de glucosa islote comparando el efecto de hanatoxin (HaTx), un determinado bloqueador de canales de K (V) 2.1, con un bloqueador de canales k no específico, Tetraetilamonio (TEA). Aplicación de HaTx (1 microM) bloqueado retrasado-rectificador de corrientes en beta-células de ratón, lo que resulta en un cambio hacia la derecha 40-mV en el umbral de activación de la corriente hacia el exterior dependientes de voltaje. En presencia de HaTx, hubo insignificante corriente exterior activado por voltaje inferior a 0 mV, lo que sugiere que los canales de K (V) 2.1 forman la parte predominante de esta corriente en el rango fisiológico relevante. Luego se empleó HaTx para estudiar el papel de K (V) 2.1 en las respuestas de la CA de células beta a glucosa elevada en comparación con el té. HaTx sólo fue capaz de inducir la concentración de CA intracelular lento ([Ca(2+)](i)) oscilaciones en las células estimuladas con glucosa de 20 mM, mientras que el té indujo un aumento inmediato en [Ca(2+)](i) seguido por oscilaciones rápidas. En islotes humanos, HaTx actuó de manera similar. Los datos se analizaron utilizando un modelo matemático detallado de flujo iónico y regulación de CA en las células beta. Los resultados pueden explicarse por un efecto específico de la HaTx en la K(V) actual, Considerando que té afecta a múltiples conductancias de capacidad. Los resultados subrayan la importancia del canal de K (V) 2.1 en la repolarización de la membrana plasmática de células beta pancreáticas y su papel en la regulación de la secreción de insulina.

Inositol (1,4,5)-trifosfato Dinámica Y Oscilaciones De Calcio Intracelular En Las Células Beta Pancreáticas

Diabetes. Nov, 2005  |  Pubmed ID: 16249428

La secreción de insulina estimulada por glucosa se asocia a transitorios de la concentración de calcio intracelular ([Ca2 +] i) en las células beta pancreáticas. Probamos la hipótesis que inositol (1,4,5)-trifosfato [Ins (1,4,5) P3] [Ca2 +] quiero liberar es incorporado en inducida por glucosa [Ca2 +] i oscilaciones en islotes de ratón y células MIN6. Encontramos que el agotamiento de tiendas intracelulares de Ca2 + con thapsigargin incrementaron la frecuencia de oscilación doble e inhibe la fase de recuperación lenta de la [Ca2 +] i oscilaciones. Empleamos un pleckstrin homología que contiene el dominio fluorescente biosensor, fosfolipasa C pleckstrin diferencial parcial homología mejorada dominio proteína verde fluorescente, visualizar dinámica del Ins (1,4,5) P3 en células secretoras de insulina de MIN6 e islotes de ratón en tiempo real usando un sistema de video-tipo confocal. En ambos tipos de células, estimulación con carbamoylcholine (CCh) y despolarización con KCl resulta en un aumento en la acumulación de Ins (1,4,5) P3 en el citoplasma. Al ser estimulados con glucosa, el P3 Ins (1,4,5) concentración en el citoplasma oscila en paralelo con las oscilaciones de la [Ca2 +] i. máxima acumulación de Ins (1,4,5) P3 en estas oscilaciones coincide con el pico de [Ca2 +] i y seguimiento de los cambios en las frecuencias inducidas por el voltage-gated K + bloqueo del canal. Demostramos que la liberación del Ins (1,4,5) P3 en células secretoras de insulina puede ser estimulado por despolarización inducida por Ca2 + flujo. Concluimos que Ins (1,4,5) P3 concentración oscila en paralelo con la [Ca2 +] i en respuesta a la estimulación de la glucosa, pero no la conducción fuerza para [Ca2 +] i oscilaciones.

Especies Reactivas Oxidativas En Lesión De La Célula: Mecanismos En La Diabetes Mellitus Y Enfoques Terapéuticos

Annals of the New York Academy of Sciences. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16533924

Las células mamíferas sufren continuamente a insulto de especies reactivas. La mayoría de los mecanismos patogénicos que se han considerado hasta la fecha refleja la sobreproducción de especies reactivas del oxígeno (ROS) o un error peculiar en intracelulares defensas contra ROS. Hemos intentado considerar brevemente los mecanismos más importantes de la producción de ROS, defensa y daño celular inducido por especies reactivas y aproximaciones a la terapia, centrándose en el ejemplo de la diabetes mellitus. Una mejor comprensión de estos mecanismos debe facilitar el desarrollo de estrategias de intervención antioxidante hacia la reducción de enfermedades asociadas con el estrés oxidativo.

Reversión De La Diabetes En Obesos No Diabéticos Ratones Sin Células Derivadas De Bazo De Regeneración De Las Células Beta

Science (New York, N.Y.). Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16556844

La destrucción autoinmune de las células beta es la causa predominante de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) en seres humanos y se modela en diabéticos no obesos (NOD) en ratones. Muchas intervenciones terapéuticas a prevenir el desarrollo de la DM1 en ratones NOD, pero pocos pueden inducir a su inversión una vez establecido. Intervención con adyuvante completo de Freund, esplenocitos semi-alogénicos, y el trasplante de islote temporal se ha informado para curar ratones NOD de DMT1 establecido. Con este mismo planteamiento, se presenta aquí que este tratamiento cura el 32% de los ratones NOD de diabetes ya establecida (más de 340 miligramos por decilitro de glucosa en sangre), a pesar de las células beta en estos ratones no fueron derivados a partir de esplenocitos de los donantes.

Modulador Antagónicos Descendente Elemento Regulador Regula Islote Prodinorfinas Expresión

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Sep, 2006  |  Pubmed ID: 16621893

Proteínas de unión a calcio regulan la transcripción y la secreción de las hormonas del islote pancreático. Aquí, demostramos la expresión neuroendocrina del modulador antagónica del elemento regulador aguas abajo de la Unión a calcio (sueño) y su papel en la regulación de la glucosa dependiente de la expresión de prodinorfinas (PDN). SUEÑO se distribuye a lo largo - y alfa-células beta en el núcleo y el citoplasma. Como sueño regula expresión neuronal dinorfina, determinamos si esta vía es afectada en islotes DREAM(-/-). Bajo condiciones bajas de glucosa, con concentraciones de calcio intracelular de < 100 nM, islotes DREAM(-/-) tuvieron un aumento de 80% en PDN mensaje comparado con controles. Por consiguiente, sueño interactúa con el PDN promotor descendente elemento regulador (DRE) bajo y bajo en calcio (< 100 nM) condiciones, inhibiendo la transcripción del PDN en las células beta. Por otra parte, beta-células tratadas con glucosa alta (20 mM) muestran incremento del calcio citoplasmático (aproximadamente 200 nM), que elimina la interacción del sueño con el DRE, causando la mayor actividad de promotor PDN. Como PDN es dividido en péptidos dinorfina, que estimulan a los receptores opiáceos kappa expresados predominante en alfa-células del islote, determinamos el papel de dinorfina A-(1-17) en la secreción de glucagón de las células alfa. Estimulación con dinorfina A-(1-17) causó fluctuaciones de células alfa calcio y un aumento significativo en la liberación de glucagón. Islotes Dream(-/-) también muestran la secreción de glucagón elevado en glucosa baja en comparación con controles. Estos resultados demuestran que la transcripción del PDN está regulada por el sueño de una manera dependiente de calcio y sugieren un papel para la dinorfina regulación de la secreción de glucagón de células alfa. Los datos proporcionan una base molecular para opiácea estimulación de la secreción de glucagón observó por primera vez hace 25 años.

Funcional MicroImaging RM De Las Células Beta Pancreáticas Activación

Cell Transplantation. 2006  |  Pubmed ID: 16719054

La creciente incidencia de la diabetes y la necesidad de comprender aún más su base celular se ha traducido en el desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas y terapéuticas. Sin embargo, la búsqueda de forma no invasiva determinar masa de células beta y la función no se ha logrado. Manganeso (Mn) La RM se presenta aquí como una herramienta para la imagen de las células beta funcionalidad en el cultivo de células y los islotes aislados. Al igual que el calcio extracelular Mn fue tomado por la activación de la glucosa de las células beta que resulta en 200% de aumento en la captación de contraste MRI, frente a las células no activadas. De manera similar, activados glucosa-islotes mostró un aumento de contraste de MRI de hasta 45%. Aunque la glucosa estimulada por influjo de Ca estaba deprimida en presencia de 100 microM Mn, no tiene efecto significativo se observó a bajas concentraciones de Mn. Además, los islotes expuestos a Mn mostraron una sensibilidad normal a la glucosa y la secreción de insulina. Estos resultados demuestran una relación entre la mejora de imagen de contraste y el beta-activación de las células in vitro, y proporcionan la base para no invasiva futuro de imágenes in vivo de la funcionalidad de los islotes y la masa de células beta.

Visualizar Calcio Señalización En Células Por Gran Campo Digitalizado Y Microscopía Confocal Fluorescente

Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). 2006  |  Pubmed ID: 16719350

Calcio (Ca2 +) es un componente fundamental de la transducción de señales celulares. Los cambios dinámicos en la concentración de Ca2 + ([Ca2 +]) en el citoplasma y en organelos están bajo estrecha vigilancia y regulan una gran variedad de actividades biológicas, incluyendo la fecundación, división celular, expresión génica, metabolismo celular, biosíntesis de la proteína, secreción, contracción muscular, comunicación intercelular y muerte celular. Medición de intracelular [Ca2 +] es esencial para entender el papel del Ca2 + y para definir los mecanismos de regulación subyacentes en cualquier proceso celular. Está disponible una amplia gama de sintéticos y biosíntesis fluorescentes Ca2 + sensores que permiten la visualización y cuantificación de spatio-temporales [Ca2 +] gradientes subcelulares. Este capítulo describe la aplicación de la fluorescencia de vídeo digitalizado gran campo microfluorometry y microscopía confocal imagen cuantitativamente Ca2 + en las células con alta resolución espacial y temporal.

Genes De Clima Frío Y La Prevalencia De Diabetes Mellitus Tipo 2

Medical Hypotheses. 2006  |  Pubmed ID: 16797871

Diabetes mellitus tipo 2 (T2D) se acerca a proporciones epidémicas a nivel mundial. Sin embargo, algunas de las poblaciones humanas, como los europeos occidentales, tienen una prevalencia más baja en comparación con grupos urbanos u occidentalizados con orígenes en climas cálidos. Para explicar esta tendencia visible que en hemos desarrollado una hipótesis que sugiere que la presión para la supervivencia en ancestrales de los europeos occidentales (o en otras poblaciones humanas) extremadamente climas fríos podrían conducir a la selección para una combinación de genes específicos o alelos, que hemos nombrado genes de clima frío, promover la adaptación a estas condiciones. La posible base molecular para los efectos de estos genes podría conducir a la disminución de la susceptibilidad a T2D. Se han evaluado los posibles candidatos para genes de clima frío de tres áreas: la biogénesis mitocondrial, proteínas Desacopladores y transmisión maternal de genes mitocondriales. Conclusiones/significado: La posible existencia de genes de clima frío puede conducir a aumentada de la termogénesis tanto menor prevalencia de T2D. Esto puede ayudar a explicar las variaciones en la prevalencia de T2D en diferentes grupos étnicos. Esta consideración sugiere aproximaciones experimentales comprobables hacia la prevención y tratamientos para T2D.

Recuperación De La Beta De Los Islotes Función De Las Células En Ratones Diabéticos Inducida Por Estreptozotocina: Un Papel Indirecto Para El Bazo

Diabetes. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17130468

Las limitaciones en los islotes de células beta del trasplante como una opción terapéutica para la diabetes tipo 1 han despertado un nuevo interés en la regeneración de los islotes como una fuente de nuevos islotes. En este estudio hemos probado si C57BL adulto gravemente diabética / 6 ratones pueden regenerar las células beta. La diabetes fue inducida en ratones C57BL / 6 con altas dosis de estreptozotocina (160-170 mg / kg). A falta de trasplante de islotes, todos los ratones diabéticos se mantuvo diabética (glucosa en sangre&gt; 400 mg / dl), y no reversión espontánea de la diabetes se observó. Cuando islotes singénicos (200/mouse) se trasplantaron a ratones diabéticos con estas cápsulas solo riñón, la restauración estable de euglucemia de&gt; / = 120 días se logró. La extirpación del riñón que lleva los islotes trasplantados a 120 días postrasplante reveló la restauración significativa de la endógena función de células beta. Esta restauración de función de los islotes se asoció con el aumento de masa de células beta, así como de las células beta hipertrofia y proliferación. La restauración de la función células de los islotes fue facilitado por la presencia de un bazo, sin embargo, la facilitación no era debido a la derivación directa de derivados de bazo-células en las células beta. Este estudio apoya la posibilidad de restaurar la función de células beta en los individuos diabéticos y los puntos a un papel para el bazo para facilitar este proceso.

Especies Reactivas, Reparación Celular Y Factores De Riesgo En La Aparición De Diabetes Mellitus Tipo 2: Revisión E Hipótesis

Current Diabetes Reviews. May, 2006  |  Pubmed ID: 18220630

Resistencia a la insulina (IRe) y una falta de secreción de insulina son las principales características de la patofisiología temprana de la diabetes de tipo 2 (T2D) pero todavía no bien se entiende la etiología. Le recomendamos: 1. los mecanismos celulares que protegen contra el estrés oxidativo sí son capaces de crear un reactivo IRe especies dependientes. 2. Reactiva disfunción mitocondrial inducida por especies puede llevar a la interrupción del metabolismo lipídico, incrementó el contenido de lípidos intracelulares y también puede contribuir a IRe de lípido-dependiente en miocitos y adipocitos. 3. Metabólicos secretagogos que estimulan la secreción de insulina por la activación de los primeros pasos en el camino de la secreción de insulina estimulada por la glucosa también pueden conducir a aumento de especies reactivas destrucción celular y la producción que contribuye a la apoptosis y daño de células beta. Estos eventos que subyacen a los mecanismos de reparación en las células beta, musculares y adipocitos, son factores importantes en la etiología de principio de T2D, llevando a ambos IRe y disminución de la secreción de insulina. Esta hipótesis está respaldada por datos de múltiples disciplinas e incluye el envejecimiento, la obesidad y los factores genéticos en la promoción de fallas en este sistema conduce a la aparición de T2D. Sobre la base de esta hipótesis estrategias terapéuticas deben dirigirse hacia aumentando la secreción de insulina y reduciendo la IRe sin aumentar la producción de especies reactivas o concentración. Farmacológicos u otros enfoques que dar lugar a la activación de la biogénesis mitocondrial podrían ser beneficiosas para ambos IRe y T2D.

Modulación Del Islote Pancreático Rectificador Beta-celular-retrasado Potasio Canal Kv2.1 Por El Araquidonato De ácidos Grasos Poliinsaturados

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2007  |  Pubmed ID: 17197450

Glucosa estimula tanto la secreción de insulina y a la hidrólisis del ácido araquidónico (AA) esterificado en los fosfolípidos de la membrana de las células beta de los islotes pancreáticos, y estos procesos son amplificados por agonistas muscarínicos. Aquí demostramos que AA nonesterified regula la actividad Biofísica del canal rectificador beta-celular-retrasado islotes pancreáticos, las corrientes Kv2.1. grabaciones de Kv2.1 de INS-1 insulinoma células incubadas con AA (5 momia) y sometidos a graduales grados de exposición de despolarización un intervalo actual significativamente más corto de tiempo a pico que controlar las células. AA causa un rápido decaimiento y conductancia máxima reducida de corrientes rectificador retrasada de las células de la INS-1 y de beta-células primarias aisladas de ratón, rata y humanos islotes pancreáticos. Estimulante islotes de ratón con resultados de AA en un aumento significativo en la frecuencia de glucosa inducida por las oscilaciones [CA], que es un efecto esperado de bloqueo del canal del Kv2.1. Estimulación con concentraciones de glucosa y Carbacol que aceleran la hidrólisis de AA endógena de islote phosphoplipids también resulta en la inactivación de Kv2.1 acelerada y un intervalo actual más corto de tiempo a pico. Grupo VIA fosfolipasa punto (iPLA(2)beta) hidroliza los fosfolípidos de la membrana de células beta para liberar nonesterified ácidos grasos, incluyendo AA, e inhibidor beta de iPLA (2) previene la muscarínico inducida por agonistas de acelerada inactivación de Kv2.1. Además, glucosa y Carbacol no afectó significativamente la inactivación del Kv2.1 en las células beta de los ratones iPLA(2)beta(-/-). Células de INS-1 estable transfected que sobreexpresan iPLA (2) beta hidrolizan los fosfolípidos más rápidamente que controlan las células INS-1 y también presentan un aumento en la tasa de inactivación de las corrientes de rectificador retrasada. Estos resultados sugieren que las corrientes Kv2.1 podrían ser moduladas dinámicamente en las células beta del islote pancreático por fosfolipasa-catalizado hidrólisis de los fosfolípidos de la membrana que rendir no esterificado ácidos grasos, como AA, que facilitan la secreción de insulina y la entrada de CA.

Papel Protector Para El óxido Nítrico Durante La Respuesta De Estrés Del Retículo Endoplasmático De Las Células Beta Pancreáticas

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17264231

Requisitos más altos para la formación del enlace de disulfuro en células secretoras profesionales pueden afectar la homeostasis redox intracelulares, particularmente durante una respuesta de estrés del retículo endoplásmico (ER). Para evaluar esta hipótesis, investigamos los efectos de la respuesta de estrés de ER en el par redox importantes (GSH/GSSG), producción endógena de ROS, expresión de genes implicados en ER plegamiento de la proteína oxidativa, defensa antioxidante general y tiol metabolismo por medio de la célula MIN6 beta bien validada como un modelo y ratón islotes. Los datos revelaron glucosa dependiente de la concentración disminuye en el cociente GSH/GSSG más disminuyeron significativamente por ER derivados estrés oxidativo inducido mediante la inhibición de la degradación de ER-asociado con la lactacystin de inhibidor de la proteasoma específico (10 microM) en islotes de ratón. En particular, la muerte celular mínimo observó durante tratamientos de 12 h. Esto probablemente fue atribuida a la regulación al alza de genes que codifican la enzimas para la síntesis de glutatión (gamma-glutamilcisteína ligasa) de limitación de la velocidad, así como de genes involucrados en la defensa antioxidante (glutatión peroxidasa, Analysis-1) y proteína ER plegable (Grp78/BiP, PDI, ER01). Ensayos de expresión y reportero de la genética con un inhibidor de la NO sintasa (éster metílico de Nomega-nitro-L-arginina, 1-10 mM) indican que endógeno que ninguna producción era esencial para la regulación al alza de varios genes sensibles al estrés de ER. Específicamente, gel cambio análisis demuestran vinculante NO independiente del factor de transcripción de factor NF-E2-relacionados con el elemento de respuesta antioxidante Gclc-ARE4 en células MIN6. Sin embargo, endógeno ninguna producción era necesaria para la activación de la expresión génica de reportero Gclc-ARE4-conducido. Juntos, estos datos revelan un papel protector distinto no durante la respuesta de estrés de ER, que ayuda a disipar ROS y promover la supervivencia de células beta.

Ética Del Trasplante De Células Madre Hematopoyéticas En Diabetes Mellitus Tipo 1

JAMA : the Journal of the American Medical Association. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17635886

Ablación Kv2.1 Altera La Actividad Eléctrica Del Islote Inducida Por Glucosa, Aumento De La Secreción De Insulina

Cell Metabolism. Sep, 2007  |  Pubmed ID: 17767909

Corrientes de potasio voltaje (Kv), debido principalmente a los canales de Kv2.1, se activan por la despolarización de la célula de beta pancreática glucosa estimulado, pero el papel exacto (o funciones) de este canal en la regulación de la secreción de insulina sigue siendo inciertos. Aquí divulgamos que, en comparación con controles, Kv2.1 nulas ratones han reducido ayuno los niveles de glucosa de la sangre y los niveles de insulina elevados del suero. Se mejora la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina se ha mejorado en comparación con el control de animales, con resultados similares en islotes aislados in vitro. Células aisladas de beta de Kv2.1(-/-) tienen corrientes de Kv residuales, que se disminuyen en un 83% a + 50 mV en comparación con las células del control. Se incrementa la duración de la glucosa inducida por el potencial de acción (AP) mientras que la frecuencia de disparo es disminuida, similar al efecto de toxinas específicas en las células del control pero sustancialmente diferente del efecto de la menos específico Tetraetilamonio bloqueador. Estos resultados revelan el papel específico de Kv2.1 en la modulación de la glucosa estimulado APs de las células beta, exponiendo más corrientes importantes implicadas en la regulación de la secreción de insulina fisiológico.

Mutaciones Del Gen De Insulina Como Causa De Diabetes Neonatal Permanente

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Sep, 2007  |  Pubmed ID: 17855560

Divulgamos 10 mutaciones heterozigóticas en el gene de la insulina humana en 16 probands con diabetes neonatal. Una combinación de acoplamiento y un enfoque de gen candidato en una familia con cuatro miembros diabéticos que condujeron a la identificación de la mutación del gen INS inicial. Las mutaciones se heredan de forma autosómica dominante en esta y otras dos pequeñas familias, mientras que las mutaciones en los otros 13 pacientes de novo. Diabetes presentado en probands en una edad media de 9 semanas, generalmente con cetoacidosis diabética o hiperglucemia marcada, no se asoció con los autoanticuerpos de la célula beta y trataron de diagnóstico con insulina. Las mutaciones en regiones críticas de la molécula preproinsulin, y predecimos que previenen plegable normal y la progresión de la proinsulina en el camino de la secreción de insulina. La molécula de proinsulina anormalmente doblada puede inducir la respuesta de proteínas desdobladas y degradación en el retículo endoplasmático, conduce a estrés endoplásmico severa y potencialmente muerte celular beta por apoptosis. Este proceso se ha descrito en modelos de ratón el Akita y Munich que tienen mutaciones sin sentido de acción dominante en el gen de Ins2, llevando a la pérdida de función de la célula beta y masa. Una de las mutaciones humanas que se presenta aquí es idéntica al en el ratón de Akita. La identificación de mutaciones de la insulina como una causa de la diabetes neonatal facilitará el diagnóstico y, posiblemente, en el tiempo, el tratamiento de este desorden.

Reglamento De Campo Dinámica Por Ca2 + Y G Receptores Acoplados a Proteínas En La Célula Beta Pancreática: Un Enfoque Computacional

American Journal of Physiology. Cell Physiology. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 17928534

En este informe describimos un modelo matemático para la regulación de la dinámica del campo en las células beta pancreáticas. Las hormonas incretinas como péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) aumentan el campo y aumentan la secreción de insulina en las células beta pancreáticas. Experimentos realizados en células de insulinoma MIN6 expresando un biosensor campo genéticamente codificado y cargado con fura-2, un indicador de calcio, la proyección de imagen demostró que campo oscilaciones son diferencialmente reguladas por cambios periódicos en el potencial de membrana y GLP-1. Modelamos la interacción del calcio intracelular (CA y su interacción con la calmodulina, la activación del receptor acoplado a proteínas G, adenylyl cyclases (AC) y las fosfodiesterasas (PDE). Simulaciones con el modelo demuestran que campo oscilaciones están acopladas a citoplásmicas oscilaciones de CA en la célula beta. Lento CA oscilaciones (< 1 minuto producir oscilaciones Campo de baja frecuencia y más rápidas oscilaciones de ca (> 3-4 minuto arrastrar las oscilaciones de campo de alta frecuencia y baja amplitud. El modelo predice que agonistas del receptor de GLP-1 inducen oscilaciones campamentos en fase con oscilaciones de CA citoplásmicas. Por el contrario, CA antiphasic observada y oscilaciones de campo pueden ser simuladas glucosa combinada y Tetraetilamonio inducidas por cambios en el potencial de membrana. El modelo proporciona evidencia adicional para un papel fundamental para la activación de la CA de Ca(2+)-dependiente y PDE en acoplamiento de CA y señales de campo. Nuestros resultados revelan diferencias importantes en los efectos de la glucosa/té y GLP-1 en campo dinámica en MIN6 beta-células.

Investigación De La Mutación De Insulina En 1.044 Pacientes Con Diabetes: Las Mutaciones En El Gen INS Son Una Causa Común De Diabetes Neonatal Pero Una Causa Rara De Diabetes Diagnosticada En La Infancia O La Edad Adulta

Diabetes. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18162506

Las mutaciones del gen (INS) de insulina se han descrito recientemente como causa de la diabetes neonatal permanente (PND). El objetivo fue determinar la prevalencia, la genética y fenotipo clínico de mutaciones del INS en grandes cohortes de pacientes con diabetes neonatal y permanente diabetes diagnosticada en la infancia, niñez, o la edad adulta.

Mutaciones En El Gen De La Insulina Pueden Causar MODY Y Diabetes Tipo 1 De Autoanticuerpo-negativo

Diabetes. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18192540

Las mutaciones en el gen de la insulina (INS) pueden causar diabetes neonatal. La hipótesis de que las mutaciones en el INS también podrían causar diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY) y negativos autoanticuerpo diabetes tipo 1.

Homeostasis De La Glucosa, La Secreción De Insulina Y Fosfolípidos De Islotes Pancreáticos En Ratones Que Sobreexpresan IPLA2beta En Las Células Beta Pancreáticas Y En Ratones IPLA2beta-null

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 17895289

Estudios con células genéticamente modificados insulinoma sugieren que Grupo VIA fosfolipasa punto (iPLA(2)beta) participa en la amplificación de la secreción de insulina inducida por glucosa. Insulinoma INS-1 células que sobreexpresan beta iPLA (2), por ejemplo, exhiben amplificadas respuestas secretoras de insulina a la glucosa y agentes de campo-elevar. Para determinar si los efectos similares ocurren en animales enteros, preparamos los ratones transgénicos (TG) en el que el promotor de insulina 1 rata (RIP) impulsa la sobreexpresión de iPLA beta (2), y dos caracterizaron TG líneas de ratón exhiben fenotipos similares. Severalfold, como se refleja por PCR cuantitativa de iPLA (2) beta aumenta su expresión de beta de los islotes pancreáticos iPLA (2) mRNA, immunoblotting de proteína beta de iPLA (2) y actividad enzimática de la beta de iPLA (2). Estudios de microscopio de inmunofluorescencia de secciones pancreáticos confirman sobreexpresión de iPLA (2) beta en RIP-iPLA (2) beta-TG islote beta-células sin morfología islote evidentemente perturbado. Ratones machos de (2) beta-TG RIP-iPLA exhiben baja glucosa en la sangre y mayores concentraciones de la insulina del plasma que los ratones (WT) de tipo salvaje al ayuno y desarrollar los más bajos niveles de glucemia en pruebas de tolerancia a la glucosa, pero los niveles de glucosa de sangre WT y TG no difieren en las pruebas de tolerancia de insulina. Islotes de ratones machos de (2) beta-TG RIP-iPLA exhiben mayor amplificación de la secreción de insulina inducida por glucosa por un agente de campo-elevación de islotes WT. Por el contrario, islotes de iPLA masculino (2) beta-null ratones exhiben blunted la secreción de insulina, y los ratones han deteriorado la tolerancia a la glucosa. Incorporación de Araquidonato y la composición de fosfolípidos de islotes de RIP-iPLA (2) beta-TG son normales, pero que exhiben menor Kv2.1 retrasado rectificador actuales y prolongados inducida por glucosa potenciales de acción y elevaciones de la concentración de CA citosólico que sugieren un mecanismo molecular para el papel fisiológico de iPLA (2) beta para amplificar la secreción de insulina.

Cuando El Mal Es Bueno Para Las Células Beta

Cell Metabolism. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18396130

MALO, miembro de la familia de Bcl-2 de proteínas proapoptóticas es regulada por fosforilación. Un estudio reciente (Danial et al., 2008) sugiere un papel bifuncional de fosforilación-estado-dependiente del malo en la regulación de la secreción de insulina estimulada por glucosa y célula beta masiva.

Desplazamiento Reversible De STIM1 EYFP-etiquetado Está Acoplado Al Influjo De Calcio En Beta-células De Secreción De Insulina

Cell Calcium. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18452988

Calcio (CA señalización regula la secreción de insulina en las células beta pancreáticas. STIM1 ha comenzado a funcionar como un sensor de CA del retículo endoplásmico (ER) regula el ingreso de CA tienda que funciona (SOCE). Aquí estudiamos la translocación de EYFP-STIM1 en respuesta al agotamiento del calcio de ER en células de ratón insulinoma MIN6 por microscopía fluorescente. Mientras que en las células de reclinación EYFP-STIM1 es co-localized con un marcador de ER, en thapsigargin (Tg)-células estimuladas ocupó áreas muy definidas del peri-PM espacio en punctae adyacente, pero no totalmente coincidentes con la sala de emergencia. Co-staining con Faloidina fluorescente reveló que punctae EYFP-STIM1 estaba ubicado en áreas pobres actina. Aprovechando el bloqueador SOCE en MIN6 células, 2-aminoethoxy diphenylborate (2-APB), impidieron el desplazamiento de agotamiento-dependiente de tienda de EYFP-STIM1 a la PM de una manera reversible y dependiente de la concentración (3.75-100muM). Microscopía TIRF reveló que el tratamiento 2-APB llevó a la desaparición reversible de peri-PM EYFP-STIM1 punctae, mientras que la estructura de ER en este compartimiento seguía siendo gravemente afectada. Concluimos de este almacén de datos que en estas células EYFP-STIM1 se entregaron a una ubicación de peri-PM de la ER al agotamiento y este tráfico se bloquea reversiblemente por 2-APB.

Diagnóstico Y Tratamiento De La Diabetes Neonatal: Una Experiencia De Estados Unidos

Pediatric Diabetes. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18662362

Las mutaciones en ABCC8, KCNJ11 o INS son la causa de la permanente diabetes neonatal en alrededor del 50% de los pacientes diagnosticados con diabetes antes de los 6 meses de edad y en una pequeña fracción de los pacientes diagnosticados entre 6 y 12 meses. El objetivo de este estudio fue identificar la causa genética de la diabetes en 77 pacientes consecutivos que se refiere a la Universidad de Chicago con diabetes diagnosticada antes de 1 año de edad.

El Chemistrode: Un Dispositivo Microfluídico Basadas En Gotas Para Grabación Con Alta Resolución Temporal Y Espacial, Química Y Estimulación

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18974218

Microelectrodos habilitar grabación y estimulación eléctrica localizada, y han revolucionado nuestra comprensión de la dinámica espacio-temporal de los sistemas que generan o responden a señales eléctricas. Sin embargo, tal entendimiento integral de sistemas que se basan en molecular señales-por ejemplo, la comunicación química en multicelulares neural, desarrollo o sistema inmunológico-sigue siendo difícil debido a la imposibilidad de entregar, captar e interpretar información química compleja. Para superar este desafío, desarrollamos el "chemistrode", un dispositivo microfluídico basadas en el enchufe que permite la estimulación, grabación y análisis de señales moleculares con alta resolución espacial y temporal. Estimulación con y grabación de pulsos tan cortos como 50 ms fue demostrada. Un par de chemistrodes fabricado por litografía blanda multicapa registra señales independientes de 2 lugares separados por 15 mamá. Como un electrodo, el chemistrode no necesita que se construirá en un sistema experimental-it simplemente se pone en contacto con un sustrato biológico o químico, y, en lugar de señales eléctricas, se intercambian señales moleculares. Señales grabadas moleculares pueden ser inyectadas con reactivos adicionales y analizadas off-line mediante técnicas independientes múltiples, en paralelo (por ejemplo, correlación espectroscopia, MALDI-MS y fluorescencia microscopía de fluorescencia). Cuando recombinado, estos análisis proporcionan un registro de químico resuelta en el tiempo de respuesta del sistema a la estimulación. La secreción de la insulina de un único islote murino de Langerhans se midió con una frecuencia de 0.67 Hz usando el chemistrode. Este artículo caracteriza y pruebas de los principios físicos que rigen el funcionamiento de la chemistrode para permitir su aplicación a sondear la dinámica local de materia químicamente sensible en química y biología.

El Enigma De Células Alfa: ATP-sensibles K + Canales Y Detección De Glucosa

Diabetes. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19171747

Deficiencia De Leptina Y Disfunción De Células Beta Subyacen En Diabetes Tipo 2 En Compuesto Ratones Knockout De Akt

Molecular and Cellular Biology. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19289493

Análisis fenotípicos de ratones nulas para las isoformas individuales de Akt sugirieron que son funcionalmente distintos y que sólo Akt2 desempeña un papel en la diabetes. Aquí mostramos que Akt isoformas desempeñan funciones complementarias y compensatorias en la homeostasis de la glucosa y la diabetes. Resistencia a la insulina en ratones Akt2(-/-) fue inhibida por haplodeficiency de Pten, sugiriendo que pueden compensar otras isoformas de Akt Akt2 función. Haplodeficiency de Akt1 en ratones Akt2(-/-), sin embargo, convierte la prediabetes a diabetes abierta tipo 2, que también se invierte por haplodeficiency de Pten. Akt3 no parece contribuir significativamente a la diabetes. Diabetes abierta tipo 2 en ratones Akt1(+/-) Akt2(-/-) se manifiesta por hiperglucemia debido a una disfunción de la célula beta combinada con la homeostasis de la glucosa deteriorado debido a los niveles de leptina marcado disminuida. Restaurar los niveles de leptina era suficiente para restaurar los niveles de glucosa e insulina de sangre normal en ratones Akt1(+/-) Akt2(-/-) y Akt2(-/-), sugiriendo que la leptina-deficiencia es la causa predominante de la diabetes en estos ratones. Estos resultados descubren un nuevo mecanismo que enlazan a Akt a diabetes, proporcionan una estrategia terapéutica y mostrar que diabetes inducida como consecuencia de la terapia del cáncer, mediante la inhibición de Akt, podría revertirse por el tratamiento de la leptina.

Decoloración En Pacientes Con Diabetes Neonatal Después Transfiera a Glibenclamida Del Diente: Un Efecto Secundario Previamente No Denunciado

Diabetes Care. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19435956

OBJETIVO evaluar si la decoloración de los dientes es un efecto secundario novela de sulfonilurea en pacientes con diabetes neonatal permanente debido a las mutaciones en KCNJ11. DISEÑO y métodos de investigación A total de 67 pacientes con una mutación conocida de KCNJ11 que habían sido trasladados con éxito de las inyecciones de insulina a sulfonilureas orales fueron contactados y le preguntó sobre el desarrollo de la decoloración de los dientes después de la transferencia. RESULTADOS alterados diente aspecto fue identificada en 5 de los 67 pacientes. Esto fue variable en severidad, que van desde leve descoloración tinción (n = 4) a la pérdida de esmalte (n = 1) y sólo se observó en pacientes que toman glibenclamida (gliburida). CONCLUSIONES estos efectos secundarios previamente no denunciados pueden referirse al diente en desarrollo o a las altas concentraciones locales en los niños con frecuencia masticaron glibenclamida comprimidos o lo tomó como una solución concentrada. Teniendo en cuenta los múltiples beneficios del tratamiento de la sulfonilurea para los pacientes con mutaciones KCNJ11 de activación, esta asociación requiere más investigación, pero no debería impedir tal tratamiento.

Un Nanoporosos, Microcontainer Transparente Para La Terapia Del Islote Encapsulado

Journal of Diabetes Science and Technology. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19746206

Actuales técnicas de encapsulación del islote como microcápsulas de polímero y sistema microelectromecánicos (MEMS) - base biocapsules han demostrado la promesa en la terapia de reemplazo de insulina, pero cada uno tiene limitaciones - las características de permeabilidad de cápsulas poliméricas existentes no pueden ser controladas estrictamente por la tortuosidad y el gran tamaño de la actual biocapsules de MEMS conduce a regiones necróticas dentro del volumen de encapsulación. Divulgamos sobre un nuevo microcontainer para encapsular y células de islotes/beta de immunoprotect que pueden usarse para allo - o xenotrasplante en terapia celular. Los microcontainers tienen membranas que contienen nanoslots para permitir el transporte bidireccional de secretagogos, nutrientes y productos celulares mientras immunoprotecting las células encapsuladas. Los microcontainers de 300 microm fueron fabricados de un polímero de epoxy-basado, SU-8, con 50-microm-gruesas paredes. Arreglos de discos de las ranuras anchas 25 nm fueron creados en la tapa de microcontainer SU-8. Islotes aislados ratón fueron encapsuladas en el microcontainer, y su respuesta fisiológica a la glucosa fue estudiada con fluorescencia y proyección de imagen de dos fotones durante 48 horas. La respuesta fisiológica de los islotes encapsulados era indistinguible de controles. Un microcontainer lleno de agarosa era reflejada con resonancia magnética para demostrar la viabilidad de la futura proyección de imagen no invasiva, en vivo. El SU-8 microcontainers mantiene integridad mecánica al islote carga y manipulación mecánica. Encapsulación del islote, así como la capacidad de visualizar la función de islote dentro de estos microcontainers transparentes, fue demostrada.

El Canal De Cloro Granular ClC-3 Es Permisivo Para La Secreción De Insulina

Cell Metabolism. Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19808024

La secreción de insulina de las células beta pancreáticas depende de la maduración y la acidificación de los gránulos secretores, los procesos necesarios para el escote de la prohormona convertasa de proinsulina. Estudios previos en células aisladas de beta revelaron que acidificación podría ser dependiente en el canal de cloruro de membrana del gránulo ClC-3, en un paso permisivo para una respuesta secretora regulada. En este estudio, inmuno-EM de las células beta reveló colocalización de ClC-3 e insulina en gránulos secretores. Clcn3(-/-) ratones así como islotes aislados demuestran la secreción de insulina deteriorada; Las células beta de Clcn3(-/-) son defectuosas en la exocitosis de insulina reguladas y acidificación granular. Cantidades crecientes de proinsulina fueron encontrados en la mayoría de los gránulos secretores en los ratones Clcn3(-/-), mientras que en las células Clcn3(+/+), proinsulina se limitó a los gránulos secretores inmaduros. Estos resultados demuestran que en las células beta pancreáticas, canales de cloruro, específicamente ClC-3, se localizan en gránulos de insulina y desempeñan un papel en el procesamiento de insulina así como la secreción de insulina a través de la acidificación granular.

En Procesamiento De Vitro Y Secreción De Proteínas De Insulina Mutante Que Causa La Diabetes Neonatal Permanente

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 19952343

Mellitus diabetes neonatal permanente es una forma rara de diabetes insulinodependiente que presentaban dentro de las primeras semanas o meses de vida. Las mutaciones en el gen de la insulina son la segunda causa más común de este tipo de diabetes. Estas mutaciones se encuentran en regiones críticas de la preproinsulina y es probable que impedir el procesamiento normal o plegamiento de la molécula de preproinsulina / proinsulina. Para la caracterización de estas mutaciones, se expresa de forma transitoria la proinsulina-GFP proteínas de fusión en células de ratón MIN6 insulinoma. Nuestro estudio reveló tres grupos de proteínas mutantes: 1) las mutaciones que dan lugar a la retención de la proinsulina en el retículo endoplásmico (RE) y la atenuación de la secreción de cotransfected de tipo salvaje a la insulina: C43G, F48C, y C96Y; 2) mutaciones con parciales de retención del RE , la contratación parcial de gránulos, y la atenuación de la secreción de la insulina de tipo salvaje: G32R, G32S, G47V, G90C, y Y108C, y 3) similar a (2), pero sin atenuación significativa de la secreción de insulina de tipo salvaje: A24D y R89C . Las proteínas mutantes de insulina no impiden que la orientación de tipo salvaje de gránulos de secreción de insulina, pero la mayoría parecen conducir a la disminución de la secreción de la insulina de tipo salvaje. Cada uno de los mutantes desencadena la expresión de la tajada gen proapoptótico, indicando la presencia de estrés ER.

Actualización En Diabetes Neonatal

Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 19952737

Aquí le damos contexto a nuevos datos sobre la diabetes neonatal, un grupo raro de formas monogénicas insulinodependientes de diabetes que presenta al nacer o poco después. Los estudios genéticos son fundamentales en el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes. Las causas más comunes de diabetes neonatal están activando las mutaciones en las subunidades de dos proteína del canal de potasio ATP-sensibles. Éstos son responsables de aproximadamente la mitad de todos los casos de diabetes neonatal permanente y en algunos casos de diabetes neonatal transitoria. Identificación de estas mutaciones permite que los pacientes tratados con insulina para ser transferidos a sulfonilureas, pero deben considerarse condiciones asociadas y otras causas.

Neonatal Diabetes Mellitus: Un Modelo Para La Medicina Personalizada

Trends in Endocrinology and Metabolism: TEM. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20434356

Mellitus de la diabetes neonatal ocurre en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. Puede ser permanente o transitoria, y estudios recientes indican que es probable que tenga una causa genética subyacente, particularmente cuando se diagnostica antes de los 6 meses de edad. Diabetes neonatal permanente es comúnmente debido a la activación de mutaciones en cualquiera de los genes que codifican las dos subunidades del canal de potasio ATP-sensibles. En la mayoría de estos pacientes, cambio de insulina a sulfonilurea oral permite mejor control metabólico, así como posible mejoramiento de discapacidades de desarrollo neurológico asociado ocasional. Queda por determinar cuál es el tratamiento más adecuado de otras causas. El diagnóstico y tratamiento de la diabetes neonatal, por lo tanto, representa un modelo para la medicina personalizada.

Detección De Glucosa En La Célula Beta Pancreática: Un Análisis De Sistemas Computacional

Theoretical Biology & Medical Modelling. 2010  |  Pubmed ID: 20497556

Las células beta pancreáticas responden al aumento de glucosa en sangre aumentando el metabolismo oxidativo, que lleva a una mayor proporción de ATP/ADP en el citoplasma. Esto conduce a un cierre de canales KATP, la despolarización de la membrana plasmática, el influjo de calcio y la eventual secreción de insulina. Tal mecanismo sugiere que eso metabolismo de células beta debe tener una regulación funcional específica a la secreción, a diferencia de acoplamiento a la contracción. El objetivo de este trabajo es descubrir las contribuciones de los procesos citoplasmáticos y mitocondriales en este mecanismo de acoplamiento secretores en modelación matemática de un enfoque de la biología de sistemas.

Medición De Azúcar En La Sangre En El Pez Cebra Revela Dinámicas De La Homeostasis De La Glucosa

Zebrafish. Jun, 2010  |  Pubmed ID: 20515318

El pez cebra adulto tiene el potencial para convertirse en un modelo importante para la diabetes relacionada con la investigación. Para aprovechar este potencial, de pequeña escala los métodos para el análisis de la función del páncreas son obligatorios. La medición del nivel de glucosa en sangre es un método comúnmente utilizado para evaluar la función de las células beta, pero el pequeño tamaño de los presentes pez cebra cuestiona tanto para recoger muestras de sangre y para medir la glucosa. Hemos desarrollado métodos para la recogida micromuestras de sangre entera y plasma para la medición de hematocrito y la glucosa en sangre. Demostramos que dos portátiles medidores de glucosa diseñados para ser utilizados por los diabéticos humanos devolver resultados válidos con la sangre de pez cebra. Además, se presentan métodos para el ayuno y para la realización de la glucosa postprandial y intraperitoneales pruebas de tolerancia a la glucosa. Nos parece que la dinámica de la homeostasis de la glucosa en sangre de pez cebra son consistentes con los patrones reportados en otros peces teleósteos omnívora.

Interrupción De Los Componentes Del Reloj Reloj Y BMAL1 Conduce a Hypoinsulinaemia Y Diabetes

Nature. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20562852

El reloj molecular mantiene constancia de energía produciendo oscilaciones circadianas de tarifa-limitando las enzimas implicadas en el metabolismo de los tejidos en todo el día y la noche. Durante los períodos de alimentación, islotes pancreáticos secretan insulina para mantener la homeostasis de la glucosa, y aunque se reconoce control rítmico de la liberación de insulina dysregulated en seres humanos con diabetes, no se sabe cómo el reloj circadiano puede afectar este proceso. Aquí mostramos que los islotes pancreáticos poseen autosostenidas circadianas oscilaciones de genes y proteínas de los factores de transcripción, reloj y BMAL1. La fase de oscilación de islote genes implicados en el crecimiento, metabolismo de la glucosa y la señalización de la insulina se retrasa en los ratones mutantes y reloj tanto Bmal1 (también llamado Arntl) mutantes Mostrar tolerancia deteriorada de la glucosa, reducción la secreción de insulina y defectos en el tamaño y la proliferación de los islotes pancreáticos que empeoran con la edad. Interrupción de reloj lleva a todo el transcriptoma alteraciones en la expresión de islote genes implicados en el crecimiento, la supervivencia y la Asamblea de la vesícula sináptica. En particular, ablación condicional del reloj pancreático provoca diabetes mellitus debido a la función de células beta defectuoso en la última etapa de acoplamiento de estímulo-secreción. Estos resultados demuestran que un papel para las células beta del reloj en la coordinación de la secreción de insulina con el ciclo de sueño-vigilia y revelan que la ablación del reloj pancreático puede desencadenar la aparición de diabetes mellitus.

Activada Por Calcio Y Canales Voltaje-bloqueados Del Potasio Del Islote Pancreático Imparten Distintos Papeles Complementarios Durante Secretagogo Eléctricas Inducidas

The Journal of Physiology. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20643768

Repolarización del potencial de acción (AP) de β-celular inducida por glucosa está regulada por el eflujo de potasio a través de voltaje (Kv) y calcio activado (canales de potasio de K(Ca)). Así, la ablación del canal principal Kv de la β-célula, Kv2.1, causa mayor duración de AP. Sin embargo, actividad eléctrica del islote de Kv2.1(-/-) sigue siendo sensible a los canales de potasio inhibidor Tetraetilamonio. Por lo tanto, utilizamos Kv2.1(-/-) islotes para caracterizar canales Kv y K(Ca) y sus respectivos roles en la modulación de la AP de células β. El kilovoltio restante actual presente en las células β de la Kv2.1(-/-) se inhibe con 5 μM CP 339818. Inhibición del kilovoltio restante actual en Kv2.1(-/-) β-células de ratón aumentó AP frecuencia de disparo por 39,6% pero no mejorar significativamente la glucosa estimula la secreción de insulina (GSIS). La modesta regulación de frecuencia de AP islote por CP 339818 implica otros canales de k, posiblemente K(Ca) canales, en la regulación de la repolarización AP. Bloqueo del canal K(Ca) BK con slotoxin incrementaron amplitud de células β AP 28,2%, mientras que la activación de los canales BK con ácido isopimaric bajaron amplitud de AP de células β un 30,6%. Curiosamente, el K(Ca) Canal SK contribuye significativamente a la repolarización de AP Kv2.1(-/-) ratón islote. Inhibición de los canales SK disminuyó AP frecuencia de disparo en un 66% y aumentó duración de AP en un 67% sólo cuando Kv2.1 es la ablación o inhibido y mejorado GSIS por 2.7-fold. Islotes humanos también expresan SK3 canales y su frecuencia de AP de células β se acelera significativamente por 4.8-fold con apamina. Estos resultados descubren importantes funciones repolarizante a canales Kv y K(Ca) e identifican diferentes roles para la actividad del canal de SK en la regulación del calcio-frente a disparo de AP Sodio dependiente.

Desplazamiento Y Glucosa Inducida Por La Activación De La Proteína ERM Regula La Secreción De Insulina

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20739507

Un paso clave en la regulación de la secreción de insulina es insulina gránulo trata a la membrana plasmática. Usando microscopia confocal time-lapse de células vivas, observamos una asociación dinámica de gránulos de insulina con la actina filamentosa y estructuras PIP2 enriquecida. Encontramos que la familia de proteínas de andamiaje ERM, ezrin, radixin y moesina, se expresa en células β y tanto F-actina y PIP2. Además, las proteínas ERM se activan mediante fosforilación de forma dependiente de glucosa y calcio. Esta activación conduce a un desplazamiento de las proteínas ERM a sitios en la periferia de la célula, enriquecido en gránulos de insulina, la proteína de acoplamiento complejo exocyst Exo70 y las balsas lipídicas. Proteínas de andamiaje de ERM también participan en gránulos de insulina tráfico y acoplamiento a la membrana plasmática. Sobreexpresión de un constructo truncado ezrin dominante negativo que carece de la ERM F-actina vinculante dominio conduce a una reducción en gránulos cerca de la membrana plasmática y alteración de la secreción de insulina. Por el contrario, la sobreexpresión de un ezrin constitutivamente activa resulta en gránulos más cerca de la periferia de la célula y un aumento de la secreción de insulina. Islotes de ratón diabético contienen menos activo ERM, sugestivo de un nuevo mecanismo por el que la debilitación de la insulina gránulo trata a la membrana a través de un complejo que contiene proteínas de F-actina, PIP2, Exo70 y ERM contribuye a la secreción de insulina defectuosa.

Condicional Gene Targeting En Ratón Células ß Pancreáticas: Análisis De La Expresión Ectópica De Transgen Cre En El Cerebro

Diabetes. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20802254

Condicional gene targeting se ha utilizado ampliamente para análisis in vivo de la función del gene en biología de la célula β. El objetivo de este estudio era examinar si el ratón transgénicas líneas de Cre, solía mediar recombinación específicos de células β o páncreas, conducen también expresión de Cre en el cerebro.

Clínica Y Genética Molecular De La Diabetes Neonatal Debido a Las Mutaciones En El Gen De La Insulina

Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20938745

En la última década se ha expandido nuestra penetración en las causas de la diabetes neonatal. Diabetes neonatal una vez fue considerada una variante de la diabetes de tipo 1 que se presentó temprano en la vida. Los avances recientes en nuestra comprensión de este trastorno han establecido que la diabetes neonatal no es una enfermedad autoinmune, sino que es una forma monogénica de diabetes resultando de mutaciones en un número de diferentes genes que codifican proteínas que desempeñan un papel clave en la función normal de las células beta pancreáticas. Por otra parte, un correcto diagnóstico genético puede afectar el tratamiento y el resultado clínico. Esto es especialmente cierto para los pacientes con mutaciones en las subunidades de proteína de genes KCNJ11 o ABCC8 que codifican los dos (Kir6.2 y SUR1, respectivamente) del canal de potasio ATP-sensibles. Estos pacientes pueden ser tratados con fármacos orales sulfonilurea con mejor control de la glucemia y la calidad de vida. Recientemente, las mutaciones en el gen de la insulina (INS) se han identificado como otra causa de la diabetes neonatal. En este artículo, se revisa el papel de las mutaciones del INS en la patofisiología de la diabetes neonatal.

La Rentabilidad De La Medicina Genética Personalizada: El Caso De Las Pruebas Genéticas En Diabetes Neonatal

Diabetes Care. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21273495

Mellitus de la diabetes neonatal es una forma rara de diabetes diagnosticada en la infancia. Casi la mitad de los pacientes con diabetes neonatal permanente tienen mutaciones en los genes para el canal de potasio ATP-sensibles (KCNJ11 y ABCC8) que permiten cambiar de insulina a sulfonilurea. Aunque la conversión de tratamiento tiene ventajas dramáticas, la rentabilidad de las pruebas genéticas rutina es desconocida.

Errata A: Genética Clínica Y Molecular De La Diabetes Neonatal Debido a Las Mutaciones En El Gen De La Insulina

Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21286820

¿Quién Debe Tener Las Pruebas Genéticas Para La Diabetes De Inicio En La Madurez De Los Jóvenes?

Clinical Endocrinology. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21521318

Diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY) es un grupo clínicamente heterogéneo de enfermedades monogénicas caracterizadas por herencia autosómica dominante de aparición joven, no – diabetes dependiente de insulina. Los genes implicados son importantes en la regulación, la función y el desarrollo de las células beta y conducen a trastornos en la secreción de insulina y detección de glucosa. Mutaciones heterozigóticas de GCK causan glucokinase deteriorada actividad resultando en hiperglucemia estable y suave que rara vez requiere tratamiento. HNF1A mutaciones causan un defecto secretor de insulina progresiva que es sensible a las sulfonilureas, más a menudo dando por resultado el control glucémico mejorado en comparación con otros tratamientos de la diabetes. MODY debido a mutaciones en el gen HNF4A da lugar a un fenotipo similar, incluyendo sensibilidad al tratamiento de la sulfonilurea. HNF1B mutaciones más frecuentemente causan enfermedad renal del desarrollo (quistes renales particularmente) pero también pueden causar MODY aisladamente o pueden causar los quistes renales y diabetes (síndrome RCAD). Las mutaciones en NEUROD1, PDX1 (IPF1), CEL y INS son causas raras de MODY. MODY se diagnostica a menudo como tipo 1 o diabetes tipo 2. Sin embargo, un correcto diagnóstico genético afecta el tratamiento e identifica a familiares en riesgo. Por lo tanto, es importante para considerar una diagnosis de MODY en las personas apropiadas y realizar pruebas genéticas para establecer un diagnóstico molecular.

Creación De La Universidad Basadas En La Web De Registro De Diabetes Monogénica Chicago: Utilizando La Tecnología Para Facilitar El Estudio Longitudinal De Subtipos Raros De La Diabetes

Journal of Diabetes Science and Technology. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21880229

Diabetes monogénica es un grupo de trastornos causados por mutaciones en cualquiera de un número de genes. Aunque una diagnosis monogénica--estimado para representar tanto como 2% de todos los pacientes de diabetes--puede tener un efecto transformador sobre el tratamiento, la mayoría de los casos monogénicas no es identificada y poco se sabe sobre su historia natural. Así creamos la primera Estados Unidos monogénica Diabetes registro (http://www.kovlerdiabetescenter.org/registry/) para personas con cualquier diabetes neonatal diagnosticados antes de 1 año de edad o con un fenotipo sugestivo de la diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes.

Acoplamiento De Metabólico, Segundo Mensajero Vías Y Dinámica Del Gránulo De Insulina En Las Células Beta Pancreáticas: Un Análisis Computacional

Progress in Biophysics and Molecular Biology. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21920379

Respuestas secretoras de insulina a los estímulos de nutrientes y moduladores hormonales en las células beta pancreáticas son controladas por una variedad de mensajeros secundarios. Han analizado numerosos mecanismos responsables de exocitosis regulada en estas células y presentar un modelo matemático integrado de Ca²⁺ citosólica, campamento y gránulo dinámica. Los gránulos que contienen insulina en la célula beta fueron divididos en cuatro clases: una gran piscina de gránulo de "reserva", una piscina más pequeña de los gránulos morfológicamente acoplados que es químicamente 'preparado' para el lanzamiento o la "piscina fácilmente separables" y un grupo de "gránulos recién llegado inquieto" que sufre la exocitosis preferencial. El modelo incorpora la glucosa y otros aspectos del metabolismo, el campamento de amplificación del camino, dinámica del gránulo de insulina y el concepto de exocyst para el enlace del gránulo. Los valores de la mayoría de los parámetros del modelo se deduce de los datos experimentales disponibles. El modelo puede generar rápidamente primera fase tanto la secreción de insulina lenta bifásico encontrados experimentalmente en respuesta a un aumento del paso de potencial de membrana o de glucosa. Las simulaciones numéricas también han reproducido una variedad de condiciones experimentales, tales como la estimulación periódica de alta K⁺ y la potenciación inducida en islotes por preincubación con activadores de campo vía. La incorporación explícita de Ca²⁺ canales, Ca²⁺ y campo dinámica permite el modelo conectarse más a los modelos actuales de calcio y dinámica metabólica y proporciona una interpretación de los roles de las vías de activación y amplificación de la secreción de insulina estimulada por glucosa. El modelo puede ser importante en la identificación de dianas farmacológicas para mejorar la secreción de insulina en la diabetes tipo 2.

Diabetes Neonatal: Una Creciente Lista De Genes Permite Mejor Diagnóstico Y Tratamiento

Current Diabetes Reports. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 21993633

Ha habido importantes avances en los últimos años en descubrir las causas genéticas de la diabetes que se presenta en el primer año de vida. Veinte genes han sido identificados hasta la fecha. Las causas más comunes son responsables de la mayoría de los casos son mutaciones en los genes que codifican las dos subunidades del canal del potasio ATP-sensibles (K(ATP)), KCNJ11 y ABCC8 y el gen de la insulina (INS), así como anormalidades en el cromosoma 6q24. Pacientes con mutaciones en KCNJ11 y ABCC8 de activación pueden ser tratados con sulfonilureas orales en lugar de las inyecciones de insulina. Este ejemplo convincente de la medicina genética personalizada hacia mejoró la regulación de la glucosa y calidad de vida puede-con investigación continua-repetirse en el futuro para otras formas de diabetes neonatal.

SUMO Abajo-regula El GLP-1 Estimula La Secreción De Insulina Y Generación De Campo

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22234371

Terapia de la incretina basado de GLP-1 se está convirtiendo en centro para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Activación de receptores de la hormona incretina resulta en la rápida elevación del campo seguido por la secreción de insulina mayor. Sin embargo, el efecto incretina puede ser deteriorado significativamente en la diabetes. El objetivo de este estudio es investigar abajo-regulación de GLP-1 señalización por ubiquitina pequeños relacionados con proteína modificadora, (SUMO). Ratón islotes expuestos a glucosa alta demostrada la mayor expresión de transcripciones SUMO endógenas y su conjugación enzima Ubc-9. Sobreexpresión de SUMO-1 en células MIN6 y primario de ratón beta dio lugar a reducido estimaciones estáticas y en tiempo real del campo intracelular sobre el estímulo del receptor con la exendina-4, un agonista de GLP-1R. GLP1-R covalente fue modificado por SUMO. Sobreexpresión de SUMO-1 había atenuada célula superficial trata de GLP-1R, que dio lugar a la secreción de insulina significativamente menor al ser estimulados por la exendina-4, un agonista de GLP-1R. Precipitación parcial de enzima Conjugación de SUMO que UBC-9 resultó en mayor exendina-4 estimula la secreción de insulina en los islotes de ratón expuestos a glucosa alta. Así, la modificación de SUMO de la GLP-1R podría ser un factor que contribuye a la sensibilidad reducida de la incretina. Desdoblamiento mecanismos de regulación de GLP-1R por sumoilación ayudarán a mejorar nuestra comprensión de la biología de la incretina y de GLP-1 basado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.