Nouveaux Médicaments Sûrs Plus Rapides : Une Proposition Pour Un Effort De Recherche Pan-européen

Nature Reviews. Drug Discovery. May, 2002  |  Pubmed ID: 12120415

Soutien pour les produits en aval n'a pas traditionnellement une priorité du programme de financement de la recherche publique. Toutefois, la Commission européenne a décidé d'inclure le processus de développement de médicaments dans le sixième Programme-cadre de l'Union européenne pour la recherche et développement technologique (2002-2006). Si la proposition est adoptée, les réseaux et consortiums de recherche doivent être prêts à exploiter les fonds proposés. « Projets intégrés » et « Réseaux d'Excellence » permettra à des sujets complexes à s'attaquer simultanément par de nombreux groupes de recherche et associés des intervenants, mais ceux-ci seront très difficiles à mettre en œuvre.

Médiation Au Centre Des Actions Antinociceptives Des Agonistes Des Récepteurs GABA Chez Le Rat épargné Modèle De Lésions Nerveuses De La Douleur Neuropathique

European Journal of Pharmacology. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15936014

L'acide gamma aminobutyrique (GABA) joue un rôle majeur dans la hyperexcitabilty centrale associée à des lésions nerveuses. Les actions précises d'antinociceptives médiées par les agonistes des récepteurs GABA demeurent assez obscurs comme les études antérieures ont montré des résultats mitigés dans les modèles de douleur neuropathique. Ainsi, divers médicaments qui modulent la fonction des récepteurs GABA ont été testées chez le rat épargné modèle blessures (SNI) du nerf de la douleur neuropathique. Le sélectif GABA récepteur agoniste gaboxadol dose-dépendante (6 et 15 mg/kg, s.c.) renversé hindpaw allodynie mécanique d'hyperalgésie pendant au moins 150 min après l'administration. Le muscimol d'agoniste du récepteur GABA (0,02-2 mg/kg, s.c.) aussi dose-dépendante inversé allodynie mécanique, bien que l'effet maximal atteint était inférieure à celle observée pour le gaboxadol. Hyperalgésie mécanique a été atténuée par la dose la plus élevée de muscimol. En revanche, le sélectif GABA récepteur agoniste isoguvacine (20 mg/kg, s.c.) qui a la pénétration de pauvres du système nerveux central et le zolpidem de ligand de benzodiazépine-site (20 mg/kg, s.c.) étaient inefficaces contre les comportements soit nociceptifs. Dans l'essai rotarod, gaboxadol (15 mg/kg) et du zolpidem affaiblies motricité pendant au moins 60 min après l'injection ; muscimole (2 mg/kg) et gaboxadol (6 mg/kg) ont été inefficaces. Important, les effets ataxiques induits par gaboxadol résolu 1-2 h après l'administration, à un moment où antiallodynic clair et des actions antalgiques s'est encore produites. Ainsi, l'administration systémique d'hémato-encéphalique penetratable sélectives GABA agonistes des récepteurs atténuer les comportements nociceptives dans le modèle de rat SNI de la douleur neuropathique qui peut être considérée comme se produisent indépendamment d'autres effets sur la fonction motrice.

Comment Les études De Première-temps Chez L'humain Sont En Cours : Une étude De Phase I Essais D'augmentation De La Dose Chez Des Volontaires Sains, Publiés Entre 1995 Et 2004

Journal of Clinical Pharmacology. Oct, 2005  |  Pubmed ID: 16172177

Études de première-temps chez l'humain sont des études de petite, temps retardées doses progressives dont les sujets volontaires évaluant l'innocuité et la tolérabilité. Il y a peu de consensus dans la conception d'une étude de première-temps chez l'humain, et il est difficile d'obtenir un aperçu des études réalisées. Cent cinq études comprenant des volontaires sains 3323 publiés dans les revues de pharmacologie clinique majeure 5 depuis 1995 ont été analysées. Le procès de moyens a été contrôlée, y compris 32 sujets à des doses de 5, mais avec une grande variation dans la méthode de taille et augmentation de la dose de cohorte en double aveugle contre placebo. La conception d'une dose unique parallèle était la conception plus commune, avec les conceptions de coupure étant plus fréquentes dans les premières publications. Malgré les discussions sur l'optimisation des essais de phase I, peu semble être le cas. L'élaboration de plans d'études et de méthodes d'évaluation pour les essais du cancer est vaste, mais formelle statistiquement les méthodes basées sur et plus scientifique étude conceptions sont inhabituelles en phase I des essais d'augmentation de la dose chez des volontaires sains.

Venlafaxine Compromet L'action Antinociceptive De Gabapentine Dans Les Modèles De Rat De La Douleur Neuropathique Et Persistante

Psychopharmacology. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16783541

La douleur neuropathique est associée à un certain nombre d'États de la maladie d'étiologie diverse que peuvent partager des mécanismes physiopathologiques communs. Antiépileptiques modulent la fonction des canaux ioniques et antidépresseurs augmentent les niveaux de monoamine extracellulaire, et les deux classes de médicaments diversement atténuent les signes et les symptômes de la douleur neuropathique. Ainsi, l'administration concomitante de la gabapentine antiépileptique et la venlafaxine antidépresseur peut fournir de soulagement de la douleur supérieure à l'administration de chaque médicament seul.

L'importance Du Bagage Génétique Sur Les Comportements De La Douleur Et Une Sensibilité Pharmacologique Chez Le Rat épargné Servent De Modèle De Blessure De La Douleur Neuropathique Périphérique

European Journal of Pharmacology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17383631

Les conditions de la douleur neuropathique peuvent englober une constellation de diverse signes et symptômes consistant en des déficits sensoriels, allodynie et hyperalgésie. Des modèles animaux de la douleur neuropathique ont permis l'identification des principaux changements pathophysiologiques survenant dans les voies nociceptives à la suite de blessures et jouent un rôle inestimable pour le criblage préclinique de nouveaux candidats analgésiques. Nous avons produit la première description systématique du développement et de maintenance, et la sensibilité pharmacologique des comportements nociceptives dans quatre souches de rats avec différent fond génétique (tel Sprague-Dawley et Brown Norway, Lewis et Fischer 344 rats consanguins), en utilisant le modèle de lésion de nerf épargné de la douleur neuropathique périphérique. Hindpaw hypersensibilité mécanique était évidente de 7 à 30 jours après lésion chez les quatre souches, développer plus rapidement et sévèrement chez les rats Fischer 344 ; Rats Lewis ont été moins touchés. La morphine (6 mais pas 3 mg/kg, s.c.) et gabapentine (100 mais pas 50 mg/kg, s.c.) avaient antiallodynic significative et des actions antalgiques dans les quatre souches après une lésion nerveuse épargné, bien que des différences marquées en puissance à travers des souches ont été observés. Deux souches (rats Fischer 344 et Lewis) sont insensibles aux propriétés antalgiques de gaboxadol (15 mg/kg) tandis que gaboxadol (6 mg/kg) était aussi puissante à la morphine (6 mg/kg) dans les deux autres souches (Sprague-Dawley et brun de Norvège). L'observé pharmacogénétiques variations ont des implications importantes pour les essais précliniques de médicaments et fournir une base pour le développement de la pharmacogénomique dans la douleur neuropathique.

Intégration Efficace De La Biologie Des Systèmes, Biomarqueurs, Biosimulation Et Modélisation à Rationaliser Le Développement De Médicaments

European Journal of Pharmaceutical Sciences : Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences. May, 2007  |  Pubmed ID: 17408933

La Fédération européenne des Sciences pharmaceutiques (EUFEPS) s'est longtemps imposé comme chefs de file dans le domaine des rencontres interdisciplinaires pour discuter des enjeux auxquels font face le développement de médicaments. Il est très populaire et bien fréquenté « Optimizing Drug Development » série a abordé de nombreuses questions, plus récentes qui ont été les interactions, repenser la dose, la sélection des candidats et biomarqueurs (Lesko et coll., 2000 ; Rolan et coll., 2003 ; Stanski et al., 2005 ; Tucker et coll., 2001). Sur un parcours de 3 jours productifs, la réunion sur "l'intégration efficace des systèmes de biologie, biomarqueurs, Biosimulation et la modélisation dans le développement de médicaments de rationalisation", tenu à Bâle, coparrainé par l'EUFEPS, réseau européen quoi d'Excellence (BioSim), American College of Clinical Pharmacology (ACCP), Centre européen de médecine pharmaceutique (ECPM) et la société suisse des Sciences pharmaceutiques (SGRW). La réunion était axée sur les aspects émergents liés à la compréhension quantitative des voies sous-jacent dans la découverte et le développement clinique, c'est-à-dire passer d'un empirique à un processus de développement de médicaments quantitative, basée sur un modèle. Les objectifs de la réunion étaient: (1) pour mettre en évidence l'état actuelle de la technique sur les biomarqueurs (qui ont trait à la caractérisation quantitative de maladie), biologie des systèmes, de modélisation et de simulation ; (2) pour illustrer les applications de ces nouveaux outils pour accroître l'efficacité et la productivité du développement de nouveaux médicaments par des exemples de cas ; (3) afin de comprendre les lacunes dans la technologie et les implémentations d'organisation en matière de gouvernance et (4) donner la possibilité d'interaction interdisciplinaire, c'est-à-dire, les scientifiques ayant une expertise plus théorique et technique de modélisation et simulation du réseau BioSim et des chercheurs expérimentés dans l'application de la modélisation et les techniques de simulation dans le développement de médicaments quotidiennes ont été rassemblées. Le présent rapport résume les résultats de cette réunion.

Intégration Efficace De La Biologie Des Systèmes, Biomarqueurs, Biosimulation Et Modélisation à Rationaliser Le Développement De Médicaments

Journal of Clinical Pharmacology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17463216

Effets Différentiels Des Traitements Répétés à Faible Dose Avec Les Agonistes Cannabinoïdes Gagner 55 212-2 Dans Des Modèles Expérimentaux De La Douleur Osseuse Du Cancer Et La Douleur Neuropathique

Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18611408

Douleurs dues à des tumeurs malignes osseuses est un des types plus difficiles de la douleur cancéreuse à contrôler totalement et peuvent réduire davantage la qualité de la vie du patient. Modèles animaux des douleurs chroniques résultant de réactions inflammatoires périphériques ou de lésions des nerfs sont sensibles au traitement par les agonistes cannabinoïdes. Toutefois, l'utilisation des cannabinoïdes agonistes chez l'être humain peuvent être entravés par les CNS liée effets secondaires et le développement de la tolérance. Dans la présente étude, nous avons étudié l'effet de l'administration répétée de faibles doses de l'agoniste de cannabinoïde synthétique WIN 55 212-2 sur des douleurs osseuses du cancer et la douleur neuropathique chez la souris. En outre, nous avons étudié le développement de CNS associés à des effets secondaires et la tolérance. Nous avons trouvé que 0,5 mg/kg/jour pendant 18 jours douleur réduite concernant le comportement et l'expression de la colonne vertébrale protéine fibrillaire acide gliale dans le modèle de douleur osseuse du cancer, mais pas dans le modèle de la douleur neuropathique. En outre, cette stratégie thérapeutique est introuvable pour induire la CNS mesurables associés effets secondaires ou tolérance. Analyses de viabilité de cellules de cancer et de la fraction de volume osseux évalué par micro calculé tomographie (microCT) a démontré que ces effets n'étaient pas dues aux changements dans la progression du cancer. La différence entre gagner 55 212-2 efficacité entre le cancer des os et des modèles de douleur neuropathique peut refléter la douleur différente générant des mécanismes qui peuvent être utilisés dans la conception de nouveaux médicaments thérapeutiques.

L'atelier EUFEPS Homologue Institutionnels Examiner « L'outil Ultime Pour Faire Progresser Les Sciences Pharmaceutiques? » Une Histoire Continue

European Journal of Pharmaceutical Sciences : Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18790717

Pharmacocinétique De La Fexofénadine : évaluation D'une Microdose Et L'évaluation De La Biodisponibilité Orale Absolue

European Journal of Pharmaceutical Sciences : Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences. May, 2010  |  Pubmed ID: 20307657

Une étude pharmacocinétique humaine a été réalisée pour évaluer la capacité d'une microdose pour prédire la pharmacocinétique d'une dose thérapeutique de fexofenadine et déterminer sa biodisponibilité orale absolue. Fexofenadine a été choisi pour représenter un substrat de transporteur non métabolisé (P-gP et OATP). Fexofenadine a été administrée à 6 volontaires sains de sexe masculins dans un plan passant croisé trois. Une microdose (100microg) (14) C-médicament a été administré par voie orale (période 1) et par voie intraveineuse par perfusion de 30 min (période 2). En période 3 une dose intraveineuse traceur (100microg) (14) C-médicament a été administrée simultanément avec une dose orale de thérapeutique non étiquetée (120 mg). Plasma a été prélevé de toutes les 3 époques et pour total (14C) contenu et molécule mère a analysé par spectrométrie de masse par accélérateur (AMS). Pour la période 3, échantillons de plasma ont également été analysés à l'aide de HPLC-fluorescence pour déterminer la concentration du médicament total. Urine a été recueillie et analysée pour total (14) c. bonne concordance entre la microdose et la pharmacocinétique d'une dose thérapeutique a été observée. Microdose: CL 13 L/h, CL(R) 4.1 L/h, V(ss) 54 L, t(1/2) 16 h ; dose thérapeutique: CL 16 L/h, CL(R) 6.2 L/h, V(ss) 64 L, t(1/2)/12 h. La biodisponibilité orale absolue de fexofenadine était de 0,35 (microdose 0,41, dose thérapeutique 0,30). Malgré une 1200-fold différence en dose de fexofénadine, la microdose prédit bien les paramètres pharmacocinétiques après une dose thérapeutique pour ce composé dépendant du transporteur.

Faible Dose Du Donépézil Améliore L'analgésie Gabapentine Dans Le Modèle De Blessure Du Nerf Rat épargné De La Douleur Neuropathique : Unique Et Plusieurs études De Dosage

Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria : 1996). Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20890617

La consommation de drogues cholinergiques, seul ou en combinaison avec d'autres médicaments, a été suggérée comme solution pour améliorer les résultats du traitement pour les patients souffrant de douleur neuropathique. La présente étude a été entreprise dans le modèle de blessure nerveuse rat épargné de la douleur neuropathique pour évaluer l'effet du donépézil inhibiteur de cholinestérase lorsqu'il est administré (1) seul et (2) dans le bas-dose en combinaison avec la recommandation de la première ligne de la gabapentine. Les études de l'administration ont été effectuées après l'administration de simples ou multiples. Unique, par voie parentérale, dosage du donépézil (1, 1,5 et 3 mg/kg s.c.) produit une inversion dose-dépendante du comportement des douleurs neuropathiques. L'administration concomitante d'une dose sub-effective de donepezil (0,5 mg/kg s.c.) et de faibles doses de gabapentine (10 et 30 mg/kg s.c.) a entraîné dans un three-au quadruplement de l'effet analgésique, en comparaison de la gabapentine administrée seul. À la suite de multiples, oral dosage, gabapentine (25 mg/kg p.o.) a été administrée une fois par jour pendant 20 jours. Ajout du donépézil (1,5 mg/kg p.o.) du jour 11 au jour 20 a entraîné analgésie améliorée pendant la période de thérapie de combinaison, par rapport à la période de monothérapie gabapentine. En outre, les effets du traitement ont été stables en mono - et la période de thérapie de combinaison, indiquant que le développement de tolérance ne se produit pas dans le laps de temps étudiés. En conclusion, les résultats de cette étude préclinique appuient l'utilisation du donépézil comme adjuvant à la gabapentine pour améliorer les résultats thérapeutiques dans le traitement de la douleur neuropathique.

Pharmacocinétique Comparative Entre Une Microdose Et La Dose Thérapeutique De Clarithromycine, Sumatriptan, Propafénone, Paracétamol (acétaminophène) Et Phénobarbital Chez Des Volontaires Humains

European Journal of Pharmaceutical Sciences : Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21540108

Une étude clinique a été menée pour évaluer la capacité d'une microdose (100 μg) pour prédire la pharmacocinétique humaine (PK) après une dose thérapeutique de clarithromycine, sumatriptan, propafénone, paracétamol (acétaminophène) et le phénobarbital, en se référant à la littérature existante sur ces composés et d'explorer la source de toute non-linéarité si vu tant au sein de l'étude. Pour chaque médicament, 6 volontaires sains de sexe masculin ont été dosés avec 100 μg (14) C-composé. Clarithromycine, sumatriptan et propafénone cette dose marquée a été administrée seul, c'est-à-dire comme une microdose, par voie orale ou intraveineuse (iv) et une dose de traceur iv concomitamment avec une orale dose thérapeutique non marquée, à une croix de 3 voies au cours de la conception. Les doses thérapeutiques orales étaient 250, 50 et 150 mg, respectivement. Paracétamol a été donné comme la microdose marqué par voie orale et iv à l'aide d'un croisement de deux voies sur la conception, tandis que le phénobarbital a été donné uniquement comme la microdose oralement. Les concentrations plasmatiques de total (14C) et de la molécule mère ont été mesurées à l'aide de la spectrométrie de masse par accélérateur (AMS) ou HPLC suivie d'AMS. Concentrations plasmatiques, les non-(14) marqué oral doses thérapeutiques ont été mesurées en utilisant détection électrochimique-HPLC (clarithromycine) ou HPLC-UV (sumatriptan, propafénone). Pour tous les cinq médicaments un oral microdose prédit raisonnablement bien le PK, y compris la forme du profil plasmatique, après une dose thérapeutique par voie orale. Clarithromycine, sumatriptan et propafénone, un seul paramètre, une biodisponibilité par voie orale, a été légèrement à l'extérieur de l'intervalle de prévision 2 fois normalement acceptable autour de la valeur moyenne dose thérapeutique. Clarithromycine, sumatriptan et propafénone, tirées d'un oral et microdose iv ont été comparées au sein de la même cohorte de sujets utilisés dans l'étude, ainsi que celles rapportées dans la littérature. Pour le paracetamol (orale et iv) et phénobarbital microdose (voie orale), ont été comparées à celles rapportées dans la littérature uniquement. Lorsque 100 μg iv (14) C-doses ont été administrées seules et avec une dose thérapeutique orale non étiquetés, excellent accord entre les paramètres pharmacocinétiques observa indiquant que la cinétique d'élimination des médicaments testés ne sont pas affectés par la présence de concentrations thérapeutiques. Ce constat implique que tout écart par rapport à la linéarité, les doses thérapeutiques orales se produit pendant le processus d'absorption.

Excellence Dans L'éducation Et La Formation Avance La Compétitivité De L'industrie Pharmaceutique En Europe

European Journal of Pharmaceutical Sciences : Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21782938

Ce commentatory doit être lu dans le cadre de l'article suivant sur les tendances actuelles dans l'évolution de l'industrie pharmaceutique. Il souligne l'importance pour les industries d'avoir accès à des chercheurs de sciences pharmaceutiques éduqués et formés au plus haut niveau par le nouveau système public-privé des cours en Europe, soutenu par UE.