Maut-Erating Herzhypertrophie Nach Druck-Überladung

Cardiovascular Research. Nov, 2005  |  Pubmed ID: 16188242

MEF2 Wird Ein Genetisches Programm Förderung Der Kammer Dilatation Und Kontraktilen Dysfunktion Bei Herzinsuffizienz Induziert Durch Calcineurin Aktiviert

Circulation. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16847152

Hypertrophe Wachstum, ein Risikofaktor für Mortalität bei Herz-Kreislauferkrankungen, ist eine Anpassung der kardialen Genexpression Gefahren. Obwohl die Transkription Faktor Muskelfaser Enhancer Faktor-2 (MEF2) ist ein gemeinsamer Endpunkt für mehrere Hypertrophe Wege, seine präzise kardiale gen Ziele und Funktion in kardiologische Umbau noch geklärt werden.

EUK-8, Eine Superoxid-Dismutase Und Katalase Mimetischen, Reduziert Kardialen Oxidativen Stress Und Aerztlichen Druck-Überladung-induzierte Herzinsuffizienz in Den Harlekin Maus-Mutanten

Journal of the American College of Cardiology. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16904556

Der Zweck dieser Studie war die Apoptose-induzierende Faktor (AIF) als ein Herz mitochondriales Antioxidans identifizieren und bewerten die Wirksamkeit der EUK-8, ein Salen-Mangan katalytische Radikalfänger, AIF-defizienten Myokard gegen Druck Überlastung zu schützen.

Subzellulare Zielgruppenadressierung Substratspezifität: Eine Neuartige Funktion Des Ankyrins

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17449551

Intrazelluläre Kalzium Leck Bei FKBP12.6 Mangel an Mäusen Erleichtert Die Inducibility Von Vorhofflimmern

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18598963

Obwohl defekte Ca(2+) Homöostase zu Arrhythmogenesis in Vorhofflimmern (AF) beitragen kann, bleiben die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen weitgehend unverstanden. Studien bei Patienten mit AF ergeben, die behindert diastolische Schließung des sarkoplasmatischen Retikulum (SR)-Ca(2+)-Freigabe-Kanäle (Ryanodin-Rezeptoren, RyR2) ist der RyR2-inhibitorische Untereinheit FKBP12.6 reduzierten Ebenen zugeordnet.

Bedingte Dicer Gen Löschung Im Postnatalen Myokard Provoziert Spontane Kardiale Umbau

Circulation. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18809798

Dicer, eine RNAse III-Endonuklease kritisch zur Verarbeitung von Pre-MicroRNAs (MiRNAs) zu Reifen 22-Nukleotid-MiRNAs nachgewiesen eine nützliche Ziel, die Bedeutung der MiRNAs Biogenese Säugetier-Biologie zu zergliedern.

Alternatives Spleißen: Ein Wichtiges Instrument Für Die Funktionsvielfalt Ankyrin-B?

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18838078

Molekulare Evolution Der Familie Der Junctophilin-gen

Physiological Genomics. May, 2009  |  Pubmed ID: 19318539

Junctophilins (JPHs) sind Mitglieder einer junktionale Membran-Komplex Protein-Familie wichtig für körperliche Angleichung der plasmalemmal und sarcoplasmic/endoplasmic Reticulum Membranen. So erleichtern JPHs Signaltransduktion in excitable Zellen zwischen plasmalemmal Spannung-Gating Kalzium-Kanäle und intrazelluläre Kalzium Version. Um die molekulare Evolution aus der Familie der JPH-gen zu bestimmen, wir führte eine phylogenetische Analyse von mehr als 60 JPH-Genen aus über 40 Arten und Erhaltung über Arten und verschiedenen Isoformen verglichen. Wir festgestellt, dass JPHs evolutionär stark konserviert, insbesondere die Membran-Besetzung und Anerkennung-Nexus-Motive in allen Arten gefunden. Unsere Daten zeigen, dass eine uralte Form der JPH in einem gemeinsamen indem Vorfahren und, bei Wirbeltieren, die vier Isoformen entstand, wahrscheinlich folgenden beiden Runden des gesamten Genoms Duplikationen entstanden. Durch die Kombination mehrerer Techniken der Vorhersage mit Sequenzalignments, postulieren wir auch neue wichtige funktionale Regionen und Kandidat Standorte für posttranslationale Modifikationen. Die zunehmende Anzahl der verfügbaren Sequenzen führt zu erheblichen Einblick in die molekulare Evolution von JPHs. Unsere Analyse steht im Einklang mit dem neuen Konzept, dass JPHs zwei wichtige Funktionen im erregbar Zellen dienen: strukturellen Montage junktionale Membran-komplexe und Regulierung des intrazelluläre Kalzium Signalisierung Wege.

Calmodulin Kinase II-vermittelte Sarkoplasmatischen Retikulum Ca2 + Leck Fördert Vorhofflimmern in Den Mäusen

The Journal of Clinical Investigation. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19603549

Eine Testversion Vorhofflimmern (AF), die häufigste menschliche Herzrhythmusstörungen, ist abnorme intrazellulären Ca2 + Handhabung zugeordnet. Diastolische Ca2 +-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum über "undichte" Ryanodin-Rezeptoren (RyR2s) ist die Hypothese Beitrag zur Arrhythmogenesis in AF, aber die molekularen Mechanismen sind unvollständig verstanden. Hier haben wir gezeigt, dass Mäuse mit einem genetischen Defekt der Gain of Function in Ryr2 (das wir bezeichnet Ryr2R176Q / + Mäuse) keine spontane AF aufweisen, aber das schnelle atriale Stimulation eine erhöhte Anfälligkeit für AF bei diesen Mäusen im Vergleich zu Wildtyp Mäusen entlarvt. Schnelle atriale Stimulation führte zu erhöhten Ca2 + / Calmodulin-abhängige Kinase II (CaMKII) Proteinphosphorylierung des RyR2, während sowohl die pharmakologische als auch die genetische Hemmung der CaMKII AF Inducibility in Ryr2R176Q verhindert / + Mäuse. Dieses Ergebnis legt nahe, dass AF ein Arrhythmogenic Substrat (z. B. RyR2-Mutation) und die gesteigerte Aktivität und CaMKII erfordert. Erhöhte CaMKII Phosphorylierung von RyR2 wurde bei Vorhofflimmern Biopsien von Mäusen mit Vorhofflimmern Erweiterung und spontane AF, Ziegen mit einsamen AF und Patienten mit chronischen AF beobachtet. Genetische Hemmung der CaMKII Phosphorylierung von RyR2 Ryr2S2814A knockin Mäusen reduziert AF Inducibility in einem vagotonic AF-Modell. Zusammen, deuten diese Befunde auf erhöhte RyR2-abhängigen Ca2 + Leckage durch gesteigerte Aktivität und CaMKII eine wichtige nachgeschaltete Wirkung von CaMKII bei Personen, die anfällig für AF-Induktion.

Plötzlichen Kindstod Bei Mäusen Mit Einer Vererbten Mutation Im RyR2

Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20009080

Mutationen in der kardialen Ryanodin-Rezeptor-Gen (RyR2) wurden vor kurzem in Opfer des plötzlichen Kindstod identifiziert. Ziel dieser Studie war zu ermitteln, ob eine Gain of Function-Mutation in RyR2 erhöht die Neigung zu Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Tod bei jungen Mäusen.

MEF2 Transkriptionelle Aktivität Unterhält Mitochondriale Anpassung in Herz Druck-Überladung

European Journal of Heart Failure. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20023039

Der Transkriptionsfaktor MEF2 ist eine nachgeschaltete Ziel für mehrere Hypertrophe Signalwege im Herzen, darauf hindeutet, dass MEF2 als wertvolle therapeutische Ziel in der Behandlung der Herzinsuffizienz tätig werden kann.

Beschleunigte Entwicklung Von Druck-Überladung Induziert Herzhypertrophie Und Funktionsstörungen in Einem Mausmodell Der RyR2-R176Q-knockin

Hypertension. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20157052

Reaktion auf chronische Hypertonie gleicht das Herz durch Hypertrophe Wachstum, das häufig zum Herzversagen fortschreitet. Obwohl intrazelluläre Kalzium (Ca(2+)) hat eine zentrale Rolle bei Hypertrophe Signalwege, die Ca(2+)-Quelle für diese Pfade Aktivierung schwer fassbaren bleibt. Wir die Hypothese, dass pathologische sarkoplasmatischen Retikulum Ca(2+) Leck durch defekte kardiale intrazelluläre Ca(2+) Freigabe Kanäle/Ryanodine Rezeptoren (RyR2) beschleunigt die Herzinsuffizienz Entwicklung durch das anregende Ca(2+)-abhängige Hypertrophe signalisieren. Mäuse heterozygote für die Gain of Function-Mutation R176Q / + in RyR2 und Wildtyp Mäusen wurden quer Aorten Verengung unterworfen. Herzfunktion war deutlich niedriger und kardiale Dimensionen waren größer 8 Wochen nach quer Aorten Verengung in R176Q / + im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. R176Q / + Mäuse angezeigt ein besseres Hypertrophe ansprechen, die im Vergleich zu Wildtyp Mäusen, die Herz-Gewicht: Körper-Gewicht-Verhältnis und Cardiomyocyte Querschnittsfläche nach quer Aorten Verengung zu bewerten. Quantitativer PCR ergab erhöhte transkriptionelle Aktivierung kardialer Belastung Gene in R176Q / + Mäuse nach quer Verengung der Aorta. Außerdem Druck-Überladung führte zu einer erhöhten sarkoplasmatischen Retikulum Ca(2+) Leck, verbunden mit einem höheren Ausdruck des Vordrucks Spleiß Exon 4 des Reglers von Calcineurin 1, und eine Abnahme der nuklearen Faktor aktiviert T-Zellen Phosphorylierung in R176Q / + Mäuse im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. Zusammen genommen, empfehlen unsere Ergebnisse RyR2-abhängige sarkoplasmatischen Retikulum Ca(2+) Leck den Calcineurin/nuklearen Prohypertrophic-Faktor von aktivierten T-Zellen Weg unter Bedingungen von Druck-Überladung aktiviert.

Genetische Hemmung Der PKA Phosphorylierung Von RyR2 Verhindert Dystrophische Kardiomyopathie

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20615971

Abweichenden intrazellulären Ca(2+) Verordnung soll zur Entwicklung der Kardiomyopathie in Duchenne-Muskeldystrophie beitragen. Hier haben wir getestet, ob die Hemmung der Kinase A (PKA) Proteinphosphorylierung Ryanodin-Rezeptor Typ 2 (RyR2) dystrophische Kardiomyopathie verhindert durch Reduzierung der SR Ca(2+) Leck im Mdx-Mausmodell der Duchenne-Muskeldystrophie. MDX-Mäuse wurden mit RyR2-S2808A-Mäuse, gekreuzt in welche, die PKA Phosphorylierung Website S2808 auf RyR2 durch Alanin Substitution inaktiviert ist. Verglichen mit Mdx-Mäuse, die altersbedingt Herzinsuffizienz entwickelt, Mdx-S2808A Mäuse verbesserte gebrochene Verkürzung ausgestellt und kardiale Dilatation reduziert. Während der Anwendung von Isoproterenol schwer depressiv kardiale Kontraktilität und verursacht 95 % Mortalität in Mdx-Mäuse, wurde Kontraktilität mit nur 19 % Sterblichkeit in Mdx-S2808A Mäusen erhalten. SR Ca(2+) Leck war bei ventrikulären Myozyten aus Mdx als Mdx-S2808A Mäuse. Myocytes Mdx Mäuse hatte eine höhere Inzidenz von Isoproterenol-induzierte diastolische Ca(2+) Freigabe Ereignisse als Myocytes Mdx-S2808A Mäuse. Somit Hemmung der PKA Phosphorylierung von RyR2 reduziert SR Ca(2+) Leck und abgeschwächte Kardiomyopathie in Mdx-Mäuse, was darauf hindeutet, dass die PKA Phosphorylierung von RyR2 bei S2808 verbessert trägt zur abnormen Ca(2+)-Homöostase dystrophische Kardiomyopathie zugeordnet.

Ryanodin-Rezeptor-Phosphorylierung Von Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II Fördert Lebensbedrohliche Ventrikuläre Arrhythmien Bei Mäusen Mit Herzinsuffizienz

Circulation. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21098440

etwa die Hälfte der Patienten mit Herzinsuffizienz sterben plötzlich aufgrund ventrikuläre Arrhythmien. Obwohl abnorme Ca(2+) Entlassung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum durch Ryanodin-Rezeptoren (RyR2) mit Arrhythmogenesis verknüpft ist, bleiben die molekularen Mechanismen, die Triggerung Freigabe der arrhythmogenen Ca(2+) unbekannt. Wir testeten die Hypothese, die RyR2 erhöhte Phosphorylierung von Ca(2+)/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II ist notwendig und ausreichend, um tödliche ventrikuläre Arrhythmien zu fördern.

Junctophilin-2-Ausdruck Zum Schweigen Veranlasst Cardiocyte Hypertrophie Und Abnorme Intrazelluläre Kalzium-Handling

Circulation. Heart Failure. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21216834

Junctophilin-2 (JPH2), ein Protein, ausgedrückt in einem Komplex der junktionale Membran ist notwendig für ordnungsgemäße intrazelluläre Calcium (Ca(2+)) signalisieren in kardialen Myozyten. Heraufregulation des JPH2 Ausdruck in einem Modell der Herzhypertrophie wurde vor kurzem mit Defekt Kupplung zwischen plasmalemmal L-Typ-Ca(2+)-Kanäle und sarcoplasmic Retikuläre Ryanodin-Rezeptoren. Allerdings bleibt unklar, ob JPH2 Ausdruck bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (HCM) geändert wird. Darüber hinaus werden die Auswirkungen der Heraufregulation des JPH2 Ausdrucks auf intrazelluläre Ca(2+) Handhabung derzeit schlecht verstanden. Wir versucht, festzustellen, ob der Verlust der JPH2 Ausdruck vermerkt ist, bei Patienten mit HCM und ob Ausdruck Unterdrückender Ca(2+) Behandlung in einer Prohypertrophic Weise belasten könnte.

Gestörte Junktionale Membran-komplexe Und Hyperaktiven Ryanodin-Rezeptoren Nach Akuter Junctophilin Niederschlag in Den Mäusen

Circulation. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21339484

Erregung-Kontraktion Kopplung in der quergestreiften Muskulatur erfordert korrekte Kommunikation der plasmalemmal Spannung aktiviert Ca2 + Kanäle und die Ca2 +-Freigabe-Kanäle auf sarkoplasmatischen Retikulum innerhalb Junktionaler Membran-komplexe. Obwohl frühere Studien einen Verlust von junktionale Membran-komplexe und embryonale Tödlichkeit Keimbahn Junctophilin-2 (JPH2) Knock-out Mäusen offenbarte, ist sie unklar geblieben, ob JPH2 spielt eine wesentliche Rolle bei Komplexbildung junktionale Membran und die Ca(2+)-induzierte Ca(2+) Release-Prozess im Herzen. Unsere jüngsten Arbeiten zeigte Loss of Function-Mutationen in JPH2 bei Patienten mit hypertrophen Kardiomyopathie.