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Articles by Ralph J. van Oort in JoVE
JoVE General
マウスの横大動脈狭窄
1Department of Molecular Physiology and Biophysics, Baylor College of Medicine (BCM), 2The Margaret M. and Albert B. Alkek Department of Medicine, Baylor College of Medicine (BCM)
マウスの横大動脈狭窄（TAC）は、心肥大や心不全の開発の基礎となるメカニズムを研究するために一般的に使用される実験的なモデルです。ここで、我々は、マウスの心肥大の再現性の学位を作成するために大動脈を収縮する手順を説明します。
Other articles by Ralph J. van Oort on PubMed
MEF2 商工会議所の膨張・収縮不全カルシニューリン誘起心不全における促進する遺伝子プログラムをアクティブにします。
肥大成長、心臓病の死亡率の危険因子は、心臓の遺伝子発現のリプログラミングによって駆動されます。転写因子が心筋細胞エンハンサー因子 2 (MEF2) ですいくつかの肥厚性経路は、その正確な心筋遺伝子ターゲットと心臓リモデリングにおける機能のための共通の端点まま解明することです。
ユーカヌバ 8、スーパーオキシドのディスムターゼおよびカタラーゼ擬態、心臓の酸化ストレスを減らすし、マウスのハーレクイン変異の圧力のオーバー ロードを誘発の心臓障害の改善も。
本研究の目的は、心筋ミトコンドリア酸化防止剤としてのアポトーシス誘導因子 (AIF) の識別し、ユーカヌバ - 圧負荷に対する AIF 欠乏心筋を保護するために 8、サレン マンガン触媒フリーラジカルのスカベン ジャーの有効性を評価する.
マウスのFKBP12.6欠乏による細胞内カルシウムリークが心房細動の誘導を容易に
不良品のCa（2 +）恒常性は心房細動の不整脈原性（AF）に貢献するかもしれませんが、その分子メカニズムはよくわかっていないままです。 AF患者の研究では、障害のある拡張筋小胞体の閉鎖（SR）のCa（2 +）放出チャネル（リアノジン受容体、RyR2）はRyR2阻害サブユニットFKBP12.6のレベル低下に関連付けられている。明らかに
条件付きダイサー遺伝子欠失生後心筋自発心臓リモデリング刺激します。
ダイサーは RNAse III エンドヌクレアーゼ成熟 22 ヌクレオチド Mirna にプレ-マイクロ Rna （Mirna） の処理の重要な解剖 Mirna 生合成の哺乳類の生物学的意義を有用なターゲットを実証しています。
Junctophilin遺伝子ファミリーの分子進化
Junctophilins（JPHs）は原形質膜と小胞体/小胞体膜の物理的近似のための重要な接合膜の複雑なタンパク質ファミリーのメンバーである。このように、JPHsは、形質膜電位依存性カルシウムチャネルと細胞内カルシウム放出チャネル間の興奮性細胞内シグナル伝達を促進する。 JPH遺伝子ファミリーの分子進化を決定するために、我々は40種から60種類以上のJPH遺伝子の系統解析を行い、生物種と異なるアイソフォーム全体で保全を比較した。我々は、特定の膜の占領とすべての種に見られる認識ネクサスモチーフに、JPHsが進化の高度に保存されていることがわかった。我々のデータはJPHの祖先型は、一般的な後生動物の祖先で、遅くとも、脊椎動物の4つのアイソフォームは、おそらく全ゲノム重複の2つのラウンドに続いて、発生した。その起こったことを示唆している配列アラインメントを持つ複数の予測技術を組み合わせることにより、我々はまた、新しい重要な機能領域と翻訳後修飾の候補部位の存在を仮定する。利用可能な配列の数が増加JPHsの分子進化に重要な洞察をもたらします。接合膜複合体と細胞内カルシウムシグナル伝達経路の調節の構造組立：我々の分析ではJPHsは、興奮性細胞の二重の重要な役割を果たしている新しい概念と整合的である。
カルモジュリンキナーゼII介在性小胞体Ca2 +のリークは、マウスの心房細動を促進する
試験細動（AF）は、最も一般的な人間の心臓の不整脈は、異常な細胞内Ca2 +ハンドリングに関連付けられています。 "漏出"リアノジン受容体（RyR2s）を介して筋小胞体から拡張期Ca2 +放出は、AFで不整脈原性に寄与すると仮定されていますが、分子メカニズムは完全には理解されています。ここでは、Ryr2の遺伝子機能獲得型の欠陥（私たちはRyr2R176Q / +マウスと呼ばれる）を持つマウスは自発的なAFを示さなかったことが示されているが、その急速な心房ペーシングには、と比較して、これらのマウスでAFに増加した脆弱性をアンマスク野生型マウス。 CaMKIIの両方の薬理学的および遺伝的抑制がRyr2R176Q / +マウスではAF誘発性を防止しながら急速心房ペーシングは、増加したCa2 + /カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKIIの）RyR2のリン酸化を、もたらした。この結果は、AFが不整脈基質（例えば、RyR2突然変異）と、強化されたCaMKIIの活性の両方を必要とすることを示唆している。 RyR2の増加CaMKIIのリン酸化は、心房肥大と自発的なAFを持つマウス、唯一のAFとヤギ、および慢性心房細動患者より心房生検で観察された。 Ryr2S2814AノックインマウスのRyR2のCaMKIIのリン酸化の遺伝的阻害は、vagotonic AFモデルではAF誘発性を減少させた。一緒に、これらの知見が増加RyR2-依存性Ca2 +強化されたCaMKIIの活性に起因する漏れはAFの誘導に感受性個体におけるCaMKIIの重要な下流の効果であることを示唆している。
RyR2に継承された変異を持つマウスにおける乳幼児突然死症候群
心臓リアノジン受容体遺伝子の変異（RyR2）は最近、乳幼児突然死症候群の犠牲者で同定されている。本研究の目的は、RyR2の機能獲得型変異は、若いマウスの不整脈や突然死の傾向を増加させるかどうかを判断することでした。
MEF2 転写活性心臓圧負荷におけるミトコンドリアの適応を維持します。
転写因子 MEF2 MEF2 心不全の治療に貴重な治療上のターゲットとして行動することがあることを示唆して心でいくつかの肥大シグナル伝達経路の下流のターゲットは、です。
RyR2-R176Qノッキンマウスモデルにおける圧力過負荷誘発性心肥大と機能不全の開発加速
慢性高血圧に応答して、心臓が頻繁に心不全に進行する肥大成長によって、補償されます。細胞内カルシウム（Ca（2 +））が肥大シグナル伝達経路で中心的な役割を持っていますが、これらの経路を活性化するためのCa（2 +）ソースは、とらえどころのないままになります。私達は不完全な心臓の細胞内Caを介して病理学的な筋小胞体のCa（2 +）リークが（2 +）放出チャネル/リアノジン受容体（RyR2）（2 +）Caを刺激することにより心不全の開発を加速することに依存した肥大のシグナリングを。仮説RyR2と野生型マウスにおける機能獲得型変異R176Q / +のヘテロ接合体マウスは、横方向の大動脈収縮に供した。心機能が有意に低かった、と心臓の寸法は、R176Q /内の横の大動脈の狭窄後8週間で大きくなった+野生型マウスと比較した。体重比および横方向の大動脈狭窄後の心筋細胞の断面積：心臓重量で評価したR176Q / +マウスは野生型マウスと比べて強化された肥大応答が表示されました。定量PCRは、横方向の大動脈の狭窄後R176Q / +マウスの心臓ストレス遺伝子の増加した転写活性化を明らかにした。また、圧負荷が増大筋小胞体のCa（2 +）カルシニューリン1のレギュレータのエクソン4のスプライスフォームのより高い発現レベルに関連付けられている漏れ、およびR176Q /における活性化T細胞のリン酸化の核因子の減少+の結果マウスは野生型マウスと比較した。一緒に、我々の結果は示唆しているRyR2依存筋小胞体のCa（2 +）リークが圧負荷の条件下でT細胞活性化経路のprohypertrophicカルシニューリン/核因子をアクティブにします。
RyR2のPKAリン酸化の遺伝的阻害は、ジストロフィー心筋症を防止
異常な細胞内Ca（2 +）規制は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの心筋症の発展に寄与すると考えられている。ここでは、リアノジン受容体2型（RyR2）のプロテインキナーゼの阻害が（PKA）のリン酸化は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのmdxマウスモデルにおいて、SRのCa（2 +）漏れを減らすことによって、ジストロフィー症を防ぐことができかどうかを指定します。テストmdxマウスはRyR2上のPKAリン酸化部位S2808がアラニン置換によって不活性化されている、RyR2-S2808Aマウスと交配した。年齢依存性心不全を開発しましたmdxマウスと比較して、MDX-S2808Aマウスは改善短縮率を示し、心臓の膨張を減少させた。イソプロテレノールのアプリケーションが大幅に心臓の収縮を抑制したとmdxマウスで95％死亡率を引き起こしたのに対し、収縮は、MDX-S2808Aマウスのわずか19％の死亡率で保存されました。 SRのCa（2 +）リークがMDX-S2808AマウスよりMDXから心室筋細胞の方が大きかった。 mdxマウスの心筋細胞では、MDX-S2808Aマウス由来の心筋細胞よりイソプロテレノール誘発性拡張期のCa（2 +）のリリースイベントの発生率が高いを持っていた。したがって、RyR2のPKAリン酸化の阻害は、S2808でRyR2の強化されたPKAのリン酸化がジストロフィー症に関連する異常なCa（2 +）の恒常性に寄与を示唆し、SRのCa（2 +）mdxマウスでのリークと弱毒型心筋症を減少させた。
リアノジン受容体のリン酸化カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIは、心不全を有するマウスでの生活を脅かす心室性不整脈を促進することによって
約心不全患者の半分は、心室性不整脈の結果として、突然死亡しています。リアノジン受容体を介して筋小胞体からの異常なCa（2 +）のリリース（RyR2）は不整脈原性にリンクされていますが、不整脈のCa（2 +）の放出を誘発する分子メカニズムは不明のままである。我々は必要と致命的な心室性不整脈を促進するために十分な両方であるCa（2 +）/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIによってRyR2リン酸化を増加させた仮説を検証した。
Junctophilin-2発現のサイレンシングは、心筋細胞肥大と異常な細胞内カルシウムハンドリングの原因
Junctophilin-2（JPH2）、接合膜複合体で発現したタンパク質、心筋細胞のシグナル伝達に適切な細胞内カルシウム（Ca（2 +））が必要です。心臓肥大のモデルのJPH2発現のダウンレギュレーションは、最近形質L型Ca（2 +）チャネルと筋小胞体網状リアノジン受容体の間に欠陥のあるカップと関連していた。しかし、それはJPH2式は肥大型心筋症（HCM）の患者に変更されているかどうかは依然として不明である。さらに、細胞内Ca（2 +）取り扱い上のJPH2発現のダウンレギュレーションの影響は、現在十分に理解されています。我々はJPH2式の損失がHCM患者の間で、発現のサイレンシングは、摂動のCa（2 +）がprohypertrophic方法で処理可能性があるかどうか注目されるかどうかを判断しようとした。
マウスにおける急性Junctophilinノックダウンした後中断接合膜複合体と多動リアノジン受容体
横紋筋における興奮収縮連関には、原形質膜電位活性化Ca2 +チャネルと接合膜複合体中の筋小胞体上のCa2 +放出チャネルの適切な通信を必要とします。以前の研究では、生殖系列junctophilin-2（JPH2）ノックアウトマウスにおける接合膜複合体の損失と胚性致死を明らかにしたが、それはJPH2が接合膜複合体形成とCa（2 +）誘導に重要な役割を果たしているかどうかは不明で推移しているCa（2 +）の中心部にあるリリースプロセス。我々の最近の仕事は、肥大型心筋症患者でJPH2で機能喪失変異を示した。
