Une Maladie Rénale, Génotype Et La Pathogenèse De La Vasculopathie

Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Jan, 2003  |  Pubmed ID: 12496669

Les deux principales causes d'insuffisance rénale terminale aux États-Unis sont mellitus de diabète et hypertension néphrosclérose, représentant plus des deux tiers de tous les cas. Chez de nombreux patients, les deux maladies sont associées maladie de petits et gros bateaux, généralement attribué à une hypertension ou accélère l'athérosclérose. Des études récentes, cependant, ont suggéré que les gros vaisseaux rénaux et microangiopathie peuvent être des contributeurs indépendants à l'insuffisance rénale progressive.

Analyse D'expression De L'ADN : Une Analyse Séquentielle Du Gène Expression, Les Puces Et Les Reins Maladie

Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12815337

Profilage de l'expression à l'aide de l'analyse séquentielle de gene expression et microarray technologies permet une description globale de gènes présents dans les systèmes biologiques. Bien que relativement nouvelles technologies, chacun ayant été développé dans le milieu des années 1990, les deux sont devenus des outils établis et largement utilisés pour l'identification des réseaux de gènes et la fonction des gènes.

Analyse De Liaison Génétique Des Loci De Candidat Pour L'insuffisance Rénale Terminale En Raison De La Néphropathie Diabétique

Journal of the American Society of Nephrology : JASN. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12819328

Néphropathie diabétique (ND), des principales causes d'insuffisance rénale terminale, est sans aucun doute multifactorielle et est due à des facteurs environnementaux et génétiques. Pour identifier une base génétique pour la susceptibilité de la DN, nous recueillons des familles DN multiplex dans le caucasien (CA) et les populations afro-américaines (AA) du génome complet d'analyse et analyse de gènes candidats. Une recherche de gène candidat du diabétique EISE que DN liasiques touché, concordante touché et concordante affectée pour a été réalisée avec des marqueurs microsatellites dans régions génomiques soupçonnés d'abriter des loci de susceptibilité de la néphropathie. Régions examinées étaient au chromosome humain 10 p, 10 q (orthologue du locus de susceptibilité rénale Rf-1 rat) et à NPHS1 (néphrine), CD2AP, tumeur de Wilms (WT1) et NPHS2 locus (podocin). Analyses de liaison ont été effectuées selon les méthodes sans modèle (SIBPAL, S.A.G.E.) AA, CA et l'échantillon combiné. Les fréquences d'allèles et l'identité de descente partage ont été estimés séparément pour AA et CA, et a été inclus comme covariable dans l'analyse de la liaison finale. A ce jour, nous avons recueilli 212 paires de sib de 46 CA et 50 familles AA. L'âge moyen d'apparition du diabète était de 46,8 ans contre 36,2 ans pour CA et 39,5 ans contre 40,2 a, AA, chez les mâles et les femelles respectivement. Génotypage donnée n'était disponible pour 106 paires de sib (43 CA, 63 AA) du 27 CA (44 % masculin proposants) et 38 familles AA (proposants mâle de 43 %). Taille de fratrie moyenne AA et CA était de 2,73. Monopoint et multipoint linkage analyses indiquent que le marqueur D10S1654 sur le chromosome 10 p est potentiellement liés à DN (CA seul multipoint P = 4 x 10(-3)). Fait intéressant, la plupart des éléments de preuve génétique dérive des paires de sib CA. Maintenant nous ajoutez des paires de sib et augmentation de la densité de marqueurs sur le chromosome 10. Nous avons exclu les liens avec les régions candidat néphrine, CD2AP, WT1 et podocin dans cet exemple. Conjointement avec les rapports précédents, nos données corroborent les preuves pour un locus de susceptibilité DN sur le chromosome 10.

Profil D'expression Génique De Tissu Conçu Soumise à La Rupture De La Barrière Aiguë De La Peau

The Journal of Investigative Dermatology. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12880430

La fonction principale de la peau est de protéger le corps contre les infections, déshydratation et autres insultes environnementales en créant une barrière imperméable des couches de cellules cornée, la couche cornée. Contrairement aux cellules en culture, équivalents cutanés issus du génie tissulaire contiennent des couches de cellule basale, épineux, granulaire et cornée bien développé offrant un excellent modèle pour étudier la réponse tissulaire à la rupture de la barrière. Après que 7 jours de culture à l'interface air-liquide la barrière des tissus a été perturbée par brève exposition à l'acétone et le profil d'expression génique global des tissus a été évaluée à l'aide de puces à ADN. Nous avons trouvé qu'ingénierie tissulaire peau répond à la rupture de la barrière par une réponse dynamique de deux ondes. Début sur le signal transduction de cellules réguler positivement, stress, la prolifération et gènes de l'inflammation pour protéger le tissu et, éventuellement, à communiquer les dommages au système immunitaire et les tissus. ULTERIEUREMENT, cytokines pro-inflammatoires et certains gènes liés à la croissance sont sensiblement réduits, mais les enzymes qui participent à l'augmentation de la synthèse lipidique, suggérant que les cellules épidermiques tentent de restaurer la barrière perdue. Immunomarquage quantitative pour l'antigène de prolifération Ki67 a révélé que la rupture de la barrière de l'acétone augmentée prolifération par 4 fois en accord avec les données de puces à ADN et les précédentes études in vivo. Notre travail suggère que génomique fonctionnelle peut-être être utilisés en génie tissulaire pour comprendre le développement des tissus, régénération de la plaie et réponse à des stimuli environnementaux. Une meilleure compréhension des tissus modifiés au niveau moléculaire pourrait faciliter leur application dans la clinique et comme biocapteurs pour des essais toxicologiques.

Analyse Séquentielle De L'expression Génique

Methods in Molecular Medicine. 2003  |  Pubmed ID: 12886774

Hernie Diaphragmatique Congénitale, Une Agénésie Rénale Et Des Malformations Cardiaques Associées à Une Carence En Slit3 Chez Les Souris

Mechanisms of Development. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 14550534

Slit3 ainsi que Slit1 et Slit2 constituent la famille de fente de protéines. Les deux protéines de ce dernier sont connus pour être impliqués dans le guidage axonal et migration cellulaire au cours du développement animal. Cependant, on peu connaître les fonctions de Slit3. Nous avons créé un modèle de souris déficientes en Slit3 d'une lignée de cellules OmniBank ES avec un allèle Slit3 pris au piège par mutagénèse insertionnelle pour analyser les fonctions in vivo de cette protéine. Dans ce modèle, une hernie diaphragmatique congénitale est le phénotype plus évident. Hernie s'est avérée être causée par un tendon central défectueux (CT) du diaphragme qui sont restés fusionné avec le foie. Analyses microscopiques d'électrons de la CT défectueuse a révélé des fibrilles de collagène désorganisé qui ont échoué pour former des faisceaux de collagène serré. Le cœur des souris déficientes en Slit3 avoir un ventricule droit élargi. De plus, 20 % des souris homozygotes montraient également une gamme de défauts de rein qui incluent une agénésie unilatérale ou bilatérale du rein et uretère ou divers degrés d'hypoplasie rénale. Ainsi, nous avons conclu que Slit3 est impliqué dans le développement de systèmes d'organes multiples qui incluent le diaphragme et le rein. Souris déficientes en Slit3 représentent un modèle génétique animal pour des études physiologiques et pathologiques de l'hernie diaphragmatique congénitale.

Un Corégulateur WT1 Contrôle Montants Phénotype En Navette Entre Le Noyau Et Les Structures D'adhérence

The Journal of Biological Chemistry. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 14736876

État de différenciation des montants glomérulaire est critique pour la fonction de barrière de filtration et est régulé par WT1, un facteur de transcription de doigt de zinc. Un essai de deux-hybride de levure a identifié une protéine nouvelle, interagissant avec WT1 (WTIP) qui correspond au chromosome humain 19q13.1, une région avec des gènes liés à familial Glomérulosclérose focale segmentaire. La structure de domaine de WTIP est similaire à la sous-famille des zyxin de LIM contenant un domaine protéines cytosoliques, qui contiennent trois domaines d'interaction protéine-protéine carboxyle terminal LIM et une riche en proline, région de pré-LIM avec un signal d'exportations nucléaires. Autres protéines contenant un domaine LIM (zyxin et souris protéines musculaires LIM) n'interagissent pas avec WT1 lors d'essais de deux-hybride, et WTIP n'interagit pas avec un facteur de transcription non apparentés, LMX1B. L'ARNm WTIP a été détectée dans les podocytes cultivées et était réglementé au cours du développement, avec l'expression avec un pic dans le rein de souris embryonnaires jour 15-16 (E15 E16) dans le rein, mais persiste à l'âge adulte. L'hybridation in situ a montré expression WTIP E15 glomérules et podocytes cultivées. Le clone WTIP partiel, qui ont interagi avec WTIP dans l'essai de deux-hybride, quatrième avec WT1 dans les noyaux, co-précipitées avec WT1 et inhibe l'activation de la transcription du promoteur amphiregulin WT1-dépendante. En revanche, WTIP sur toute la longueur a été exclu des noyaux cellulaires, mais après l'ajout de leptomycine B, un inhibiteur de la médiation Crm1 des exportations nucléaires, il s'accumule dans le noyau et co-précipitées avec WT1 dans les lysats de cellules entières. Épitope marqué WTIP co avec la protéine adaptatrice CD2AP (CMS) dans les taches d'actine montants et Mena à la jonction de la cellule. Nous proposons que WTIP surveille la fente diaphragme protéine assembly comme partie d'un complexe, de multiples protéines liant cette jonction spécialisée adhérence au cytosquelette d'actine et navettes dans le noyau après la blessure de montants, fournissant un mécanisme par lequel des changements dans la structure de diaphragme de fente modulent l'expression des gènes.

Codage Denses D'états Quantiques

Physical Review Letters. May, 2004  |  Pubmed ID: 15169533

Nous décrivons une méthode de communication nonobliviously un état de quantum 2 qubits l en transmettant physiquement l+o(l) qubits, et en consommant l ebits d'enchevêtrement plu certains partagés bits aléatoires. Dans le scénario nonoblivious, l'expéditeur est une description classique de l'État à communiquer. Notre méthode peut être utilisée pour communiquer les États qui sont pure ou emmêlé avec système de l'expéditeur ; l+o(l) et 3l+o(l) partagé des bits aléatoires sont suffisants, respectivement.

Intranasale D'hormone Parathyroïde Humaine Recombinante [hPTH (1-34)], Tériparatide Chez Le Rat

Endocrine Research. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15554361

Le but de cette étude était d'explorer la voie nasale comme une alternative aux injections sous-cutanées quotidiennes d'hPTH (1-34). Rats anesthésiés ont été préparés chirurgicalement et administrés par voie nasale avec des solutions aqueuses de hPTH (1-34). Échantillons de plasma ont été dosés par radio-immunodosage et données générées correspondent à two-(intravenous) et one-(intranasal) modèles pharmacocinétiques compartiment WinNonlin. La toxicité du hPTH (1-34) solution administrée aux rats a été évaluée par son effet sur la résistance transépithéliale, différence de potentiel perméation marqueur paracellulaire, viabilité des tissus et la fuite de protéines en utilisant le modèle de tissu de EpiAirway de contrôle. L'absorption par voie intranasale de hPTH (1-34) a été rapide ; les constantes de vitesse d'absorption (alpha) ont été de 33,2 +/-24 évidence [sans albumine sérique bovine (BSA)] et 9.8+/-5.1 évidence (avec 1 % BSA). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax): 151 +/-24 pg/mL (sans BSA) et 176 +/-37 (avec 1 % BSA) ont atteint environ 15 min. La biodisponibilité par voie nasale (BAA) ont été 12.1+/-3.4% (sans BSA) et 17.6+/-1.5% (avec 1 % BSA). La formulation de hPTH (1-34) administrée à des rats a eu aucun effet nuisible sur les paramètres électriques épithéliales du tissu EpiAirway et intégrité fonctionnelle. Selon les résultats de cette étude, la voie nasale semble constituer un moyen éventuel d'injections sous-cutanées de hPTH (1-34).

Comparaison Des Cellules épithéliales Trachéales/bronchiques Humaines Culture Et Bovine Nasales Respiratoires Explants Pour études De Transport De Drogue Nasale

Journal of Pharmaceutical Sciences. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 16052562

Dix médicaments composés présentant différentes propriétés physico-chimiques et des spécificités de substrat transporteur ont été étudiées afin de comparer leur perméabilité in vitro sur des explants respiratoires nasales bovines et le système de EpiAirway, toutes deux établies des modèles pour l'évaluation de l'absorption de drogues nasale. Perméabilité des explants bovines et EpiAirway corrélation avec le comportement de partitionnement des composés dont les valeurs de clogDC étaient supérieures à 0. Les perméabilités de tous les composés de dix ont été corrélées entre les modèles de deux tissus, avec les valeurs de perméabilité à travers les tissus de EpiAirway étant environ 10 fois plus élevé que par le biais de l'explant bovine en raison des différences d'épaisseur entre les modèles. Pour plus de composés lipophiles, les perméabilités in vitro mesurées avec les deux systèmes de tissus étaient également prédire les biodisponibilités nasales in vivo signalées. Écarts par rapport à ces corrélations ont été observées pour les composés seraient des substrats de la p-glycoprotéine ou transporteurs OCT, et les différences ont également été constatées entre les perméabilités mesurées dans les modèles de tissu pour ces composés. Les deux modèles peuvent être utilisés pour évaluer la biodisponibilité systémique de composés lipophiles modérément administré par voie intranasale, tandis que chacun peut avoir des avantages particuliers ou inconvénients dans l'évaluation de que la biodisponibilité des médicaments composés qui sont soumis à métabolisme local des muqueux ou d'absorption induite par le transporteur ou l'efflux.

Information Quantique : Mettre La Certitude Dans La Banque

Nature. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 16079826

La Valeur De L'autofluorescence Comme Une Fonction De Diagnostique De La Leucémie Aiguë Promyélocytaire

Haematologica. Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16531269

Autofluorescence est une caractéristique immunophénotypiques de blastes leucémiques dans la leucémie aiguë promyélocytaire (APL). Nous avons examiné l'intensité de fluorescence de l'isotype contrôles dans 25 cas de APML et 25 avec une leucémie myéloïde aiguë. La fluorescence des contrôles conjugué FITC - et PE était constamment élevée APML. Autofluorescence peut donc représenter un marqueur diagnostique utile dans APML.

Perméation De WIN 55 212-2, Un Agoniste Des Récepteurs Cannabinoïdes Puissant, à Travers Le Tissu De Trachéo-bronchique Humain in Vitro Et L'épithélium Nasal De Rat in Vivo

The Journal of Pharmacy and Pharmacology. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17132208

Le but de cette étude était d'étudier l'absorption par voie nasale du R-(+)-WIN mésylate de 55 212-2 in vivo et in vitro. Expériences de perméation du R-(+)-WIN 55 212-2 formules avec 2 % diméthyl-bêta-cyclodextrine (DMbetaCD), de 2 % triméthyl-bêta-cyclodextrine (TMbetaCD) ou de 2 % au hasard méthylé-bêta-cyclodextrine (RAMbetaCD) en 1:1 propylène glycol/saline et 1,5 % de propylène glycol + 3 % de Tween 80 dans une solution saline ont été effectuées à l'aide de tissus EpiAirway et un modèle d'absorption nasale de rat anesthésié, respectivement. Les échantillons ont été analysés par liquid chromatography-mass spectrometry. Tolérance muqueuse a été projetée à l'aide de perméation marqueur paracellulaire et viabilité des tissus comme des indices. Absorption nasale de WIN 55 212-2 a été rapide, avec un t (max) (temps de concentration maximale) de 0,17 à 0,35 h in vivo. Par rapport à 1,5 % propylène glycol + 3 % Tween 80 (contrôle), 1:1 propylène glycol/salin, RAMbetaCD, DMbetaCD et TMbetaCD ont entraîné 24-, 20-, 17 et 10 fois gagner 55 212-2 augmentations de perméation in vitro, respectivement. La biodisponibilité absolue in vivo ont également augmentée avec 1:1 propylène glycol/physiologique, RAMbetaCD, DMbetaCD et TMbetaCD par rapport à 1,5 % propylène glycol + 3 % de Tween 80 (0,15 vs 0,66-0,77). La viabilité des tissus EpiAirway était significativement réduite par des formules DMbetaCD et TMbetaCD. Cette étude a montré que gagner mésylate de 55 212-2 peut être livrée par voie nasale. L'absorption du R-(+)-WIN 55 212-2 a été rapide et biodisponibilité a été significativement améliorée à l'aide de cyclodextrines méthylés et propylène glycol-basée co-solvant.

Sécurité De Quantum Bit String Engagement Dépend De L'action D'information

Physical Review Letters. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17280334

Bit non relativiste inconditionnellement sûr engagement est connu pour être impossible dans le classique et le monde quantique. Toutefois, en s'engageant dans une chaîne de n bits à la fois, jusqu'où pouvons nous étirer les limites quantiques ? Dans cette lettre, on introduit un cadre de systèmes quantiques lorsqu'Alice commet une chaîne de n bits à Bob, de telle sorte qu'elle peut seulement tricher sur un morceaux et Bob peut apprendre dans la plupart des morceaux de b d'information avant la phase de révéler. Nos résultats sont de deux ordres : nous montrons par une construction explicite que dans l'approche traditionnelle, où les probabilités de reveal et suppose que forment les critères de sécurité, aucun bons plans ne peuvent exister: a + b est au moins n. Si, toutefois, nous utilisons un critère plus libéral de la sécurité, les informations accessibles, nous construisons des systèmes où une = 4log2(n) + o (1) et b = 4, classiquement ce qui est impossible. Nos constatations étendent considérablement des résultats connus interdites pour engagement de bit quantique.

Réponses Des Cellules épithéliales Primitives Du Poumon Humain Différenciée à L'exposition à L'échappement Des Moteurs Diesel à L'interface Air-liquide

Experimental Lung Research. Jan-Feb, 2007  |  Pubmed ID: 17364910

Réponses in vitro des types de cellules cibles potentielles pour les polluants atmosphériques dans les conditions physiologiques peuvent être utiles pour comprendre les effets sur la santé de l'exposition à la pollution atmosphérique. L'étude a évalué les réponses des cellules épithéliales des voies respiratoires primaires humaines à l'échappement des moteurs diesel (DE). Cultures de cellules provenant de 3 donneurs, différenciées par culture sur des membranes avec les surfaces apicales exposés à l'air, ont été exposés à l'air filtré ou DE. Certains effets liés à l'exposition étaient similaires entre les donateurs, alors que d'autres sont affectés par le donateur, conforme à l'hétérogénéité de la population humaine. Ce modèle pourrait être utile pour les études de toxicologie mécaniste et comparative.

Surexpression De La Protéine Bcl-2 Dans Les Cellules De Carcinome Thyroïde Augmente La Sensibilité à L'inhibition De 3 Domaine D'homologie Bcl-2

The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 17848408

La famille de Bcl-2 des protéines réglemente l'apoptose dans divers modèles et peut représenter une cible thérapeutique prometteuse dans les cancers humains.

Nouveaux Traitements Dans Le Myélome Multiple

Current Opinion in Hematology. Nov, 2007  |  Pubmed ID: 17898564

Plusieurs nouveaux traitements ont été homologués pour le traitement du myélome au cours des dernières années. Nous résumons certains procès menant à leur approbation et les données probantes actuelles pour leur usage clinique. Un certain nombre d'agents prometteurs en cours de phase I / II l'évaluation du procès sont également discutées.

Variation Des Gènes De Réparation Des ADN XRCC3, XRCC4, XRCC5 Et Susceptibilité Au Myélome

Human Molecular Genetics. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 17901044

L'analyse cytogénétique en myélome révèle marquée une instabilité chromosomique. Les altérations génomiques généralisées et preuve de recombinaison de commutateur de classe aberrant, le processus physiologique qui régit la maturation de la réponse anticorps, indiquent que la voie de réparation de l'ADN dans la pathogenèse de la maladie. Nous avons évalué donc 27 SNP dans trois gènes (XRCC3, XRCC4 et XRCC5) centrales de réparation de l'ADN chez les patients atteints du myélome et des contrôles de l'étude de EpiLymph et d'un registre d'hôpital irlandais (n = 306 cas, 263 contrôles). Pour le rs963248 des marquage haplotype SNP (htSNP) dans XRCC4, allèle A été significativement plus fréquent dans les cas que chez les témoins (86,4 contre 80,8 %; rapport de cotes 1.51 ; intervalle de confiance de 95 % 1.10-2.08 ; P = 0,0133), comme ce fut le génotype AA (74 contre 65 %) (P = 0, 026). Haplotype analyse a été effectuée en utilisant Unphased pour rs963248 en combinaison avec des SNPs additionnels dans XRCC4. La preuve la plus évidente de l'association provenait de l'haplotype A-T de rs963248-rs2891980 (P = 0,008). Pour XRCC5, le génotype GG de rs1051685 a été détecté dans 10 cas de différentes populations nationales, mais dans un seul contrôle (P = 0,015). Cette SNP se trouve dans la région 3'UTR de XRCC5. Dans l'ensemble, ces résultats appuient l'hypothèse selon laquelle une variation commune dans les gènes codant des protéines de réparation de l'ADN contribue à la susceptibilité au myélome.

À L'audience Au Chevet Du Malade : émergence De Nouveaux Traitements Pour Le Myélome Multiple

Best Practice & Research. Clinical Haematology. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18070720

Dans la dernière décennie, plusieurs nouvelles classes de traitements anti-myeloma sont devenus disponibles. Les succès cliniques obtenus par la thalidomide, le lénalidomide et le bortézomib d'inhibiteur du protéasome, et en particulier la capacité de ces agents pour conduire à des réponses cliniques majeurs chez les patients résistants à la chimiothérapie conventionnelle ou à forte dose, ont mis en évidence l'importance d'élargir encore l'éventail des classes d'agents utilisés pour le traitement du myélome. Ici, nous passons en revue l'état actuel pour le développement de nouveaux agents anti-myeloma, en mettant l'accent sur les classes d'agents thérapeutiques qui ont déjà été traduits dans des essais cliniques ou ceux à un stade avancé de développement préclinique. Ceux-ci incluent fibroblast growth factor receptor 3 (FGF-R3), inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) (p. ex., SAHA et LBH589), 2-MÉTHOXYESTRADIOL, deuxième génération inhibiteurs (NPI-0052 et PR-171), chaleur choc protéine 90 (hsp90) inhibiteurs du protéasome inhibiteurs, inhibiteurs du récepteur (IGF-1R) insulin-like growth factor 1, inhibiteurs de mTOR, anticorps monoclonaux et agents ciblant spécifiquement le microenvironnement de la tumeur, par exemple defibrotide.

PKC Ciblage : Un Nouveau Rôle Pour La Beta-caténine Dans Le Stress Du Re Et Signalisation Apoptotique

Blood. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19018094

Ciblant la protéine kinase C (PKC) isoformes de la petite molécule inhibiteur enzastaurin a montré une activité préclinique prometteur dans une vaste gamme de cellules tumorales. En outre, nous délimité son mécanisme d'action dans les cellules de myélome multiple (MM) et trouvé un nouveau rôle de bêta-caténine dans la régulation de la croissance et la survie des cellules tumorales. Plus précisément, l'inhibition de la PKC conduit à une accumulation rapide de bêta-caténine en empêchant la phosphorylation nécessaire à sa dégradation du protéasome. Microarray analyse et petit-ARN (d'intervention siRNA)-mediated gene silencing dans les cellules MM a révélé que bêta-caténine accumulée active précoce stress du réticulum endoplasmique, signalisation via eIF2alpha, protéine C/EBP-homologue (CHOP) et p21, conduisant à l'inhibition de la croissance immédiate. En outre, bêta-caténine accumulée contribue à la mort cellulaire induite par l'enzastaurin. Précipitation séquentielle de bêta-caténine, c-Jun et p73, ainsi que la surexpression de la beta-caténine ou p73 a confirmé que la bêta-caténine accumulée déclenche c-Jun-dependent induction de p73, conférant ainsi l'apoptose des cellules MM. Nos données révèlent un nouveau rôle de bêta-caténine dans le réticulum endoplasmique (re) inhibition de la croissance induite par le stress et un nouveau mécanisme de pro-apoptotique déclenchée par la beta-caténine sur l'inhibition des isoformes PKC. En outre, nous identifions p73 comme une cible thérapeutique potentielle roman à mm. basé sur ces et les données précédentes, enzastaurin est en cours d'investigation clinique dans une variété de cancers hématologiques, dont MM.

L'activité Antimyélome De L'oralement Biodisponible Double Phosphatidylinositol 3-kinase/mammifères Cible Rapamycine, Inhibiteur NVP-BEZ235

Cancer Research. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19584292

La phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) - Akt - mammalian target of rapamycin (mTOR) voie intervient dans la prolifération, la survie et la résistance aux médicaments dans les cellules de myélome multiple (MM). Ici, nous avons testé l'activité anti-MM de NVP-BEZ235 (BEZ235), qui inhibe la signalisation PI3K/Akt/mTOR aux niveaux du PI3K et mTOR. Essais de survie colorimétrique 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide a montré que les lignées de cellules MM montraient dose-dépendante et temps a diminué de viabilité après exposition à BEZ235 (IC (50), 25-800 nmol/L pendant 48 heures). MM des cellules très sensibles (IC (50), < 25 nmol/L) à BEZ235 (p. ex., MM.1S, MM.1R, Dox40 et KMS-12-PE) inclus les deux lignes sensibles et résistantes aux classique (dexaméthasone, chimiothérapie cytotoxique) agents. BEZ235 pertinentes sur le plan Pharmacologique des concentrations (25-400 nmol/L) ont induit engagement rapide et induction de MM.1S et OPM-2 cell mort. par Ailleurs, les cellules mononucléaires de sang périphérique de donneurs normaux ont été moins sensibles (ic (50), > 800 nmol/L) que la plupart des MM de cellules souches, ce qui suggère un index thérapeutique favorable. En outre, BEZ235 a été en mesure de cibler les cellules en présence exogène interleukine-6, insulin-like growth factor-1 MM, les cellules du stroma ou les ostéoclastes, qui sont connus pour se protéger contre divers agents anti-MM. Profil moléculaire a révélé que le traitement de BEZ235 diminue l'amplitude des signatures transcriptionnelles précédemment associés à la fonction de myc, ribosomes et du protéasome, ainsi que MM à haut risque et les cellules souches embryonnaires humaines indifférenciées. Études in vivo xénogreffe a révélé une réduction significative de la charge tumorale (P = 0,011) et la survie (P = 0,028) dans les BEZ235 humaines MM avec tumeur souris traitées. Combinaisons de BEZ235 avec les classiques (p. ex., la dexaméthasone et la doxorubicine) ou des agents anti-MM roman (p. ex., bortézomib) ont fait preuve de manque d'antagonisme. Ces résultats indiquent que les BEZ235 mérite des essais cliniques, seuls ou en combinaison avec d'autres agents, en MM.

Microvesicating Effets De La Moutarde De Soufre Sur Un Modèle De Peau Humaine in Vitro

Toxicology in Vitro : an International Journal Published in Association with BIBRA. Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19619636

Sulfure de bis-(Beta-chloroethyl) (SM) est un vésicant puissant peau précédemment utilisé pour la guerre chimique. Progrès réalisés dans la détermination de la base mécaniste de la pathologie du SM et du développement des contre-mesures prophylactiques et/ou thérapeutiques à l'exposition de la SM a été entravée par le manque de modèles physiologiquement pertinents de la peau humaine. Un modèle de peau humaine machiné de pleine épaisseur tissu nouvellement mis au point dans une approche complètement in vitro à l'enquête de la pathologie cutanée induite par le SM a évalué les travaux en cours. Tout d'abord, le modèle a été caractérisé en ce qui concerne la morphologie générale, composition lipidique, composition de la membrane basale (BM) et ultrastructurales caractéristiques qui constituent des cibles importantes de l'activité pathologique SM. Les caractéristiques ultrastructurales BM bien développés ont été observés à la jonction dermique-épidermique (DEJ), démontrant ainsi la résolution réussie d'un déficit primaire des modèles précédemment évalué pour les études de SM. Puis, études ont été menées pour évaluer les effets histopathologiques du SM sur le modèle. Bonne reproduction des effets in vivo a été observée, y compris l'apoptose des kératinocytes basales (KC) et de la formation de microblister à la DEJ. Modèles peau tissu conçu avec des structures de membrane de sous-sol bien développé semblent donc être des outils utiles pour les études mécanistiques in vitro d'activité vésicantes SM et le développement d'approches préventives, thérapeutiques pour la pathologie de la SM.

Dynamique Et Physique Mise En Cluster De L'expression Génique Au Cours De La Formation De La Barrière épidermique Dans La Différenciation Des Kératinocytes

PloS One. 2009  |  Pubmed ID: 19888454

L'épiderme des mammifères est une structure sans cesse renouvelée qui assure l'interface entre l'organisme et un environnement naturellement hostile. Les kératinocytes sont sa cellule principale. Protéines de kératinocytes forment une barrière épithéliale physique, protègent contre les dommages microbiens et de préparent les réponses immunitaires au danger. Immunité épithéliale est désordonnée dans nombreuses maladies courantes et désordonnée de la différenciation épithéliale sous-tend beaucoup de cancers. Afin d'identifier les gènes qui assurent la médiation épithélial développement, nous avons utilisé un modèle de tissu de la peau provenant de kératinocytes humains primaires. Nous avons mesuré l'expression du gène global en trois exemplaires à cinq fois pendant les dix jours que les kératinocytes ont pris de bien différencier. Nous avons identifié la transcription des gènes 1282 qui a changé de manière significative au cours de la différenciation (taux de fausse découverte < 0,01 %). Robuste, nous avons regroupé ces transcriptions par de clustering K-means en modules avec des modèles d'expressions temporelles distinctes, partagés des motifs réglementaires et fonctions biologiques. Nous avons trouvé qu'un cluster frappant exprimé de la fin des gènes qui forment les défenses immunitaires structurelles et innées de la barrière épithéliale. Gene Ontology analyses ont montré que les kératinocytes indifférenciées étaient caractérisés par gènes pour la motilité et la réponse immunitaire adaptative. Nous avons identifié systématiquement les gènes liant le calcium, qui peuvent fonctionner avec le gradient de calcium épidermique à la division du contrôle des kératinocytes lors de la réparation de la peau. Les résultats fournissent plusieurs nouveaux aperçus de kératinocytes de biologie, en particulier de fournir une liste exhaustive des composants majeurs connus et non comptabilisés auparavant de la barrière épidermique. Les résultats fournissent une référence pour un accord ultérieur du fonctionne de la barrière dans la santé et la maladie.

Les Interactions Des Voies Hdm2/p53 Et Le Protéasome Peuvent Augmenter L'activité Anti-tumorale Du Bortézomib

Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19934289

p53 est inactivée dans nombreux malignes humaines par le biais de mutations faux-sens ou la surexpression de l'homologue humain de Mdm2 (Hdm2), une ubiquitine ligase E3 que p53 ubiquitinates, ce qui favorise la dégradation de son activité. Le cis-imidazoline nutlin-3 peut perturber l'interaction p53-Hdm2 et activer la p53, induisant l'apoptose in vitro dans nombreux cancers, notamment le myélome multiple (MM).

Les Tests in Vitro Irritation De La Peau: Amélioration De La Sensibilité Du Protocole De La Peau EpiDerm Test D&#39;irritation

Alternatives to Laboratory Animals : ATLA. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20105002

Un test d&#39;irritation cutanée (SIT) en utilisant un protocole commun pour deux in vitro reconstitué épidermique humain (RHE) modèles, et EPISKIN EpiDerm, a été développé, optimisé et évalué comme un remplacement pour le lapin dans la peau in vivo test d&#39;irritation dans une validation du CEVMA-parrainée par étude. En 2007, les deux modèles RHE ont été reconnus par un organisme indépendant par les pairs et le panneau de l&#39;ECVAM Comité consultatif scientifique (ESAC) tel que validé pour une utilisation avec le protocole SIT commune. Le SIT a été approuvé comme EPISKIN un remplacement complet de l &#39;essai de lapin in vivo. Depuis le EpiDerm SIT s&#39;est avéré moins sensible que le test in vivo et le SIT EPISKIN, le test a été reconnue comme une composante d&#39;une stratégie validée analyse à plusieurs niveaux, dans lequel des résultats positifs sont acceptés et les résultats négatifs nécessitent confirmation. Le CCSE, dans sa Avril 2007 Déclaration, a également recommandé d&#39;augmenter la sensibilité de l&#39;EpiDerm SIT, afin d&#39;obtenir l&#39;acceptation pleine et entière. L&#39;analyse des données épiderme et EPISKIN de l&#39;étude de validation du CEVMA a indiqué que la faible sensibilité du EpiDerm SIT pourrait être liée à des propriétés de barrière plus robustes du modèle EpiDerm. Cette hypothèse est également en ligne avec les résultats publiés antérieurement. Pour surmonter la sensibilité relativement faible du protocole EpiDerm comme un obstacle à l&#39;acceptation réglementaire complet, une modification des conditions d&#39;exposition a été introduite dans le protocole pour obtenir un meilleur accord avec les données obtenues in vivo de lapin. Dans le protocole Modified EpiDerm SIT, le temps d&#39;exposition test chimique a été augmenté, passant de 15 à 60 minutes. En outre, une partie de l&#39;exposition a été réalisée à 37 ° C. Lorsque le 3 - [4,5-diméthylthiazol-2-yl] -2,5-diphényltétrazolium (MTT) critère test de viabilité a été utilisé pour la classification, une augmentation significative de sensibilité a été obtenue (86,1%), tout en conservant la haute spécificité de la méthode (76,3%). Avec le changement du système de classification de l&#39;UE, qui utilise maintenant plus de coupure pour la classification des substances irritantes, la sensibilité de l&#39;épiderme de modification SIT a augmenté à plus de 90%. La mesure de l&#39;interleukine (IL)-1alpha libération n&#39;a pas encore contribuer à l&#39;amélioration de la méthode. Les résultats démontrent que la modification de EpiDerm SIT protocole a la sensibilité et la spécificité requise pour être accepté comme une méthode autonome pour le remplacement complet de l &#39;essai de lapin in vivo.

Activité Anti-myeloma in Vitro De L'inhibiteur De Kinase Aurora VE-465

British Journal of Haematology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19751238

Cette étude caractérise l'activité anti-myeloma préclinique de VE465, un inhibiteur de kinase de pan-Aurora de faible poids moléculaire. Après l'exposition au médicament de 96 h, plusieurs lignées de cellules de myélome multiple (MM) sont plus sensibles aux VE465 par rapport aux cellules non malignes. L'activité anti-MM de VE465 a été maintenue en présence de l'interleukine-6 et, fait intéressant, renforcée par co-culture avec des cellules stromales. Cependant, des cellules primaires de MM ont été moins sensibles que les lignées cellulaires. Combinaisons avec la dexaméthasone (Dex), doxorubicine (Doxo) et bortézomib a montré aucun antagonisme. Notre étude met en évidence le rôle potentiel du microenvironnement tumoral dans la modulation de l'activité de cette classe de médicaments.

Clofarabine Dans Le Traitement De La Leucémie Myéloïde Aiguë De Faible Risque

Hematological Oncology. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 19768694

Clofarabine est un deuxième analogue nucléosidique de la génération. Il active la voie apoptotique mitochondriale conduisant à la mort cellulaire et inhibe la réparation de l'ADN. Clofarabine in vitro a démontré la synergie avec la daunorubicine et Ara-C et en essais cliniques de phase II a montré une activité prometteuse chez les patients de leucémie myéloïde aiguë (AML) risque. Dans notre institution, plus d'un mois 24 patients AML de période 22 (11 M, 11 F) avec des caractéristiques de risque faible, jugés inappropriés pour la thérapie standard, ont été traités avec clofarabine, seul (8 patients) ou en combinaison (14 patients) pour les trois cycles de traitement. L'âge médian était de 67,5 ans (24-76) avec 16 patients > 60 ans. Au moment du traitement, 18 patients avaient AML active. Quatre patients intolérants d'induction standard a reçu clofarabine consolidation. Le taux de réponse global (ORR) pour 18 patients avec AML active était de 61 %, neuf patients (50 %), atteignant une réponse complète (RC). Induction et consolidation ont été bien tolérés, avec aucune toxicité imprévue. Comme prévu, tous les patients ont développé la neutropénie de grade 4, mais la durée médiane était de seulement 20 jours (17-120). La mortalité de l'induction était acceptable à 17 %. En conclusion, clofarabine (seul ou en combinaison) est actif à faible risque AML avec un profil de tolérance acceptable et envisager une option potentielle chez les patients de faible risque AML.

Accueil Administration Du Bortézomib : Faire Une Différence Dans La Vie Des Patients Atteints Du Myélome

European Journal of Oncology Nursing : the Official Journal of European Oncology Nursing Society. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 19818684

Expression Des Marqueurs Prolifératives Et Inflammatoires Dans Une Pleine épaisseur De Peau Humaine équivalent Après Une Exposition à La Sulfure D'éthyle Vésicantes, 2-chloroéthyl Modèle Moutarde De Soufre

Toxicology and Applied Pharmacology. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20840853

Moutarde de soufre est un vésicant puissant qui induit une inflammation, œdème et cloques après exposition cutanée. Afin d'évaluer les mécanismes moléculaires médiation ces réponses, nous avons analysé les effets du sulfure d'éthyle modèle moutarde de soufre vésicantes, 2-chloroéthyl, EpiDerm-FT ™, un équivalent de pleine épaisseur disponible dans le commerce de la peau humaine. CEES (100-1000 μM) a provoqué une augmentation dose-dépendante des noyaux pycnotiques et vacuolisation dans les kératinocytes basales ; à des concentrations élevées (300 à 1000 μM), CEES a également perturbé architecture de filaments de kératine dans la couche cornée. C'était associée à des augmentations dépendant du temps dans l'expression de l'antigène nucléaire de prolifération cellulaire, un marqueur de la prolifération cellulaire et ribose polymérase (PARP) et phosphorylée histone H2AX, marqueurs de dommages à l'ADN. Fonction du temps et de concentration augmente dans l'expression ARNm et de protéines des éicosanoïdes biosynthétique enzymes dont la COX-2, 5-lipoxygénase, microsomique PGE₂ synthases, leucotriènes (LT) A₄ hydrolase et LTC₄ synthase ont été observés en équivalents de peau imprégnées par le CEES, ainsi qu'en enzymes antioxydants, glutathion S-transférases A1-2 (GSTA1-2), GSTA3 et GSTA4. Ces résultats démontrent que CEES induit des lésions cellulaires rapide, cytotoxicité et l'inflammation en équivalents de pleine épaisseur de peau. Ces effets sont similaires aux réactions humaines aux vésicants in vivo et suggèrent que l'équivalent de peau pleine épaisseur est un modèle in vitro utile pour caractériser les effets biologiques de moutardes et de développer le potentiel thérapeutique.

Filtre-puits Technologie De Culture Cellulaire Tridimensionnel Avancé : Perspectives Pour La Recherche En Pneumologie

Alternatives to Laboratory Animals : ATLA. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21275484

Culture cellulaire est depuis longtemps un outil précieux pour étudier le comportement de la cellule. Substrats plastiques classiques sont en deux dimensions et généralement promouvoir la prolifération cellulaire et inhibent la différenciation. Comprendre le comportement de cellules dans les tissus multicellulaires complexes nécessite l'étude systématique des cellules dans le contexte des micro-environnements modèle spécifique. Un système de modèle doit imiter, dans une certaine mesure, la situation in vivo, mais, en même temps, peut réduire considérablement sa complexité. Il y a accord croissant que déplaçant jusqu'à la troisième dimension fournit un système de modèle plus physiologiquement pertinents et prédictive. En outre, de nombreux processus cellulaires (organogenèse, morphogenèse et pathogenèse) ont été confirmés se produisent exclusivement lorsque les cellules sont classés de façon tridimensionnelle (3d). Afin d'obtenir le phénotype souhaité in vivo, chercheurs peuvent utiliser des membranes microporeuses pour expériences de culture cellulaire in vitro amélioré. Dans cette revue, nous discutons les applications de la technologie de filtre de puits pour la culture cellulaire 3D avancée des cellules pulmonaires humaines.

Évaluation Des EpiDerm Pleine épaisseur-300 (EFT-300) Dans Un Modèle in Vitro D'irritation Cutanée : études Sur Les Hydrocarbures Aliphatiques

Toxicology in Vitro : an International Journal Published in Association with BIBRA. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 19720135

Le but de cette étude était de comprendre les effets d'irritation de peau d'hydrocarbures aliphatiques saturés (HCs), C9-C16, trouvent des carburéacteurs à l'aide d'in vitro tridimensionnel EpiDerm pleine épaisseur-300 (EFT-300) cultures de la peau. Les cultures EFT-300 ont été traitées avec 2.5microl du HCs et le milieu de culture et de la peau échantillons ont été prélevés à 24 et 48 heures pour mesurer le rejet de différents biomarqueurs inflammatoires (IL-1alpha, IL-6 et IL-8). Pour valider les résultats obtenus in vitro, études d'irritation de la peau in vivo ont été effectuées chez le rat sans poil en mesurant la perte d'eau épidermiques trans (Pie) et de l'érythème après une exposition par voie cutanée un-occlusive HCs pendant 72 h. Les résultats d'analyse de viabilité MTT tissu avec le tissu de l'EFT-300 montrent que 2.5microl / tissu (environ 4.1microl/cm(2)) de l'HCs n'induit pas de changements significatifs dans la viabilité des tissus pour l'exposition fois jusqu'à 48 h d'exposition. Observation microscopique de coupes de l'EFT-300 a indiqué qu'il n'y a aucun changement évident dans la morphologie tissulaire des échantillons après 24 h, mais après 48 h d'exposition, tridécane, tétradécane et hexadécane produisent un léger épaississement et une perturbation de la couche cornée. Cutanée de C12-C16 HCs pour 24h a considérablement augmenté l'expression de IL-1alpha dans la peau, ainsi que dans le milieu de culture. De même, exposition cutanée de HCs tous pendant 24 h augmenté significativement l'expression de l'interleukine-6 (IL-6) et IL-8 dans la peau, ainsi que dans le milieu de culture proportionnellement à la longueur de la chaîne HC. Le temps d'exposition est passé à 48 h, les concentrations d'IL-6 a augmenté deux fois contre les valeurs de l'IL-6 à 24 h. Les données d'irritation de la peau in vivo ont également montrent que scores Pie et l'érythème augmentent avec la longueur accrue de la chaîne HCs (C9-C16). En conclusion, l'EFT-300 a montré que le profil d'irritation de peau de HCs était de l'ordre de la C9C10C11C12 < C13 environ C14 environ C16 et que le tissu était un excellent modèle in vitro pour prédire une irritation in vivo et de comprendre la relation structure-activité de HCs.

Une Roman E8a2 BCR-ABL1 Fusion Avec Insertion De RALGPS1 Exon 8 Chez Un Patient Présentant La Leucémie Lymphoblastique Aiguë Récidivante Philadelphie Positive Du Chromosome

Leukemia & Lymphoma. May, 2011  |  Pubmed ID: 21338279

Règlement D'expression Hsp27 Et Hsp70 Chez L'homme Et De La Peau De Souris Construire Des Modèles De Cavéoles Après Une Exposition à La Sulfure D'éthyle Vésicantes, 2-chloroéthyl Modèle Moutarde De Soufre

Toxicology and Applied Pharmacology. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21457723

L'exposition cutanée à la moutarde de soufre vésicantes provoque marquée de l'inflammation et des lésions tissulaires. Kératinocytes basales semblent être un objectif majeur de la moutarde de soufre. Dans les présentes études, mécanismes de toxicité cutanée de médiation ont été examinés à l'aide d'un modèle de construction de peau de souris et d'un équivalent de pleine épaisseur de peau humaine (EpiDerm-FT ™). Dans les deux systèmes, l'administration de la vésicant moutarde de soufre de modèle, 2-chloroéthyl sulfure d'éthyle (CEES, 100-1000μM) à la surface de l'air induit l'expression ARNm et de protéines des protéines de choc thermique 27 et 70 (Hsp27 et Hsp70). CEES entraîne également une expression accrue de la cavéoline-1, le principal composant structurel des cavéoles. Immunohistochimie révèle que Hsp27, Hsp70 et cavéoline-1 ont été localisées dans la basale et suprabasal couches de l'épiderme. Cavéoline-1 a aussi été détectée dans les fibroblastes dans la composante dermique de l'équivalent de la peau humaine de toute son épaisseur. Analyse par Western blot des fractions de membrane caveolar isolé par centrifugation de densité de saccharose a démontré que Hsp27 et Hsp70 ont été localisées dans les cavéoles. Traitement des souris kératinocytes avec filipin III ou méthyl-β-cyclodextrine, qui perturbent la structure de caveolar, supprimé nettement Hsp27 induite par le CEES et Hsp70 expression d'ARNm et de protéines. Traitement de la FEC est connu pour activer JNK et p38 MAP kinases ; dans les kératinocytes de la souris, l'inhibition de ces enzymes supprimée expression induite par le CEES de Hsp27 et Hsp70. Ces données suggèrent que les MAP kinases régulent Hsp 27 et Hsp70 ; en outre, régulation de l'expression de protéines de choc thermique par cavéoles peut être importante dans la physiopathologie de la toxicité cutanée induite par le vésicant.

Information Quantique : Intrication Comme Huile De Coude

Nature. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21637248

Différences Phénotypiques Intrinsèques De L'épithélium Asthmatique Et Ses Réactions Inflammatoires à Respiratory Syncytial Virus Et La Pollution Atmosphérique

American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21642587

Une proportion importante des coûts de soins de santé associée à l'asthme est attribuable à une exacerbation de la maladie. Dans les voies respiratoires, l'épithélium forme la barrière immunitaire muqueuse, la première défense de cellule structurelle contre des insultes environnementales communs tels que le virus respiratoire syncytial (VRS) et les particules. Nous avons cherché à caractériser le phénotype des cultures épithéliales différenciée asthmatique dérivées des voies et leurs réponses inflammatoires intrinsèques aux défis environnementaux. Cultures de l'interface air-liquide (ALI) ont été tirés des asthmatiques (n = 6) et la façon (n = 6) des cellules épithéliales des voies respiratoires. Les tissus des voies respiratoires et les cultures de ALI ont été analysés par immunohistochimie pour cytokératine-5, E-cadhérine, Ki67, Muc5AC, NF-κB, l'activation de p38 et l'apoptose. ALI cultures ont été exposées au VRS (4 × 10 6 plaque formant des unités/ml), les particules les éléments recueillis par le Canada de l'hygiène de l'environnement (EHC-93, 100 μg/ml), ou mécaniquement blessé pour 24, 48 et 96 heures et basolatérale surnageants analysés pour des cytokines inflammatoires, à l'aide de Luminex et ELISA. L'épithélium des voies aériennes dans les sections des voies respiratoires des personnes atteintes de l'asthme, mais aussi les cultures in vitro de ALI a démontré un épithélium moins différencié, caractérisé par un nombre élevé de cellules basales marquées par l'expression des cytokératines-5, augmenté la phosphorylation de p38 mitogen-activated protein kinase et moins de protéines de jonction adherens E-cadhérine. Résistance transépithéliale ne différait pas entre les cultures asthmatiques et façon. En réponse à l'infection par le VRS, exposition à l'EHC-93 ou blessures mécaniques, asthmatiques cultures ALI libéré des concentrations plus élevées d'IL-6, IL-8 et granulocyte macrophage colony-stimulating factor, comparés aux cultures façon (P 0,05 <). Ce parallèle ex vivo et étude in vitro de l'épithélium asthmatique montre un phénotype modifié intrinsèquement et aberrante réponse inflammatoire aux défis environnementaux communs, comparée à l'épithélium façon.

Moléculaires Et Cellulaires Des Effets D'inhibition Multicibles Cyclin-dependent Kinase Dans Le Myélome Multiple : Conséquences Biologiques Et Cliniques

British Journal of Haematology. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21223249

Régulateurs de cycle cellulaire, tels que les kinases cycline-dépendantes (CDKs), sont des cibles attrayantes pour la thérapie de myélome multiple (MM) compte tenu de l'augmentation des tarifs prolifératives des cellules tumorales dans avancé par rapport aux premiers stades de MM. Nous avons émis l'hypothèse qu'un inhibiteur CDK multicibles avec un spectre différent d'activité par rapport aux inhibiteurs de CDK existants pourrait déclencher des séquelles moléculaires distinctes avec des implications thérapeutiques pour MM. Nous avons donc étudié la petite molécule hétérocyclique composé de NVP-LCQ195/AT9311 (LCQ195), qui inhibe CDK1, CDK2 et CDK5, ainsi que CDK3 et CDK9. LCQ195 induite par l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire apoptotique éventuelle des cellules MM, même à des concentrations de sub-μmol/l, épargné des cellules non cancéreuses et a surmonté la protection conférée aux cellules MM par stroma ou cytokines du milieu de la moelle osseuse. Dans les cellules MM, LCQ195 a déclenché une diminution d'amplitude de transcriptionnelles signatures associées à l'oncogenèse, résistance aux médicaments et la régénération des cellules souches, y compris les signatures de l'activation de facteurs de transcription clé pour MM cellules par exemple myc, HIF-1α, IRF4. Patients MM traités par bortézomib dont la tumeur a eu expression de base élevées des gènes supprimée par LCQ195 la survie globale et sans progression significativement plus courte que ceux qui ont de faibles niveaux de ces transcriptions dans leurs cellules MM. Ces observations donnent un aperçu de la pertinence biologique d'inhibition de CDK multicibles en MM.

Développement De L'essai D'irritation Oculaire EpiOcular(TM) Pour L'identification Des Dangers Et D'étiquetage Des Yeux Irritants Chimiques En Réponse Aux Exigences De La Directive Cosmétique Européenne Et De La Législation REACH

Alternatives to Laboratory Animals : ATLA. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21942547

Le 7ème amendement récemment mis en œuvre de la Directive cosmétiques et de la législation REACH de l'Union européenne ont renforcé la nécessité de méthodes in vitro test oculaire. Pour répondre à ce besoin, le test EpiOcular(TM) de l'irritation oculaire (EpiOcular-IET), qui utilise le normal (non transformé) basés sur les cellules EpiOcular tissu modèle humain, a été développé. Le modèle de prédiction de EpiOcular-IET repose sur un ensemble de formation initiale des substances d'essai solides liquides et 21 39 et utilise une période d'exposition unique et un seul seuil de viabilité des tissus, tel que déterminé par le test MTT. Une substance est classée comme un irritant (SGH catégorie 1 ou 2), si la viabilité des tissus est ≤ 60 % et comme un non irritant (GHS non classifié), si la viabilité est > 60 %. EpiOcular-IET résultats pour l'ensemble de la formation, ainsi que les résultats pour les autres substances 52, qui comprenait une gamme d'alcools, hydrocarbures, amines, esters et les cétones, une discrimination entre les irritants oculaires et non irritants avec 98,1 % de sensibilité et spécificité de 72,9 % 84,8 % de précision. Afin d'assurer la viabilité commerciale à long terme de l'essai, EpiOcular tissus produites en utilisant les trois inserts de culture cellulaire alternatifs ont été évaluées dans le EpiOcular-IET avec 94 produits chimiques. Les résultats de test obtenus avec l'insertion initiale et les trois inserts alternatifs sont très similaires, si l'on en juge par les coefficients de corrélation (r²) allant de 0,82 à 0,96. L'EpiOcular-IET était prévalidée en 2007/2008 et participe actuellement à une étude de validation formelle, document, parrainée par l'Association européenne de cosmétiques (COLIPA) sous l'égide du Centre européen pour la Validation de méthodes alternatives (ECVAM). L'EpiOcular-IET, ainsi que longue histoire de la EpiOcular de reproductibilité et éprouvée d'utilitaire pour tester les ultra, faire EpiOcular un modèle utile pour aborder la législation en vigueur concernant l'utilisation des animaux dans les tests d'irritants oculaires potentiels.

L'histamine Peut Provoquer Au Remodelage Des Voies Aériennes Par La Libération De Ligands De Récepteur De Facteur De Croissance épidermique De Cellules épithéliales Bronchiques

The FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22247333

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique qui est associée avec le remodelage des voies aériennes, y compris une hyperplasie des cellules épithéliales des voies respiratoires et les cellules musculaires lisses des voies aériennes et la différenciation de cellules caliciformes. Nous avons souhaité aborder le rôle potentiel de l'histamine, une amine biogène clée impliquée dans les réactions allergiques, au remodelage des voies aériennes par la voie d'epidermal growth factor receptor (EGFR). Ici, nous démontrons que l'histamine libère 2 ligands EGFR, AMPHIREGULINE et facteur de croissance épidermique comme facteur de croissance épidermique (EGF-HB), liant l'héparine par les cellules épithéliales des voies respiratoires. AMPHIREGULINE et HB-EGF sont exprimées dans l'épithélium des voies respiratoires des patients asthmatiques. L'histamine régulée leur expression de l'ARNm (AMPHIREGULINE constaté, P < 0,001 ; HB-EGF 2.3-fold, P < 0,05) et déclenché leur libération (AMPHIREGULINE EC(50) 0,50 μM, 31.2±2.7 pg/ml avec histamine 10 μM, ce P < 0,01 ; HB-EGF EC(50) 0,54 μM, 78.5±1.8 pg/ml avec histamine 10 μM, ce P < 0,001) par rapport à la maîtrise du véhicule (AMPHIREGULINE 19.3±0.9 pg/ml ; HB-EGF 60.2±1.0 pg/ml), dans les cellules épithéliales des voies respiratoires. L'histamine augmente la phosphorylation de l'EGFR (2.1-fold par Western blot analyse) et induit la différenciation de cellules caliciformes (CLCA1 vers le haut-règlement en temps réel qPCR) dans les normales humains cellules épithéliales bronchiques (NHBE). En outre, AMPHIREGULINE et HB-EGF due à la prolifération et la migration des cellules NHBE et des cellules musculaires lisses des voies respiratoires humaines. Ces résultats suggèrent que l'histamine peut provoquer de remodelage des voies aériennes épithéliales dérivées EGFR ligands AMPHIREGULINE et HB-EGF.-Risse Hirota, N., p.-A., Novali, M. McGovern, T., Al-Alwan, L., McCuaig, S., fier, d., Hayden, P., Hamid, Q., Martin, J. g. Histamine peut induire de remodelage des voies aériennes par la libération de ligands de récepteur de facteur de croissance épidermique de cellules épithéliales bronchiques.

La Variation Génétique Au Locus 8q24 Confère Risque De Myélome Multiple

British Journal of Haematology. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 21770920