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Articles by Munjal M. Acharya in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
두개골 방사선 치료에 의한인지 기능 장애의 회복을위한 세포 이식 전략을 줄기
Department of Radiation Oncology, University of California Irvine
뇌종양 환자는 정기적으로 두개골 방사선 치료를 받아야하고, 쇠약인지 장애에 도움이 치료는 종종 결과를하면서. 이 심각한 해결되지 않은 문제는, 현재도 임상을 일으키하지 않으며 방사선 유발인지 감소의 복구를 위해 줄기 세포 기반 요법을 고안하기 위해 노력을 주도하고 있습니다.
JoVE Clinical and Translational Medicine
두개골 방사선 치료에 의한인지 감소를 Quantifying
Department of Radiation Oncology, University of California Irvine
뇌 종양의 radiotherapeutic 관리로 인한인지 장애에 부정적인 삶의 질을 영향 임상 처치하기 어려운 상태를 나타냅니다. 비판적으로 방사선 - 유발인지 감소를 ameliorating에 대한 잠재적인 개입을 평가하는 능력은 궁극적으로인지의 엄격한 양적 평가를 수행하는 기능에 따라 달라집니다.
Other articles by Munjal M. Acharya on PubMed
쥐 간 Lysosomal 함수에 Picrotoxin에 Intraperitoneal 반복된 노출의 효과
쥐 간 lysosomal 함수에 picrotoxin (PTX) 반복된 (20 일) 노출의 효과 산 성 인산 가수분해 효소, cathepsin D, ribonuclease II (RNAse II) 및 deoxyribonuclease의 자유롭고 전체적인 활동을 측정 하 여 평가 II (DNAse II). Nucleases (RNAse II 및 DNAse II)의 자유로운 활동 PTX 노출에 따라 증가 했다. 총 산 성 인산 가수분해 효소 활동은 28% 감소 하는 반면 2.2-fold 총 DNAse II 활동에 의해 증가 했다. 따라서, 비율 / 무료 전체 활동의 활동 멤브레인 완전성의 손실을 암시 PTX 노출 그룹에서 낮은 됐다. Cathepsin D 활동 완전히 폐지 되었다. 결과 PTX에 반복된 노출 lysosomal 장애 간 발생할 수 있습니다.
티로신 예측에 대 한 향상 된 Micromethod입니다
티로신 결정에 대 한 수정 및 향상 된 micromethod 개발 되었습니다. 방법은, 경제 민감하고 효소 반응 고 조직을 발표 하는 티로신의 추정에 적용 합니다. 범위의 Folin-Ciocalteu (FC) 시 약은 파란색의 개발에 대 한 조건을 최적화 하기 위해 사용 되었다. 따라서 분석 결과 시스템의 1.5 ml 적당 하 게 희석된 FC 시 약 0.2 N의 최종 농도에서 최대는 흡수와 빠른 최적의 컬러 개발에서 준 750 nm. 색상 개발 최적화 된 조건 하에서 설명한 분석 결과 시스템에 대 한 2 ~ 16 microg 티로신의 범위에서 선형 관계를 보였다. 따라서, 방법은 기존의 방법 보다 추정 범위 측면에서 3-fold 더 민감한입니다. 형성 된 블루 색상 24 h까지 안정 됐다. Lysosomal cathepsin D 및 조직 분석 결과 티로신 결정 방법의 적용 기존의 절차를 비교 하 여 체크 합니다. 두 시스템 모두에서 micromethod에 의해 얻은 결과 기존의 방법에 의해 얻은 동일 했다. 일반적으로 양적 블루 색상을 생성 하는 방법을 신속 하 고 경제적인 화학 사용량 측면에서 뿐만 아니라 일상적인 생 화 확 적인 분석을 위해 응용 프로그램에는 또한 있다.
Picrotoxin 유발 간 질 쥐 뇌의 미토 콘 드 리아 멤브레인의 구조와 기능 변경
미토 콘 드 리아 기능 모두 흥분의 주요 결정자 및 신경 세포의 생존 능력 이다. 현재 연구는 대뇌 미토 콘 드 리아 산화 에너지 대사와 쥐에 picrotoxin (PTX)에 의해 유도 된 일반화 된 발작의 만성 상태에서 막 기능 해독을 실시 했다. PTX 유도 된 경련 조미료, pyruvate + malate, 호박과 기판으로 감소 호흡 속도 (14-41%)에서 결과. ADP 인 산화 속도 44-65%로 크게 감소 했다. 반대 추세가 관찰 ascorbate + N, N, N', N'--tetramethyl p-phenylenediamine [수정] (TMPD) 기판으로. 일반적으로, 미토 콘 드리 아 전자 전송의 분리 시 PTX 치료 후 관찰 되었다. Malate 효소 (MDH)와 호박 효소 (SDH) 활동 20-80%; 감소 했다 또한, 거기는 시 토 크롬 b에 있는 뜻깊은 감소 PTX 치료 후 콘텐츠 기저에 F(o)F(1) ATPase (복잡 한 V) 활동 증가 2, 4-dinitrophenol (DNP)-조건을 나타내는 증가 막 취약성을 자극. 기판 속도 론 분석 K(m) V(max) Atpase의 높은 선호도 키네틱 컴포넌트의 증가 의해 크게 표시 했다 1.2-을 1.4 배 간 질 상태에서. 온도 키네틱 분석 1.2-fold 증가 감소 전환 온도와 활성화 에너지에 공개 했다. 총 인지질 (TPL) 및 lysophospholipid (lyso), sphingomyelin (SPM) 및 phosphatidylcholine 구성 하는 동안 diphosphatidylglycerol (DPG), phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidylinositol (PI) 및 phosphatidylserine (PS)의 저하와 함께 크게 감소 하는 콜레스테롤 (CHL) 내용을 상승 된 것을 발견 했다. 뇌 미토 콘 드 리아 멤브레인에 간 질 동물에 다소 어 했다. 미토 콘 드리 아 호흡 사슬 (MRC) 장애의 가능한 결과 설명 합니다. 끝으로, 구조 변경 함께 MRC 함수 장애 만성 간 질환 상태에 대 한 중요 한 소설 pathophysiological 메커니즘 제안합니다.
Picrotoxin 유도 된 경련 쥐 뇌 Microsomal 멤브레인 구조 속성을 변경 합니다
대뇌 microsomal 멤브레인 속성 (PTX) 쥐에 picrotoxin에 의해 유도 된 일반화 된 발작의 만성 상태에서 평가 했다. PTX 유도 된 발작 phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol 19-73%로 크게 감소 했다 동안 증가 lysophosphatidyl 글리세롤, phosphatidylcholine 산 phosphatidic 구성 요소에서 결과. 콜레스테롤 (CHL) 콘텐츠 총 인지질 내용에서 변경 없이 25%로 상당히 증가 합니다. Microsomal 막 간 질 상태에서 어 더 했다. Microsomal 막 변경의 가능한 결과 항상성 Ca2 +의 규제 완화 측면에서 설명 합니다. 끝으로, microsomal 막 속성으로 변경 만성 간 질 상태에서 대뇌 기능에 큰 영향을 할 수 있습니다.
간 질을 방지 하기 위한 신경 보호 전략에서 진행 합니다
Neuroprotection 점점 더 예방 하 고 측 두 엽 간 질 (TLE) 치료를 위한 유망 치료로 간주 됩니다. 또한 epileptogenesis, 되 나 만성 TLE의 개발은 동적 과정 이다. 상태 epilepticus (SE) 등 초기 계기 부상 (IPI) neurodegeneration, 두뇌 회로의 비정상적인 조직 개편 및 기능 저해의 큰 손실을 리드. 모든 이러한 변화의 가능성이 만성 간 질, 자연 회귀 모터 발작 (SRMS) 특징 및 학습 및 메모리 적자의 발전에 기여 합니다. 이 검토의 목적은 neuroprotection 간 질 조건에 관한 지식의 현재 상태에 설명 하 고 방지 또는 만성 TLE 치료 고유 신경 보호 전략의 효능을 강조. Anti-epileptic 약물은와 같은 기본 neuroprotection 효과가 특정 기존과 새로운 세대의 관리 후에 급성 발작 또는 SE neurodegeneration 줄였지만 IPI 후 만성 간 질 개발을 방지 하기 위한 그들의 능력은 알 수 없거나 하지 유망. 다른 한편으로, ketogenic 다이어트 요법, 뚜렷한 neurotrophic 요인, 호르몬 또는 항 산화 물질의 관리 등의 대체 전략 것 예방 하 고 만성 TLE 치료 하는 데 유용 합니다. 그러나, SE 또는 IPI 후 다른 시간 지점에서 도입 된 이러한 방법의 효능에 대 한 장기 연구 부족. 또한, 비록 기증자 세포, 윤리적 문제, SE, 후 접목의 타이밍의 관한 문제를 이른 시간 포인트는 IPI TLE, 방지 하기 위한 상당한 약속을 보유 하는 후에 태아 hippocampal 셀의 접목 및 이식 중재 발작 억제의 내구성이 방법을 더욱 발전을 위해 해결 해야. 전반적으로, 지금까지 수행 하는 연구에서 합의 신경 보호 전략 SE 또는 상당한 이익이 된 효과 대 한 IPI의 발병 후 가능한 한 빨리 채택 될 필요가 있다. 그럼에도 불구 하 고,는 IPI 후 수리 하 고 뇌의 기능 회복을 촉진 하 고 만성 간 질으로 IPI의 진화를 방지 할 수 있는 이상적인 전략은 여전히 내려 핀 어렵다.
인간 배아 줄기 세포의 두개골 이식 통해 방사선을 이용한 인지 장애의 구조
두개골 방사선 종양 성장의 제어용 전선 치료 남아와 같은 치료를 종종 생존 하는 개인 인지 기능 장애의 다양 한 학위 명단. 일부, 특히 해 마, neurogenic 지역에 거주 하는 두뇌의 줄기/전조 셀 풀의 고갈 방사선 유발 종종 피할 수 없는 이러한 인지 적자에 대 한 책임을 생각 됩니다. 장황 방사선을 이용한 인지 장애의 가능성을 탐구 하 athymic 누드 쥐 머리만 조사 (10 Gy)에 들어서는 hippocampal 형성으로 인간 배아 줄기 세포 (hESC)와 그 후 이식된 2 일을 했다 하 고 줄기 세포 생존, 분화, 및 인지 기능에 대 한 분석. HESC 이식 받는 동물 전시 hippocampal 종속 인지 작업 4 개월 postirradiation에 우수한 성능을 Hescs를 받지 않은 방사능된 수술 들에 비해. 중요 한 줄기 세포 생존 1 및 4 개월 postirradiation에서 발견 된 고 이식 셀 neurogenic 틈새 시장 내에서 신경 세포 형태학의 흔적을 전시 하는 뇌에 걸쳐 subgranular 영역에 강력한 마이그레이션 보였다. 이 결과 hESCs를 사용 하 여 정상 조직의 방사선-유도 상해를 개량 하는 기능이 고 그러한 전략 인식에 방사선의 부작용을 줄이기 위한 유용한 개입을 제공할 수 있습니다 것이 좋습니다.
전리 방사선-유도 손상 인간의 신경 줄기 세포의 결과
두개골 방사선 뇌 암에 대 한 전선 치료 남지만 또한 정상 조직 손상으로 이어집니다. 비록 낮은 복용량 방사선 (≤10 Gy) 최소한의 병리학 변화 원인, 신경 줄기 세포의 소모와 관련 된 인지 기능 장애의 가변도 이끌어 낼 수 있습니다. 방사선을 이용한 줄기 세포 역 기능을 기본 메커니즘을 해독, 인간의 신경 줄기 세포 (hNSCs) 임상 관련 조사를 받게 (0-5 Gy) 생존 매개, 세포 주기 변경, DNA 손상 및 수리, 및 산화 스트레스에 대 한 분석 했다. hNSCs 표시 된 감도 높은 apoptosis와 G2/M 체크 포인트 지연으로 각 성 하는 세포 주기 진행의 억제로 인해 일부는 낮은 복용량 방사선 조사를 했다. DNA 이중 가닥 나누기의 효율적인 제거 γ H2AX 핵 foci의 실종으로 표시 했다. A 복용량 응답 하 고 영구 산화의 증가 및 nitrosative 스트레스 hNSCs, 세포를 살아 나 기의 분수에서 높은 신진 대사 활동의 결과 가능성이 반구에서 발견 됐다. 이러한 데이터 낮은 복용량 방사선에 Hnscs의 표시 감도 강조 표시 하 고 오랫동안 물결 CNS microenvironment 방사선 유발 산화 스트레스 때문에 신경 줄기 세포의 기능을 손상 시킬 수 있는 것이 좋습니다.
인간의 신경 줄기 세포 이식 Ameliorates 방사선을 이용한 인지 기능 장애
두개골 방사선 치료 부분에서 신경 줄기 세포의 고갈에 의해 발생할 수 있습니다, 인식에 진보적이 고 쇠 약하게 감소를 유도 합니다. 전략 전투 방사선 유발 인지에 관한 약화를 비춘 athymic 누드 쥐에 의해 해결로 줄기 세포 대체를 사용 하 여 잠재적인 인간의 신경 줄기 세포 (hNSC)와 intrahippocampal 이식 하 여 후 2 일에 따 랐 다. 인지 성능 hNSC 생존과 phenotypic 운명의 측정 방사선 조사 후 1, 4 개월에 평가 했다. 반구, 가짜 engrafted 동물 unirradiated 컨트롤에서 어느덧 행동 보다 훨씬 적은 보였다 Hnscs와 engrafted 방사능된 동물 인지 기능 감소. 편견된 stereology는 23%, 12 %engrafted 셀의 살아남은 후에 이식, 1, 4 개월 각각 밝혔다. Engrafted 셀 광범위 하 게 마이그레이션 하 고 교 하 고 신경 계보에 따라 차별화 된 표현 활동 규제 cytoskeleton 관련 단백질 (호), 해 마에 기능적으로 통합 하는 그들의 기능을 제안. 이러한 데이터 hNSCs 감당할 기능적으로 인식 조사 동물에서을 복원 하기 위한 유망 전략을 보여준다.
장애가 인지 기능과 Hippocampal 성체 암 화학 요법을 다음과 같은
목적: 유방암 생존자의 상당한 비율을 보고 "chemobrain."이 라고도 하는 인지 기능에 중요 한, 지속적인 장애 감지 및 치료 발전에 많은 더 많은 환자가 침 윤 성 유방암의 장기 다음 진단 살아남는 의미. 따라서, 형식, 범위 및 인지 장애가 다음 cytotoxic 암 약물 치료의 지 속성을 정의 하는 것이 중요 하다. 실험 설계: 우리 유방암 환자, cyclophosphamide 및 독 소 루비 (Adriamycin)에서 일반적으로 사용 하는 두 요원 들과 만성 치료의 효과 검사 합니다. Athymic 누드 쥐 50 mg/kg cyclophosphamide, 2mg/kg 독 소 루비 나 4 주 동안 일주일에 한 번씩 식 염 수 주사를 부여 했다. 소설 장소 인식 작업 및 상황에 맞는 문장을된 두려움 컨디셔닝 능력을 학습 및 메모리의 특성을 고용 했다. 면역 형광 검사 미 숙 하 고 성숙한 뉴런에 얼룩이 지 고 활성화 microglia 성체와 neuroinflammation의 변화를 평가 하기 위해 사용 되었다.결과: Cyclophosphamide 및 독 소 루비 처리 쥐 소설 장소 인식 작업에 크게 장애가 성능을 보였다 및 컨디셔닝 작업 치료 컨트롤에 비해 콘텐츠 두려움 hippocampal 기반 메모리 기능 중단을 제안 합니다. 화학 요법 치료 동물 성체 (BrdU NeuN 표현 셀 라는 80 ~ 90% 감소)에 상당한 감소를 보였다. 활성화 된 microglia (ED1 긍정적인) cyclophosphamide, 하지만 하지 독 소 루비 치료 후 발견 됐다.결론: 우리의 결과 보여 두 자주 사용 하는 화학요법 에이전트 중 하나가 만성 치료 인지 능력을 손상 하 고 방지 하거나 교란된 hippocampal 성체 복구 전략 암 생존자에 심각한 부작용이 장황에 효과가 있을 수 있습니다 것이 좋습니다.
