Identificación Y Caracterización De Nuevos Receptores De Estrógeno Beta-ahorradores Antiprogestinas

Endocrinology. Aug, 2002  |  Pubmed ID: 12130573

Las hormonas estrógeno y progesterona, junto con esteroides regulan el desarrollo y el mantenimiento del sistema reproductivo femenino. Las acciones de estas dos hormonas están mediadas por sus respectivos receptores nucleares situadas en las poblaciones de células superpuestas en los órganos diana. El mecanismo molecular de acción de estas dos hormonas se ha definido en gran medida con receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) antagonistas. En el caso de ER, los antagonistas disponibles son altamente selectivo del receptor. Con respecto a la banda, sin embargo, las antiprogestinas disponibles también interactúan con los receptores de glucocorticoides, para mineralocorticoides, y andrógenos. Considerando que estas reactividades cruzadas se puede manejar en los estudios de la función reproductora femenina, es la reciente demostración de que la RU486 es un antagonista efectivo de la beta-isoforma de ER que sugería la necesidad de más antiprogestinas selectivos. En este estudio, hemos utilizado ensayos basados ​​en células de la transcripción, combinados con las pantallas que utilizan coactivador análogos peptídicos para identificar dos nuevas clases de antiprogestinas que se distinguen de la antiprogestina RU486 en la forma en que interactúan con el PR. Una clase exhibe las características de una antiprogestina puro en que sus miembros se unen al receptor e inducir un cambio conformacional que impide la presentación de dos posibles superficies coactivadoras de unión en la proteína. La segunda clase de compuestos se distinguen de RU-486, ya que son ahorradores de ERbeta. Cuando la prueba in vivo de las antiprogestinas ER-ahorradores eran tan eficaces como RU-486, en la supresión de superovulación. Se prevé que la disponibilidad de estos nuevos antiprogestinas avanzará los estudios de farmacología de PR en una forma similar a cómo la disponibilidad de los moduladores selectivos ER ha ayudado el estudio de la acción de ER.

Corto ácidos Grasos De Cadena Potenciar La Actividad Del Receptor Nuclear Través De La Activación Por Mitógenos Activados Por La Proteína Quinasa Y La Inhibición De La Histona Deacetilasa

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2004  |  Pubmed ID: 15103026

En este estudio, demuestran que el ácido penetrante metoxiacético xenobióticos y la receta comúnmente el ácido valproico anticonvulsivo, tanto los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), incrementan drásticamente la sensibilidad celular a los estrógenos, las progestinas, y otros ligandos receptores nucleares de hormonas. Estos compuestos no imitan a las hormonas endógenas, sino más bien actuar para mejorar la eficacia transcripcional de ligando activados los receptores de hormonas nucleares por hasta 8-veces in vitro e in vivo. Una caracterización detallada de su modo de acción puso de manifiesto que la función de AGCC ya que ambos activadores de la proteína quinasa p42/p44 activada por mitógenos y como inhibidores de las histonas desacetilasas en dosis que en paralelo se conocen los niveles de exposición. Nuestros resultados definen una clase de compuestos que poseen un doble mecanismo de acción y la función como sensibilizadores de hormonas. Estos hallazgos llevan a una evaluación de los no reconocidos anteriormente interacciones fármaco-fármaco en las mujeres que se administran hormonas exógenas, mientras que se exponen a ciertas AGCC xenobióticos. Por otra parte, nuestro estudio pone de relieve la necesidad de estructurar los programas futuros de detección para identificar los sensibilizadores adicionales de hormonas.

La Importancia De Los Controles Adecuados, a La Alimentación Animal, Y Los Modelos Animales Al Interpretar Los Resultados De Estudios De Dosis Bajas De Bisfenol A

Birth Defects Research. Part A, Clinical and Molecular Teratology. Mar, 2005  |  Pubmed ID: 15751043

Interpretación de los resultados de los estudios que reportan sólo los efectos negativos es problemático. Un número de estudios publicados para determinar si los productos químicos con actividad estrogénica puede causar efectos en dosis bajas no se han tenido en cuenta la posibilidad de que la alimentación de los animales comerciales están utilizando pueden enmascarar los efectos de las drogas estrogénicas, incluso potentes como dietilestilbestrol (DES). Además, la sensibilidad de la cepa de animal que está siendo utilizado para la categoría específica de sustancia estudiada no siempre se ha descrito. Para los productos químicos del medio ambiente, tales como el Un monómero estrogénica plástico de policarbonato de bisfenol, DES es un adecuado control de los efectos estrogénicos positivos, y el uso de una dosis adecuada de baja de DES puede eliminar la posibilidad de falsos negativos en las conclusiones de la seguridad cuando las variables antes mencionadas o de otro tipo contribuyen con el resultado negativo. Sólo cuando simultáneamente efectos positivos de las dosis bajas de una sustancia del control positivo como el DES y los efectos negativos de las dosis bajas de relevancia ambiental de la sustancia de ensayo se demostró en el mismo experimento son las conclusiones de ningún efecto de la sustancia de ensayo se justifica, y esto no ha sido informaron de bisfenol A en cualquier estudio. En su lugar, más de 90 publicaciones arbitradas de revistas han informado de los efectos debidos a la exposición a dosis bajas de bisfenol A en una amplia variedad de animales (por referencias, véase: http://rcp.missouri.edu/endocrinedisruptors/vomsaal/vomsaal.html). Sin embargo, debido a la falta de atención a la importancia de adecuados controles positivos, un pequeño número de estudios que informaron efectos negativos de bisfenol A ha creado una falsa sensación de controversia con respecto a efectos de dosis bajas de bisfenol A.

Implicaciones Para La Salud Humana De La Extensa Literatura Que Muestra El Bisfenol A Efectos Adversos a Dosis Bajas: Una Respuesta a Los Intentos De Engañar Al Público

Toxicology. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 15975703

Grandes Efectos De Pequeñas Exposiciones. III. Mecanismos Endocrinos Mediación De Los Efectos De Bisfenol A En Los Niveles De Exposición Humana

Endocrinology. Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16690810

Más de 6 millones de libras por año del monómero bisfenol A estrogénica. (BPA) se utilizan para fabricar productos de plástico de policarbonato, resinas de revestimiento en latas de metal, en los selladores dentales, y en mezclas con otros tipos de productos de plástico El enlace éster que une las moléculas de BPA en el policarbonato y las resinas se hidroliza, dando como resultado la liberación de BPA libre en los alimentos, bebidas, y el medio ambiente, y numerosos estudios de seguimiento muestran ahora la exposición humana a niveles casi omnipresente biológicamente activos de esta sustancia química. BPA ejerce efectos estrogénicos a través de los receptores de estrógenos nucleares clásicos, y el BPA actúa como un modulador selectivo del receptor de estrógeno. Sin embargo, el BPA también inicia una respuesta rápida a través de los receptores de estrógeno, presumiblemente asociados con la membrana plasmática. Similares a estradiol, el BPA causa cambios en algunas funciones de las células en concentraciones entre 1 pM y 1 nM, y la gama media y la mediana de BPA no conjugada se mide por técnicas múltiples en la sangre humana embarazada materna, fetal y adulto y otros tejidos supera estos niveles. En contraste con estos resultados publicados, los fabricantes de BPA persisten en la descripción de BPA como un estrógeno débil e insisten en que hay poca preocupación por los niveles de exposición humana. Nuestra preocupación por la exposición humana al BPA se deriva de 1) la identificación de los mecanismos moleculares que median los efectos en los tejidos humanos y animales a dosis muy bajas, 2) los efectos in vivo en animales de experimentación causados ​​por bajas dosis dentro del rango de exposición del ser humano, generalizado y 3) la exposición humana a los niveles de BPA que causan efectos adversos en los animales.

El Estrógeno Modula La Expresión De Los Genes De Limpieza Putativos En El útero De Ratón

Endocrine. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19219570

Los estrógenos regulan la expresión génica y la proliferación celular en los tejidos diana. En los estudios de estrógeno la expresión génica regulada, la identificación de genes de limpieza adecuados (HKGs), genes de referencia cuya expresión no se altera por el tratamiento, es difícil. El objetivo de este estudio fue definir HKGs inalteradas por el estrógeno en el útero de ratón. Ovariectomizadas C57BL6 ratones fueron dosificados con 20 microgramos / kg de etinilestradiol y el útero se recogió en 6, 24 y 72 h más tarde en el soporte de la evolución en el tiempo bifásica de acción de los estrógenos en el útero de roedores. Se aisló el ARN, ADNc cantidades sintetizados e iguales de ADNc se añadieron a tiempo real las reacciones de PCR. La expresión de siete de los nueve supuestos HKGs se vio alterada por los estrógenos en el útero de ratón. El estrógeno induce cuatro perfiles de expresión génica, la expresión de: (1) ACTB y Hsp90ab1 fueron reguladas temprano, (2) y B2m Gusb fueron reguladas hasta tarde, (3) GAPDH, HPRT1 y Ppia fueron regulados en todos los puntos y (4) y Rpl13a 18SrRNA no se alteró. Esto pone de relieve la necesidad de determinar empíricamente la HKG adecuado para cada condición experimental. En base a estos resultados, le sugerimos que utilice Rpl13a o 18SrRNA HKGs como para los estudios de xenoestrógeno en el útero del ratón y, como buenos candidatos para poner a prueba en diferentes condiciones experimentales.

Perfil De Expresión Aberrante De Genes En Un Modelo De Ratón De Los Espejos Endometriosis Que Se Observa En Mujeres

Fertility and Sterility. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 19473656

Para definir el perfil de expresión genética alterada de las lesiones de endometriosis en un modelo murino de la endometriosis inducida quirúrgicamente.

Neutralizar TIMP1 Restaura La Fecundidad En Un Modelo De Rata De La Endometriosis Y Tratamiento De Las Ratas Control Con TIMP1 Anomalías Causas De La Función Ovárica Y El Desarrollo Embrionario

Biology of Reproduction. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20410455

Las lesiones de endometriosis humano y de rata sintetizan y secretan tejido inhibidor de metaloproteinasas 1 (TIMP1). Más TIMP1 se localiza en la teca ovárica en un modelo de rata establecida para la endometriosis (Endo), en comparación con los controles quirúrgicos (tratamiento simulado). La hipótesis de que TIMP1 endometriósico secretada en el líquido peritoneal (PF) afecta negativamente la función ovárica y la embriogénesis al alterar el equilibrio de las metaloproteinasas de matriz (MMP) y TIMPs. Se realizaron tres experimentos TIMP1 modulación in vitro e in vivo para investigar ovárica y anomalías embrionarias. El experimento demostró por primera vez embriones de control de tratados in vitro con concentraciones PF endometriósicos de TIMP1 desarrollado normalmente. En el segundo experimento, donde TIMP1 fue modulada in vivo, TIMP1-Sham ratas tratadas tenían menos cigotos, los folículos ováricos, y el cuerpo lúteo (CL) y una pobre calidad del embrión y el desarrollo, que es análogo a los resultados en ratas Endo. Es importante destacar que las ratas tratadas con un Endo TIMP1 función de bloqueo de anticuerpos tenían cigoto, folículo, y el número de CL y la calidad del embrión similar a las ratas Sham. Además, la actividad inhibidora más TIMP1 se encontró en los ovarios de Endo y TIMP1 ratas tratadas con Sham que en ovarios de Sham o TIMP1 tratados con anticuerpo-ratas Endo. En el experimento de tres años, las ratas de control (sin cirugía) tratados con Endo PF presentaron un menor número de folículos y el CLS y el aumento de TIMP1 localización en la teca ovárica mientras que el tratamiento con Endo PF despojado de TIMP1 o con Sham PF no tuvo ningún efecto, proporciona más evidencia de que endometriósicos TIMP1 secuestra en el ovario e inhibe la MMP necesarias para la ovulación. En conjunto, estos resultados mostraron que TIMP1 excesiva era perjudicial para la ovulación y el desarrollo del embrión. Por lo tanto, nuevos TIMP1 moduladores de terapias pueden ser desarrollados para aliviar la infertilidad en las mujeres con endometriosis.

La Exposición a Dosis Bajas De Desarrollo Longitud Del Fémur Xenoestrógenos Altera Y Resistencia a La Tracción En Ratones Adultos

Biology of Reproduction. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22088916

La exposición del desarrollo de altas dosis de dietilestilbestrol xenoestrógeno sintético (SEA) ha informado de modificar la longitud del fémur y la fuerza en ratones adultos. Sin embargo, no se sabe si la exposición del desarrollo a dosis bajas, las relativas al medio ambiente de los xenoestrógenos altera la geometría ósea de adultos y la fuerza. En este estudio se investigaron los efectos de la exposición del desarrollo a dosis bajas de DES, el bisfenol A (BPA), o el etinilestradiol (EE (2)) en la geometría ósea y la resistencia a la torsión. Ratones C57BL / 6 fueron expuestos a 0,1 g / kg / día de DES, 10 g / kg / día BPA, 0,01, 0,1, ó 1,0 g / kg / día EE (2) o el vehículo desde el día 11 de gestación día postnatal 12 a través de un mini-bomba osmótica en la presa. Desarrollo de la exposición xenoestrógeno alterado la geometría del fémur y la fuerza evaluada en la edad adulta y el análisis μCT resistencia a la torsión, respectivamente. Dosis bajas de EE (2), DES o BPA aumento de la longitud del fémur para adultos. La exposición a la dosis más alta de la EA (2) no alteró la longitud del fémur, resultando en una respuesta a la dosis no monotónica. La exposición a EE (2) y DES, pero no el BPA, disminución de la resistencia a la tracción. El efecto combinado de la longitud del fémur aumento y disminución de la resistencia a la tracción resultó en una tendencia hacia la disminución de la fuerza de torsión máxima y la energía al fracaso. En conjunto, estos resultados sugieren que la exposición a la exposición del desarrollo para el medio ambiente relevantes para los niveles de xenoestrógenos puede influir negativamente en la longitud y la resistencia ósea en la edad adulta.

El Endocrino Estrogénico Interrumpir Químico Bisfenol A (BPA) Y La Obesidad

Molecular and Cellular Endocrinology. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22249005

Hay una creciente evidencia experimental y epidemiológica que la programación fetal de los sistemas genéticos es un factor que contribuye en el aumento de la obesidad en adultos y otros componentes del síndrome metabólico. En particular, hay evidencia de que los cambios epigenéticos asociados con el uso de productos químicos hechos por el hombre puede interactuar con otros factores que influyen en el crecimiento fetal y postnatal en la contribución a la epidemia de obesidad actual. El objetivo de esta revisión es sobre los efectos en el desarrollo de productos químicos disruptores endocrinos estrogénicos (CDE), y más específicamente sobre los efectos de la exposición al estrógeno Un EDC bisfenol A (BPA), sobre los adipocitos y su función, y el impacto final sobre la obesidad del adulto; la exposición al BPA también se traduce en la capacidad reproductiva disminuida. Se discute la interacción de la EDC con otros factores que afectan el crecimiento durante la vida fetal y neonatal, como el flujo sanguíneo de la placenta y el transporte de nutrientes a los fetos, y cómo éstas influyen en el crecimiento fetal y anomalías en los sistemas de control homeostáticos obligados a mantener un peso corporal normal durante toda la vida.