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Articles by Preetha Anand in JoVE
JoVE General
Isolement et purification de la kinésine de Drosophila Embryons
Il s'agit d'un protocole d'isoler actif Kinesin pleine longueur à partir de
Other articles by Preetha Anand on PubMed
Propriétés Interfaciales Comme Prédicteurs De La Radiorésistance Dans Le Cancer Du Col Utérin
La prédiction de la radiorésistance des tumeurs, tôt au cours de la radiothérapie, peut-être aider les cliniciens pour décider de la stratégie de traitement optimal pour chaque cas. Cette étude a été réalisée pour étudier une technique in vitro pour prédire la radiosensibilité, après une dose de rayonnement unique de 2 Gy dans le cancer du col utérin. Films de Langmuir des homogénats de tissus de biopsies de 20 patients atteints de cancer du col utérin traitement par radiothérapie seules et 15 témoins normaux ont été évalués. Les profils tensiometric avant et après avoir donné 2 Gy de radiations, ont été comparées à celle des témoins et une corrélation avec la clinique radioresponsiveness évalués à la fin du cours de la radiothérapie de 70-78 Gy sur une période de 50-55 jours. Les profils tensiometric mesuré après qu'une seule dose de rayonnement peut être utilisée pour prendre les empreintes des radioresponsiveness cliniques des tissus du cancer du col utérin. L'hystérésis des monocouches d'homogénats de tissu post-radiotherapy complètement radioresponsive était 5,8 fois plus élevé que celui des homogénats de tissu post-radiotherapy partiellement radioresponsive et statistiquement significatif à l'aide du test de Mann-Whitney (p < 0,05). D'après nos résultats, les critères suivants de tensiometric pour la prédiction de radiorésistance émergent. Après la première dose de rayonnement, si la tension de surface minimale d'homogénat tissulaire est supérieure à 50 mN/m et la zone d'hystérésis est inférieure à 20 microJ ces tissus seront dans la partie radioresponsive et pour complètement homogénats de tissus radioresponsive, la tension de surface minimale sera inférieure à 47 mN/m et la zone d'hystérésis est supérieure à 33 microJ. La teneur en cholestérol et de phospholipides de radioresponsive les tissus cancéreux du col utérin après radiothérapie a été trouvé 1.2 et 2,2 fois plus faible que celle des tissus non traités et en raison de l'activité de surface phase organique contenu lipidique inférieure de radioresponsive les tissus cancéreux après que radiothérapie a été inférieure à celle de la phase organique de tissus non traités. La radiation induit profil tensiometric changements de radioresponsive les tissus cancéreux du col utérin peut être corrélée au rayonnement induit des changements de profil lipidique. Cette technique, en raison de sa simplicité et sa haute précision, peut servir comme un outil de prédiction pour radioresponsiveness et est facilement traduisible au milieu clinique. Les essais randomisés grand échantillon sont nécessaires pour valider cette technique plus loin et d'aider à la traduction de banc aux cliniques.
Biodisponibilité De La Curcumine : Problèmes Et Promesses
La curcumine, un composé polyphénoliques dérivé de diététique épice curcuma, possède divers effets pharmacologiques incluant anti-inflammatoire, antioxydant, activités antiprolifératives et anti-angiogéniques. La phase I des essais cliniques ont montré que la curcumine est sûre même à des doses élevées (12 g/j) chez les humains mais exposition faible biodisponibilité. Principales raisons qui contribuent à faibles taux plasmatiques et tissulaires de la curcumine semblent dus à la mauvaise absorption, métabolisme rapide et rapide élimination systémique. Afin d'améliorer la biodisponibilité de la curcumine, de multiples démarches ont été entreprises. Ces démarches impliquent, tout d'abord, l'utilisation de l'adjuvant comme la pipérine qui gêne la glucuronidation ; Deuxièmement, l'utilisation de liposomes curcumine ; troisième, curcumine nanoparticules ; quatrième, l'utilisation de curcumine phospholipides complexes ; et Cinquièmement, l'utilisation des analogues structuraux de la curcumine (p. ex., EF-24). Ce dernier a signalé avoir une absorption rapide avec une demi-vie plasmatique de pointe. Malgré la plus faible biodisponibilité, l'efficacité thérapeutique de la curcumine contre diverses maladies humaines, y compris le cancer, les maladies cardiovasculaires, le diabète, l'arthrite, maladies neurologiques et la maladie de Crohn, a été documentée. Meilleure biodisponibilité de la curcumine dans un proche avenir est susceptible d'apporter ce produit naturel prometteur au premier rang des agents thérapeutiques pour le traitement des maladies humaines.
Curcumine Et Cancer : Une Maladie De La « Vieillesse » Avec Une Solution « Séculaire »
Le cancer est essentiellement une maladie de la vieillesse et que la mode de vie joue un rôle majeur dans le développement de la plupart des cancers est aujourd'hui largement admis. Tandis que les préparations à base de plantes ont été utilisées pour traiter le cancer pendant des siècles, les traitements actuels nécessitent généralement le gaz moutarde toxique, chimiothérapie, rayonnement et thérapies ciblées. Bien que traditionnelles de médicaments d'origine végétale sont sûrs, quels sont les principes actifs en eux et comment ils véhiculent leurs effets contre le cancer est peut-être mieux illustrée par la curcumine, un dérivé du curcuma, utilisée depuis des siècles pour traiter une grande variété de conditions inflammatoires. La curcumine est un diferuloylméthane dérivé de l'épice indienne, curcuma (populairement appelé "cari") qui s'est avéré interférer avec plusieurs cell signaling pathways, y compris le cycle cellulaire (cycline D1 et cycline E), l'apoptose (activation des caspases) et la régulation à la baisse des produits des gènes antiapoptotiques, prolifération (HER-2, EGFR et AP-1), survival (voie PI3K/AKT), invasion (molécules de MMP-9 et adhérence), angiogenèse (VEGF), métastase (CXCR-4) et l'inflammation (NF-kappaBTNF, IL-6, IL-1, COX-2 et 5-LOX). L'activité de la curcumine signalée contre la leucémie et lymphome, cancers gastro-intestinaux, cancers génito-urinaires, cancer du sein, cancer de l'ovaire, tête et cou, carcinome épidermoïde, cancer du poumon, mélanome, cancers neurologiques et sarcome témoigne de sa capacité d'influer sur des cibles multiples. Une maladie de la « vieillesse » telles que le cancer nécessite donc un traitement « séculaire ».
La Curcumine Inhibe La Prolifération, L'invasion, L'angiogenèse Et Métastase De Cancers Différents Via L'interaction Avec Les Cellules De Plusieurs Protéines De Signalisation
Comme la plupart des cancers sont causés par le dérèglement de 500 différents gènes, les agents qui ciblent plusieurs produits de gènes sont nécessaires pour la prévention et le traitement du cancer. Un agent de coloration jaune dans le curcuma, la curcumine, a été démontrée pour interagir avec une grande variété de protéines et de modifier leur expression et leur activité. Il s'agit de cytokines inflammatoires et enzymes, facteurs de transcription et des produits de gènes liés à l'angiogenèse, prolifération, invasion et la survie des cellules. Curcumine a été trouvée pour inhiber la prolifération de diverses cellules tumorales en culture, prévient les cancers induite par la substance cancérogène chez les rongeurs et inhibe la croissance de tumeurs humaines dans des modèles animaux xénogreffe ou orthotransplant, seul ou en combinaison avec une chimiothérapie ou irradiation. Plusieurs phase I et phase II essais cliniques indiquent que la curcumine est tout à fait sûr et peut-être montrer l'efficacité thérapeutique. Ces aspects de la curcumine sont discutées plus en détail dans cette revue.
Potentiel D'épices Provenant De Composés Phytochimiques Pour La Prévention Du Cancer
Bien que les épices ont été utilisées depuis des milliers d'années et sont connus pour leur saveur, goût et la couleur dans la nourriture, ils ne sont pas généralement reconnus pour leurs vertus médicinales. Des recherches approfondies dans les deux dernières décennies de notre laboratoire et d'autres a indiqué qu'il y a des composés phytochimiques présents dans les épices qui peuvent prévenir diverses maladies chroniques, y compris les maladies cancéreuses, diabétiques, cardiovasculaires, pulmonaires, neurologiques et auto-immunes. Par exemple, le potentiel de piment curcuma (curcumine), rouge (capsaïcine), clous de girofle (eugénol), gingembre (zerumbone), fenouil (anéthol), kokum (acide gambogic), fenugrec (diosgénine) et nigelle (thymoquinone) dans la prévention du cancer a été établi. En outre, le mécanisme par lequel ces agents de médient des effets anticancéreuses aussi devient de plus en plus évident. La présente étude décrit les composants actifs de certaines des principales épices, leurs mécanismes d'action et leur potentiel en matière de prévention du cancer.
Le Cancer Est Une Maladie évitable Qui Nécessite Des Modifications Majeurs De La Vie
Cette année, plus de 1 million d'américains et plus de 10 millions de personnes dans le monde devraient être diagnostiqué avec le cancer, une maladie communément considérés comme évitables. Seuls 5 à 10 % de tous les cas de cancer est attribuable à des anomalies génétiques, alors que les 90-95 % restants ont leurs racines dans l'environnement et le mode de vie. Les facteurs de style de vie comprennent le tabagisme, alimentation (aliments frits, les viandes rouges), l'alcool, exposition au soleil, polluants environnementaux, les infections, stress, l'obésité et l'inactivité physique. La preuve indique que de tous les décès liés au cancer, près de 25-30 % sont à cause du tabac, jusqu'à 30-35 % sont liées au régime alimentaire, environ 15-20 % résultent d'infections, et le pourcentage restant sont en raison d'autres facteurs comme la radiation, stress, activité physique, polluants de l'environnement etc.. Prévention du cancer exige donc de cesser de fumer, une ingestion accrue de fruits et légumes, la consommation modérée d'alcool, exercice, restriction calorique, éviter toute exposition directe aux rayons du soleil, la consommation de viande minimal, utilisez des grains entiers, utilisez des vaccinations et des contrôles réguliers. Dans cette revue, nous présentons des preuves que l'inflammation est le lien entre les agents/facteurs qui causent le cancer et les agents qui l'empêchent. En outre, nous fournissons des preuves que le cancer est une maladie évitable qui nécessite des modifications majeurs de la vie.
Activités Biologiques De Curcumine Et De Ses Analogues (congénères) Faites Par L'homme Et La Nature De Mère
La curcumine, un pigment jaune présente dans l'épice indienne curcuma (associée à la poudre de curry), a été lié avec la suppression de l'inflammation ; angiogenèse ; tumorigenèse ; diabète ; maladies des systèmes cardiovasculaires, pulmonaires et neurologiques, de la peau et du foie ; perte d'os et des muscles ; dépression ; fatigue chronique ; et la douleur neuropathique. L'utilité de la curcumine est limitée par sa couleur, manque de solubilité dans l'eau et relativement faible biodisponibilité in vivo. En raison des multiples activités thérapeutiques attribuées à la curcumine, cependant, il y a une recherche intense d'une "super curcumine" sans ces problèmes. Plusieurs approches sont recherchés pour surmonter ces limitations. Il s'agit de la découverte des analogues naturels de la curcumine du curcuma ; découverte des analogues de la curcumine naturelle faite par Mère Nature ; synthèse d'analogues de la curcumine « artificielles » ; reformulation de la curcumine avec diverses huiles et inhibiteurs du métabolisme (p. ex., la pipérine) ; développement de liposomes et formulations de nanoparticules de curcumine ; conjugaison de curcumine PROMÉDICAMENTS ; et reliant la curcumine avec du polyéthylène glycol. La curcumine est un homodimère de feruloylmethane contenant un groupe méthoxy et un groupe hydroxyle, un heptadiène avec deux accepteurs de Michael et alpha, bêta-dicétone. Structures homologues impliquant la modification de tous ces groupes sont envisagées. Cette revue se concentre sur l'état de toutes ces approches dans la création d'une « super curcumine. ».
Coronarin D, Un Diterpène Labdane, Inhibe Les Deux Activation De Voie Constitutive Et Inductible Facteur-kappa Nucléaire B, Menant à La Potentialisation De L'apoptose, Inhibition De L'invasion Et La Suppression D'osteoclastogenesis
Les composés isolés des membres de la famille des Zingiberaceae sont traditionnellement utilisées comme médicament contre les maladies inflammatoires, mais l'on ne connaît pas le mécanisme. Nous rapportons ici l'identification d'isolement et de la structure des coronarin D [E-labda-8 (17), 12-diène-15-ol], un diterpène de type labdane, de Hedychium coronarium et délimiter son mécanisme d'action. Parce que la transcription factor facteur nucléaire-kappaB (NF-kappaB) est un médiateur clé de l'inflammation, l'apoptose, invasion et osteoclastogenesis, nous avons étudié l'effet du coronarin D sur la voie d'activation de NF-kappaB, produits de gène NF-kappaB réglementés et NF-kappaB réglementés des réponses cellulaires. Le coronarin D a inhibé l'activation de NF-kappaB induite par des carcinogènes et différents stimuli inflammatoires. Cette labdane supprima également l'activité de NF-kappaB constitutive dans différentes lignées cellulaires et inhibée activation de la kinase IkappaBalpha, ce qui conduit à la suppression de la phosphorylation IkappaBalpha, dégradation, translocation nucléaire p65 et transcription de gène de journaliste. Coronarin D inhibe également les produits réglementés NF-kappaB gène impliqués dans la survie des cellules (inhibiteur de l'apoptose, protéines 1, Bcl-2, survivine et tumor necrosis factor receptor-associated facteur-2), la prolifération (c-myc, cycline D1 et cyclo-oxygénase-2), invasion (matrix metalloproteinase-9) et l'angiogenèse (vascular endothelial growth factor). Suppression de ces produits des gènes de l'apoptose diterpéniques amélioré induite par le TNF et agents chimiothérapeutiques, supprimé l'invasion cellulaire induite par le TNF et abrogée activateur du récepteur de NF-kappaB induite par le ligand osteoclastogenesis. Coronarin D s'est avéré plus puissant que son analogue coronarin D acide. Dans l'ensemble, nos résultats montrent que coronarin D inhibe la voie d'activation de NF-kappaB, ce qui conduit à l'inhibition de l'inflammation, l'invasion et osteoclastogenesis, ainsi que la potentialisation de l'apoptose.
Modification Du Résidu De Cystéine Dans La Sous-unité P65 De Facteur Nucléaire-kappaB (NF-kappaB) Par Picroliv Supprime Les Produits Des Gènes De NF-kappaB Réglementés Et Potentialise L'apoptose
Picroliv, un glycoside iridoïdes, dérivé de la plante Picrorhiza kurroa, est traditionnellement utilisé pour traiter la fièvre, l'asthme, l'hépatite et autres conditions inflammatoires. Toutefois, le mécanisme exact de son action thérapeutique est encore inconnu. Parce que l'activation du facteur nucléaire-kappaB (NF-kappaB) joue un rôle majeur dans l'inflammation et de la carcinogenèse, nous avons postulé que picroliv doit interférer avec cette voie en inhibant l'activation de la cascade de médiation NF-kappaB signal. Analyse de décalage de mobilité électrophorétique ont montré que le prétraitement avec picroliv abrogée facteur de nécrose tumorale (TNF)-induite par l'activation de NF-kappaB. Les glycosides inhibent aussi NF-kappaB activé par des agents cancérogènes et inflammatoires, tels que les condensats de fumée de cigarette, phorbol 12-myristate 13-acétate, acide okadaïque, peroxyde d'hydrogène, lipopolysaccharide et facteur de croissance épidermique. Lorsque examinés pour le mécanisme d'action, nous avons constaté que picroliv inhibée l'activation de la kinase IkappaBalpha, conduisant à une inhibition de la phosphorylation et la dégradation des IkappaBalpha. Il inhibe également la phosphorylation et la translocation nucléaire du p65. D'autres études ont révélé que picroliv directement inhibe la liaison du p65 à l'ADN, qui a été infirmé par le traitement avec des agents réducteurs, suggérant un rôle pour un résidu cystéine en interaction avec picroliv. Mutation de Cys(38) en p65 à serine aboli cet effet de picroliv. Inhibition de NF-kappaB par picroliv conduit à la suppression des protéines NF-kappaB réglementés, y compris ceux liés à la survie des cellules (inhibiteur de la protéine d'apoptosis 1, Bcl-2, Bcl-xL, survivine et TNF receptor-associated facteur 2), prolifération (cycline D1 et cyclo-oxygénase-2), l'angiogenèse (vascular endothelial growth factor) et invasion (molécule d'adhésion intercellulaire-1 et matrice métalloprotéinase-9). La suppression de ces protéines a amélioré l'apoptose induite par le TNF. Dans l'ensemble, nos résultats montrent que picroliv inhibe la voie d'activation de NF-kappaB, qui peut expliquer ses effets anti-inflammatoires et anticancérigènes.
Curcumine Contourne La Chimiorésistance in Vitro Et Potentialise L'effet De La Thalidomide Et Bortézomib Contre Le Myélome Humain Dans Le Modèle De Souris Nude
Un pigment jaune dans le curcuma, la curcumine (diferuloylméthane), a été démontrée pour inhiber l'activation du facteur nucléaire-kappaB (NF-kappaB), un facteur de transcription, étroitement lié à la chimiorésistance dans les cellules de myélome multiple. Si la curcumine peut surmonter chimiorésistance et améliorer l'activité de la thalidomide et de bortézomib, utilisé pour traiter les patients atteints de myélome multiple, a été étudiée in vitro et par modèle de xénogreffe chez la souris nude. Nos résultats montrent que la curcumine inhibe la prolifération des cellules de myélome humain quel que soit leur sensibilité à la dexaméthasone, doxorubicine ou melphalan. Curcumine potentialise également les effets apoptotiques de la thalidomide et bortézomib par down-régulation de l'activation constitutive de NF-kappaB et Akt, et cela en corrélation avec la suppression des produits des gènes de NF-kappaB réglementés, y compris la cycline D1, Bcl-xL, Bcl-2, TRAF1, cIAP-1, XIAP, facteur de croissance endothélial vasculaire et survivin. En outre, dans un modèle de souris Nudes, nous avons constaté que la curcumine a potentialisé les effets antitumoraux du bortézomib (P < 0,001, véhicule contre le bortézomib + curcumine ; P < 0,001, bortézomib versus bortézomib + curcumine), et cela en corrélation avec la suppression de Ki-67 (P < 0,001 / contrôle), CD31 (P < 0,001 contre véhicule) et le facteur de croissance endothélial vasculaire (P < 0,001 contre véhicule) expression. Collectivement, nos résultats indiquent que la curcumine surmonte la chimiorésistance et sensibilise les cellules de myélome multiple à la thalidomide et bortézomib par down régulation NF-kappaB et des produits géniques de NF-kappaB réglementés.
Curcumine Sensibilise Cancer Colorectal Humain à La Capécitabine Par Modulation De La Cycline D1, COX-2, MMP-9, VEGF Et CXCR4 Expression Dans Un Modèle Murin D'orthotopique
En raison du mauvais pronostic et le développement de la résistance aux médicaments chimiothérapeutiques, le traitement du cancer colorectal métastatique avancé (CRC) est inefficace. Si la curcumine (un composant du curcuma) peut potentialiser l'effet de la capécitabine contre la croissance et de la métastase du CRC a été étudiée. L'effet de la curcumine sur la prolifération de lignées cellulaires CRC a été examiné par le dosage de l'absorption du colorant mitochondrial, apoptose par estérase coloration, nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) de mobilité électrophorétique Maj dosage et l'expression génique par Western blot analyse. L'effet de la curcumine sur la croissance et de la métastase du CRC a également été examinés dans les tumeurs orthotopically implanté chez la souris nude. In vitro, curcumine inhibe la prolifération des lignées de cellules humaines de CRC, potentialise l'apoptose induite par la capécitabine, inhibe l'activation de NF-kappaB et supprimée produits géniques de NF-kappaB réglementés. Chez la souris nude, la combinaison de curcumin et capécitabine s'est avérée plus efficace que chaque agent seul en réduisant le volume de la tumeur (p = 0,001 vs contrôle; p = 0,031 vs capécitabine seule), index de prolifération Ki-67 (p = 0,001 vs control) et marqueur de densité des microvaisseaux CD31. Le traitement de la combinaison était également très efficace pour supprimer une ascite et des métastases à distance pour le foie, intestins, poumons, du rectum et la rate. Cet effet a été accompagné d'une mention supprimée de NF-kappaB activé et les produits du gène NF-kappaB réglementés (cycline D1, c-myc, bcl-2, bcl-xL, cIAP-1, COX-2, MMP-9, CXCR4 et ICAM-1, VEGF). Dans l'ensemble, nos résultats indiquent que la curcumine sensibilise CRC aux effets antitumoraux et antimétastatique de capécitabine en supprimant la voie de signalisation de NF-kappaB cellulaire.
Modification Des Résidus Cystéine Dans La IkappaBalpha Kinase Et NF-kappaB (p65) Par Xanthohumol Conduit à La Suppression Des Produits Géniques De NF-kappaB Réglementés Et Potentialisation De L'apoptose Dans Les Cellules Leucémiques
Xanthohumol (XN), un chalcone prénylés isolé de la plante du houblon, présente des propriétés anti-inflammatoires, anti-angiogéniques et antiprolifératif grâce à un mécanisme non défini. Si l'examen par l'activité estérasique intracellulaire, externalisation de la phosphatidylsérine, ruptures de brins d'ADN ou activation de la caspase, nous avons constaté que XN potentialise l'apoptose induite par le facteur de nécrose de tumeur dans les cellules de la leucémie et myélome. Cette augmentation de l'apoptose en corrélation avec la régulation à la baisse du facteur nucléaire-kappaB (NF-kappaB) survivine, bcl-xL, XIAP, cIAP1, cIAP2, pivotement D1 et XN c-Dauphiné diminuées inductible et constitutive activation de NF-kappaB, inhibition de la phosphorylation et de la dégradation des IkappaBalpha, suppression de la translocation nucléaire p65 et la transcription du gène de journaliste dépendante de NF-kappaB. XN inhibée directement induite par le facteur de nécrose tumorale IkappaBalpha activation de la kinase (IKK) et un agent réducteur aboli cette inhibition, indiquant le rôle des résidus de cystéine. XN est sans effet sur l'activité IKK lorsque le résidu de cystéine 179 d'IKK a été muté à l'alanine. XN inhibée aussi directement la liaison de p65 à l'ADN, un agent réducteur inverser cet effet et mutation du résidu de cystéine 38 à sérine de p65 aboli cet effet. Ainsi, nos résultats montrent que les modification des résidus cystéine d'IKK et p65 par XN conduit à une inhibition de la voie d'activation de NF-kappaB, suppression des produits des gènes antiapoptotiques et potentialisation de l'apoptose dans les cellules leucémiques.
Conception De La Formulation De Nanoparticules PLGA Curcumine-chargé Avec Absorption Cellulaire Améliorée Et Accrue De Bioactivité in Vitro Et in Vivo De Biodisponibilité Supérieure
La curcumine, un pigment jaune présente dans l'épice curcuma (Curcuma longa), a été liée avec antioxydant, anti-inflammatoire, antiprolifératif, anticancéreux, antidiabétiques, anti-rhumatismal et des effets antiviraux, mais son potentiel optimal est limitée par son manque de solubilité dans les solvants aqueux et faible biodisponibilité par voie orale. Nous avons utilisé une approche de nanoparticules à base de polymères pour améliorer la biodisponibilité. Curcumine était encapsulée avec une efficacité de 97,5 % en formulation NANOPARTICULAIRE biodégradable issue des poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) et un stabilisateur de polyéthylène glycol (PEG) -5000. Laser dynamique diffusion et transmission electron microscope photonique indique un diamètre de particule de 80,9 nm. Cette curcumine, renommée de [traduction] "comme la curcumine (NP)", a été caractérisée pour son activité biologique. Curcumine in vitro (NP) exposé assimilation très rapide et plus efficace que la curcumine. Estrase coloration a révélé que la curcumine (NP) était au moins aussi puissant que soit plus puissant que la curcumine en induisant l'apoptose des cellules leucémiques et en supprimant la prolifération de différentes lignées de cellules tumorales. Lorsque examinée par analyse de mobilité électrophorétique gel décalage, curcumine (NP) a été plus active que la curcumine pour inhiber l'activation de NF-kappaB induite par le TNF et par suppression de la réglementation NF-kappaB protéines impliquées dans la prolifération cellulaire (cycline D1), invasion (MMP-9) et l'angiogenèse (VEGF). Chez les souris, la curcumine (NP) était plus biodisponible et avait une demi-vie plus longue que la curcumine. Dans l'ensemble, nous démontrons que curcumine-chargé de formulation de nanoparticules PLGA a amélioré la capture cellulaire et une augmentation activité biologique in vitro et in vivo de biodisponibilité supérieure au cours de la curcumine.
Le Resvératrol, Un Agent De Multitargeted, Peut Améliorer L'activité Antitumorale De La Gemcitabine in Vitro Et in Orthotopique Mouse Model of Human Cancer Du Pancréas
Gemcitabine, alors qu'un traitement standard du cancer du pancréas avancé (PaCa), seul n'est pas très efficace. Nouveaux agents qui sont sûrs et efficaces sont très nécessaires. Le resvératrol est un mandataire qui est sûr et multitargeted ; et a été liée à la suppression de la survie, la prolifération, invasion et angiogenèse du cancer. Si le resvératrol peut sensibiliser PaCa à la gemcitabine in vitro et in vivo a été étudiée. Nous avons créé xénogreffes PaCa chez la souris nude, réparties au hasard entre les 4 groupes et traités avec le véhicule, gemcitabine, resvératrol et combinaison. Modulation de NF-kappaB et marqueurs de prolifération, l'angiogenèse et l'invasion ont été déterminées en utilisant l'analyse de décalage de mobilité électrophorétique (EMSA), immunohistochimie et analyse par western blot. Resvératrol inhibe la prolifération des 4 différentes lignées de cellules PaCa humaines, administrées les effets apoptotiques de gemcitabine, inhibe l'activation constitutive de NF-kappaB et l'expression de bcl-2, bcl-xL, COX-2, MMP-9 de cycline D1 et VEGF. Dans un modèle orthotopique de PaCa humaine, nous avons constaté que le resvératrol a supprimé significativement la croissance de la tumeur (p < 0,001) et cet effet a été rehaussée par la gemcitabine (p < 0,001). Les deux marqueurs de prolifération index Ki-67 et la densité de navire micro CD31 était significativement diminuée dans le tissu de la tumeur par la combinaison de la gemcitabine et le resvératrol (p < 0,001 vs contrôle; p < 0,01 vs gemcitabine). Par rapport au contrôle du véhicule, le resvératrol supprima également l'activation de NF-kappaB et l'expression de la cycline D1, COX-2, ICAM-1, MMP-9 et survivine. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent que le resvératrol peut potentialiser les effets de la gemcitabine par suppression des marqueurs de prolifération, invasion, l'angiogenèse et la métastase.
Caractérisation Et études Mécanistes D'un Mélanome Roman Ciblage Construisent Contenant IκBa Pour L'inhibition Spécifique De L'activité Du Facteur Nucléaire-κB
La transcription factor facteur nucléaire-κB (NF-κB) est un médiateur central de la croissance et l'homéostasie des cellules normales et néoplasiques. IκBα est l'inhibiteur intracellulaire naturelle de NF-κB et peuvent effectivement complexe avec et ainsi inhiber l'activité biologique et la translocation de NF-κB au noyau. Nous avons conçu une protéine de fusion nommée IκBα/scFvMEL composition de IκBα humaine et la scFvMEL de chaîne unique anticorps, antigène de cibles mélanome gp240. Les cellules traitées avec IκBα/scFvMEL avant l'irradiation ne présentaient plus précisément l'inhibition de NF-κB constitutive et radio-induits gp240 des cellules positives antigène A375M. Le prétraitement des cellules A375M avec IκBα/scFvMEL sensibilisés significativement des cellules de mélanome aux rayonnements ionisants, évaluée à l'aide d'un test de survie clonogéniques. Des études mécanistiques ont montré que IκBα/scFvMEL, lors de l'ajout exogène aux cellules A375M, pourrait être coimmunoprecipitated avec la sous-unité p65 de NF-κB. IκBα/scFvMEL inhibé dans un temps et/ou de manière dose-dépendante du facteur de nécrose tumorale α - ou radio-induit in vitro l'activité NF-κB. IκBα/scFvMEL s'est avéré aussi inhiber spécifiquement la translocation de la sous-unité p65 de NF-κB pour le noyau cellulaire et la transcription de gènes NF-κB. Études supplémentaires, initiales a montré que les souris porteuses de xénogreffes de A375M bien établies ont été traités (par voie intraveineuse) avec IκBα/scFvMEL et ont montré une suppression significative de la croissance tumorale. Nous avons également observé une diminution des niveaux de Bcl-2 et Bcl-XL signalisation événements en aval de NF-κB dans le modèle de la tumeur. Ces études démontrent pour la première fois cette tumeur cellulaire ciblée livraison de IκBα peut être bénéfique pour le traitement du mélanome lorsqu'il est combiné avec des traitements anticancéreuses standards comme le rayonnement.
Suppression Des Voies Pro-inflammatoires Et Prolifératives De Diferuloylméthane (curcumine) Et Ses Analogues Dibenzoylméthane, Dibenzoylpropane Et Dibenzylideneacetone : Rôle Des Accepteurs De Michael Et Donateurs De Michael
La curcumine, un diferuloylméthane, a démontré que présentent les activités anti-inflammatoires et anties-proliférantes. Considérant que la curcumine a un accepteur de Michael et une unités de donneur de Michael, ses analogues dibenzoylméthane (DBM, un composant de réglisse) et dibenzoylpropane (DBP) ont un donneur de Michael, mais pas une unité d'accepteur de Michael et la dibenzylidèneacétone analogique (DBA) dispose d'une unité d'accepteur de Michael. Dans le présent rapport, nous avons étudié l'activité de DBM, DBP et DBA en ce qui concerne la curcumine pour leur capacité à supprimer l'activation induite par le TNF NF-κB, produits de gène de NF-κB réglementés et la prolifération cellulaire. Nous avons constaté que tous les quatre agents étaient actifs en supprimant l'activation de NF-κB ; curcumine était plus active et DBM était moins actif. Lorsque étudié pour sa capacité à inhiber l'activité de liaison ADN directe de p65, une sous-unité de NF-κB, seulement de DBP inhibe la liaison. Pour l'inhibition de l'activation induite par le TNF IKK, s/n était plus actif. Pour la suppression de l'expression TNF induit par des produits de gène de NF-κB réglementés tels que COX-2 (marqueur de l'inflammation), cycline D1 (marqueur de prolifération), et le VEGF (marqueur de l'angiogénèse), DBA et curcumine sont plus actifs que DBM. De même pour la suppression de la prolifération de la leucémie (KBM-5), une leucémie à cellules T (Jurkat), prostate (DU145) et les cellules cancéreuses du sein (MDA-MB-231), curcumine et s/n étaient plus actifs et DBP était moins actif. Dans l'ensemble, nos résultats indiquent que bien que la curcumine et ses analogues présentent des activités visant à réprimer la cascade inflammatoire et la prolifération cellulaire, un manque d'unités d'accepteur de Michael dans DBM et DBP peut réduire leurs activités.
Mécaniques Stochastiques Tug-of-guerre Modèles Ne Peuvent Expliquer Bidirectionnelle Lipides Gouttelettes Transports
Transport intracellulaire via la kinésine et la dynéine moteurs microtubules joue un rôle important dans le maintien de la structure et les fonctions cellulaires. Souvent, plusieurs kinésine ou la dynéine moteurs de déplacer la cargaison même. Leur fonction collective dépend de façon critique sur la cinétique de détachement des moteurs simples des sous charge, ce qui nous mesurer expérimentalement ici. Cette contrainte expérimentale - combiné avec d'autres paramètres déterminés expérimentalement - est ensuite incorporé dans stochastique théorique et modèles de champ moyen. Comparaison des résultats de la modélisation et de données in vitro montre un bon accord pour la stochastique, mais pas du champ moyen, le modèle. De nombreux cargos in vivo déplacer bidirectionnelle, souvent demi-tour. Parce que les deux kinésine et la dynéine sont présents sur les cargaisons, une hypothèse populaire expliquer les inversions fréquentes est que les moteurs de polarités opposées s'engager dans réglementée stochastique remorqueurs de guerre. Puis, le mouvement des cargaisons »peut être entièrement expliquée par les résultats de ces compétitions en face-moteur. Ici, nous utilisons stochastique entièrement calibré et de champ moyen des modèles pour tester l'hypothèse de bras-de-guerre. Ni le modèle est en bon accord avec notre données in vivo, ce qui suggère que, en plus à l'inévitable remorqueurs de guerre entre les moteurs opposés, il ya un niveau supplémentaire de la réglementation n'est pas inclus dans les modèles.
Caséine Kinase 2 Inverse Queue-indépendante Inactivation De La Kinésine-1
Kinésine-1 est un plus fin microtubules à base moteur, et les défauts de kinésine à base de transport sont liées à des maladies, notamment neurodégénérescence. Kinesin peut auto-inhibition par l'intermédiaire d'une interaction tête-queue, mais l'on croit être active autrement. Nous rapportons ici une inactivation queue indépendante de la kinésine, réversible par la protéine de signalisation des maladies pertinentes, de la caséine kinase 2 (CK2). La majorité de la kinésine initialement actif (natif ou sans queue) perd sa capacité à interagir avec les microtubules in vitro, et CK2 revers cette inactivation (environ quatre) sans altérer les propriétés de kinésine automobiles isolés. Cette voie d'activation ne nécessite pas la phosphorylation du moteur, et est indépendant de la tête-queue d'auto-inhibition. Dans des cultures de cellules de mammifères, la réduction de la CK2 expression, mais pas son activité kinase, diminue la force nécessaire pour bloquer le transport des gouttelettes lipidiques, compatible avec une diminution du nombre de moteurs actifs kinésine. Nos résultats fournissent la première preuve directe d'une protéine kinase régulation positive kinésine basée sur le transport, et de proposer une nouvelle voie de régulation de l'activité de fret lié kinésine.
