Cerebro Factor Neurotrófico Derivado Del Modula Plasticidad Sináptica Cerebelosa Y Ultraestructura

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11850459

Las neurotrofinas son reguladores clave de la supervivencia neuronal y la función. Aquí nos muestran que TrkB, el receptor para el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), se encuentra en la fibra paralela a la célula de Purkinje (PF / PC) sinapsis del cerebelo. Para determinar los efectos de la activación del receptor TrkB en la formación de sinapsis y función, hemos examinado la fibra paralela a Purkinje sinapsis de células de ratones con una deleción dirigida del gen del BDNF. A pesar de las dendritas células de Purkinje son anormales en BDNF - / - ratones, PF / PC sinapsis son todavía capaces de formar. El análisis inmunohistoquímico de los animales mutantes reveló la formación de numerosos PF / PC sinapsis con la aposición adecuada de proteínas presinápticas y postsinápticas. Estas sinapsis son funcionales, ya no se detectan diferencias en la forma de onda de EPSCs evocados, la amplitud de los espontáneos mini-EPSCs, o la respuesta a las prolongadas 10 trenes de estímulo Hz. Sin embargo, dos a dos pulsos de facilitación, una forma de corto plazo plasticidad, se redujo significativamente en el BDNF - / - ratones. El análisis detallado ultraestructurales de los terminales presinápticos demostrado que este cambio en la función sináptica está acompañado por un aumento en el número total de vesículas sinápticas en ratones mutantes y una disminución en la proporción de vesículas que se acoplan. Estos datos sugieren que el BDNF regula tanto los mecanismos que subyacen a corto plazo plasticidad sináptica y la relación en estado estacionario entre diferentes grupos de vesículas dentro de la terminal.

Ubicación, Ubicación, Ubicación: Una Visión Espacial De La Transducción De Señales Neurotrofina

Trends in Neurosciences. Mar, 2002  |  Pubmed ID: 11852149

Las neurotrofinas se identificaron originalmente como objetivo los derivados factores que regulan la supervivencia y la diferenciación de las neuronas que inervan. Sin embargo, las neurotrofinas también puede ser liberado por las células presinápticas para estimular las neuronas postsinápticas. Estudios recientes indican que existen diferencias entre las vías de señalización activadas por la estimulación de las terminaciones nerviosas neurotrofina (señalización retrógrada) y la estimulación de los cuerpos celulares de las neurotrofinas. Señalización retrógrada se basa en la formación de señalización endosomas, vesículas que contienen activados receptores Trk y sus ligandos. Señalización endosomas se desplazan desde las terminaciones nerviosas de los cuerpos celulares remotos donde se activan selectivamente una novela de la MAP quinasa, ERK5, así como la cinasa PI3, y así estimular la supervivencia neuronal. Las diferencias en las vías de señalización activadas por las neurotrofinas, que depende de la ubicación de la estimulación, proporcionar un mecanismo por el cual las neuronas pueden interpretar el 'dónde', así como el "qué" de la estimulación del factor de crecimiento.

BDNF Estimula La Migración De Células Granulares De Cerebelo

Development (Cambridge, England). Mar, 2002  |  Pubmed ID: 11880352

Durante el desarrollo del sistema nervioso, progenitores neurales surgen en las zonas de proliferación, a continuación, salir del ciclo celular y la migración fuera de estas zonas. Aquí nos muestran que la migración de las células granulares del cerebelo están fuera de su zona proliferativa, la capa externa de células granulares (EGL), se ve afectada en el BDNF (- / -) ratones. La razón para la migración de deterioro que el BDNF es directa y aguda estimula la migración de células granulares. Purificada BDNF (- / -) de las células granulares muestran defectos en el inicio de la migración a lo largo de las fibras gliales y en los ensayos de la cámara de Boyden. Este fenotipo puede ser rescatado por el BDNF exógeno. Usando un microscopio de vídeo time-lapse nos encontramos con que el BDNF es sumamente motogenic, ya que estimula la migración de células granulares individuales inmediatamente después de la adición. El estímulo de la migración refleja tanto un efecto chemokinetic e quimiotáctica de BDNF. En conjunto, estos datos demuestran que el BDNF es directamente motogenic de células granulares y proporciona una señal direccional de la promoción de la migración de la EGL de la capa granular interna de la célula (IGL).

Los Proteoglicanos Del Cerebelo Regular De Sonic the Hedgehog Respuestas Durante El Desarrollo

Development (Cambridge, England). May, 2002  |  Pubmed ID: 11959830

Sonic hedgehog promueve la proliferación de desarrollo de células granulares de cerebelo. Como sonic hedgehog se expresa en el cerebelo durante toda la vida no está claro por qué la proliferación se produce sólo en el periodo postnatal temprano y sólo en la capa externa de células granulares. Le preguntamos si proteoglicanos heparán sulfato podría regular sonic hedgehog inducida por la proliferación y contribuir así con el medio ambiente especializada proliferación de la capa de células granulares externas. Hemos identificado una secuencia conservada dentro sónica erizo que es esencial para la unión a los proteoglicanos heparán sulfato, pero no para la unión al receptor parcheado. De Sonic hedgehog interacciones con proteoglicanos heparán sulfato promover la proliferación de las células postnatales máxima del día 6 de gránulos. Por el contrario, la proliferación de células granulares menos maduros no se ve afectada por sónicas erizo-proteoglicanos interacciones. La importancia de los proteoglicanos de la proliferación de los aumentos durante su desarrollo en paralelo con la expresión cada vez mayor de los genes glicosiltransferasa, exostosin 1 y exostosin dos. Estos datos sugieren que los proteoglicanos heparán sulfato, sintetizados por exostosins, pueden ser factores determinantes de la proliferación de células granulares.

La Señalización Retrógrada Neurotrofina: TRK-ción Lo Largo Del Axón

Current Opinion in Neurobiology. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12049932

Derivados de destino-neurotrofinas son necesarios para el crecimiento y la supervivencia de las neuronas que inervan. Cuando es liberado por las metas post-sinápticos, receptores se unen las neurotrofinas (Trks) en las terminaciones nerviosas. Trks activado la señal a nivel local dentro de los axones distales y retrógrada a través de los axones largos a los cuerpos de las células lejanas a fin de promover la expresión de genes y la supervivencia. Si bien el mecanismo de señalización retrógrada neurotrofina no se ha aclarado completamente, considerable evidencia apoya un modelo en el que el transporte vesicular de la neurotrofina-Trk los complejos transmite una señal de supervivencia que involucra a la PI3K y ERK5. Otros, no vesiculares modos de señalización retrógrada es probable que funcione en paralelo. Estudios recientes destacan la importancia de la ubicación de estimulación como factor determinante de TRK señalización. Los defectos en la señalización de los axones distales a los cuerpos celulares puede ser una relación causal con las enfermedades neurodegenerativas.

Meduloblastomas Y Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Rara Vez Contienen Secuencias De ADN Polyomavirus

Neuro-oncology. Jul, 2002  |  Pubmed ID: 12084346

Para hacer frente a la hipótesis de que meduloblastoma o tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial (TNEPS) puede surgir a través de la infección por poliomavirus, hemos examinado el ADN genómico aislado de 15 meduloblastoma primaria y 5 muestras de biopsia TNEPS y de 2 líneas meduloblastoma de células para la presencia de secuencias de ADN de los poliomavirus virus de simio 40 (SV40), virus JC, y el virus BK. Estos poliomavirus tienen potencial oncogénico en animales, y sus secuencias de ADN se han detectado en otros estudios de diversos tumores sólidos, incluyendo los tumores cerebrales infantiles. Las muestras de ADN tumorales se analizaron por hibridación de transferencia Southern de los productos de reacción en cadena de polimerasa que las sondas empleadas diseñados para detectar secuencias específicas poliomavirus. Ni el virus JC, ni secuencias de ADN del virus BK se detectaron en ninguna de las muestras. Ninguna de las muestras primarias meduloblastoma o TNEPS contenía secuencias de SV40. Sin embargo, la codificación de ADN de SV40 y las secuencias no codificantes se detectaron en la línea celular D283-Med (meduloblastoma). Estudios inmunocitoquímicos de la D283-Med reveló expresión nuclear de SV40 gran antígeno T. En contraste con los ependimomas infantiles y los tumores del plexo coroideo, los meduloblastomas y con poca frecuencia SPNETs expresar evidencia de infección por poliomavirus.

Imágenes De Alta Resolución Demuestra Dineína Basado En El Transporte Vesicular De Los Receptores Activados Por Trk

Journal of Neurobiology. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12150505

Objetivo derivado de las neurotrofinas en las terminaciones nerviosas de la señal al cuerpo celular para influir en las respuestas celulares y nucleares. La señal de retroceso se transmite por los receptores de neurotrofinas (Trks) ellos mismos. Para lograr esto, Trks activadas físicamente puede relocalizar en las terminaciones nerviosas de los cuerpos celulares. Sin embargo, los mecanismos alternativos señalización también puede ser utilizado. Para identificar el vehículo en el que los Trks activados se encuentran y se transporta, y para identificar las proteínas motoras asociadas que faciliten el transporte, usamos estado de activación de anticuerpos específicos en colaboración con inmunomicroscopía y microscopía de deconvolución. Se demuestra que Trks the'activated dentro de los axones del nervio ciático de rata se localiza preferentemente a las vesículas con y sin recubrimiento. Estas vesículas se mueven en una dirección retrógrada y así acumular distal a un sitio de ligación. Las vesículas de P-Trk que contienen, a su vez, colocalize con componentes dineína, y no con kinesins. En conjunto, estos resultados indican activar Trk en los viajes de los axones en las vesículas y dineína es el motor que impulsa estas vesículas hacia los cuerpos de las células.

Expresión Regional De P75 Contribuye a La Neurotrofina Reglamento De Patrones Cerebelosa

Molecular and Cellular Neurosciences. Jan, 2003  |  Pubmed ID: 12595234

Las neurotrofinas fueron inicialmente identificados como reguladores críticos de la supervivencia neuronal. Sin embargo, estos factores tienen muchas funciones adicionales. En el cerebelo el desarrollo de las funciones del BDNF y NT3 neurotrofinas son un efecto sorprendente en los patrones, según lo revelado por los cambios en la foliación de la neurotrofina-ratones deficientes. Aquí se examina el papel potencial de la p75 en el desarrollo del cerebelo y los patrones. Se demuestra que p75 se expresa en niveles más altos de la región del cerebelo en la foliación se ve alterado en BDNF y NT3 mutantes. Aunque el fenotipo del cerebelo de los animales mutantes p75NTR es indistinguible de la de tipo salvaje, la mutación de p75 en el BDNF heterocigotos resulta de defectos en la foliación y en el desarrollo de células de Purkinje morfológica. En conjunto, estos datos sugieren que la actividad de p75 es crítica para el desarrollo del cerebelo en circunstancias patológicas, donde los niveles de neurotrofinas se reducen.

La Selectividad En Neurotrofina Señalización: Tema Y Variaciones

Annual Review of Neuroscience. 2003  |  Pubmed ID: 12598680

Las neurotrofinas son una familia de factores de crecimiento esenciales para el desarrollo y el funcionamiento del sistema nervioso. Aunque originalmente se identificó como factores de supervivencia neuronal, las neurotrofinas provocan muchos efectos biológicos, que van desde la proliferación de la modulación sináptica a la búsqueda de caminos axonal. Datos recientes indican que la naturaleza de las cascadas de señalización activadas por las neurotrofinas, y las respuestas biológicas que se derivan, se especifican no sólo por el propio ligando, sino también por el patrón temporal y localización espacial de la estimulación. Los estudios sobre la señalización de neurotrofinas han puesto de manifiesto las variaciones de la quinasa Ras / MAP cinasa PI3, y las vías de la fosfolipasa C, que transmiten la información espacial y temporal. La anatomía de las neuronas hace particularmente apropiado para el estudio de cómo la ubicación y el ritmo de la estimulación determinar las cascadas de señales que se activan por receptores de tirosina quinasas, tales como los receptores Trk. Estas variaciones de señalización puede representar un mecanismo general especificidad provocar en las respuestas del factor de crecimiento.

Crecimiento, Supervivencia Y Migración: El TRK Para El Cáncer

Cancer Treatment and Research. 2003  |  Pubmed ID: 12613191

Diverge Meduloblastoma Cerebeloso Tumorogénesis De Diferenciación De Células Granulares En El Parcheado Ratones Heterocigotos

Developmental Biology. Nov, 2003  |  Pubmed ID: 14568546

El meduloblastoma es un tumor del cerebelo que pueden surgir a través de la activación aberrante de Sonic hedgehog (Shh) de señalización, que normalmente regula la proliferación de células granulares del cerebelo. Las mutaciones del receptor de Shh parcheado (PTCH) se asocian con meduloblastoma, que no se han encontrado para tener la pérdida de heterozigosidad PTCH. Examinar si es parcheado (PTC) heterocigosidad altera fundamentalmente la diferenciación de células granulares y contribuye a la tumorigénesis, aumentando la proliferación y / o disminución de la apoptosis en PTC + / - ratones. Nuestros datos muestran que después del parto PTC + / - gránulo de crecimiento de las células precursoras del ratón no está globalmente alterado. Sin embargo, muchos años PTC + / - ratones muestran anormales regiones del cerebelo que contienen persistentemente la proliferación de precursores de células granulares. Puesto que muy pocas PTC + / - ratones de forma meduloblastomas, estos restos de células granulares representan una etapa de desarrollo interrumpido, pero no comprometidos de la tumorigénesis. A pesar de PTC + / - ratón meduloblastomas expresar los genes del desarrollo neurológico, que se aparten de la diferenciación de células granulares en su co-expresión discordante de marcadores postmitóticas a pesar de su continuo crecimiento. Al igual que los meduloblastomas humanos, los tumores de ratones con niveles reducidos del receptor de la neurotrofina-3, trkC/Ntrk3, pantalla disminución de la apoptosis in vivo, lo que ilustra el papel de la regulación de la supervivencia TrkC en las células tumorales. Estos resultados indican que heterocigosidad PTC contribuye a la tumorigénesis por predisponiendo un subconjunto de los precursores de células granulares a la formación de restos proliferativas y desregulación posterior de la expresión génica en el desarrollo.

Una Pequeña Molécula Antagonista De CXCR4 Inhibe El Crecimiento Intracraneal De Tumores Cerebrales Primarios

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Nov, 2003  |  Pubmed ID: 14595012

La gran mayoría de los tumores cerebrales en adultos presentan características gliales. Los tumores cerebrales en los niños son diversas: Muchos de ellos tienen características neuronales, mientras que otros tienen funciones gliales. Aquí nos muestran que la activación de la Gi receptor acoplado a proteína CXCR4 es esencial para el crecimiento tanto de los tumores malignos neuronales y gliales. La administración sistémica de antagonistas de CXCR4 AMD 3100 inhibe el crecimiento de los glioblastomas intracraneales y xenoinjertos de meduloblastoma mediante el aumento de la apoptosis y la disminución de la proliferación de las células tumorales. Esto refleja la capacidad de AMD 3100 para reducir la activación de la señal extracelulares reguladas-quinasas 1 y 2 y Akt, todos los cuales son vías de aguas abajo de CXCR4 que promover la supervivencia, proliferación y migración. Estos estudios (i) demostrar que el CXCR4 es esencial para la progresión de lesiones malignas del cerebro diferentes y (ii) proporcionar una base científica para la evaluación clínica de la AMD 3100 en el tratamiento de adultos y niños con tumores cerebrales malignos.

Motores De Dineína De Transporte Trks Activados Para Promover La Supervivencia De Las Neuronas Dependientes De Destino-

Nature Neuroscience. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15122257

Las mutaciones que alteran la función dineína están asociados con enfermedades neurodegenerativas, pero no se sabe qué defectos en dineína dependiente de transporte perjudicar la supervivencia neuronal. Aquí nos muestran que la función de dineína en los axones de forma selectiva necesaria para la supervivencia de las neuronas que dependen de los derivados de meta-neurotrofinas. Estimulación de las terminales del axón con neurotrofinas una internalización de los receptores de neurotrofinas (Trks). Uso de imágenes en tiempo real de Trks marcado con fluorescencia, que muestran que la dineína es necesario para el rápido transporte de los receptores internalizados, a las movilizaciones de los terminales de los axones a los cuerpos celulares remotos. Cuando un transporte basado en dineína se inhibe, la estimulación de la neurotrofina terminales de los axones no es compatible con la supervivencia. Estos estudios indican que los defectos en la dineína transporte basado en reducir el tráfico de Trks activados y con ello impedir el efecto de factores tróficos prosurvival derivados de objetivos, lo que lleva a la degeneración de las neuronas diana dependientes.

Restando La Matemática: Prominin Positivas Las Células Madre En La Sustancia Blanca Del Cerebelo

Nature Neuroscience. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15917830

La Migración De Un Nicho Mitogénica Promueve La Salida Del Ciclo Celular

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Nov, 2005  |  Pubmed ID: 16280582

Durante el desarrollo, la proliferación de precursores neuronales en un solo lugar y migrar a la residencia de su función maduro. La transición de una etapa proliferativa a una etapa migratoria es un momento crítico, los errores en este proceso puede resultar en la formación de tumores, retraso mental o epilepsia. Esta transición puede ser el resultado de un proceso simple secuencial en la que los precursores de salir del ciclo celular y luego comenzar a migrar o un proceso dinámicamente regulado en el que la emigración de un nicho mitogénica induce precursores para salir del ciclo celular. Aquí, se muestra, utilizando in vivo e in vitro en los enfoques, que los precursores de gránulos de células proliferan cuando se exponen al microambiente de la capa de gránulo celular externa (EGL) y salir del ciclo celular, como resultado de la migración fuera de este entorno. In vivo, los precursores de células granulares que permanecen en el EGL deterioro debido a la migración siguen proliferando en el nicho mitogénica del EGL. In vitro, los precursores de células granulares que se introducen en una rebanada del cerebelo organotípico proliferan preferentemente en la EGL. Nos identificamos Sonic Hedgehog como un componente crítico del nicho de EGL mitogénica. En conjunto, estos datos indican que la migración fuera de un nicho mitogénica promueve la transición de una proliferativa a una etapa proliferativa, migratorio.

La Inhibición De CXCR4 Un Efecto Sinérgico Con La Quimioterapia Citotóxica En Gliomas

Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17121897

El receptor de quimiocinas CXCR4 se expresa en muchos diferentes tipos de cáncer. En los tumores cerebrales malignos, CXCR4 señalización se ha implicado en el crecimiento del tumor, la supervivencia y la migración y la inhibición farmacológica de CXCR4 resultados en una disminución del crecimiento tumoral en modelos preclínicos. Para entender cómo CXCR4 inhibidores se pueden incorporar en la terapia clínica, se examinaron los determinantes de la capacidad de respuesta a CXCR4 inhibición. Debido a que el uso óptimo de la inhibición de CXCR4 es probable que sea una parte de la terapia multimodal, también se investigó la eficacia de la inhibición de CXCR4 en combinación con quimioterapia citotóxica convencional.

Señalización Polarizada Endosomas Coordinar BDNF Inducida Por Quimiotaxis De Los Precursores Del Cerebelo

Neuron. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17610817

Durante el desarrollo, migración de los precursores neuronales en respuesta a señales posicionales tales como gradientes de factores de crecimiento. Sin embargo, los mecanismos que permiten a los precursores de detectar y responder a estos gradientes son poco conocidos. Aquí nos muestran que los precursores de células granulares de cerebelo (GCP) migran a lo largo de un gradiente de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), y demostramos que el tráfico de vesículas es crítico para este proceso de quimiotaxis. La activación de TrkB, el receptor de BDNF, estimula a GCP secretan BDNF, lo que amplifica el gradiente de temperatura ambiente. El gradiente de BDNF estimula la endocitosis de TrkB y asociados moléculas de señalización, causando la acumulación asimétrica de señalización endosomes en la localización subcelular donde la concentración de BDNF es máxima. Por lo tanto, regulado exocitosis y la endocitosis BDNF TrkB permiten precursores para polarizar y migrar de una manera dirigida a lo largo de un gradiente BDNF superficial.

Una Neurona Específica Citoplasmática Dineína Isoforma Preferentemente Transportes TrkB De Señalización Endosomas

The Journal of Cell Biology. Jun, 2008  |  Pubmed ID: 18559670

Dineína citoplasmática es la proteína motora multisubunit para el movimiento retrógrado de cargas diversas de microtúbulos menos extremos. En este sentido, investigar la función de las variantes de dineína, que se define por la cadena de diferentes intermedio (CI) isoformas, expresando ICs fluorescentes en las células neuronales. Proteína verde fluorescente (GFP)-IC incorpora en complejos funcionales que dineína copurify con orgánulos membranosos. Al vivir neuritas de células PC12, las buenas prácticas agrarias-la dineína puncta viajes en ambas direcciones anterógrada y retrógrada. En cultivos de neuronas del hipocampo, la neurotrofina receptor de la tirosina quinasa B (TrkB) endosomas de señalización son transportadas por dineína citoplasmática que contiene la neurona específica de IC-1B isoforma y no por dineína que contiene el omnipresente IC-2C isoforma. De manera similar, orgánulos que contienen TrkB aislado de cerebro de purificación de inmunoafinidad también contienen dineína con IC-1 pero no IC-2 isoformas. Estos datos demuestran que las isoformas de CI definir poblaciones dineína que son selectivamente reclutados para transportar cargas distintas.

La Acción En El Axón: Generación Y Transporte De Señalización Endosomas

Current Opinion in Neurobiology. Jun, 2008  |  Pubmed ID: 18778772

Las neuronas se extienden axones a través de distancias largas, lo que exige mecanismos eficientes de transporte para transportar derivados del objetivo de las señales de supervivencia neurotróficos desde localidades remotas axones distales a los organismos celulares. Transporte retrógrado, impulsados ​​por motores de dineína, suministra los cuerpos celulares de las señales de supervivencia en forma de 'señalización endosomes. En esta revisión, vamos a discutir los nuevos avances en nuestra comprensión de las proteínas motoras que se unen y se mueven los componentes de señalización en una dirección retrógrada y discutir los mecanismos que podrían especificar diferentes respuestas neuronales a las señales de neurotrofinas espacialmente restringido. La interrupción de transporte retrógrado conduce a una variedad de enfermedades neurodegenerativas, destacando el papel del transporte retrógrado de señalización endosomes para el mantenimiento de los axones y la importancia del transporte eficiente para la supervivencia neuronal y la función.

Interacciones Proteoglicanos Con Sonic Hedgehog Especificar Respuestas Mitogénicas

Nature Neuroscience. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19287388

Sonic Hedgehog (Shh) tiene un doble papel en el desarrollo de vertebrados, la promoción de la proliferación de células progenitoras y los patrones del tejido inductor. Hemos encontrado que las funciones mitogénicas y los patrones de Shh se puede desacoplar el uno del otro. Utilizando un enfoque genético para inhibir selectivamente Shh-proteoglicanos interacciones en un modelo de ratón, se encontró que la unión de Shh a los proteoglicanos se requiere para la proliferación de madre neurales / precursor de células, pero no para el patrón de tejido. Shh-proteoglicanos interacciones reguladas tanto las características espaciales y temporales de la señalización de Shh. Los proteoglicanos localizado Shh a nichos especializados mitogénicos y también actuó en el nivel de células individuales para regular la duración de la señalización de Shh, promoviendo así un programa de expresión génica que es importante para la división celular. Debido a la activación de la vía de Shh es una característica de diversos cánceres humanos, la estimulación de la proliferación selectiva por Shh-proteoglicanos interacciones pueden también prominente en el crecimiento neoplásico.

Una Respuesta Retrógrada De Supervivencia Neuronal: Derivados De Meta-neurotrofinas Regular MEF2D Y Bcl-w-

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. May, 2009  |  Pubmed ID: 19458239

La supervivencia y la maduración de las neuronas dorsales ganglio de la raíz sensorial durante el desarrollo dependen de destino derivados de las neurotrofinas. Estas señales derivadas de objetivos debe ser transmitida a través de largas distancias para alterar la expresión génica. En este sentido, frente a la posibilidad de que señales de largo alcance retrógradas iniciado por objetivo derivados de neurotrofinas activar un programa transcripcional especializada. El MEF2D factor de transcripción se expresa en las neuronas sensoriales, nos muestran que la expresión de este factor es inducida en respuesta a los objetivos derivados de las neurotrofinas que estimulan los axones distales. Se demuestra que MEF2D regula la expresión de un anti-apoptótica Bcl-2 miembro de la familia, Bcl-w. Expresión de MEF2D y Bcl-w es estimulada en respuesta a la activación de una vía ERK5/MEF2 Trk-dependiente, y nuestros datos indican que esta vía promueve la supervivencia de las neuronas sensoriales. Encontramos que MEF2D y Bcl-w son miembros de un conjunto más amplio de genes de respuesta retrógradas, que son preferentemente inducidas por la estimulación de los axones distales neurotrofina. Así, la activación de la transcripción de un programa de ERK5/MEF2D establece y mantiene los componentes celulares de los circuitos funcionales sensoriales.

Transporte Anterógrado De TrkB En Los Axones Está Mediada Por La Interacción Directa Con SLP1 Y Rab27

Developmental Cell. May, 2009  |  Pubmed ID: 19460344

La neurotrofina TrkA receptores, TrkB, y TrkC se localizan en la superficie de la terminal del axón y la transmisión de señales clave del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) para diversos efectos sobre la supervivencia neuronal, la diferenciación y la formación del axón. Receptores Trk se clasifican en los axones a través del transporte anterógrado de vesículas y luego se inserta en las membranas plasmáticas axonal. Sin embargo, el mecanismo de transporte sigue siendo desconocida. Aquí, mostramos que el complejo Slp1/Rab27B/CRMP-2 vincula directamente a TrkB Kinesin-1, y que esta asociación es necesaria para el transporte anterógrado de vesículas que contienen TrkB. La cola citoplasmática de TrkB se une a SLP1 de una manera Rab27B-dependiente, y CRMP-2 se conecta a la SLP1 Kinesin-1. Derribo de estas moléculas de siRNA reduce el transporte anterógrado y la membrana de la orientación de TrkB, inhibiendo así el BDNF inducida por la fosforilación de ERK1 / 2 en los axones. Nuestros datos revelan un mecanismo molecular para el transporte selectivo anterógrada de TrkB en los axones y mostrar cómo el transporte se acopla a la señalización de BDNF.

Vive O Deja Morir: CCM2 Proporciona El Enlace

Neuron. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19755097

Receptores TrkA son bien conocidas para promover la supervivencia de las células neuronales. Sin embargo, en algunos tumores neuroblásticos, la activación de TrkA vez puede inducir la apoptosis. En esta edición de la revista Neuron, Harel et al. identificar CCM2 como un mediador de la muerte celular TrkA-dependiente, lo que sugiere que CCM2 es un tipo distintivo de supresor tumoral que modula la señalización de la tirosina quinasa.

El Más Largo De U (T) R, Cuanto Más Lejos Vayas

Nature Neuroscience. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 20177416

La Neuropatía Sensorial Atribuible a La Pérdida De Bcl-w

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21289171

Neuropatía de fibras sensoriales pequeñas es un trastorno común en la que la degeneración progresiva de pequeño diámetro nociceptores provoca disminución de la sensibilidad a los estímulos térmicos y sensaciones dolorosas en las extremidades. En la mayoría de los pacientes, la causa de la neuropatía sensitiva de fibra pequeña se desconoce, y las opciones de tratamiento son limitadas. En este sentido, muestran que la Bcl-w (Bcl-2L2) es necesario para la viabilidad de los pequeños de fibra de las neuronas sensoriales nociceptivas. Bcl-w (- / -) ratones muestran una disminución progresiva del adulto en el thermosensation y una disminución en la inervación nociceptores de la epidermis. Esta denervación se produce sin la pérdida de células del cuerpo, lo que indica que la falta de Bcl-w da lugar a una axonopatía primaria. De acuerdo con este fenotipo, nos muestran que Bcl-W, en contraste con la estrecha relación Bcl-2 y Bcl-XL, se enriquece en los axones de las neuronas sensoriales y que Bcl-w evita la parte posterior de los axones morir. Bcl-w (- / -) neuronas sensoriales presentan alteraciones mitocondriales, incluyendo alteraciones en el tamaño mitocondrial axonal, el potencial de membrana mitocondrial axonal, y los niveles celulares de ATP. En conjunto, estos datos establecen Bcl-w (- / -) ratones como modelo animal de la pequeña neuropatía sensorial de fibra y ofrecer una nueva visión sobre el papel de Bcl-w y de las mitocondrias en la prevención de la degeneración axonal.

Defectos De La Unión Neuromuscular En Ratones Con La Mutación De La Cadena De Dineína Pesado 1

PloS One. 2011  |  Pubmed ID: 21346813

Las interrupciones en el transporte axonal han sido implicados en una amplia gama de enfermedades neurodegenerativas. Calambres 1 (Cra1 / +) y las piernas en ángulos extraños (Loa / +) ratones con mutaciones en el hypomorphic dineína la cadena pesada de un gen, que codifica la ATPasa de la proteína motora dineína retrógrada, se informó originalmente para exhibir inicio tardío de las neuronas motoras enfermedad. Los informes subsiguientes y contradictorios sugieren que la enfermedad de las neuronas sensoriales, sin pérdida de neuronas motoras subyace en los fenotipos de Cra1 / + / + y Loa ratones. A continuación, presentamos los análisis de comportamiento y anatómicas de los ratones Cra1 / +. Se demuestra que Cra1 o + ratones muestran la aparición temprana, estables déficits de comportamiento, incluyendo la postura anormal y las extremidades traseras disminuye la fuerza de agarre. Estos déficits no progresan a través de 24 meses de edad. No hay pérdida importante de neuronas motoras primarias o neuronas de los ganglios dorsales raíz sensitiva se observó en edades en que los ratones expuestos sintomatología clara. En cambio, hay una disminución en la complejidad de las uniones neuromusculares. Estos resultados indican que la alteración de la función de dineína en Cra1 / + ratones resulta en la morfología anormal de la unión neuromuscular. El curso temporal de anomalías de comportamiento, así como la naturaleza de los defectos morfológicos en las uniones neuromusculares, sugiere que la alteración de la función dineína en Cra1 / mice + causa un defecto en el desarrollo en el conjunto de sinapsis o estabilización.

Enlaces Numb Señales Extracelulares Intracelular De Maquinaria De Polaridad Para Promover La Quimiotaxis

Developmental Cell. May, 2011  |  Pubmed ID: 21571219

La polarización celular es esencial durante el desarrollo de la proliferación, migración y diferenciación. Sin embargo, no se sabe cómo las señales extracelulares correctamente la polaridad celular orientar en distintas etapas de desarrollo. En este caso, nos muestran que la proteína adaptadora endocítica Numb, previamente caracterizados por su papel en la proliferación celular, posteriormente, desempeña un papel importante en la migración celular. En los precursores neuronales estimulados con el BDNF factor quimiotáctico, Numb se une a TrkB activado, el receptor de BDNF, y las funciones tanto como un regulador para endocítica TrkB y como un andamio para aPKC (aPKC). Por lo tanto, promueve Numb BDNF-dependiente de la activación aPKC. Curiosamente, Numb es también un sustrato de aPKC. Cuando exposiciones fosforilados, Numb aumento de la eficacia en el TrkB vinculante y en la promoción de una respuesta quimiotáctica de BDNF. Por lo tanto, las funciones de Numb en un bucle hacia delante para promover la quimiotaxis de los precursores neuronales, que une el BDNF, una señal extracelular, que aPKC, un componente crítico de la maquinaria de la polaridad intrínseca.

Desde La Sinapsis Al Núcleo Y Una Vuelta - Comunicación a Distancia Dentro De Las Neuronas

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22072654

¿Cómo integrar a las neuronas a partir de la comunicación intracelular sinapsis al núcleo y la espalda? Aquí un breve resumen de los aspectos de este tema objeto de un simposio en Neurociencias 2011. Un rico repertorio de los mecanismos de señalización vincular ambas terminales dendríticas y consejos axón con el soma neuronal y el núcleo, utilizando el motor que dependen de los mecanismos de transporte para recorrer las largas distancias a lo largo de los procesos intracelulares neuronales. Mecanismos de activación de las terminales incluyen la traducción localizada de ARN dendríticas o axonal, corte proteolítico de los receptores o los segundos mensajeros, y la fosforilación diferencial de los restos de señalización. Complejos de señalización pueden ser transportados en endosomas, o como no endosomal complejos asociados con importins y dineína. Transporte anterógrado de los gránulos de ARN del soma a los procesos neuronales, junto con el transporte retrógrado de proteínas traducidas a nivel local en las terminales o dentro de los procesos, puede alimentar la comunicación bidireccional permanente entre lo somático y sinapsis para modular la plasticidad sináptica, así como el crecimiento neuronal y de las decisiones de supervivencia.