Malattie Renali, Genotipo E La Patogenesi Della Vasculopatia

Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Jan, 2003  |  Pubmed ID: 12496669

Le due cause principali di stadio terminale della malattia renale negli Stati Uniti sono diabete mellito e nefrosclerosi ipertensiva, contabilità per oltre due terzi di tutti i casi. In molti pazienti entrambe le malattie sono associate con la malattia di piccoli e grandi vasi, comunemente attribuita a ipertensione o accelerata aterosclerosi. Recenti indagini, tuttavia, hanno suggerito che la malattia microvascolare e grandi vasi renali possono essere collaboratori indipendenti per insufficienza renale progressiva.

Analisi Dell'espressione Del DNA: Serial Analysis of Gene Expression, Microarrays E Rene Malattia

Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12815337

Delineamento di espressione utilizzando serial analysis of gene expression e microarray tecnologie permette una descrizione globale di geni espressi presenti nei sistemi biologici. Anche se relativamente nuove tecnologie, ogni avere stato sviluppato nella metà degli anni novanta, entrambi sono diventati strumenti stabiliti e ampiamente utilizzati per l'identificazione del gene reti e funzione del gene.

Analisi Di Linkage Dei Loci Candidati Per Stadio Terminale Della Malattia Renale a Causa Della Nefropatia Diabetica

Journal of the American Society of Nephrology : JASN. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12819328

Nefropatia diabetica (DN), delle principali cause di ESRD, è senza dubbio multifattoriale ed è causata da fattori ambientali e genetici. Per identificare una base genetica per la suscettibilità di DN, stiamo raccogliendo le famiglie DN multiplex in indoeuropeo (CA) e popolazioni afro-americane (AA) per l'intero genoma di scansione e analisi del gene candidato. Una ricerca di gene candidato dei fratelli diabetici discordante colpite, concordemente interessati e concordemente inalterato per DN è stata eseguita con i marcatori microsatellite in regioni genomiche sospetta harbor loci di suscettibilità di nefropatia. Regioni esaminate erano al cromosoma umano 10 p, 10q (orthologous per il locus di suscettibilità renale Rf-1 ratto) e presso NPHS1 (Nefrina), CD2AP, tumore di Wilms (WT1) e NPHS2 loci (podocina). Analisi di linkage sono state condotte utilizzando metodi modello-liberi (SIBPAL, S.A.G.E.) per AA, CA e il campione combinato. Frequenze alleliche e l'identità attraverso la condivisione di discesa sono stati stimati separatamente per AA e CA, e la gara è stato incluso come una covariata nell'analisi linkage finale. Ad oggi, abbiamo raccolto 212 coppie sib da 46 CA e 50 famiglie di AA. L'età media di insorgenza del diabete era 46,8 yr versus yr 36,2 per CA e 39,5 yr versus 40,2 yr per AA, in maschi contro femmine rispettivamente. Genotipizzazione dati erano disponibili per 106 coppie sib (43 CA, 63 AA) da 27 CA (44% maschio probandi) e 38 famiglie di AA (43% maschio probandi). Media AA e CA dimensione fratria era 2,73. Singlepoint e multipoint analisi linkage indicano che D10S1654 marker sul cromosoma 10 p è potenzialmente legata a DN (CA solo multipunto P = 4 x 10(-3)). È interessante notare che, la maggior parte delle prove di collegamento deriva dalle coppie sib CA. Ora stiamo aggiungendo coppie sib e aumentando la densità di marcatori sul cromosoma 10. Noi abbiamo escluso collegamento con regioni candidate per Nefrina, CD2AP, WT1 e podocina in questo esempio. In concomitanza con i rapporti precedenti, i nostri dati supportano prove per un locus di suscettibilità DN sul cromosoma 10.

Profilo Di Espressione Genica Del Tessuto Ingegnerizzato Pelle Sottoposta a Interruzione Acuta Della Barriera

The Journal of Investigative Dermatology. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12880430

La funzione principale della pelle è quello di proteggere il corpo dalle infezioni, disidratazione e altri insulti ambientali creando una barriera impermeabile di strati cellulari cornified, lo strato corneo. In contrasto con le cellule in coltura, gli equivalenti tessutale pelle contengono ben sviluppato delle cellule basali, spinosi, granulare e cornified strati fornendo un eccellente modello per studiare la risposta del tessuto all'interruzione della barriera. Dopo la 7D della cultura all'interfaccia aria-liquido la barriera dei tessuti è stato interrotto dalla breve esposizione di acetone e il profilo di espressione genica globale dei tessuti è stata valutata usando i microarrays del DNA. Abbiamo trovato che tessutale pelle risponde alle perturbazioni di barriera da una risposta dinamica di due onde. Presto su, le cellule potenziamento segnale transducing, stress, proliferazione e geni infiammazione per proteggere il tessuto ed eventualmente a comunicare il danno al sistema immunitario e i vicini tessuti. In tempi più tardi, alcuni geni correlati di crescita e citochine pro-infiammatorie sono significativamente ridotta ma gli enzimi che partecipano all'aumento di sintesi dei lipidi, suggerendo che le cellule epidermiche tentano di ripristinare la barriera persa. Quantitativa immunostaining per l'antigene di proliferazione Ki67 ha rivelato che perturbazione della barriera di acetone aumentata proliferazione di 4 volte in accordo con precedenti studi in vivo i dati di microarray. Il nostro lavoro suggerisce che la genomica funzionale può essere utilizzata in ingegneria tissutale per capire lo sviluppo dei tessuti, ferita rigenerazione e risposta agli stimoli ambientali. Una migliore comprensione dei tessuti ingegnerizzati a livello molecolare può facilitare la loro applicazione nella clinica e come biosensori per prove tossicologiche.

Serial Analysis of Gene Expression

Methods in Molecular Medicine. 2003  |  Pubmed ID: 12886774

Ernia Diaframmatica Congenita, Agenesia Renale E Difetti Cardiaci Associati a Deficit Di Slit3 Nei Topi

Mechanisms of Development. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 14550534

Slit3 insieme a Slit1 e Slit2 costituiscono la famiglia fessura delle proteine. Quest'ultime due proteine sono noti per essere coinvolti nell'assone di orientamento e di migrazione delle cellule durante lo sviluppo degli animali. Tuttavia, poco è conoscere le funzioni di Slit3. Abbiamo creato un modello del mouse Slit3-carenti da una linea cellulare OmniBank ES con un allele Slit3 intrappolato da mutagenesi inserzionale per analizzare le funzioni di questa proteina in vivo. In questo modello, ernia diaframmatica congenita è il fenotipo più evidente. L'erniazione è stato trovato per essere causato da un difettoso tendine centrale (CT) del diaframma che è rimasto fuso con il fegato. Analisi microscopiche elettrone di CT difettoso ha rivelato fibrille collagene disorganizzato che non è riuscito a formare fasci collagene stretto. Cuori di topi deficienti Slit3 hanno un ventricolo destro allargata. Inoltre, il 20% dei topi omozigoti ha anche mostrato una vasta gamma di difetti renali che includono unilaterale o bilaterale agenesia del rene e dell'uretere o vari gradi di ipoplasia renale. Così, abbiamo concluso che Slit3 è coinvolto nello sviluppo di sistemi multipli di organo che includono il diaframma e il rene. Slit3-deficient mice rappresentano un modello animale genetico per studi fisiologici e patologici di ernia diaframmatica congenita.

Un Coregolatore WT1 Controlla Podocita Fenotipo Da Spola Tra Il Nucleo E Le Strutture Di Adesione

The Journal of Biological Chemistry. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 14736876

Stato di differenziazione Podocita glomerulare è critico per la funzione di barriera di filtrazione ed è regolato da un fattore di trascrizione zinc finger, WT1. Un dosaggio di due-ibrido del lievito identificato una romanzo, WT1-interazione proteina (WTIP) che esegue il mapping a umano cromosoma 19q, una regione con geni collegati alla familiare glomerulosclerosi segmentale focale. La struttura di dominio di WTIP è simile alla sottofamiglia zyxin citosolico LIM dominio contenenti proteine, che contengono settori di interazione della proteina-proteina del LIM del carbossi-terminale di tre e un ricco di prolina, regione pre-LIM con un segnale di esportazione nucleare. Altre proteine contenenti dominio LIM (zyxin e mouse LIM proteine muscolari) non ha fatto interagire con WT1 in due-ibrido dosaggi, e WTIP non ha fatto interagire con un fattore di trascrizione indipendenti, LMX1B. WTIP mRNA è stato rilevato in podociti colta ed inerente allo sviluppo è stato regolamentato, con espressione raggiunse nel rene del mouse embryonic giorno 15-16 (E15-E16) nel rene, ma persistendo nell'età adulta. Ibridazione in situ ha dimostrato espressione WTIP nello sviluppo dei glomeruli E15 e nella colta podociti. Il clone WTIP parziale, che ha interagito con WTIP in the two-hybrid assay, co-ha localizzato con WT1 nei nuclei, co-precipitated con WT1 e inibite attivazione trascrizionale WT1-dipendente del promotore Anfiregulina. In contrasto, full-length WTIP è stato escluso dai nuclei delle cellule, ma dopo l'aggiunta di leptomycin B, un inibitore di esportazione nucleare Crm1-mediata, accumulata nel nucleo e co-precipitated con WT1 nei lisati cellulari intero. Epitopo-etichettato WTIP co-ha localizzato con la proteina dell'adattatore CD2AP (CMS) in macchie di actina Podocita e Mena a giunzioni cellula-cellula. Proponiamo WTIP monitora fessura a membrana proteina assembly come parte di una proteina più complessa, che collega questa giunzione specializzata adesione al citoscheletro di actina che fa la spola nel nucleo dopo l'infortunio di Podocita, fornendo un meccanismo per cui cambiamenti nella fessura a membrana struttura modulano l'espressione di gene.

Mangiasse La Codifica Degli Stati Quantici

Physical Review Letters. May, 2004  |  Pubmed ID: 15169533

Descriviamo un metodo per comunicare nonobliviously un 2 l-qubit quantum state trasmettendo fisicamente l+o(l) qubit, e consumando l ebits di entanglement plus alcuni condivisi bit casuali. In uno scenario nonoblivious, il mittente ha una descrizione classica dello stato devono essere comunicati. Il nostro metodo può essere utilizzato per comunicare gli Stati che sono puro o aggrovigliato con sistema del mittente; l+o(l) e 3l+o(l) condiviso bit casuali sono sufficienti, rispettivamente.

Consegna Intranasale Di Ricombinante Umano Paratormone [hPTH (1-34)], Teriparatide Nei Ratti

Endocrine Research. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15554361

Lo scopo di questo studio era quello di esplorare la via nasale come alternativa alle iniezioni sottocutanee quotidiane di hPTH (1-34). Ratti anestetizzati sono stati preparati chirurgicamente e nasale dosati con soluzioni acquose di hPTH (1-34). Sono stati analizzati i campioni di plasma di dosaggio radioimmunologico e dati generati in forma di two-(intravenous) e one-(intranasal) Modelli farmacocinetici vano utilizzando WinNonlin. La tossicità della soluzione hPTH (1-34), somministrato a topi è stata valutata l'effetto sulla resistenza elettrica Transepiteliale, differenza di potenziale, permeazione marcatore paracellular, vitalità dei tessuti e perdita di proteine utilizzando il modello di tessuto EpiAirway di screening. L'assorbimento intranasale di hPTH (1-34) è stata rapida; le costanti di velocità di assorbimento (alfa) sono stati 33.2 + 24 h(-1) [senza albumina di siero bovino (BSA)] e 9.8+/-5.1 h(-1) (con 1% BSA). La concentrazione plasmatica massima (Cmax): 151 + 24 pg/mL (senza BSA) e 176 + 37 (con 1% BSA) sono stati raggiunti entro circa 15 min. Il bioavailabilities intranasale (Fabs) sono stati 12.1+/-3.4% (senza BSA) e 17.6+/-1.5% (con 1% BSA). La formulazione hPTH (1-34) somministrata ai ratti ha avuto alcun effetto dannoso sul EpiAirway tessuto epiteliali parametri elettrici e integrità funzionale. Sulla base dei risultati di questo studio, la via nasale sembra essere una prospettiva alternativa a iniezioni sottocutanee di hPTH (1-34).

Confronto Delle Cellule Epiteliali Tracheali/bronchiali Umane Cultura E Bovina Nasale Respiratorie Espianti Per Studi Di Trasporto Farmaco Nasale

Journal of Pharmaceutical Sciences. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 16052562

Dieci droga composti con diverse proprietà fisico-chimiche e specificità di substrato del trasportatore sono state studiate per confrontare la loro permeabilità in vitro attraverso espianti respiratorie nasale bovina e il sistema EpiAirway, entrambi stabiliti modelli per la valutazione dell'assorbimento di farmaci nasali. Permeabilità attraverso la bovina espianti ed EpiAirway correlata anche con il comportamento di partizionamento di composti i cui valori di clogDC sono stati maggiore di 0. La permeabilità di tutti i composti di dieci sono stati well-correlated tra i modelli di due tessuti, con i valori di permeabilità attraverso i tessuti EpiAirway, essendo circa 10 volte superiore a quello attraverso gli espianti bovini a causa delle differenze di spessore tra i modelli. Per ulteriori composti lipofilici, la permeabilità in vitro misurata con entrambi i sistemi dei tessuti erano anche predittiva del bioavailabilities nasale in vivo segnalata. Deviazioni da queste correlazioni sono state osservate per i composti segnalati per essere substrati della p-glicoproteina o trasportatori OCT, e le differenze erano anche visto tra la permeabilità misurato nei modelli di tessuto per questi composti. Entrambi i modelli possono essere utilizzati per stimare la biodisponibilità sistemica di composti moderatamente lipofilici amministrato intranasale, mentre ognuno può avere particolari vantaggi o svantaggi nello stimare che la biodisponibilità del farmaco composti che sono soggetti a metabolismo locale della mucosa o a diffusione mediata da vettore o efflusso.

Informazione Quantistica: Mettere Certezza in Banca

Nature. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 16079826

Il Valore Di Autofluorescenza Come Una Caratteristica Diagnostica Della Leucemia Promielocitica Acuta

Haematologica. Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16531269

Autofluorescenza è una caratteristica immunofenotipici di blasti leucemici nella leucemia promielocitica acuta (APL). Abbiamo esaminato l'intensità fluorescente di isotipo controlli in 25 casi di APML e 25 con leucemia mieloide acuta. La fluorescenza dei controlli coniugato con FITC e PE è stato costantemente superiore a APML. Autofluorescenza può quindi rappresentare un utile marker diagnostico in APML.

Permeazione Di WIN 55.212-2, Un Agonista Del Recettore Dei Cannabinoidi Potenti, Attraverso Tracheo-bronchiali Tessuti Umani in Vitro E in Vivo Dell'epitelio Nasale Ratto

The Journal of Pharmacy and Pharmacology. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17132208

Lo scopo di questo studio era di indagare l'assorbimento intranasale di R-(+)-vincere 55.212-2 mesylate in vivo e in vitro. Esperimenti di permeazione di R-(+)-vincere 55.212-2 formulazioni con 2% dimetil-beta-ciclodestrina (DMbetaCD), 2% trimetil-beta-ciclodestrina (TMbetaCD) o 2% casualmente metilato-beta-ciclodestrina (RAMbetaCD) in 1:1 glicole propilenico/saline e 1,5% glicole propilenico + 3% Tween 80 in soluzione salina sono state condotte utilizzando tessuto EpiAirway e un modello di assorbimento nasale ratto anestetizzato, rispettivamente. Sono stati analizzati campioni di liquida cromatografia spettrometria di massa. Tolleranza della mucosa è stato proiettato utilizzando come indici di permeazione marcatore paracellular e vitalità dei tessuti. Assorbimento nasale di WIN 55.212-2 è stata rapida, con un t(max) (tempo della concentrazione di picco) di 0,17 a 0,35 h in vivo. Relativa all'1,5% glicole propilenico + 3% Tween 80 (controllo), 1:1. glicole propilenico/salina, RAMbetaCD, DMbetaCD e TMbetaCD portato a 24-, 20-, 17 - 10 volte vincere 55.212-2 permeazione aumenta in vitro, rispettivamente. Il bioavailabilities assoluto in vivo sono stati aumentati anche con 1:1 glicole propilenico/salina, RAMbetaCD, DMbetaCD e TMbetaCD rispetto all'1,5% glicole propilenico + 3% Tween 80 (0,15 vs 0,66-0,77). La vitalità dei tessuti EpiAirway era significativamente ridotto di formulazioni DMbetaCD e TMbetaCD. Questo studio ha dimostrato che vincere mesylate 55.212-2 può essere trasportato attraverso la via nasale. Assorbimento di R-(+)-55.212-2 la vittoria è stata rapida e la biodisponibilità è stata notevolmente migliorata utilizzando metilato ciclodestrine e cosolvente a base di glicole propilenico.

Sicurezza Di Quantum Bit String Impegno Dipende La Misura Di Informazioni

Physical Review Letters. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17280334

Impegno incondizionatamente sicuro bit non relativistica è conosciuto per essere impossibile nel classico e del mondo quantistico. Tuttavia, quando commettono in una stringa di n bit alla volta, quanto possiamo noi allungare i limiti quantistica? In questa lettera, vi presentiamo un quadro dei regimi di quantum dove Alice si impegna una stringa di n bit a Bob, in modo tale che solo lei può imbrogliare su un bit e Bob può imparare al massimo bit b di informazione prima della fase di rivelare. I nostri risultati sono duplici: mostriamo da una costruzione esplicita che l'approccio tradizionale, dove la probabilità di rivelare e indovinare formano i criteri di sicurezza, non possono esistere nessun buon schemi: a + b è almeno n. Se, tuttavia, usiamo un criterio più liberale di sicurezza, le informazioni accessibili, costruiamo schemi dove un = 4log2(n) + o (1) e b = 4, che è impossibile classicamente. I nostri risultati significativamente estendono risultati noti off limits per quantum bit impegno.

Risposte Delle Cellule Epiteliali Differenziate Primario Del Polmone Umano All'esposizione a Gas Di Scarico Diesel a Un'interfaccia Aria-liquido

Experimental Lung Research. Jan-Feb, 2007  |  Pubmed ID: 17364910

Le risposte in vitro di tipi di cellule bersaglio potenziale all'aria gli inquinanti in condizioni fisiologiche possono essere utili per comprendere gli effetti sulla salute di esposizione dell'inquinamento dell'aria. Lo studio ha valutato le risposte delle cellule epiteliali umane primarie delle vie aeree per gas di scarico diesel (DE). Colture di cellule da 3 donatori, differenziati dalla cultura su membrane con le superfici apicale esposte all'atmosfera, sono stati esposti all'aria filtrata o DE. Alcuni effetti di esposizione sono stati simili tra i donatori, mentre gli altri sono stati influenzati da donatore, coerenza con l'eterogeneità della popolazione umana. Questo modello può essere utile per gli studi di Tossicologia meccanicistica e comparativa.

Sovraespressione Di Bcl-2 in Cellule Di Carcinoma Della Tiroide Aumenta La Sensibilità All'inibizione Di Bcl-2 Homology 3 Dominio

The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 17848408

Famiglia delle proteine Bcl-2 regola l'apoptosi in vari modelli e possa rappresentare un promettente bersaglio terapeutico nelle neoplasie umane.

Nuove Terapie Nel Mieloma

Current Opinion in Hematology. Nov, 2007  |  Pubmed ID: 17898564

Diverse nuove terapie sono stati concessi per il trattamento del mieloma negli ultimi anni. Riassumiamo alcuni dei processi che portano alla loro approvazione e l'evidenza corrente per il loro uso clinico. Un certo numero di agenti promettenti in fase di fase I / valutazione prova II vengono anche discussi.

Variazione Nei Geni Di Riparazione Del DNA XRCC3, XRCC4, XRCC5 E La Predisposizione Al Mieloma

Human Molecular Genetics. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 17901044

Le analisi citogenetiche in mieloma rivela contrassegnato instabilità cromosomica. Sia diffuse alterazioni genomiche e prova della ricombinazione switch di classe aberrante, il processo fisiologico che regola la maturazione della risposta anticorpale, coinvolgono il pathway di riparazione del DNA nella patogenesi della malattia. Abbiamo quindi valutato 27 SNPs in tre geni (XRCC3, XRCC4 e XRCC5) centrale di riparazione del DNA in pazienti con mieloma e controlli dallo studio EpiLymph e da un registro ospedaliero irlandese (n = 306 casi, 263 controlli). Per l'aplotipo-tagging SNP (htSNP) rs963248 in XRCC4, Allele A è stata significativamente più frequente nei casi che nei controlli (86,4 versus 80,8%; odds ratio 1,51; intervallo di confidenza 95% 1,10-2,08; P = 0.0133), come era il genotipo AA (74 contro il 65%) (P = 0,026). Aplotipo analisi è stata effettuata utilizzando Unphased per rs963248 in combinazione con ulteriori SNPs in XRCC4. La prova più forte dell'associazione è venuto dall'aplotipo A-T da rs963248-rs2891980 (P = 0,008). Per XRCC5, il genotipo GG da rs1051685 è stato rilevato in 10 casi da diverse popolazioni nazionali, ma in un solo controllo (P = 0,015). Questo SNP è situato in 3'-UTR del XRCC5. Nel complesso, questi dati supportano l'ipotesi che la comune variazione dei geni che codificano per le proteine di riparazione del DNA contribuisce alla suscettibilità al mieloma.

Dalla Panchina Al Capezzale: Emergono Nuovi Trattamenti Nel Mieloma Multiplo

Best Practice & Research. Clinical Haematology. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18070720

All'interno dell'ultimo decennio, si sono resi disponibili diverse classi di romanzo del anti-myeloma therapeutics. I successi clinici ottenuti da talidomide, lenalidomide e il bortezomib inibitore del proteasoma, e in particolare la capacità di questi agenti per portare a risposte cliniche principali nei pazienti resistenti alla chemioterapia convenzionale o ad alte dosi, hanno evidenziato l'importanza di ampliare ulteriormente la gamma di classi di agenti utilizzati per il trattamento del mieloma. Nel presente documento, passiamo in rassegna lo stato attuale per lo sviluppo di nuovi agenti anti-myeloma, con enfasi sulle classi di terapie che hanno già tradotto in studi clinici o quelli in fase avanzata di sviluppo preclinico. Questi includono inibitori di istone deacetylase (HDAC) (p. es. SAHA e LBH589), 2-methoxyestradiol, ricevitore di fattore di crescita dei fibroblasti 3 (FGF-R3) e seconda generazione del proteasoma inibitori (NPI-0052 e PR-171), heat shock 90 (hsp90) inibitori della proteina inibitori, inibitori del recettore (IGF-1R) fattore di crescita insulino-simile 1, inibitori di mTOR, anticorpi monoclonali e agenti targeting specificamente il microambiente tumorale, come il defibrotide.

PKC Targeting: Un Romanzo Ruolo Per La Beta-catenina in ER Stress E Segnalazione Apoptotic

Blood. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19018094

Targeting protein chinasi C (PKC) isoforme della piccola molecola inibitore enzastaurin ha dimostrato promettente attività preclinici in un'ampia gamma di cellule tumorali. Abbiamo ulteriormente delineato il suo meccanismo d'azione nelle cellule di mieloma multiplo (MM) e trovato un nuovo ruolo della beta-catenina nella regolazione della crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali. In particolare, l'inibizione della PKC conduce al rapido accumulo di beta-catenina impedendo la fosforilazione necessaria per la sua degradazione proteosomale. Microarray analysis e small-interfering RNA (siRNA)-silenziamento genico mediata nelle cellule MM rivelato quello accumulato beta-catenina attiva precoce stress del reticolo endoplasmatico segnalazione tramite eIF2alpha, proteina C/EBP-omologo (CHOP) e p21, che conduce alla inibizione della crescita immediata. Inoltre, beta-catenina accumulato contribuisce alla morte cellulare indotta da enzastaurin. Sequenza atterramento di beta-catenina, c-Jun e p73, così come la sovraespressione della beta-catenina o p73 confermato quello accumulato beta-catenina innesca l'induzione di c-Jun-dipendente di p73, conferendo quindi apoptosi delle cellule MM. I nostri dati rivelano un nuovo ruolo della beta-catenina nella inibizione della crescita mediata da stress di reticolo endoplasmatico (ER) e un nuovo meccanismo di Miselli innescato da beta-catenina sull'inibizione delle isoforme di PKC. Inoltre, ci identifichiamo p73 come un potenziale obiettivo terapeutico romanzo in MM. basato su questi e i dati precedenti, enzastaurin è attualmente sotto indagine clinica in una varietà di neoplasie ematologiche, tra cui MM.

Antimyeloma Attività Della Per Via Orale Biodisponibile Dual Fosfatidilinositolo 3-chinasi/mammalian Obiettivo Rapamicina Inibitore NVP-BEZ235

Cancer Research. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19584292

Il fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) - Akt - destinazione dei mammiferi del rapamycin (mTOR) percorso da intermediario proliferazione, la sopravvivenza e la resistenza ai farmaci in cellule di mieloma multiplo (MM). Qui, abbiamo testato l'attività anti-MM della NVP-BEZ235 (BEZ235), che inibisce la PI3K/Akt/mTOR segnalazione ai livelli di PI3K e mTOR. Dosaggi colorimetrici sopravvivenza 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromuro ha mostrati che le linee cellulari MM esposte dose - e tempo-dipendente diminuita vitalità dopo esposizione a BEZ235 (IC(50), 25-800 nmol/L per 48 ore). Le cellule MM altamente sensibile (IC(50), < 25 nmol/L) a BEZ235 (ad es., MM.1S, MM.1R, Dox40 e PE-KMS-12) incluso entrambe le linee sensibili e resistenti alla convenzionale (Desametasone, chemioterapici citotossici) agenti. BEZ235 farmacologicamente rilevanti concentrazioni (25-400 nmol/L) indotta rapido impegno e induzione di MM.1S e OPM-2 delle cellule morte. Inoltre, cellule mononucleari di sangue periferico normale donatore erano meno sensibili (IC(50), &gt; 800 nmol/L) rispetto alla maggior parte di MM cell lines testato, suggerendo un favorevole indice terapeutico. Inoltre, BEZ235 è stato in grado di indirizzare le cellule in presenza di esogeno interleukin-6, insulin-like growth factor-1 MM, le cellule stromale o gli osteoclasti, che sono conosciuti per la protezione contro vari agenti anti-MM. Analisi molecolare ha rivelato che BEZ235 trattamento diminuisce l'ampiezza di transcriptional firme precedentemente associati con funzione di myc, ribosoma e proteasoma, così come ad alto rischio MM e cellule staminali embrionali umane indifferenziate. Studi in vivo xenoinnesto rivelato significativa riduzione degli oneri del tumore (P = 0,011) e sopravvivenza (P = 0,028) nel BEZ235-umani MM tumore-cuscinetto topi trattati. Combinazioni di BEZ235 con convenzionali (ad es., desametasone e doxorubicina) o agenti anti-MM romanzo (per esempio, bortezomib) hanno mostrato mancanza di antagonismo. Questi risultati indicano che BEZ235 meriti test clinici, da solo e in combinazione con altri agenti, in MM.

Microvesicating Effetti Della Senape Dello Zolfo Su Un Modello Di Pelle Umana in Vitro

Toxicology in Vitro : an International Journal Published in Association with BIBRA. Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19619636

Solfuro di bis-(beta-chloroethyl) (SM) è una vescicanti potente pelle precedentemente utilizzato per la guerra chimica. Progressi nella determinazione della base meccanicistica della patologia di SM e lo sviluppo di contromisure profilattiche o terapeutiche per l'esposizione di SM sono stato ostacolato dalla mancanza di fisiologicamente rilevanti modelli di pelle umana. Il lavoro corrente valutato un modello ingegnerizzati pieno spessore umano pelle tessuto recente sviluppato in un approccio completamente in vitro di indagine della patologia cutanea indotta da SM. Il modello è stato caratterizzato in primo luogo per quanto riguarda la morfologia generale, composizione lipidica, membrana basale (BM) composizione e caratteristiche ultrastrutturali che sono obiettivi importanti di attività patologica SM. Ben sviluppati caratteristiche ultrastrutturali BM sono state osservate alla giunzione cutanea-epidermica (DEJ), dimostrando così successo risoluzione di un deficit primario dei modelli precedentemente valutati per studi SM. Studi sono stati poi condotto per valutare gli effetti istopatologici di SM sul modello. Buona replica degli effetti in vivo è stata osservata, compresa l'apoptosi dei cheratinociti basali (KC) e formazione di microblister presso il DEJ. Modelli pelle tessutale con membrana basale ben sviluppate strutture sembrano quindi essere utili strumenti per Studi meccanicistici in vitro dell'attività vesicant SM e lo sviluppo di approcci preventivi/terapeutici per patologia SM.

Dinamici E Fisici Clustering Di Espressione Genica Durante La Formazione Della Barriera Epidermica Nella Differenziazione Dei Cheratinociti

PloS One. 2009  |  Pubmed ID: 19888454

L'epidermide dei mammiferi è una struttura continuamente rinnovatrice che fornisce l'interfaccia tra l'organismo e un ambiente congenitalmente ostile. Il cheratinocita è la cellula principale. Dei cheratinociti proteine formano una barriera fisica epitelio, proteggono contro i danni microbico e preparano risposte immunitarie al pericolo. Epiteliali immunità è disordinato in molte malattie comuni e disordinati differenziazione epiteliale è alla base di molti tumori. Al fine di identificare i geni che mediano epitelio sviluppo che abbiamo utilizzato un modello di tessuto della pelle derivata da cheratinociti umani primari. Abbiamo misurato l'espressione genica globale in triplice copia presso cinque volte sopra i dieci giorni che ha preso i cheratinociti differenziare completamente. Abbiamo individuato le trascrizioni del gene 1282 che ha cambiato in modo significativo durante la differenziazione (tasso di falsi scoperta < 0,01%). Abbiamo raggruppato robustamente queste trascrizioni da K-means clustering in moduli con modelli di espressioni temporali distinte, motivi normativi condivisi e funzioni biologiche. Abbiamo trovato che un suggestivo ammasso di ritardo espresso geni che formano le difese immunitarie innate e strutturali della barriera epiteliale. Gene Ontology analisi hanno dimostrato che i cheratinociti indifferenziati erano caratterizzati da geni per la motilità e la risposta immunitaria adattativa. Abbiamo identificato sistematicamente calcio-associazione geni, che possono operare con il gradiente epidermico calcio a divisione dei cheratinociti controllo durante la riparazione della pelle. I risultati forniscono molteplici intuizioni romanzo nella biologia dei cheratinociti, in particolare fornendo un elenco completo dei componenti principali noti e precedentemente non riconosciuti della barriera epidermica. I risultati forniscono un riferimento per la successiva comprensione di come la barriera funzioni nella salute e nella malattia.

Interazioni Delle Vie Hdm2/p53 E Del Proteasoma Possono Migliorare L'attività Antitumorale Del Bortezomib

Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19934289

p53 è inattivato in molti tumori maligni umani attraverso mutazioni missenso o sovraespressione dell'omologo umano di Mdm2 (Hdm2), una E3 ubiquitina ligasi che p53 ubiquitinates, promuovendo così la sua degradazione proteosomale. Il cis-imidazoline nutlin-3 può disturbare l'interazione p53-Hdm2 e attivare p53, indurre apoptosi in vitro in molti tumori maligni, compreso il mieloma multiplo (MM).

Test Di Irritazione Della Pelle in Vitro: Migliorare La Sensibilità Del Protocollo Di Test Di Irritazione Della Pelle EpiDerm

Alternatives to Laboratory Animals : ATLA. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20105002

Un test di irritazione cutanea (SIT) utilizzando un protocollo comune per due in vitro ricostruito epidermici (RhE) modelli umani, EPISKIN ed EpiDerm, è stato sviluppato, ottimizzato e valutato come una sostituzione per il test di irritazione della pelle coniglio in vivo in uno studio di validazione ECVAM-sponsorizzato. Nel 2007, entrambi i modelli RhE erano riconosciuti da un panel indipendente di peer-review e Comitato consultivo scientifico ECVAM (ESAC) come convalidato per l'uso con il protocollo comune SIT. L'EPISKIN SIT è stato approvato come una sostituzione completa del test in vivo, coniglio. Poiché l'EpiDerm SIT ha dimostrato di essere meno sensibile il test in vivo e l'EPISKIN SIT, la prova è stata riconosciuta come componente di una strategia di test a più livelli, in cui sono accettati risultati positivi e risultati negativi richiedono ulteriore conferma convalidata. ESAC, nella sua dichiarazione di aprile 2007, consigliato anche aumentando la sensibilità di sedersi il EpiDerm, al fine di ottenere la piena accettazione. Analisi dei dati EpiDerm ed EPISKIN dallo studio di convalida ECVAM ha indicato che la bassa sensibilità dell'EpiDerm SIT potrebbe essere legata alle proprietà barriera più robusta del modello EpiDerm. Questa ipotesi è stata anche in linea con i risultati pubblicati in precedenza. Per superare la relativamente bassa sensibilità del protocollo EpiDerm come un ostacolo all'accettazione piena regolamentazione, una modifica delle condizioni di esposizione è stato introdotto nel protocollo per ottenere il migliore accordo con i dati in vivo, coniglio. Nel protocollo modificato EpiDerm SIT, il tempo di esposizione chimica di prova è stato aumentato da 15 minuti a 60 minuti. Inoltre, parte dell'esposizione è stata eseguita a 37 gradi C. Quando l'endpoint del dosaggio di vitalità 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromuro (MTT) è stato utilizzato per la classificazione, un significativo aumento di sensibilità è stato ottenuto (86.1%), pur mantenendo l'elevata specificità del metodo (76,3%). Con la modifica per il sistema di classificazione UE, che ora utilizza superiore cut-off per la classificazione delle sostanze irritanti, la sensibilità del modificato EpiDerm SIT aumentato a oltre il 90%. La misurazione dell'interleuchina (IL)-1alpha rilascio non ha ulteriormente contribuito al miglioramento del metodo. I risultati dimostrano che il protocollo modificato EpiDerm SIT ha la necessaria sensibilità e specificità per essere accettato come metodo stand-alone per la sostituzione completa del coniglio in vivo di prova.

Attività Anti-myeloma in Vitro Dell'inibitore Della Chinasi Aurora VE-465

British Journal of Haematology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19751238

Questo studio caratterizza l'attività anti-myeloma studi preclinico di VE465, un inibitore delle chinasi pan-Aurora basso peso molecolare. Dopo l'esposizione al farmaco 96-h, diverse linee di cellule di mieloma multiplo (MM) sono stati più sensibili a VE465 rispetto alle cellule non maligne. L'attività anti-MM del VE465 era mantenuto in presenza di interleuchina-6 e, curiosamente, rafforzata da co-culture con cellule stromali. Tuttavia, le cellule primarie MM erano meno reattive rispetto a linee cellulari. Combinazioni con desametasone (Dex), doxorubicina (Doxo) e bortezomib ha mostrato nessun antagonismo. Il nostro studio mette in evidenza il potenziale ruolo del microambiente tumorale nel modulare l'attività di questa classe di farmaci.

Clofarabina Nel Trattamento Della Leucemia Mieloide Acuta Rischio Poveri

Hematological Oncology. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 19768694

Clofarabina è un analogo del nucleoside generazione. Inibisce la riparazione del DNA e attiva il pathway apoptotico mitocondriale che porta alla morte delle cellule. Clofarabina in vitro ha dimostrato sinergia con daunorubicina e Ara-C e in studi clinici di fase II ha mostrato attività promettenti nei pazienti di leucemia mieloide acuta (AML) rischio poveri. Nella nostra istituzione più di un mese 24 periodo 22 AML pazienti (11 M, 11 F) con caratteristiche di rischio poveri, ritenuti inadatti per la terapia standard, sono stati trattati con clofarabina, da solo (otto pazienti) o in combinazione (14 pazienti) per fino a tre cicli di trattamento. L'età mediana era di 67,5 anni (24-76) con 16 pazienti &gt; 60 anni. Al momento del trattamento 18 pazienti avevano AML attivo. Quattro pazienti intolleranti di induzione standard ricevettero clofarabina come consolidamento. Il tasso di risposta globale (ORR) per 18 pazienti con AML attivo era del 61%, nove pazienti (50%) ottenendo una risposta completa (CR). Induzione e consolidamento sono stati ben tollerati con nessuna tossicità inattesa. Com'era prevedibile, tutti i pazienti hanno sviluppato neutropenia di grado 4, ma la durata mediana era solo 20 giorni (17-120). Induzione mortalità era accettabile al 17%. In conclusione, clofarabina (da solo o in combinazione) è attivo nel povero rischio AML con un profilo di sicurezza accettabile e deve essere considerato un potenziale opzione nei pazienti di leucemia mieloide acuta rischio poveri.

Home Amministrazione Di Bortezomib: Fare La Differenza Per La Vita Dei Pazienti Affetti Da Mieloma

European Journal of Oncology Nursing : the Official Journal of European Oncology Nursing Society. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 19818684

Espressione Di Marcatori Infiammatori E Proliferativi in Un'esposizione Seguente Equivalente Pieno Spessore Della Pelle Umana Per Il Solfuro Di Etile 2-cloroetil Vesicant, Di Modello Senape Dello Zolfo

Toxicology and Applied Pharmacology. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20840853

Senape dello zolfo è un potente vescicanti che induce infiammazione, edema e vesciche seguente esposizione cutanea. Per valutare i meccanismi molecolari mediando queste risposte, abbiamo analizzato gli effetti del modello senape dello zolfo vesicant, 2-cloroetil etil solfuro, FT EpiDerm ™, un equivalente reperibile pieno spessore della pelle umana. CEES (100-1000 μM) ha causato un aumento di concentrazione-dipendente in nuclei picnotici e vacuolizzazione nei cheratinociti basali; a concentrazioni elevate (300-1000 μM), CEES perturbato anche architettura di filamenti di cheratina nello strato corneo. Questa è stata associata con time-dependent aumenti nell'espressione dell'antigene nucleare di proliferazione delle cellule, un marker di proliferazione cellulare e poly(ADP-ribose) polimerasi (PARP) e fosforilata istone H2AX, marcatori di danno al DNA. Aumenta la concentrazione - e tempo-dipendente nell'espressione di mRNA e proteina di eicosanoid biosintetico enzimi tra cui COX-2, 5-lipossigenasi, microsomiale PGE₂ synthases, leucotrieni (LT) A₄ idrolasi e LTC₄ sintasi sono stati osservati in equivalenti di pelle trattata con CEES, come pure degli enzimi antiossidanti, glutatione-S-transferasi A1-2 (GSTA1-2), GSTA3 e GSTA4. Questi dati dimostrano che il CEES induce rapida danno cellulare, citotossicità e l'infiammazione in equivalenti di pieno-spessore della pelle. Questi effetti sono simili a risposte umane ai vescicanti in vivo e suggeriscono che l'equivalente di intero spessore della pelle è un modello in vitro utile per caratterizzare gli effetti biologici di mostarde e sviluppare potenziali terapie.

Tecnologia Per La Coltura Cellulare Tridimensionale Avanzato Filtro-bene: Prospettive Per La Ricerca Delle Vie Respiratorie

Alternatives to Laboratory Animals : ATLA. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21275484

Coltura delle cellule è stato a lungo uno strumento prezioso per studiare il comportamento delle cellule. Classici substrati plastici sono bidimensionali e solitamente promuovere la proliferazione cellulare e inibiscono la differenziazione. Comprendere il comportamento delle cellule all'interno dei tessuti multicellulari complessi richiede lo studio sistematico delle cellule all'interno del contesto di microambienti modello specifico. Un sistema modello deve imitare, in una certa misura, la situazione in vivo, ma, allo stesso tempo, può ridurre significativamente la sua complessità. Non c'è accordo crescente che in movimento fino alla terza dimensione fornisce un sistema di modello più fisiologicamente rilevanti e predittiva. Inoltre, molti processi cellulari (morfogenesi e organogenesi patogenesi) sono stati confermati a verificarsi esclusivamente quando le cellule sono ordinate in maniera tridimensionale (3D). Per raggiungere il desiderato fenotipo in vivo, ricercatori possono utilizzare membrane microporose per esperimenti di coltura migliorata delle cellule in vitro. Nel presente riesame, discutiamo le applicazioni della tecnologia filtro-bene per la coltura di cellule 3D avanzato delle cellule polmonari umane.

Valutazione Di EpiDerm Pieno Spessore-300 (EFT-300) Come Un Modello in Vitro Per L'irritazione Della Pelle: Studi Su Idrocarburi Alifatici

Toxicology in Vitro : an International Journal Published in Association with BIBRA. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 19720135

Lo scopo di questo studio era quello di capire gli effetti di irritazione della pelle degli idrocarburi alifatici saturi (HCs), C9-C16, trovano carburanti jet utilizzando in vitro 3-dimensionale EpiDerm pieno spessore-300 (EFT-300) pelle culture. Le culture di EFT-300 sono state trattate con 2.5microl di HCs e il terreno di coltura e a 24 e 48 h per misurare il rilascio di diversi biomarcatori infiammatori sono stati raccolti campioni di pelle (IL-1alpha, IL-6 e IL-8). Per convalidare i risultati in vitro, studi sull'irritazione cutanea in vivo sono stati effettuati nei ratti glabri misurando trans perdita acqua epidermica (TEWL) ed eritema dopo esposizione cutanea un-occlusive di HCs per 72 h. I risultati di dosaggio MTT tessuto vitalità con il tessuto di EFT-300 mostrano che 2.5microl / tessuto (circa 4.1microl/cm(2)) di HCs non ha indotto cambiamenti significativi nella vitalità dei tessuti per tempi fino a 48 h di esposizione di esposizione. Osservazione al microscopio di sezioni trasversali di EFT-300 ha indicato che non ci erano nessun cambiamento evidente nella morfologia dei tessuti dei campioni a 24 h, ma dopo 48 h di esposizione, tridecano, tetradecane ed esadecano prodotto un lieve ispessimento e la rottura dello strato corneo. Le esposizioni dermico di C12-C16 HCs per 24 h aumentato significativamente l'espressione di IL-1alpha in pelle così come il terreno di coltura. Allo stesso modo, esposizione cutanea di tutti HCs per 24 h aumentato significativamente l'espressione di interleuchina-6 (IL-6) e di IL-8 nella pelle, come pure nel terreno di coltura in proporzione alla lunghezza della catena HC. Il tempo di esposizione è aumentato a 48 h, concentrazioni di IL-6 aumentati di 2 volte rispetto ai valori di IL-6 a 24 h. I dati di irritazione della pelle in vivo ha mostrato anche che sia TEWL ed eritema punteggi aumentati con maggiore lunghezza della catena HCs (C9-C16). In conclusione, l'EFT-300 ha mostrato che il profilo di irritazione della pelle di HCs era dell'ordine di C9C10C11C12 < C13 C14 approssimativamente circa C16 e che il tessuto era un eccellente modello in vitro per predire irritazione in vivo e a capire il rapporto di attività strutturali di HCs.

Una Fusione Di BCR-ABL1 E8a2 Romanzo Con L'inserimento Di RALGPS1 Esone 8 in Un Paziente Con Recidiva Philadelphia Positivo Cromosoma Leucemia Linfoblastica Acuta

Leukemia & Lymphoma. May, 2011  |  Pubmed ID: 21338279

Regolazione Dell'espressione Hsp27 E Hsp70 in Umani E La Pelle Del Mouse Costruire Modelli Da Caveolae Dopo Esposizione Per Il Solfuro Di Etile 2-cloroetil Vesicant, Di Modello Senape Dello Zolfo

Toxicology and Applied Pharmacology. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21457723

Esposizione cutanea alla senape dello zolfo vesicant provoca marcata infiammazione e danni ai tessuti. Cheratinociti basali sembrano essere il principale obiettivo della senape dello zolfo. Negli studi presenti, meccanismi di mediazione della tossicità della pelle sono stati esaminati usando un modello del costrutto di pelle del mouse ed un equivalente di pieno-spessore della pelle umana (FT EpiDerm ™). In entrambi i sistemi, amministrazione dei vescicanti modello senape dello zolfo, solfuro di etile 2-cloroetil (CEES, 100-1000μM) alla superficie dell'aria indotta da mRNA e proteina espressione di proteine di scossa di calore 27 e 70 (Hsp27 e Hsp70). Trattamento di CEES ha provocato anche aumentata espressione della caveolina-1, il principale componente strutturale delle caveolae. Immunohistochemistry ha rivelato che Hsp27 e Hsp70 caveolina-1 erano localizzati in basale e strati soprabasale dell'epidermide. Caveolina-1 è stato rilevato anche in fibroblasti nella componente dermica di equivalente intero spessore della pelle umana. Analisi Western blot delle frazioni di membrana di caveolar isolato mediante centrifugazione di densità di saccarosio ha dimostrato che Hsp27 e Hsp70 erano localizzati in caveolae. Trattamento dei cheratinociti del mouse con filipin III o metil-β-ciclodestrina, che compromettere la struttura caveolar, marcatamente soppressi indotta da CEES Hsp27 e Hsp70 espressione di mRNA e di proteine. Trattamento di CEES è noto per attivare JNK e p38 chinasi mappa; nei cheratinociti del mouse, l'inibizione di questi enzimi soppressa indotta da CEES espressione di Hsp27 e Hsp70. Questi dati suggeriscono che le chinasi mappa disciplinano Hsp 27 e Hsp70; Inoltre, regolamento caveolae-mediata dell'espressione della proteina di shock termico può essere importante nella fisiopatologia della tossicità indotta da vescicanti pelle.

Informazione Quantistica: Entanglement Come Olio Di Gomito

Nature. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21637248

Differenze Fenotipiche Intrinseche Dell'epitelio Asmatico E Le Risposte Infiammatorie Ad Apparato Respiratorio Sinciziale Virus E L'inquinamento Atmosferico

American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21642587

Una parte sostanziale dei costi sanitari associata con asma è attribuibile a esacerbazioni della malattia. All'interno dell'intercapedine, l'epitelio costituisce la barriera immunitaria della mucosa, la prima difesa delle cellule strutturali contro gli insulti ambientali comuni come ad esempio il virus respiratorio sinciziale (RSV) e particolato. Abbiamo cercato di caratterizzare il fenotipo di culture epiteliali differenziate asmatico-derivato delle vie aeree e le loro risposte infiammatorie intrinseche alle sfide ambientali. Culture di interfaccia aria-liquido (ALI) sono state generate da asmatico (n = 6) e nonasthmatic (n = 6) nelle cellule epiteliali delle vie aeree. Tessuto delle vie aeree e ALI culture sono state analizzate da immunohistochemistry per citocheratina-5, E-caderina, Ki67, Muc5AC, NF-κB, l'attivazione di p38 e apoptosi. Culture ALI sono stati esposti a RSV (4 × 10 placca formando unità/ml), particolato materia raccolto da Environmental Health Canada (EHC-93, 100 μg/ml), o meccanicamente ferito per 24, 48 e 96 ore e basolaterale supernatanti analizzati per le citochine infiammatorie, utilizzando Luminex ed ELISA. L'epitelio delle vie aeree nelle sezioni delle vie aeree dei pazienti con asma, nonché culture ALI in vitro hanno dimostrato un epitelio meno differenziato, caratterizzato da un elevato numero di cellule basali contrassegnate dall'espressione di citocheratina-5, aumentata fosforilazione della chinasi di proteina mitogene-attivata p38 e meno proteine di giunzione adherens E-caderina. Resistenza Transepiteliale non era diverso tra culture asmatiche e nonasthmatic. In risposta a un'infezione da RSV, esposizione a EHC-93 o ferite meccaniche, asmatiche culture ALI rilasciato maggiori concentrazioni di IL-6, IL-8 e granulociti macrofagi colony-stimulating factor, confrontato con nonasthmatic culture (P < 0,05). Questo parallelo ex vivo e studio in vitro dell'epitelio asmatico dimostra un fenotipo alterato intrinsecamente e aberrante risposta infiammatoria alle sfide ambientali comuni, rispetto ai nonasthmatic dell'epitelio.

Effetti Molecolari E Cellulari Di Inibizione Della Chinasi Ciclina-dipendente Multi-targeting in Mieloma: Implicazioni Biologiche E Cliniche

British Journal of Haematology. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21223249

Regolatori del ciclo cellulare, come la chinasi ciclina-dipendenti (CDKs), sono attraenti bersagli per la terapia del mieloma multiplo (MM) dato l'aumentare tariffe proliferative delle cellule tumorali in avanzata rispetto alle fasi iniziali di MM. Abbiamo ipotizzato che un inibitore CDK multi-targeting con un diverso spettro di attività rispetto alle attuali inibitori CDK potrebbe provocare sequele molecolari distinti con implicazioni terapeutiche per MM. Abbiamo quindi studiato la piccola molecola eterociclica compound NVP-LCQ195/AT9311 (LCQ195), che inibisce la CDK1, CDK2 e CDK5, così come CDK3 e CDK9. LCQ195 indotta da arresto del ciclo cellulare e morte cellulare eventuali apoptotic delle cellule MM, anche a concentrazioni sub-μmol/l, risparmiato le cellule non maligne e ha superato la protezione conferita alle cellule MM da stroma o citochine del milieu midollo osseo. Nelle cellule MM, LCQ195 innescato diminuita ampiezza di transcriptional firme associate oncogenesi, resistenza ai farmaci e rinnovo delle cellule staminali, tra cui firme di attivazione di fattori di trascrizione chiave per MM ad esempio cellule myc, HIF-1α, IRF4. Bortezomib MM pazienti trattati cui tumori espressione alta base di geni soppressi da LCQ195 aveva significativamente più breve sopravvivenza libera da progressione e complessiva rispetto quelli con bassi livelli di queste trascrizioni in loro cellule MM. Queste osservazioni permettono di percepire la rilevanza biologica di inibizione di CDK multi-targeting in MM.

Sviluppo Del Test Di Irritazione Degli Occhi EpiOcular(TM) Per Identificazione Del Pericolo E L'etichettatura Dell'occhio Irritanti Chimici in Risposta Ai Requisiti Della Direttiva Cosmetici Comunitaria E Normativa REACH

Alternatives to Laboratory Animals : ATLA. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21942547

Recentemente implementato settimo emendamento alla direttiva UE cosmetici e la legislazione EU REACH hanno accresciuta la necessità di metodi in vitro test oculare. Per rispondere a questa esigenza, il test di irritazione degli occhi EpiOcular(TM) (EpiOcular-IET), che utilizza il normale (non trasformato) cell-based EpiOcular tessuto modello umano, è stato sviluppato. Il modello di previsione EpiOcular-EIT è basato su un set di formazione iniziale di 39 sostanze liquide e 21 prova solida e utilizza un periodo di esposizione singola e un cut-off singolo nella vitalità dei tessuti, come determinato mediante il saggio MTT. Una sostanza chimica è classificata come irritante (GHS categoria 1 o 2), se la vitalità del tessuto è ≤ 60% e come un non-irritante (GHS non classificati), se la redditività è &gt; 60%. EpiOcular-EIT risultati per set di training, insieme ai risultati per un 52 sostanze supplementari, che includeva una serie di alcoli, idrocarburi, ammine, esteri e chetoni, discriminate tra oculari irritanti e non irritanti 98,1% sensibilità, specificità 72,9% e 84,8% di accuratezza. Per garantire la redditività a lungo termine commerciale del dosaggio, tessuti di EpiOcular prodotti utilizzando tre inserti di cultura alternativa delle cellule sono stati valutati in EpiOcular-IET con 94 prodotti chimici. I risultati di analisi ottengono con l'inserimento iniziale e gli tre inserti alternativi erano molto simili, a giudicare dai coefficienti di correlazione (r²) che variava da 0,82 a 0,96. EpiOcular-IET era pre-validated nel 2007/2008 ed è attualmente coinvolta in uno studio di convalida formale, multi-laboratory sponsorizzato da European Cosmetics Association (COLIPA) sotto l'egida del centro europeo per la convalida dei metodi alternativi (ECVAM). EpiOcular-IET, insieme alla lunga storia di EpiOcular di riproducibilità e di provata utilità per il test di ultra-mildness, fare EpiOcular un modello utile per affrontare l'attuale legislazione correlati all'uso di animali nella sperimentazione delle potenziali irritanti oculari.

L'istamina Può Indurre Il Rimodellamento Delle Vie Aeree Attraverso Il Rilascio Di Ligandi Di Epidermal Growth Factor Receptor Da Cellule Epiteliali Bronchiali

The FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22247333

L'asma è una malattia infiammatoria cronica che è associata con rimodellamento delle vie aeree, compreso l'iperplasia delle cellule epiteliali delle vie aeree e cellule muscolari lisce delle vie aeree e differenziazione delle cellule del calice. Abbiamo voluto affrontare il ruolo potenziale di istamina, un'ammina biogenica chiave coinvolto nelle reazioni allergiche, nel rimodellamento delle vie aeree attraverso il pathway di epidermal growth factor receptor (EGFR). Qui, ci dimostrano che l'istamina libera 2 ligandi EGFR, Anfiregulina ed eparina-associazione epidermal growth factor-like growth factor (HB-EGF), da cellule epiteliali delle vie aeree. Anfiregulina e HB-EGF sono state espresse nell'epitelio delle vie aeree dei pazienti con asma. Istamina up-regolato loro espressione del mRNA (Anfiregulina 3.2-fold, P < 0,001; HB-EGF 2.3-fold, P < 0,05) e attivato il loro rilascio (Anfiregulina EC(50) 0.50 μM, 31.2±2.7 pg/ml con 10 istamina μM, P < 0,01; HB-EGF EC(50) 0,54 μM, 78.5±1.8 pg/ml con 10 istamina μM, P < 0.001) rispetto al controllo del veicolo (Anfiregulina 19.3±0.9 pg/ml; HB-EGF 60.2±1.0 pg/ml), nelle cellule epiteliali delle vie aeree. Istamina aumentata fosforilazione di EGFR (2.1-fold di Western blot analysis) e induce la differenziazione delle cellule goblet (CLCA1 up-regulation di qPCR in tempo reale) in normale bronchiale cellule epiteliali umane (NHBE). Inoltre, Anfiregulina e HB-EGF causato proliferazione e migrazione di cellule NHBE e di cellule muscolari lisce delle vie aeree umane. Questi risultati suggeriscono che l'istamina può indurre il rimodellamento delle vie aeree attraverso il derivato da epiteliale EGFR ligandi Anfiregulina e HB-EGF.-Hirota, N., Risse, P.-A., Novali, M., McGovern, T., Al-Alwan, L., McCuaig, S., orgoglioso, d., Hayden, P., Hamid, d., Martin, J. g. istamina può indurre il rimodellamento delle vie aeree attraverso il rilascio di ligandi di epidermal growth factor receptor da cellule epiteliali bronchiali.

Variazione Genetica Presso Il Locus 8q24 Conferisce Rischio Di Mieloma Multiplo

British Journal of Haematology. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 21770920