Sans Frais-rému Hypertrophie Cardiaque Suite à Une Surcharge De Pression

Cardiovascular Research. Nov, 2005  |  Pubmed ID: 16188242

MEF2 Active Un Programme D'amélioration Génétique Favorisant La Dilatation De La Chambre Et La Dysfonction Contractile Dans L'insuffisance Cardiaque Induite Par La Calcineurine

Circulation. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16847152

Croissance hypertrophique, un facteur de risque de mortalité dans les maladies cardiaques, est entraînée par la reprogrammation de l'expression génique cardiaque. Bien que la transcription factor myocyte enhancer factor-2 (MEF2) est un point commun de la fin pour plusieurs voies hypertrophiques, ses cibles génétiques cardiaques précis et la fonction cardiaque remodelage restent à élucider.

EUK-8 Et Une Superoxyde Dismutase, Catalase Mimétique, Réduit Le Stress Oxydatif Cardiaque Et Améliore La Pression Induite Par La Surcharge Cardiaque Congestive Chez Le Mutant Souris Harlequin

Journal of the American College of Cardiology. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16904556

Le but de cette étude était d'identifier le facteur induisant l'apoptose (AIF) comme un antioxydant mitochondrial cardiaque et d'évaluer l'efficacité d'EUK-8, un piégeur de salen-manganèse catalytique des radicaux libres, protéger le myocarde AIF déficient contre une surcharge de pression.

Subcellulaire De Ciblage Des Phosphatases: Une Nouvelle Fonction De Ankyrins

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17449551

Fuite Du Calcium Intracellulaire Raison De FKBP12.6 Carence Chez La Souris Facilite L'inductibilité De La Fibrillation Auriculaire

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18598963

Bien que défectueux Ca (2 +) peuvent contribuer à l'homéostasie arythmogénèse dans la fibrillation auriculaire (FA), les mécanismes moléculaires sous-jacents sont encore mal compris. Des études chez des patients atteints de FA a révélé que la fermeture avec facultés affaiblies diastolique de réticulum sarcoplasmique (SR) Ca (2 +) à libération canaux (récepteurs ryanodine RYR2) est associée à des niveaux réduits de la sous-unité inhibitrice RyR2 FKBP12.6.

Délétion De Gène Dicer Conditionnelle Dans Le Myocarde Postnatal Provoque Un Remodelage Cardiaque Spontanée

Circulation. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18809798

Dicer, une endonucléase RNAse III critique pour la transformation de pre-microARN (miARN) en miARN matures de 22 nucléotides, a prouvé une cible utile pour disséquer la signification de la biogenèse des miARN en biologie chez les mammifères.

Épissage Alternatif: Un Mécanisme Clé Pour Ankyrin-B Diversité Fonctionnelle?

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18838078

Evolution Moléculaire De La Famille Des Gènes Junctophilin

Physiological Genomics. May, 2009  |  Pubmed ID: 19318539

Junctophilins (JPHs) sont membres d'une famille de protéines de membrane de jonction important complexe pour le rapprochement physique des membranes du réticulum sarcoplasmique et plasmiques / endoplasmique. En tant que tel, JPHs faciliter la transduction du signal dans les cellules excitables entre plasmiques canaux calciques voltage-dépendants et canaux calciques intracellulaires. Pour déterminer l'évolution moléculaire de la famille des gènes JPH, nous avons réalisé une analyse phylogénétique de plus de 60 gènes JPH de plus de 40 espèces et la conservation d'une espèce par rapport et des isoformes différentes. Nous avons constaté que JPHs sont évolutives hautement conservé, dans l'occupation de la membrane et en particulier la reconnaissance des motifs nexus trouvés dans toutes les espèces. Nos données suggèrent que sous une forme ancestrale de JPH se pose au plus tard dans un ancêtre commun des métazoaires et que chez les vertébrés quatre isoformes se leva, probablement à la suite de deux séries de duplications du génome entier. En combinant des techniques de prédiction multiples avec des alignements de séquences, nous avons aussi postuler la présence de nouvelles importantes régions fonctionnelles et des sites candidats pour les modifications post-traductionnelles. Le nombre croissant de séquences disponibles donne un aperçu significatif de l'évolution moléculaire de JPHs. Notre analyse est compatible avec le nouveau concept qui JPHs servir deux fonctions importantes dans les cellules excitables: assemblage structurale des complexes jonctionnels membranaires et régulation des voies de signalisation intracellulaires de calcium.

Calmoduline Kinase II Médiée Réticulum Sarcoplasmique Ca2 + Fuite Favorise La Fibrillation Auriculaire Chez Les Souris

The Journal of Clinical Investigation. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19603549

Une fibrillation procès (AF), la plus commune d'arythmie cardiaque humaine, est associée avec le Ca2 + intracellulaire anormale de manutention. Diastolique libération de Ca 2 + du réticulum sarcoplasmique par "fuit" récepteurs à la ryanodine (RyR2s) est l'hypothèse de contribuer à arythmogénèse dans la FA, mais les mécanismes moléculaires ne sont pas complètement compris. Ici, nous avons montré que des souris ayant une génétique de gain de fonction défaut RYR2 (qui nous avons appelé Ryr2R176Q / + souris) ne présentent pas de AF spontané, mais que la stimulation auriculaire rapide démasqué une vulnérabilité accrue à la FA chez ces souris par rapport à sauvage les souris de type. Stimulation auriculaire rapide résulté en une augmentation de Ca2 + II / calmoduline-dépendante protéine kinase (CaMKII) la phosphorylation de RyR2, tandis que les deux inhibition pharmacologique et génétique de la CaMKII empêché inductibilité AF Ryr2R176Q / souris + de. Ce résultat suggère que la FA nécessite à la fois un substrat arythmogène (par exemple, la mutation RyR2) et augmentation de l'activité CaMKII. Phosphorylation accrue de CaMKII RyR2 a été observée dans des biopsies auriculaire de souris avec l'élargissement auriculaire et AF spontanée, des chèvres avec Lone AF, et les patients atteints de FA chronique. L'inhibition de la phosphorylation de la CaMKII génétique de la souris knock-RyR2 Ryr2S2814A réduite inductibilité AF dans un modèle vagotonique AF. Ensemble, ces résultats suggèrent que l'augmentation de RyR2 dépendant Ca2 + fuite due à une activité accrue CaMKII est un effet important en aval de la CaMKII chez les individus sensibles à l'induction AF.

Mort Subite Du Nourrisson Chez Les Souris Avec Une Mutation Héréditaire Dans RyR2

Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20009080

Des mutations dans le gène du récepteur de la ryanodine cardiaque (RyR2) ont été récemment identifié chez les victimes de mort subite du nourrisson. Le but de cette étude était de déterminer si une mutation gain de fonction dans RyR2 augmente la propension à des arythmies cardiaques et de mort subite chez les souris jeunes.

L'activité Transcriptionnelle MEF2 Maintient Adaptation Mitochondriale Dans Une Surcharge De Pression Cardiaque

European Journal of Heart Failure. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20023039

Le facteur de transcription MEF2 est une cible en aval pour plusieurs voies de signalisation hypertrophiques dans le cœur, ce qui suggère que MEF2 peut agir comme une cible thérapeutique précieuse dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Développement Accéléré De La Pression De Surcharge Induite Par L'hypertrophie Cardiaque Et Dysfonction Dans Un Modèle RyR2-R176Q Souris Knockin

Hypertension. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20157052

En réponse à une hypertension chronique, le cœur compense par une croissance hypertrophique, qui progresse souvent à une insuffisance cardiaque. Bien que le calcium intracellulaire (Ca (2 +)) a un rôle central dans les voies de signalisation hypertrophiques, le Ca (2 +) pour activer la source de ces voies reste insaisissable. Nous avons supposé que pathologique du réticulum sarcoplasmique Ca (2 +) de fuite à travers défectueux cardiaque Ca intracellulaire (2 +) des canaux de libération ou récepteurs de la ryanodine (RyR2) accélère le développement d'insuffisance cardiaque en stimulant Ca (2 +) de signalisation hypertrophique-dépendante. Souris hétérozygotes pour la mutation gain de fonction R176Q / + dans RyR2 et souris de type sauvage ont été soumis à une constriction aortique transverse. La fonction cardiaque était significativement plus faible, et les dimensions cardiaques étaient plus grands à 8 semaines après la constriction aortique transverse dans R176Q / + par rapport à souris de type sauvage. R176Q / + souris affiché une réponse hypertrophique accrues par rapport au souris de type sauvage, qui est évalué en poids du cœur: les ratios de poids corporel et de cardiomyocytes transversales des zones après une constriction aortique transverse. La PCR quantitative ont révélé une augmentation d'activation transcriptionnelle des gènes de stress cardiaque chez la souris R176Q / + après une constriction aortique transverse. En outre, une surcharge de pression entraîné une augmentation de Ca sarcoplasmique réticulum (2 +) de fuite, associée à des niveaux d'expression plus élevés de la forme d'épissage de l'exon 4 régulateur de la calcineurine 1, et une diminution de facteur nucléaire des cellules T activées phosphorylation dans R176Q / + souris par rapport à souris de type sauvage. Pris dans leur ensemble, nos résultats suggèrent que RyR2-dépendante du réticulum sarcoplasmique Ca (2 +) fuite active la calcineurine prohypertrophic / facteur nucléaire de la voie des cellules T activées dans des conditions de surcharge de pression.

L'inhibition De La Phosphorylation De La PKA Génétique De La Cardiomyopathie Dystrophique RyR2 Empêche

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20615971

Aberrant intracellulaire de Ca (2 +) la réglementation est censé contribuer au développement de la cardiomyopathie dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Ici, nous avons testé si l'inhibition de la protéine kinase A phosphorylation (PKA) de type récepteur de la ryanodine 2 (RyR2) empêche la cardiomyopathie dystrophique en réduisant SR Ca (2 +) fuite dans le modèle souris mdx de la dystrophie musculaire de Duchenne. souris mdx ont été croisés avec RyR2-S2808A souris, dans lequel site de phosphorylation PKA S2808 sur RyR2 est inactivée par la substitution d'alanine. En comparaison avec des souris mdx que développé une insuffisance cardiaque liée à l'âge, mdx-S2808A souris ont montré améliorée fraction de raccourcissement et de réduire la dilatation cardiaque. Considérant que l'application de l'isoprotérénol gravement déprimé la contractilité cardiaque et la mortalité causée par 95% chez la souris mdx, la contractilité a été conservé avec seulement de la mortalité de 19% en mdx-S2808A souris. SR Ca (2 +) fuite était plus grande dans les myocytes ventriculaires de mdx que mdx-S2808A souris. Myocytes de souris mdx eu une incidence plus élevée de l'isoprotérénol induite diastolique Ca (2 +) des événements de relâchement que les myocytes de mdx-S2808A souris. Ainsi, l'inhibition de la phosphorylation de la PKA de RyR2 réduite SR Ca (2 +) des fuites et la cardiomyopathie atténuée chez la souris mdx, suggérant que la phosphorylation accrue de la PKA RyR2 au S2808 contribue à anormale Ca (2 +) l'homéostasie associée à une cardiomyopathie dystrophique.

Phosphorylation Du Récepteur Ryanodine Par Calcium / Calmoduline-dépendante Protéine Kinase II Favorise Arythmies Ventriculaires Potentiellement Mortelles Chez Les Souris Souffrant D'insuffisance Cardiaque

Circulation. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21098440

environ la moitié des patients atteints d'insuffisance cardiaque meurent subitement à la suite d'arythmies ventriculaires. Bien anormale Ca (2 +) la libération par le réticulum sarcoplasmique par les récepteurs de ryanodine (RyR2) a été liée à arythmogénèse, les mécanismes moléculaires de déclenchement libération de arythmogène Ca (2 +) restent inconnus. Nous avons testé l'hypothèse que l'augmentation de la phosphorylation par RyR2 Ca (2 +) / calmoduline-dépendante protéine kinase II est à la fois nécessaire et suffisante pour favoriser des arythmies ventriculaires mortelles.

Junctophilin-2 Silencing Expression Provoque Une Hypertrophie Cardiocyte Et Anormal Du Calcium Intracellulaire De Manutention

Circulation. Heart Failure. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21216834

Junctophilin-2 (JPH2), une protéine exprimée dans le complexe de la membrane de jonction, est nécessaire pour le calcium intracellulaire bon (Ca (2 +)) de signalisation dans les myocytes cardiaques. La régulation négative de l'expression JPH2 dans un modèle de l'hypertrophie cardiaque a été récemment associée à un défaut de couplage entre les plasmiques de type L de Ca (2 +) et les canaux sarcoplasmiques récepteurs de la ryanodine réticulaires. Cependant, il reste difficile de savoir si l'expression est altérée JPH2 chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (CMH). En outre, les effets de la régulation négative de l'expression sur JPH2 intracellulaire de Ca (2 +) de manutention sont actuellement mal compris. Nous avons cherché à déterminer si la perte de JPH2 expression est noté chez les patients avec CMH et si silencieux expression pourrait perturber Ca (2 +) la manipulation d'une manière prohypertrophic.

Perturbés Complexes Membranaires Jonctionnel Et Récepteurs De La Ryanodine Hyperactifs Après Knockdown Junctophilin Aiguë Chez La Souris

Circulation. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21339484

Couplage excitation-contraction dans le muscle strié nécessite une bonne communication de plasmiques tension activés canaux Ca2 + et Ca2 + sur des canaux de libération du réticulum sarcoplasmique au sein de complexes membranaires jonctionnels. Bien que des études antérieures ont révélé une perte de complexes membranaires jonctionnels et la létalité embryonnaire dans la lignée germinale junctophilin-2 (JPH2) souris knock-out, il est resté difficile de savoir si JPH2 joue un rôle essentiel dans la formation de membrane jonctionnelle complexe et le Ca (2 +) induite par Ca (2 +) processus de libération dans le cœur. Nos travaux récents ont démontré la perte de fonction des mutations dans JPH2 chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique.