Die Aktivierung Des Endothelin-Systems in Kardialer Hypertrophie Der Linken Herzkammer Vor Beginn Der Herzinsuffizienz Bei TG (mRen2) 27 Ratten

Cardiovascular Research. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11827687

Die Hemmung Der Fibrose Des Linken Ventrikels Durch Tranilast Bei Ratten Mit Renovaskulärer Hypertonie

Journal of Hypertension. Apr, 2002  |  Pubmed ID: 11910312

Physiologische Antagonismus Zwischen Ventrikulären Beta-1-Adrenozeptoren Und Alpha-1-Adrenozeptoren Aber Keine Beweise Für Die Beta 2 - Und Beta-3-Adrenozeptor-Funktion Im Murinen Herzen

British Journal of Pharmacology. May, 2002  |  Pubmed ID: 12010770

Spezifische Beta (2) AR-Blocker ICI 118,551 Aktiv Abnimmt Kontraktion Durch Einen G (i)-gekoppelten Form Des Beta (2) AR in Myozyten Von Der Nichterfüllung Menschlichen Herzens

Circulation. May, 2002  |  Pubmed ID: 12034656

Cardiac Ankyrin Repeat Protein, Ein Negativer Regulator Der Kardialen Genexpression, Wird Bei Der Menschlichen Herzinsuffizienz Erweitert

Biochemical and Biophysical Research Communications. May, 2002  |  Pubmed ID: 12054667

Intrazelluläre Beta-Blockade: Überexpression Von Galpha (i2) Drückt Den Beta-adrenerge Reaktion Im Intakten Herzmuskel

Cardiovascular Research. Aug, 2002  |  Pubmed ID: 12123769

Einfluss Des CYP2D6-Genotyp Auf Metoprolol Stoffwechsel Besteht Während Einer Langfristigen Behandlung

Pharmacogenetics. Aug, 2002  |  Pubmed ID: 12172215

Die Expression Von Zehn RGS-Proteine ​​im Menschlichen Myokard: Funktionelle Charakterisierung Einer Hochregulation Von RGS4 Bei Herzinsuffizienz

Cardiovascular Research. Sep, 2002  |  Pubmed ID: 12176127

Cardiac Tissue Engineering

Transplant Immunology. May, 2002  |  Pubmed ID: 12180846

Augmented Ausdruck Cardiotrophin-1 in Insuffizienten Menschlichen Herzen Wird Durch Verminderte Glykoprotein 130 Rezeptorprotein Fülle Begleitet

Circulation. Sep, 2002  |  Pubmed ID: 12234945

Cardiac Transplantation Von Engineered Heart Tissue in Syngenen Ratten

Circulation. Sep, 2002  |  Pubmed ID: 12354725

Erhöhte Häufigkeit Von Cytochrom P450 2D6 Schwache Metabolisierer Bei Patienten Mit Metoprolol-assoziierten Nebenwirkungen

Clinical Pharmacology and Therapeutics. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12386645

3D Entwickelt Herzgewebe Zur Substitutionstherapie

Basic Research in Cardiology. 2002  |  Pubmed ID: 12479248

Nachweis Proteinphosphatase-Inhibitor-1 Spielt Eine Rolle Bei Der Verstärker Beta-adrenerge Signalleitung in Herzmuskelzellen

FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12514122

Die Überexpression Von Wildtyp-Galpha (i) -2 Unterdrückt Beta-adrenerge Signalleitung in Herzmuskelzellen

FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12631586

Cardiac Tissue Engineering Zur Substitutionstherapie

Heart Failure Reviews. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12878835

Beta-adrenerge Stimulation Induziert Kardiale Ankyrin Repeat Protein-Expression: Beteiligung Von Proteinkinase A Und Calmodulin-abhängige Kinase

Cardiovascular Research. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 14499857

HO-1 Und Dessen Reaktionsprodukt, Kohlenmonoxid, Vorbeugung Einer Entzündung Im Zusammenhang Mit Apoptotischen Leber Von Mäusen

Hepatology (Baltimore, Md.). Oct, 2003  |  Pubmed ID: 14512878

Differentielle Kopplung Von M-cholinoceptors Zu Gi / Go-Proteine ​​in Insuffizienten Menschlichen Myokard

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Oct, 2003  |  Pubmed ID: 14519434

Was Ist Die Rolle Des Beta-adrenergen Signalleitung Bei Herzinsuffizienz?

Circulation Research. Nov, 2003  |  Pubmed ID: 14615493

Tissue Engineering Von Aortenherzklappen

Cardiovascular Research. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14659789

Inhibitorischen G-Proteine ​​und Ihre Rolle in Der Desensibilisierung Des Adenylatcyclase-Weg Bei Herzinsuffizienz

Cardiovascular Research. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14659793

Norepinephrin Hochreguliert Vascular Endothelial Growth Factor in Rattenherzmyozyten Durch Eine Parakrine Mechanismen

Angiogenesis. 2003  |  Pubmed ID: 15166499

Wirkung Von Amiodaron Auf Die Plasmaspiegel Von Metoprolol

The American Journal of Cardiology. Nov, 2004  |  Pubmed ID: 15541258

Engineered Heart Tissue Für Die Regeneration Von Erkrankten Herzen

Biomaterials. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 14697865

Verminderte Protein-Phosphorylierung Und Höhe Des Protein-Phosphatase-Inhibitor-1 in Insuffizienten Menschlichen Herzen

Cardiovascular Research. Jan, 2004  |  Pubmed ID: 14732205

Menschliche Homozygoten Mutanten R403W Herzmyosin Präsentiert Unverhältnismäßige Steigerung Der Mechanischen Und Enzymatischen Eigenschaften

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Mar, 2004  |  Pubmed ID: 15010274

Bildung Molekularer Komplexe Von N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor-Untereinheit NR2B Und Ryanodin-Rezeptor 2 in Neugeborenen Ratten Myokards

The Journal of Biological Chemistry. May, 2004  |  Pubmed ID: 15010472

Auswirkungen Von Chronischem Endothelin-1-Stimulation Auf Die Herzmuskelzellen Kontraktile Funktion

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15020300

S100A1 Gentransfer: Eine Strategie Entwickelt, Um Herz-Transplantate Zu Stärken

The Journal of Gene Medicine. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15079813

Ouabain Behandlung Mit Hochregulation Von Phosphatase-Inhibitor-1 Und Na + / Ca (2 +)-Wärmetauscher Und Beta-adrenerge Sensibilisierung in Rattenherzen Assoziiert

Biochemical and Biophysical Research Communications. May, 2004  |  Pubmed ID: 15110776

CYP2D6-Genotyp: Auswirkungen Auf Die Negativen Auswirkungen Und Non-Response Während Der Behandlung Mit Antidepressiva-einer Pilotstudie

Clinical Pharmacology and Therapeutics. May, 2004  |  Pubmed ID: 15116051

[Beta-Blockern Bei Herzinsuffizienz. Wann, Wie Viel Und Welche Substanz]

Medizinische Monatsschrift Für Pharmazeuten. Dec, 2004  |  Pubmed ID: 15646690

Wertminderung Des Ubiquitin-Proteasom-Systems Durch Abgeschnitten Herzmyosin Bindendes Protein C-Mutanten

Cardiovascular Research. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15769446

Differentielle Funktionalen Wirkungen Von Zwei 5-HT4-Rezeptor-Isoformen in Adulten Kardiomyozyten

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 15950987

Endothelin-1 Und Isoprenalin Kostimulation Bewirkt Kontraktilen Störung, Die Teilweise Durch MEK-Inhibition Ist Umgekehrt

Cardiovascular Research. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16040022

Befragen Die Relevanz Der Kardialen Progenitorzellen Bei Kardialen Regeneration in Umlauf

Cardiovascular Research. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16253213

Ingenieur Myokardialem Gewebe

Circulation Research. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16339494

Ein künstliches Herz zu erstellen ist eines der ehrgeizigsten Träume der jungen Bereich Tissue Engineering, ein Traum, dass, wenn öffentlich verkündet 1999 (LIFE Initiative rund um M. Sefton), provozierte so viel Mitgefühl als Skepsis in der wissenschaftlichen und Laien-Presse. Heute ist es fair, Zustand, der das Feld ist noch weit entfernt von gebaut hatte, "Bioartificial Herzen." Dennoch in den letzten 10 Jahren wurden erhebliche Fortschritte erzielt und eine realistische Perspektive vorhanden ist, um 3-dimensionale Herz-Muskel-Entsprechungen zu erstellen, die nicht nur als experimentelle Modelle dienen aber könnte auch nützlich zur kardialen Regeneration.

Schlüsselrolle Der Myosin-Leichtketten (MLC)-Kinase-vermittelte Phosphorylierung MLC2a in Der Alpha-1-adrenergen Positiv Inotropen Effekt Im Menschlichen Vorhof

Cardiovascular Research. Jan, 2005  |  Pubmed ID: 15621049

Änderungen Des Preproenkephalin Systems in Herzhypertrophie Und Seine Rolle in AV-Leitung

Cardiovascular Research. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16376326

Ziel dieser Studie war es, Änderungen des endogenen Opioiden Systems in Herzhypertrophie, Mechanismen der Genexpression des Preproenkephalin (PpENK) zu erhellen und um Auswirkungen der endogenen Opioiden auf myokardialen Kontraktilität und Atrioventrikulärer Leitvermögen untersuchen.

Atorvastatin Desensibilisiert Beta-adrenergic Signalisieren in Kardialen Myozyten über Reduzierte Isoprenylation G-Protein-Gamma-Untereinheiten

FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Apr, 2006  |  Pubmed ID: 16467371

Statine ausüben pleiotropen, Cholesterin-unabhängige Effekte durch Verringerung der Isoprenylation von Monomeren GTPasen. Hier haben wir geprüft, ob Statine auch Isoprenylation Gamma-Untereinheiten von trimeren G-Proteinen verringern und sich daher auf beta-adrenergic Signalisierung und Regulierung der Kraft in der kardialen Myozyten. Neonatalen Ratte kardialen Myozyten (NRCM) wurden mit Atorvastatin (0.1-10 Mikromol/l; 12-48 h) behandelt und untersucht für Fehlfunktion Guanylatcyclase Regulierung von G-Protein Alpha-(Galpha), Beta-(Gbeta), und Gamma-(Ggamma) Untereinheiten und cAMP-Akkumulation. Manipulierte Herzgewebe (EHT) von NRCM wurde verwendet, um die kontraktilen Konsequenzen zu bewerten. Atorvastatin behandelten NRCM, erschien eine zweite Band des Ggamma3 mit ein deutlich geringeres Molekulargewicht in Zytosol und Partikel Fraktionen, die abwesend war in Fahrzeug-behandelten NRCM, aber auch nach GGTI-298, ein GGPS1-Transferase-Hemmer gesehen. Parallel Gbeta aus dem Zytosol und zelluläre Gesamtgehalt an Galphas wurde reduziert. In Atorvastatin behandelten NRCM war die Erhöhung der Lager Wirkung Isoprenalin reduziert. Ebenso wurde die positive Inotrope Wirkung Isoprenalin desensibilisiert und nach der Behandlung mit Atorvastatin reduziert. Die Auswirkungen von Atorvastatin wurden von Mevalonat und/oder GGPS1 Diphosphate, aber nicht von Farnesyl Diphosphate oder Squalen abgeschafft. Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass dass Atorvastatin NRCM beta-adrenergic Stimulation durch einen Mechanismus desensibilisiert, die reduzierten Isoprenylation Ggamma und nachfolgende Ermäßigungen in den zellularen Inhalt des Galphas beinhaltet.

Elektrische Kopplung Von Kardialen Muskelfaser Zelle Blätter Zum Herzen

Circulation Research. Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16543504

Manipulierte Herz Gewebe Transplantate Systolische Und Diastolische Funktion in Infarcted Rattenherzen Verbessern

Nature Medicine. Apr, 2006  |  Pubmed ID: 16582915

Das Konzept der Regeneration von Kranken Myokard durch Implantation von Gewebe-Engineering Herzmuskel ist faszinierend, aber überzeugend, dass Beweis fehlt, dass Herz Gewebe generiert werden können, in einer Größe und mit kontraktilen Eigenschaften, die erhebliche, andernfalls Herzen unterstützen würde. Wir haben hier große (Dicke/Durchmesser, 1-4 mm/15 mm), schaffende Kraft entwickelt Herzgewebe von neonatalen Ratte Herzzellen. Manipulierte Herzgewebe bildeten Dicke Herzmuskel Schichten wenn auf myokardiale Infarkte im Immunsystem unterdrückt Ratten implantiert. Als ausgewerteten 28d entwickelt, später zeigte Herzgewebe unverzögerten elektrische Kopplung an native Myokard ohne Nachweis der Arrhythmie Induktion. Darüber hinaus entwickelt Herzgewebe verhindert weitere Dilatation, induzierte systolische Wand Verdickung der infarcted myokardialen Segmente und gebrochene Bereich Verkürzung der infarcted Herzen im Vergleich zu Kontrollen (Schein-Betrieb und noncontractile Konstrukte) verbessert. Daher bietet unsere Studie Hinweise darauf, dass große KONTRAKTILER Herzgewebe Transplantate in-vitro-konstruiert werden können, nach der Implantation überleben können und kontraktilen Funktion der infarcted Herzen unterstützen können.

Herz-Muskel-Technik: Ein Update Auf Herzmuskel-Ersatz-Therapie

Cardiovascular Research. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16697358

Herzmuskel-Ingenieur soll funktionale Myokard um kranken Herzen und kardiale Modellentwicklung, Physiologie und in-vitro-Krankheit zu reparieren. Mehrere Technologien wurden in den letzten 10 Jahren um funktionale Myokard zu erstellen. Obwohl keines der derzeit BeschΣftigten Technologien eine perfekte Übereinstimmung von natürlichen Herzmuskel ergibt, kann davon ausgegangen werden, dass menschliche Herz-Muskel-Entsprechungen nach der Feinabstimmung der aktuell bestehende Tissue-engineering Konzepte zur Verfügung stehen werden. Diese Auswertung bietet ein Update über den Stand der Herzmuskulatur Engineering und seine Verwendung bei kardialen Regeneration. Wir besprechen die Anwendung von Stammzellen, die die Zuweisung von autologen Zellen Material, einschließlich transgene Technologien, die Gewebestruktur und in-vivo-Verteilung, sowie Vaskularisierung Konzepte verbessern können. Wir berühren auch die rechtlichen und wirtschaftlichen Aspekte, die berücksichtigt werden müssen, bevor manipulierte Myokard schließlich bei Patienten angewendet werden kann und diskutieren, die einen potenziellen Empfänger sein kann.

Rolle Von Calcineurin Und Protein Phosphatase-2A Bei Der Regulierung Der Phosphatase-Inhibitor-1 in Kardialen Myozyten

Biochemical and Biophysical Research Communications. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16774736

Inhibitor 1 (I-1) ist ein Protein-Inhibitor der Protein Phosphatase 1 (PP1), die vorherrschende Ser/Thr-Phosphatase im Herzen. Non-phosphoryliert ich-1 ist inaktiv, während-1 durch Proteinkinase A (PKA) bei Thr35 phosphoryliert ist ein potenter Inhibitor PP1. Die Phosphatasen, die dephosphorylate 1Thr35 und somit deaktivieren ich-1 im Herzen werden nicht festgelegt. Hier Pleuramesotheliom wir ich-1 in neonatalen Ratte kardialen Myozyten mit rekombinanten Adenovirus und zielstrebig Phosphorylierung von-1, und eine der wichtigsten vorbei, die Proteine der PKA/PP1 im Herzen, Phospholamban (PLB), von westlichen mit Phospho-spezifische Antikörper Fleck. Inkubation mit der Calcineurin-Inhibitor-Cyclosporin A oder Okadainsäure, verwendet in einer Konzentration, die bevorzugt Hemmung Phosphatase 2A (PP2A), deutlich erhöht 1Thr35 (ca. 2-bis 6-fold) und PLB Ser16 Phosphorylierung (etwa 2-fold). Die Ergebnisse zeigen, dass Calcineurin und PP2A handeln, um eine niedrige basale phosphorylierten (aktiv) ich-1 in lebenden kardialen Myozyten beizubehalten. Calcineurin kann ein Nebensprechen zwischen Kalzium und Lager-abhängige Wege darstellen.

Die MLCK-vermittelte Alpha1-adrenergene Inotrope Wirkung in Atrial Herzmuskel Ist Negativ Moduliert Durch Das PKCepsilon Zu Signalisieren

British Journal of Pharmacology. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16783412

Die vorliegende Studie untersucht die Rolle der Myosin-Leichtketten-Kinase (MLCK), PKC-Isoenzyme und Inosit 1,4,5-Trisphosphate (IP(3))-Rezeptor an die positiv inotrope Wirkung Alpha (1)-adrenerge Stimulation in atrial Herzmuskel. Wir Maßen Inotrope Wirkung von Phenylephrin (0.3-300 MicroM) in isolierten linken atrial Vorbereitungen (1 Hz, 37 Grad C, 1,8 mM Ca(2+), 0,3 MicroM Nadolol) männlich 8 Wochen FVB Mäuse (n = 200). Phenylephrin erhöhte Konzentration in Abhängigkeit Kraft der Kontraktion von 1.5+/-0.1 zu 2.8+/-0.1 mN (Mittelwert +/-s.e.m., n = 42), die erhöhte MLC-2a-Phosphorylierung an Serin 21 und 22 von 67 % und Translokation PKCepsilon aber nicht PKCalpha auf Membrane zugeordnet war (+ 30 %) und Myofilament (+ 50 %) Brüche.MLCK Hemmung mit ML-7 oder Wortmannin verschoben Recht-Konzentration-Wirkungs-Kurve von Phenylephrin, reduzieren ihre Inotrope Wirkung bei 10 MicroM von 73 bis 81 % bzw.. Die zusammengesetzte KIE1-1 (500 nM), ein intrazellulär PKCepsilon Translokation Inhibitor Peptid, verhindert PKCepsilon Translokation und erweitert die maximale Inotrope Wirkung von Phenylephrin um 40 %. Im Gegensatz dazu Hemmung der Ca(2+)-abhängige PKC Translokation (KIC1-1, 500 nM) hatte keine Wirkung. Chelerythrine, ein PKC-Hemmer, verringerte basale Kraft ohne die Inotrope Wirkung von Phenylephrin. Der IP(3)-Rezeptor-Blocker 2-APB (2 bis 20 MicroM) Konzentration in Abhängigkeit verringert basale Kraft, aber hatte keine Auswirkungen auf die Konzentration-Wirkungs-Kurve von Phenylephrin. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung der MLCK für die positiv inotrope Wirkung der Alpha (1) erforderlich ist-adrenerge Stimulation, die Ca(2+)-unabhängige PKCepsilon moduliert negativ dieser Effekt, und dass PKCalpha und IP(3)-Rezeptor-Aktivierung ist nicht beteiligt.

Optimierung Entwickelt Herzgewebe Für Therapeutische Anwendungen Als Surrogat Herzmuskel

Circulation. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16820649

Herzgewebe Ingenieur soll Herzmuskel zur kardialen Regeneration. Hier wir die Hypothese, dass manipulierte Herzgewebe (EHT) mithilfe von gemischten Herz Zelle Bevölkerungen, Kultur in definierten serumfreie und Matrigel-freien Bedingungen verbessert werden kann und die Verschmelzung von Einzel-Einheit EHTs zum Multi-Unit Herzmuskel Surrogate.

Molekulare Determinanten Der Veränderten Ca2 + Handhabung in Menschlichen Chronischen Vorhofflimmern

Circulation. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16894034

Abnorme Ca2 + Handhabung kann zu gestörter Vorhofflimmern Kontraktilität und Arrhythmogenesis im menschlichen chronischen Vorhofflimmern (cAF) beitragen. Hier bewerten wir die Phosphorylierung Ebenen wichtige Proteine verändert Ca2 + Handling und Kontraktilität bei cAF-Patienten.

Hochdosis-Methotrexat in Pädiatrischen Akute Lymphoblastische Leukämie: Auswirkungen Von ABCC2-Polymorphismen Auf Plasmakonzentrationen

Clinical Pharmacology and Therapeutics. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17112803

Adenosintriphosphat bindende Kassette (ABC) Klasse Transporter ABCC2 (PPS2 [erfolgt mit breiter Widerstand standen Protein 2] oder cMOAT [Halbtransportern multispecific organic Anion Transporter]) engagiert sich im zellulären nach außen Transport- und Beseitigung von Methotrexat. Wir die Hypothese, dass gemeinsame genetische Variationen auf die Variabilität der Hochdosis-Methotrexat Pharmakokinetik beitragen können.

Die 2988G > Einem Polymorphismus Beeinflusst Spleißen Von Einer CYP2D6-Minigene

Clinical Pharmacology and Therapeutics. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17112815

Reduziert KONTRAKTILER Reaktion Auf Alpha1-adrenergen Stimulation in Atrien Von Mäusen Mit Chronischen Kardialen Calmodulin-Kinase-II-Hemmung

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Mar, 2007  |  Pubmed ID: 17292391

Die nachhaltige positive Inotrope Wirkung von Alpha-Adrenozeptor-Agonisten im Herzen ist verbunden mit einem kleinen Anstieg der intrazellulären Ca(2+) Transienten zusammen mit eine größere Sensibilisierung des Myofilaments zu Ca(2+). Die multifunktionale Ca(2+) und Calmodulin-abhängige Proteinkinase könnten II (CaMKII) zu diesem Zweck entweder durch Einwirkung auf die Ca(2+) Version (Ryanodin-Rezeptor) oder durch einen Aufnahme-Mechanismus (via Phospholamban [PLB] und SR Ca(2+) ATPase) beitragen. Hier untersuchten wir die Rolle der CaMKII an die positiv inotrope Wirkung der Alpha-Adrenozeptor-Agonist Phenylephrin in linken Vorhöfe isoliert von einer genetischen Mäusemodell der kardialen CaMKII Hemmung (AC3-ich). Im Vergleich zu Atrien von Wildtyp (WT) oder AC3-C (Rührei Peptid), AC3-ich Vorhöfe zeigte die folgenden Abweichungen. PLB Phosphorylierung an Thr17, ein bekannter CaMKII Ziel war deutlich niedriger (ca. 20 %). Post-Rest (30 s, 1 Hz, 37 Grad C) Potenzierung von Gewalt war abwesend (AC3-C, 190 % pre-rest Amplitude). Basale Kraft war ungefähr 20 % niedriger bei 1,8 mM Ca(2+), aber normal in hoher Konzentration in Ca(2+) (> 4,5 mM). Die maximale positive Inotrope Wirkung der Phenylephrin, die bei niedrigen Frequenzen in WT und AC3-C Vorhöfe stärker ausgeprägt war, verlor seine Frequenz-Abhängigkeit (1 Hz bis 8 Hz). Also, die Wirkung von Phenylephrin reduzierte sich um ca. 50 % bei 1 Hz, sondern war normal bei 8 Hz. Alle drei Gruppen zeigte eine negative Kraft-Frequenz-Verhältnis, und Unterschied sich nicht in die frequenzabhängige Beschleunigung der Entspannung. Unsere Daten zeigen eine Rolle von CaMKII in post-rest Potenzierung und die positiv inotrope Wirkung der alpha-adrenergic Stimulation bei niedrigen Frequenzen.

Verordnung Der Kardialen CAMP-Synthese Und Kontraktilität Von Nukleosid Diphosphat Kinase B/G Beta Gamma Dimer Proteinkomplexe

Circulation Research. Apr, 2007  |  Pubmed ID: 17363702

Heterotrimeric G-Proteine sind zentrale Regulatoren der myokardialen Kontraktilität. Neben der Rezeptor-induzierte BIP/GTP Exchange können G Protein alpha-Untereinheiten durch ein Phosphat-Übertragung über ein Plasmamembran-assoziierten Komplex von Nukleosid Diphosphat Kinase B (NDPK B) und G-Protein-Betagamma-Dimer (Gbetagamma) aktiviert werden. Um die physiologische Rolle des diese Phosphat-Übertragung in den Cardiomyocytes zu untersuchen, haben wir eine Gbeta1gamma2-Dimer, die einen einzigen Aminosäure-Austausch mit den Zeitstempeln phosphorylierten His-266 in der beta1-Untereinheit (Gbeta1H266Lgamma2) generiert. Rekombinant ausgedrückt Gbeta1H266Lgamma2 wurden integriert in Heterotrimeres G Proteine in Ratte Cardiomyocytes waren aber einen Mangel an fortgeschrittene Gbeta Phosphorylierung. Im Vergleich zu Wildtyp Gbeta1gamma2 (Gbeta1WTgamma2), eine Überexpression von Gbeta1H266Lgamma2 unterdrückt basale cAMP-Bildung bis zu 55 %. Eine ähnliche Abnahme der basale cAMP Produktion aufgetreten ist, als die Bildung von komplexen NDPK B/Gbetagamma von SiRNA-vermittelte NDPK B Niederschlag abgeschwächt wurde. Im Erwachsenen Ratte Cardiomyocytes Gbeta1H266Lgamma2 zum Ausdruck zu bringen wurde die basale Kontraktilität um ca. 50 % unterdrückt die Korrelation zu in ähnlicher Weise reduziert cAMP Basalebenen und reduziert Ser16-Phosphorylierung von Phospholamban. In Anwesenheit der Beta-Adrenozeptor waren Agonist Isoproterenol, die gesamte cAMP Bildung und Kontraktilität deutlich niedriger in Gbeta1H266Lgamma2 als in den Gbeta1WTgamma2 Ausdruck Cardiomyocytes. Jedoch war die Relative Isoproterenol-induzierte erhöhte sich von Gbeta1H266Lgamma2 nicht betroffen. Wir schließen, dass die Rezeptor-unabhängige Aktivierung von G-Proteinen über NDPK B/Gbetagamma-komplexe der Mittelstufe Phosphorylierung von G-Protein-Beta-Untereinheiten in His-266 erfordert. Unsere Ergebnisse markieren die Histidin-Kinase-Aktivität von NDPK B für Gbeta und ihren Beitrag der Rezeptor-unabhängige-Verordnung der cAMP-Synthese und Kontraktilität in den intakten Cardiomyocytes zu demonstrieren.

Embryonale Stammzellen Für Herzmuskel Engineering

Trends in Cardiovascular Medicine. May, 2007  |  Pubmed ID: 17482096

Das Ziel von Herzgewebe Engineering ist eine doppelte: (1) zu dreidimensionalen Herzgewebe, die Funktion der kranken Herzen wiederherzustellen und (2) verbesserte Prüfständen für Ziel-Validierung und Stoff-Screening zu entwickeln. Beide Konzepte sind erfolgreich erprobt von mehreren Gruppen mit unreifen primäre Herzzellen, aber diese Zellen sind im wesentlichen postmitotischen, entgegensteht, klinische und umfangreiche in-vitro-Anwendungen. Identifizierung der Quelle erneuerbarer Zelle ist daher eines der wichtigsten Ziele im Bereich. Embryonale Stammzellen (ES) sind attraktive Kandidaten, weil sie in großen Mengen weitergegeben werden können, haben eine robuste Kapazität in kardialen Myozyten differenzieren und Menschen entnommen werden können. Klassische Isolierung von ES-Zellen aus der inneren Zelle Masse Zerstörung des jeweiligen Embryos zugeordnet ist. Daher werden alternative Technologien zum Generieren von Stammzelllinien mit Zelleigenschaften ES unweigerlich bezeichnet. Diesen Bericht erläutert die Nützlichkeit von ES-Zellen im Herzgewebe Engineering und alternative, Embryo-schonende Technologien ES Zellen abgeleitet werden.

Reproduzierbarkeit Der Transösophageal Echokardiographie Bei Kleinen Tieren Mit Klinischen Ausrüstung

Coronary Artery Disease. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17496492

Transösophageal Echokardiographie ist beschäftigt, linken Ventrikels Dimensionen und Funktionen bei kleinen Tieren zu beurteilen. Ziel dieser Studie war die Grenzen der transösophageal Echokardiographie in einem häufig verwendeten Wistar-Rattenmodell zu identifizieren, indem die Beurteilung Intraobserver-Variabilität, interobserver-Variabilität und tägliche Variabilität der Prüfungen, die Registrierungen und Messungen.

Verminderte Phosphorylierung Ebenen Der Kardialen Myosin-Bindung Protein-C in Menschlichen Und Experimentelle Herzinsuffizienz

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Aug, 2007  |  Pubmed ID: 17560599

Kardialen Myosin-Bindung Protein-C (cMyBP-C) ist ein wichtiger Regulator der kardialen Kontraktilität und die Phosphorylierung von PKA ist ein Mechanismus, der zu erhöhten Herzzeitvolumen in Reaktion auf beta-adrenergic Stimulation beiträgt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Herzinsuffizienz cMyBP-C Phosphorylierung ändert. Die vorliegende Studie bestimmt die Höhe der phosphorylierten cMyBP-C in Ermangelung menschliche Herzen und ein eckzahn Modell der Tempo-induzierte Herzinsuffizienz. Ein Polyklonaler Antikörper gegen das Ortsbild wichtigen Phosphorylierung des cMyBP-C gerichtet, (Ser-282) generiert wurde und seine Besonderheit von PKA Phosphorylierung mit Isoprenalin in Cardiomyocytes und Langendorff-perfused Maus Herzen bestätigt wurde. Links ventrikulären Myokard Gewebe aus (i) Patienten mit terminal Herzinsuffizienz (hHF; n = 12) und nonfailing Spender-Herzen (hNF; n = 6) und (Ii) Hunde mit schnellen Tempo-induziert terminaler Herzinsuffizienz (dHF; n = 10) und Schein-betrieben Kontrollen (dNF; n = 10) dienten zur Quantifizierung der insgesamt cMyBP-C und Phospho-cMyBP-C durch Westliches Beflecken. CMyBP-C Gesamtprotein Ebenen waren in hHF und hNF sowie wie dHF und dNF. Im Gegensatz dazu waren das Verhältnis von Phospho-cMyBP-C-Gesamt-cMyBP-C-Ebenen > 50 % reduziert in hHF und > 40 % reduziert in dHF. Zusammenfassend lässt sich sagen sind cMyBP-C Phosphorylierung Ebenen in menschlichen und experimentelle Herzinsuffizienz deutlich verringert. So könnte die kompromittierte kontraktilen Funktion des Herzens versagt auf reduzierten cMyBP-C-Phosphorylierung Ebenen teilweise zurückzuführen sein.

Adenovirus-geliefert Kurze Haarnadel-RNA, Die Ausrichtung Von PKCalpha Verbessert Die Kontraktilen Funktion Im Rekonstituierten Herzgewebe

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Sep, 2007  |  Pubmed ID: 17628588

PKCalpha hat sich ein negativer Regulator der Kontraktilität und PKCalpha gen Löschung bei Mäusen geschützt gegen Herzinsuffizienz werden gezeigt. Kleine Eingriffe (Si) RNAs gen-silencing von RNA-Interferenz (RNAi) zu vermitteln und für die PKCalpha Niederschlag in den Cardiomyocytes verwendet werden. Jedoch tendenziell Transfektion Wirkungsgrade von (Si) RNAs von Lipofektion in Primärzellen niedrig. Um diese Einschränkung zu beheben, entwickelten wir eine adenoviral Vektor (AV) fahren kurze Haarnadel (sh) RNAs gegen PKCalpha (Ad-ShPKCalpha) und sein Potenzial zu schweigen PKCalpha in neonatalen Ratte kardialen Myozyten und veränderter Herz Gewebe (EHTs), die in-vitro-funktionale Myokard ähneln ausgewertet. Ein Unsinn Codierung AV (Ad-ShNS) diente als Kontrolle. Quantitative PCR und Westliches Beflecken zeigten 90 % niedriger, PKCalpha-mRNA und 50 % niedriger PKCalpha Protein in Ad-ShPKCalpha-infizierten Zellen. EHTs wurden mit Ad-ShPKCalpha am Tag 11 infiziert und isometrische Kraft Messungen in Orgel Bäder 4 Tage später ausgesetzt. Meine zucken Spannung war > 50 % höher in Ad-ShPKCalpha im Vergleich zur Ad-ShNS-infizierten EHTs unter basalen und Ca(2+) oder Isoprenalin stimuliert Bedingungen. Zucken Sie Spannung negativ korreliert mit PKCalpha mRNA-Stufen. Zusammenfassend lässt sich sagen vermittelte AV-geliefert ShRNA hocheffiziente PKCalpha Niederschlag in kardialen Myozyten und verbesserte Kontraktilität in EHTs. Die Daten unterstützen eine Rolle des PKCalpha als einen negativen Regulator der myokardialen Kontraktilität und demonstrieren, EHTs in Verbindung mit AV-geliefert ShRNA ein nützliches Modell für die Ziel-Validierung.

Kardialen Myosin-verbindliches Protein C Ist Erforderlich Für Vollkommene Entspannung in Intakter Myocytes

Circulation Research. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17823372

Die Rolle der kardialen Myosin-verbindliches Protein C (cMyBP-C) in kardiale Kontraktion ist noch nicht vollständig gelöst. Experimentelle Ablation des cMyBP-C mit verschiedenen Mitteln führte zu inkonsistenten Änderungen Ca2 + Empfindlichkeit und erhöhter Geschwindigkeit der Kraft der hellhäutigen Vorbereitungen. Um auszuwerten, wie diese Effekte in eine intakte, lebendige Muskelfaser-Kontext integriert sind, untersuchten wir folgen der cMyBP-C-Ablation im ventrikulären Myozyten, linken Atrien aus cMyBP-C Knock-out-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp (WT) des (KO). Nach 6 Wochen ausgestellt KO Myocytes milde Hypertrophie, die mehr von 30 Wochen ausgesprochen wurde. Isolierte Zellen aus KO ausgestellt deutlich niedrigere diastolische Sarkomer Länge (SL) ohne Veränderung der diastolische Ca2 +. Der untere SL in KO wurde teilweise durch die Aktin-Myosin-ATPase Inhibitoren 2, 3-Butanedione Monoxime oder Blebbistatin, abgeschafft angibt, residual Aktin-Myosin-Interaktion in der Diastole. Die Beziehung zwischen cytosolic Ca2 + und SL zeigte, dass KO-Zellen auf niedriger Ca2 + Vertrag abzuschließen vermehrt, ohne höhere maximal, woraus sich eine kleinere Fläche des Diagramms Phase-Flugzeug zu erreichen. Sarkomer verkürzt und Ca2 + Transient wurden im KO verlängert. Isolierte KO verließ Vorhöfe zeigte eine deutliche Zunahme in Empfindlichkeit zu externen Ca2 + und, im Gegensatz zu WT, zucken Kraft bei niedrigen micromolar Ca2 + weiterentwickelt. Zusammen genommen war die wichtigste Folge des cMyBP-C Ablation einen Defekt im diastolischen Entspannung und einen kleineren Dynamikbereich Zelle Verkürzung, die wahrscheinlich aus der erhöhten Myofilament Ca2 +-Empfindlichkeit ergeben. Unsere Befunde zeigen, dass cMyBP-C-Funktionen als eine Beschränkung auf die Myosin-Aktin Interaktion bei niedrigen Ca2 + und kurze SL vollkommene Entspannung während der Diastole ermöglichen.

Entwicklung Einer Biologischen Ventrikuläre Leistet Gerät: Vorläufige Daten Aus Einem Kleinen Tier-Modell

Circulation. Sep, 2007  |  Pubmed ID: 17846298

Manipulierte Herzgewebe (EHT) kann aus Cardiomyocytes und Proteine der extrazellulären Matrix generiert und lokalen Muskel Herzfehler in-vivo Reparatur verwendet werden. Hier wir die Hypothese, dass Beutel-wie Herz-Muskel-Konstrukte mithilfe einer neuartigen EHT-Gießtechnologie generiert und als Herz umfassende kardiale Transplantate in-vivo angewendet werden können.

Langfristige Beta-adrenergic Stimulation Führt Zur Heraufregulation Des Protein-Phosphatase-Inhibitor-1 Im Herzen

European Journal of Heart Failure. Nov, 2007  |  Pubmed ID: 17921049

Desensibilisierung von der Beta-Adrenozeptor/cAMP/PKA-Stoffwechselweg ist ein Markenzeichen der Herzinsuffizienz. Inhibitor-1 (I-1) fungiert als bedingte Verstärker beta-adrenergic Signalling flussabwärts von PKA durch die Hemmung des Typ-1-Phosphatasen in Form PKA phosphoryliert. -1 Ist Downregulated in Ermangelung Herzen und trägt somit vermutlich zu beta-adrenergic Desensibilisierung. Um zu testen ob-1 Heraufregulation eine Folge der übermäßigen adrenerge einfahren Herzinsuffizienz ist Ratten behandelt wurden, über Minipumps mit Isoprenalin 2,4 mg/kg/Tag (ISO) oder 0,9 % NaCl für 4 Tage. Wie erwartet, chronische ISO Herz-zu-Gewicht-Verhältnis um rund 40 % erhöht und die Inotrope Reaktion auf akute ISO in papilläre Muskeln um ca. 50 % abgeschafft. In den ISO-behandelten Herzen wurden-1-mRNA und Protein-Ebene bzw. um 30 % bzw. 54 % gesenkt. Dies ging einher mit verringerter Phospholamban Phosphorylierung (-40 %), eine nachgeschaltete Ziel-1- und eine Verringerung der 45Ca2 + Aufnahme (-54 %) in der Membran Vesikel. Insbesondere Phospholamban Phosphorylierung korreliert signifikant mit-1 Protein-Ebene, die eine kausale Beziehung. Wir schließen daraus, dass ich-1 Heraufregulation in Herzinsuffizienz ist wahrscheinlich eine Folge des erhöhten sympathischen adrenergen Laufwerks und Desensibilisierung der beta-adrenergic signalisierende Kaskade beteiligt.

Kardiale Tissue-Engineering: Eine Klinische Perspektive

Future Cardiology. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 21526914

Manipulierte Myokard kann zur myokardialen Defekte zu reparieren. Zwar nicht klinisch nachgewiesen geltende noch, erste Studien bei Nagern die Machbarkeit der Tissue-engineering basierend myokardialen Reparatur in-vivo. Damit restaurativen Behandlung zu funktionalen Behandlungsform entwickeln haben Gewebe Ingenieure, menschlichen Myokard von ausreichender Größe und mit relevanten kontraktilen Funktion zu ersetzen/myokardialen Mängel Reparatur zu generieren. Dies erfordert eine skalierbare und idealerweise autologe Cardiomyocyte Quelle sowie die Entwicklung von Strategien zur Überwindung der Größenbeschränkungen. Wir weitere Adresse zentrale Themen im Zusammenhang mit der Zuweisung von geeigneten Humanzellen für myokardiale Tissue-Engineering und die Übersetzung des heutigen myokardialen Tissue-engineering-Konzepte in präklinische sowie klinische Studien zu diskutieren.

Schilddrüsenhormon Reguliert Entwicklungsstörungen Titin Isoform Übergänge über Die Phosphatidylinositol-3-Kinase / AKT-Signalweg

Circulation Research. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18096819

Titins, riesigen Sarkomer Proteine mit großen Maschinen-/Signalisierung-Funktionen werden in 2 Haupt-Isoform-Klassen im Säugetier-Herzen ausgedrückt: N2B (3000 kDa) und N2BA (> 3200 kDa). Ein dramatische Isoform-Switch tritt während der kardialen Entwicklung von fetalen N2BA Titin (3700 kDa) vor der Geburt zu einer Mischung aus kleineren N2BA/N2B-Isoformen postnatal gefunden ausgedrückt; Erwachsene Rattenherzen haben fast ausschließlich N2B Titin. Der Isoform-Schalter, der in menschlichen Herzinsuffizienz rückgängig gemacht werden kann, ändert myokardiale Distensibility und Mechanosignaling. Hier haben wir Faktoren regulieren diese Befehlszeilenoption verwenden, als Modellsystem, primäre Cardiomyocyte Kulturen vorbereitet aus embryonalen Ratten festgestellt. In der standard-Kultur den Mittelwert N2B Prozentsatz zunächst betrug 14 % und stieg um rund 60 % innerhalb von 1 Woche, ähnlich der in-vivo wechseln. Titin Isoform Übergang war unabhängig von Endothelin-1-induzierte Muskelfaser Hypertrophie und wurde von Tempo, kontraktilen Verhaftung oder Zelle Strecke nicht geändert; Es war jedoch bescheiden beeinträchtigt durch eine Verringerung der Substrat-Steifigkeit und stark abhängig von der Serum-Komponenten. Angiotensin II befördert deutlich den Übergang. Der mittlere N2B-Anteil in 1 Wochen alten Kulturen gelöscht 20 % bis 25 % in Hormon-reduzierter Mittel, aber Zusatz von 3,5, 3'-Triiodo-l-Thyronine (T3) fast wiederhergestellt des Anteils an, die in der Norm Kultur gefunden. Dieser T3-Effekt wurde nicht durch Bisphenol A, einen spezifischen Hemmer des klassischen genomische Signalweges T3-Aktion verhindert. Dagegen konnte der Titin-Schalter von der Phosphatidylinositol-3-Kinase-Hemmer LY294002, stecken die innerhalb von Stunden ist der Anteil der N2B mRNA Transkripte zurückgegangen und unterdrückt einen rapider T3-induzierten Anstieg Akt Phosphorylierung. Auch verstärkte Angiotensin II, aber nicht Endothelin-1 oder Zelle Strecke, Akt Phosphorylierung. Daher, obwohl Matrix Steifigkeit Entwicklungsstörungen Titin Isoform Übergänge moduliert, sind diese Übergänge hauptsächlich geregelt durch Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt-abhängigen Signalisierung ausgelöst vor allem durch T3 über ein rasches Handeln-Bahn.

Hemmung Der Aldehyd-Dehydrogenase Typ 2 Dämpft Vasodilatory Aktion Von Nitroglyzerin in Menschlichen Adern

FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18272654

Neuere Studien legen nahe, dass die mitochondriale Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) 2 vaskuläre Bioactivation von Nitroglyzerin (GTN) beteiligt ist. Allerdings wurde weder Ausdruck des ALDH2 noch seine funktionale Rolle bei GTN Bioactivation für die Hauptdroge Ziel beim Menschen, nämlich Kapazitiv Schiffe berichtet. Wir untersuchten, ob ALDH2 in menschlichen Adern ausgedrückt wird und ob die Hemmung des Enzyms Nitroglyzerin Effekte in diesen Behältern dämpft. Wir entschlossen Ausdruck des ALDH2 und Dehydrogenase-Aktivität in menschlichen Adern durch Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion, Westliches Beflecken und Immunfluoreszenz-Mikroskopie. In-vitro-Kontraktion Experimente wurden in der Anwesenheit oder Abwesenheit der ALDH-Inhibitoren Chloralhydrat, Cyanamid und Ethoxycyclopropanol durchgeführt. Konzentrations wurden für die Alpha-Agonisten Phenylephrin, Nitroglyzerin und die direkte bestimmt keine Spender Diethylamin NONOate (DEA-NONOate). ALDH2 Ausdruck beschränkte sich weitgehend auf glatten Muskelzellen durch konfokale Immunofluoreszenz-Mikroskopie bestimmt. Kontraktilen Antworten auf Phenylephrin waren unberührt von allen ALDH-Hemmer getestet. Im klaren Gegensatz, die ALDH-Inhibitoren deutlich verringert die Wirksamkeit von Nitroglyzerin ca. 1 Größenordnung (P < oder = 0,01). Weder der Hemmnisse beeinträchtigt der Wirksamkeit von den direkten keine Spender DEA-NONOate, die unspezifische Effekte auf die Nr. signalisierende Kaskade ausgeschlossen. In menschlichen Kapazitiv Schiffe ist ALDH2 ein Schlüsselenzym in der Biotransformation von den häufig verwendeten Antianginal Drogen Nitroglyzerin.

ATP Verbindliche Kassette Transporter in Menschlichen Herzinsuffizienz

Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. May, 2008  |  Pubmed ID: 18392808

Adenosintriphosphat bindende Kassette (ABC)-Transporter sind Energie-abhängige Transport von Substraten durch biologische Membranen beteiligt. Wir Hypothese, dass ihren Ausdruck geändert wird, während menschliche Herzinsuffizienz, pathophysiologische Grundlage vorgeschlagen. Messenger-Ribonukleinsäure-Quantifizierung der alle bekannten ABC-Transporter ergab mehrere Änderungen im ABC-Transporter-Ausdruck Fehlzeit (New York Heart Association-Klassifikation III-IV) im Vergleich zu nonfailing Steuerelemente in Herzen der Menschen. Dazu gehören ein Verlust von ABCC7 Chlorid-Kanäle und eine erhöhte Expression von K(ATP) Kanal regulatorischen Untereinheiten ABCC8. Darüber hinaus äußerten ABCG2, ein Efflux-Pumpe für Xenobiotica/Drogen, viel höherer Ebenen in Ermangelung Herzen im Vergleich zu nonfailing Herzen. ABCG2 fand im kardialen kapilläre Endothelzellen und Cardiomyocytes. Experimente in den Zellen, die mit menschlichen ABCG2 stabil transfected ergab, dass die Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Gamma Agonisten Rosiglitazon wurde von ABCG2 transportiert, sondern auch den Export von der prototypischen ABCG2 Substrat Pheophorbide A (IC (50) 25 MicroM) gehemmt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass geänderte ABC-Transporter-Ausdruck in Ermangelung Herzen möglicherweise zur Beeinträchtigung Kanal Leitwert trägt oder die kardiale Disposition von Drogen beeinträchtigen.

Beta-adrenergic Signalisierung Im Herzen Scheitern-anzupassen Oder Sterben

Nature Medicine. May, 2008  |  Pubmed ID: 18463653

Die Langsame Kraft-Antwort in Vorhof- Und Ventrikulären Myokard Aus Menschlichen Herzen Zu Dehnen: Funktionelle Relevanz Und Subzellulare Mechanismen

Progress in Biophysics and Molecular Biology. Jun-Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18466959

Mechanischer Belastung ist ein wichtiger Regulator der Herz-Kraft. Dehnung menschlichen Vorhofflimmern und ventrikuläre Trabeculae löste eine biphasische Kraft Steigerung: eine sofortige Steigerung (Frank-Starling-Mechanismus) gefolgt von einem weiteren langsamen Anstieg (langsames Ansprechen des Kraft, SFR). Ventrikel, die SFR wurde unabhängig von AT-ET-Rezeptor-Antagonismus, durch Hemmung von Protein-Kinase-C, PU-3-Kinase und NO-Synthase, aber abgeschwächt durch Hemmung der Na + / H +-(NHE) und Na + / Ca2 + Austausch (NCX). Im Atrium beeinflusst jedoch NHE- weder NCX-Hemmung der SFR. Strecke löste eine große NHE-abhängige [Na +] ich in Ventrikel erhöhen, aber nur ein kleines, NHE-unabhängige [Na +] ich im Atrium zu erhöhen. Nichtselektive kation Strecke aktivierte Kanäle trugen zur Entwicklung der basalen Kraft im Atrium aber nicht Ventrikel und nicht die SFR in entweder Gewebe beteiligt waren. Interessanterweise reduziert Hemmung der an Rezeptoren oder Vorgespräch von Angiotensin II oder Endothelin-1 das Vorhofflimmern SFR. Darüber hinaus Strecken erhöhte Phosphorylierung von Vorhofflimmern Myosin-Leichtketten 2 (MLC2) und Hemmung der Myosin-Leichtketten-Kinase (MLCK) vermindert die SFR im Atrium und Ventrikel. Somit im menschlichen Herzen sowohl Vorhof- und ventrikulären Myokard weisen eine Dehnung-abhängigen SFR, die dazu dienen könnten, Herzzeitvolumen, erhöhte Arbeitsbelastung anzupassen. In Ventrikel, es ist eine robuste NHE abhängig (aber Angiotensin II und Endothelin-1-unabhängigen) [Na +] ich erhöhen, die übersetzt wird in einem [Ca2 +] i und Kraft über NCX erhöhen. Im Atrium auf der anderen Seite steigt Angiotensin-II - und Endothelin-abhängigen (aber NHE und NCX-unabhängigen) Kraft. Erhöhte Myofilament Ca2 + Empfindlichkeit durch MLCK-induzierte Phosphorylierung von MLC2 ist ein neuartiger Mechanismus, einen Beitrag zu den SFR im Atrium und Ventrikel.

Angiotensin II Und Phosphorylierung Der Myosin-Licht-Kette Tragen Zur Antwort Auf Strecke-induzierten Langsamen Kraft Im Menschlichen Atrial Herzmuskel

Cardiovascular Research. Sep, 2008  |  Pubmed ID: 18503051

Strecke ist ein wichtiger Regulator der Vorhofflimmern-Funktion. Die funktionellen Auswirkungen der Strecke auf menschliche Atrium, sind jedoch oft missverstanden. So wir Antwort auf die Strecke-induzierte Kraft im menschlichen Atrium gekennzeichnet und die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen ausgewertet.

Bisoprolol Vs. Carvedilol Bei älteren Patienten Mit Herzinsuffizienz: Logik Und Design Der Studie CIBIS-ELD

Clinical Research in Cardiology : Official Journal of the German Cardiac Society. Sep, 2008  |  Pubmed ID: 18542839

Chronischer Herzinsuffizienz (CHF) ist eine weit verbreitete Erkrankung mit schweren Lebensqualität Wertminderung und eine schlechte Prognose. Betablocker sind das Rückgrad der CHF-Therapie; Dennoch sind sie unter vorgeschriebenen und dosiert in der klinischen Praxis. Dies ist besonders deutlich bei älteren Patienten, die aufgrund der Angst vor Nebenwirkungen oder Intoleranz sein können. Betablocker wurden weitere nicht ausreichend getestet bei Patienten mit diastolischer CHF, die ist besonders häufig bei älteren Patienten. Schließlich ist die vergleichende Daten über die Nutzung der verschiedenen Betablockern bei Patienten mit CHF knapp.

Phosphatase-Inhibitor-1-defizienten Mäusen Sind Von Katecholamin-induzierte Arrhythmie Und Myokardialen Hypertrophie Geschützt

Cardiovascular Research. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18689792

Phosphatase-Inhibitor-1 (I-1) ist eine bedingte Verstärker beta-adrenergic Signalling flussabwärts von Proteinkinase A durch die Hemmung des Typ-1-Phosphatasen nur in seiner Form PKA phosphoryliert. -1 Ist Downregulated in Ermangelung Herzen und trägt somit zur beta-adrenergic Desensibilisierung. Es ist unklar, ob dieser als überwiegend negativen oder schützende Reaktion betrachtet werden sollte.

Entladen Rattenherzen In-vivo Schnelles Einen Hypertrophen Phänotyp Der Kardialen Repolarisation

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18721926

Kardiale entladen mit links ventrikulären Assist Geräte wird zunehmend zur Behandlung von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz. Entladen nachweislich systolische und diastolische Funktion zu verbessern, aber ihre Auswirkungen auf die Repolarisation des linken Ventrikels Myocytes ist nicht bekannt. Entladene Herzen zeigen ähnliche Muster der Genexpression als Herzen erhöhter hämodynamische Belastung ausgesetzt. Wir daher die Hypothese, dass kardiale entladen auch die Änderungen in Aktionspotential repliziert und zugrunde liegenden repolarizing Ionische Strömungen gefunden in Druck-Überladung Herzhypertrophie induzierte. Linken Ventrikels entladen wurde durch heterotope Herztransplantation bei syngenic männlichen Lewis-Ratten induziert. Aktionspotentiale und zugrunde liegenden K + und Ca2 +-Ströme wurden untersucht, mit ganz-Zell-Patch-Clamp-Technik. Real-Time RT-PCR wurde zur Quantifizierung der mRNA-Expression von Kv4.2, Kv4.3 und KChIP2. Entladen deutlich verlängert kardiale Aktionspotentiale und unterdrückt die Amplitude der mehrere repolarizing K + Ströme, insbesondere an die vorübergehende äußerliche K + aktuelle I(to), in epikardialem sowohl Endokard Myocytes. Die Reduzierung der I(to) wurde deutlich niedrigeren Ebenen von Kv4.2 und Kv4.3 mRNAs in epikardialem Myocytes und KChIP2-mRNA in Endokard Myocytes zugeordnet. Begleitend, wurde die L-Typ Ca2 + aktuelle im Myocytes entladen Herzens erhöht. Diese Ergebnisse zeigen, die links ventrikulären entladen induziert gemeinsam eine tief greifende Umgestaltung des kardialen Repolarisation mit Aktionspotential Verlängerung, Heraufregulation repolarizing K + Ströme und Hochregulation des L-Typ Ca2 + aktuelle. Dies weist darauf hin, dass entladen Rattenherzen in-vivo einen hypertrophen Phänotyp der kardialen Repolarisation auf die zelluläre und molekulare Ebene auszudrücken.

Aktivierung Der Negativen Regulatoren Des Biosyntheseweges Hypoxie-durch Induktion Faktor (HIF) in Menschlichen Terminaler Herzinsuffizienz

Biochemical and Biophysical Research Communications. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18782560

Hypoxie-durch Induktion Transkriptionsfaktors HIF ist früh in akuten myokardialen Ischämie beim Menschen induziert, aber es ist nicht bekannt, ob diese Aktivierung des HIF bei chronischer Herzinsuffizienz bestehen bleibt. Das HIF-System zeichnete sich im linken Ventrikel Myocardia von 18 explantierten Ermangelung Herzen und 11 nicht versagt Spender Herz von quantitativen RT-PCR und Western-Analyse. HIF-1alpha-mRNA-Stufen wurden deutlich gesenkt, während seiner natürlichen antisense-Transkript aHIF fast doppelte höher war (p < 0,01) in Ermangelung Myocardia als in Steuerelement Herzen. Darüber hinaus im Vergleich zu Spender Herz eine deutlich erhöhte Expression von HIF-3alpha, die tätig werden kann, wie ein kompetitiver Inhibitor der HIF-1/2alpha-Aktivität und PHD3, das nach Hydroxylierung Prolyl Rückstände HIF-Alpha-Untereinheiten in Richtung Proteasomal Abbau leitet, im Myokard versagt beobachtet wurde. Obwohl negative Regler der HIF gelassen wurden, bleibt die HIF-Pathway offensichtlich in menschlichen chronischer Herzinsuffizienz, aktiviert, weil Prototyp HIF Zielgene, wie ABCG2, VEGF und BNIP3, deutlich gelassen wurden.

Mechanische Entladen Des Herzens Ratte Umfasst Markierte Änderungen in Der Protein-Kinase-Phosphatase-Balance

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18848565

Mechanische Entladen der in Ermangelung von Herzen von linken Ventrikel (LV) Assist Geräte wird regelmäßig als Brücke zur Transplantation verwendet und zu symptomatische Verbesserung führen kann. Letzteres wurde verknüpft mit veränderten Phosphorylierung von kardialen regulatorischen Proteine, aber die zugrunde liegenden Mechanismen blieb unbekannt. Hier haben wir getestet, ob kardiale entladen Proteinphosphorylierung verändert durch Einwirkung auf die entsprechenden Kinase-Phosphatase-Balance. Kardiale entladen und Verringerung der LV-Masse wurden induziert durch heterotope Herztransplantation bei Ratten für zwei Wochen (n = 8). Native in-situ Hearts aus Empfänger Tiere dienten als Kontrollen (n = 8). Die stationären Protein Kinase A (PKA) und/oder Ca(2+)-Calmodulin-abhängige Protein Kinase II (CaMKII) Phosphorylierung Ebenen von Phospholamban (PLB, Ser(16) und Thr(17)) und Troponin ich (TnI, Ser(23/24)) waren sank um 40-60 % in entladen Herzen. Konsequent, in diese Herzen, die PKA-Aktivität um ca. 80 % und die Aktivität von Protein Phosphatase abgenommen wurde wurde 1 und 2A erhöht um 50 % und 90 %, beziehungsweise. Im Gegensatz dazu war CaMKII Aktivität ca. 60 % höher, die als teilweise Kompensation dienen kann. Diese Daten zeigen, dass verschiebt sich das Gleichgewicht der Kinase-Phosphatase in Richtung net Dephosphorylierung von PLB und TnI entladen. Diese Verschiebung kann auch zur Reduktion von Phosphorylierung Ebenen der kardialen Phosphoproteine in erkrankten menschlichen Herzen nach LVAD beobachtet beitragen.

Echtzeit-Myokard-Kontrast-Echokardiographie Für Die Beurteilung Der Perfusion Und Funktion Im Gesunden Und Infarcted Wistar-Ratten

Ultrasound in Medicine & Biology. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 17854980

Echtzeit-Myokard-Kontrast-Echokardiographie (MCE) ist eine nicht-invasive Perfusion imaging Methode, während technische und Auflösung Probleme seine Anwendung bei kleinen Tieren beeinträchtigen. Daher untersuchten wir die Machbarkeit der MCE im Herz-Kreislauf-Versuchsanordnungen mit gesunden und infarcted Myokard bei Ratten. 25 Männliche Wistar-Ratten wurden unter volatile Anästhesie (2,5 % Isofluran) mit hochauflösenden herkömmlichen 2-D Echokardiographie (2DE) untersucht und Echtzeit-MCE (Sonos 7.500 mit 15 MHz-Transducer, Philips Medical Systems, Andover, Massachusetts, USA) in Ansicht kurz-Achse. Kontrastmittel (SonoVue, Bracco, Mailand, Italien) war als einen Bolus in eine sublinguale Vene infundiert. Hintergrund-subtrahiert Kontrast Signalintensität (SI) wurde in sechs Ende-systolische Segmente Offline gemessen und zu einer exponentiellen Kurve (Gamma mannigfaltiger) ausgestattet. Abgeleiteten Peak SI wurde nachträglich berechnet und verglichen mit Wand-Bewegung und häufige funktionelle Messgrößen (links ventrikulären End-diastolischen Durchmesser [LVEDD], Bereich Verkürzung [AS]). Aufnahmen wurden vor und 14 Tage nach der linken vorderen absteigenden (LAD) Ligatur durchgeführt. Infarkt induzierte vordere Wand Bewegung Anomalien (WMA) bei allen Tieren (Akinetischer, 16 9 hypokinetische), erhöhte LVEDD (9.1 +/-0.6 vs. 7,9 +/-0,6 mm, p < 0,001), als (36,1 +/-10,0 vs. 59,5 +/-4,1 %, p < 0.001) reduziert und reduziert anterior segmentale SI (0,4 +/-0.4 dB Akinetischer / 1.7 +/-1,7 dB hypokinetische vs. 15,8 +/-10.9 dB preinfarct, p < 0,001 / p < 0,001). Segmentale SI in Normokinetic Segmenten blieb unverändert. Bereich gefährdet (Perfusion defekt) korreliert gut mit WMA (R = 0.838). Diese Daten bestätigt hochauflösende Echtzeit MCE als rationale Werkzeug für die Beurteilung der myokardialen Perfusion von Wistar-Ratten. Es kann daher ein nützliches Diagnosetool für in Vivo Herz-Kreislaufforschung in Kleintiere sein.

Beta-adrenergic Stimulation Und Myokardiale Funktion Im Herzen Versagt

Heart Failure Reviews. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19110970

Das sympathische Nervensystem bietet die stärkste Stimulierung der Herzfunktion, über Norepinephrin und Epinephrin und ihre postsynaptisches adrenergenen Rezeptoren herbeigeführt. Mehr als 30 Jahre nach der ersten Verwendung des Practolol bei Patienten mit Herzinsuffizienz Beta-Blocker sind jetzt die Hauptstütze der pharmakologischen Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz. Viele Aspekte von ihrem Wirkmechanismus sind gut verstanden, aber andere bleiben ungelöst. Diesen Bericht konzentriert sich auf eine Reihe von Fragen, die zu weiteren Entwicklungen auf dem Gebiet sind. Was ausmacht und was ist die Rolle des beta-adrenergic Desensibilisierung, ein Markenzeichen des Herzens versagt? Gehört diese Anpassung überwiegend positiv und sollte daher verstärkt werden, ein anderer Teil hauptsächlich abgebaut und damit ein Ziel für Antagonisten? Aus Studien in gentechnisch veränderte Mäuse, welche Schlüsse gezogen werden können die aus genetischen Untersuchungen (Pharmako)? Was sind schließlich vielversprechende Ziele stromabwärts adrenergenen Rezeptoren, die über die aktuellen Neurohumoral Blockade hinausgehen?

Behandlung Mit Atorvastatin Schützt Teilweise Das Ratte Herz Vor Schädlichen Katecholamin-Effekte

Cardiovascular Research. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19136528

Atorvastatin stumpft die Reaktion von Cardiomyocytes auf Katecholamine reduzieren Isoprenylation G-Gamma-Untereinheiten. Wir prüfen, ob Atorvastatin in-vivo ähnliche Effekte übt und das Ratte-Herz vor schädlichen Auswirkungen von Katecholaminen schützt.

Aufzeichnende Fehlfunktion Bearbeitet Als Mögliche Droge-Ziele

Nature Reviews. Drug Discovery. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19337273

Zyklischem AMP (cAMP) ist eine wichtige intrazelluläre Signalgebung Mediator. Es wird bei Säugetieren durch neun Membrane-springen und einem löslichen erschienen Adenylylzyklasen (ACs), jeweils mit unterschiedlichen Verordnung und Ausdruck Muster generiert. Obwohl viele Medikamente hemmen oder fördern AC-Aktivität durch die jeweiligen upstream G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (z.B. opioid oder beta-adrenergic-Rezeptoren), ACs selbst wurden nicht wichtige Droge-Ziele. Im letzten Jahrzehnt, die Studien über die physiologischen Funktionen von den verschiedenen Säugetier-AC-Isoformen sowie Fortschritte in der Entwicklung der Isoform-selektive AC-Inhibitoren und Aktivatoren, die vorschlagen könnte ACs nützliche Droge-Ziele. Hier besprechen wir das therapeutische Potenzial Isoform-selektive Verbindungen in verschiedenen klinischen Einstellungen, einschließlich neuropathischen Schmerzen, Neurodegenerative Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Asthma und männlichen Kontrazeption.

Eine Neue Polymorphismus in Menschlichen Calmodulin III Gen Projektträger Ist Ein Potenzieller Modifizierer-gen Für Familiäre Hypertrophe Kardiomyopathie

European Heart Journal. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19429631

Familiäre hypertrophe Kardiomyopathie (FHC) verursacht durch Mutationen in Genen Sarkomerproteine Proteine. Unvollständiger Penetranz schlägt das Vorhandensein der Modifizierer Gene. Calmodulin (CaM) könnte der Wichtigkeit die Schlüsselrolle der Ca(2+) für KONTRAKTILER Herzfunktion und Wachstum. Jede Variante, die CaM Ausdruck und/oder Funktion wirkt sich möglicherweise Auswirkungen auf FHC Expressivität.

Nonsense-mediated MRNA Decay Und Ubiquitin-Proteasom System Regeln Kardialen Myosin-Bindung Protein C Mutant Ebenen Lentiginose Mäusen

Circulation Research. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19590044

Mutationen im kardialen Myosin-verbindliches Protein (cMyBP)-Codierung MYBPC3-Gen-C sind häufige Verursacher von hypertrophen Kardiomyopathie, aber die Mechanismen, die von Mutationen nach Krankheit schwer bleiben.

Hepatozyten-Wachstumsfaktor Oder Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktor Gentransfer Maximiert Mesenchymal Stem Cell Based Myokardialen Bergung Nach Akutem Myokardinfarkt

Circulation. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19752375

Mesenchymale Stammzellen (MSC)-basierte regenerative Strategien wurden untersucht, um die Behandlung von akuten Myokardinfarkts und linken Ventrikels Funktion zu verbessern.

Atrogin-1 Und MuRF1 Regeln Kardiale MyBP-C-Level Durch Unterschiedliche Mechanismen

Cardiovascular Research. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 19850579

Familiäre hypertrophe Kardiomyopathie (FHC) verursacht häufig durch kardialen Myosin-Bindung Protein C (cMyBP-C)-Gen-Mutationen, die C-terminale abgeschnitten Mutanten führen sollte. Allerdings abgeschnittene Mutanten in myokardialem Gewebe der FHC Patienten wurden nicht erkannt und wurden durch das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) nach Gentransfer in kardialen Myozyten rasch abgebaut. Da die Vielfalt und Besonderheit des UPS-Verordnung in E3 Ubiquitin Verknüpfung liegen, untersucht wir, ob die Muskel-spezifische-E3-Verknüpfung, Atrogin-1- oder Muskel-Ring finger Protein-1 (MuRF1) vermitteln Verschlechterung der, cMyBP-C. abgeschnitten

Konstitutiv Aktive Phosphatase-Inhibitor-1 Verbessert Die Kardiale Kontraktilität Bei Jungen Mäusen Ist Aber Schädliche Nach Catecholaminergic Stress Und Mit Dem Altern

The Journal of Clinical Investigation. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20071777

Phosphatase-Inhibitor-1 (I-1) ist eine distale Verstärker-Element beta-adrenergic zu signalisieren, die wirkt, indem verhindert Dephosphorylierung von nachgeschalteten Ziele. -1 Ist Downregulated in menschlichen Versagen Herzen, während eine Überexpression von eine konstitutiv aktive mutierten Form (ich - 1C) kontraktilen Dysfunktion in Ermangelung Herzen kehrt, was darauf hindeutet, dass ich - 1 c kann ein Kandidat für die Gentherapie-Maus. Wir haben Mäuse mit Cardiomyocyte eingeschränkten Bedingungsausdruck von ich - 1C (genannt hierin dTGI - 1C-Mäuse) auf ein ich-1-Mangel-Hintergrund generiert. Junge Erwachsene dTGI - 1C Mäuse ausgestellt erhöhte kardiale Kontraktilität aber übertriebene kontraktilen Dysfunktion und ventrikuläre Dilatation auf Katecholamin-Infusion. Telemetrische ECG-Aufnahmen zeigte typische Katecholamin-induzierte ventrikulären Tachykardien und plötzlicher Tod. Doxycyclin Fütterung ausgeschaltet Ausdruck des Cardiomyocyte-eingeschränkte ich - 1C und umgekehrt alle Anomalien. Herzen von dTGI - 1 c Mäusen zeigte Hyperphosphorylation von Phospholamban und des Ryanodin-Rezeptors, und dies war verbunden mit einem Anstieg der Katecholamin-induzierte Ca2 + Funken in den isolierten Myocytes. Alter dTGI - 1C Mäuse entwickelt spontan einen Lentiginose Phänotyp. Diese Daten wurden in einer zweiten unabhängigen transgenen Maus Linie, eine in-1-Mutante, die konnte nicht phosphoryliert und damit inaktiviert durch PKC-Alpha (I-1S67A) bestätigt. Abschließend bedingter Ausdruck von ich - 1 c oder 1S67A verbessert stationären Phosphorylierung von Taste 2 Ca2 +-Regulierung sarkoplasmatischen Retikulum Enzyme. Dies war verbunden mit erhöhter kontraktilen Funktion bei jungen Tieren aber auch Arrhythmien und Kardiomyopathie nach adrenergen Stress und Altern. Diese Daten sollten in der Entwicklung neuartiger Therapien für Herzinsuffizienz betrachtet werden.

Myeloperoxidase Fungiert Als Profibrotic Vermittler Von Vorhofflimmern

Nature Medicine. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20305660

Beobachtungsstudien haben klinische und ex-Vivo-Studien eine starke Assoziation zwischen Vorhofflimmern und Entzündung etabliert. Ob eine Entzündung ist jedoch die Ursache oder die Folge von Vorhofflimmern und welche spezifischen entzündlichen Mediatoren die Vorhöfe Anfälligkeit für Vorhofflimmern erhöhen können trügerisch. Hier bieten wir experimentelle und klinische Beweise für die mechanistische Beteiligung der Myeloperoxidase (MPO), ein Häm-Enzym reichlich Neutrophilen, in der Pathophysiologie von Vorhofflimmern geäußert. MPO-defizienten Mäusen vorbehandelt mit Angiotensin II (AngII), Leukozyten-Aktivierung zeigten geringere atrial Gewebe Fülle von MPO Produkt 3-Chlorotyrosine zu provozieren, reduzierter Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen und abgestumpft Vorhofflimmern Fibrose im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. Nach rechts atriales elektrophysiologische Stimulation wurden MPO-defizienten Mäusen von Vorhofflimmern, geschützt, die rückgängig gemacht wurde, wenn die MPO wiederhergestellt wurde. Menschen mit Vorhofflimmern hatte höhere Plasmaspiegel von MPO und eine größere MPO-Belastung im rechten Vorhof Gewebe im Vergleich zu Individuen ohne Vorhofflimmern. In die Vorhöfe colocalized MPO mit deutlich erhöhten Bildung von 3-Chlorotyrosine. Unsere Daten zeigen, dass MPO eine entscheidende Voraussetzung für strukturelle Umbau des Myokard, führt zu einer erhöhten Anfälligkeit für Vorhofflimmern.

[Vernakalant: Neuartige Arrhythmischen Arzneimittel Für Die Schnelle Konvertierung Von Vorhofflimmern Zu Sinusrhythmus]

Deutsche Medizinische Wochenschrift (1946). May, 2010  |  Pubmed ID: 20446233

Vernakalant ist eine viel versprechende neuartige arrhythmischen intravenösen Drogenkonsum für die schnelle Konvertierung von Vorhofflimmern zu Sinusrhythmus. Es blockiert mehrere Ionen Ströme wichtig, kardiale Aktionspotential einschließlich IKr. Die Unterschied zu herkömmlichen arrhythmischen Medikamenten ist eine bevorzugte Wirkung auf die Vorhöfe, durch eine Hemmung der repolarizing Kalium-Ionen-Strömungen, die I(Kur), die Vorhofflimmern-spezifische ist, und I(to), vorwiegend Vorhofflimmern Repolarisation betrifft gibt es wenig Vorhofflimmern Plateau Potenzial erreicht. Außerdem blockiert Vernakalant Frequenz und Spannung-abhängigen Natrium-Ionen Ströme (I(Na)). So schnelle Aktionspotentiale in Vorhofflimmern richten sich vor allem durch Vernakalant: Dies führt zu einer Conversion-Rate zu Sinusrhythmus in etwa 50 % der jüngsten einsetzende Angriffe (weniger als 7 Tage) von Vorhofflimmern. Alter, Geschlecht, Organfunktion und begleitende Medikamente scheinen keine klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vernakalant. Die Zahl der Patienten, die in den Studien enthalten ist immer noch zu klein, um eine definitive Antwort auf seine kardiale Toxizität zu bieten. Jedoch eine nachweisliche Tendenz zur proarrhythmia und wenig Erfahrung mit dieses neue Medikament Forderungen Vorsorge sogar nachdem es offiziell genehmigt wurde.

Entwicklung Eines Medikaments Screening-Plattform Auf Basis Entwickelt Herzgewebe

Circulation Research. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20448218

Tissue-Engineering kann erweiterte in-vitro-Modelle für Drogentests und in Kombination mit den letzten induzierte pluripotente Stammzelle Technologie, Krankheit, Modellierung, aber verfügbare Techniken eignen sich für höheren Durchsatz. Ziel: Hier präsentieren wir eine neue miniaturisierte und automatisierte Methode, die auf der Grundlage entwickelt Herzgewebe (EHT).

Phosphatase-1-Inhibitor-1: Verstärker Oder Abschwächer Catecholaminergic Stress?

Basic Research in Cardiology. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20526608

Myomasp/LRRC39, Ein Herz Und Muskel-spezifische Protein Ist Eine Neuartige Komponente Der Sarkomerproteine M-Band Und Strecken Sensorik Beteiligt

Circulation Research. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20847312

Die M-Band stellt eine Transversale Struktur in der Mitte des Sarkomerproteine A-Band und stellt einen Anker für die Myosin-haltigen Dicke Filamente. Im Gegensatz zu anderen Sarkomerproteine Strukturen, z. B. Z-Scheibe, nur wenige M-Band-spezifische Proteine wurden bisher identifiziert und seine genaue Molekulare Zusammensetzung bleibt unklar.

Der Neue HNO-Spender, 1-Nitrosocyclohexyl-Acetat, Erhöht Die Kontraktilen Kraft in Normal Und β-adrenergically Desensibilisiert Ventrikulären Myozyten

Biochemical and Biophysical Research Communications. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20946877

Kontraktilen Dysfunktion und verminderte Reaktion auf β-adrenerge Agonisten sind Merkmale dafür, dass das Herz. Chemisch gespendeten Nitroxyl (HNO) verbessert die Kontraktilität in Ermangelung Herzen und somit möglicherweise therapeutisches Potenzial. Dennoch, gibt es einen Grund für pharmakologisch geeigneten Spender. In dieser Studie haben wir getestet, ob der reine und lange amtierende HNO-Spender, 1-Nitrosocyclohexyl-Acetat (NCA), Affekte KONTRAKTILER Kraft in der normalen und pathologischen ventrikulären Myozyten (VMs) ebenso wie in Herzen isoliert. VMs wurden isoliert von den Mäusen, die entweder ausgesetzt, Isoprenalin-Infusion (ISO; 30 μg/g pro Tag) oder Fahrzeug (0,9 % NaCl) für 5 Tage. Sarkomer Verkürzung und Ca2 + Transienten wurden gleichzeitig gemessen, mit dem IonOptix-System. Kraft der Kontraktion der isolierten Herzen wurde durch ein System von Langendorff-Perfusion gemessen. NCA erhöhte Spitze Sarkomer Verkürzung von + 40-200 % Konzentration-abhängigen Weise (EC50 ∼55 μM). Unterschied Wirksamkeit und Potenz sich nicht zwischen normalen und chronische ISO-VMs, trotz der Tatsache, dass Letztere eine deutlich verminderte Inotrope Reaktion auf akute β-adrenerge Stimulation mit ISO angezeigt (1 μM). NCA (60 μM) erhöhte Spitze Sarkomer Verkürzung und Ca2 + transient Amplitude von ∼200 % und ∼120 %, was Auswirkungen auf die Myofilament Ca2 + Empfindlichkeit und sarkoplasmatischen Retikulum (SR) Ca2 + Radfahren. Wichtig ist, hat NCA diastolische Ca2 + oder SR Ca2 + Inhalt, nicht beeinflusst, die schnelle Koffein Anwendung zu bewerten. NCA (45 μM), die Kraft der Kontraktion um 30 % in isolierten Herzen erhöht. Abschließend erhöht NCA KONTRAKTILER Kraft in normal und β-adrenergically desensibilisiert-VMs als auch isoliert Maus Herzen. Dieses Profil garantiert weitere Untersuchungen zu diesen HNO-Spender im Rahmen der Herzinsuffizienz.

Ist Ryanodin-Rezeptor Phosphorylierung Schlüssel Nach Kampf Oder Flucht-Reaktion Und Herzinsuffizienz?

The Journal of Clinical Investigation. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21099119

In Stresssituationen schlägt das Herz schneller und stärker. Nach Marken und Kollegen ist diese Antwort zu einem großen Teil die Folge des erleichterten Ca² + Freisetzung aus intrazellulären Ca² + Läden über Ryanodin-Rezeptor 2 (RyR2), vermutlich aufgrund der Katecholamin-induzierte Zunahme RyR2 Phosphorylierung an Serin 2808 (S2808). Wenn Katecholamin-Anregung (z. B. wie in Herzinsuffizienz auftritt) aufrecht erhalten wird, wird RyR2, Hyperphosphorylated und "undicht", was zu Arrhythmien und andere Krankheit. Diese "undichte RyR2 Hypothese" ist höchst umstritten. In dieser Ausgabe von der JCI Bericht, Muster und Kollegen über zwei neue Maus Linien mit Mutationen im S2808, die starke Nachweise für ihre Theorie zu bieten. Darüber hinaus ergab die Experimente einen Einfluss von Redox-Modifikationen des RyR2, die einige Diskrepanzen im Feld erklären kann.

MicroRNA-199b Zielt Auf Das Nukleare Kinase Dyrk1a in Einer Auto-Verstärkung-Schleife, Die Förderung Von Calcineurin/NFAT Signalisieren

Nature Cell Biology. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21102440

MicroRNAs (MiRs) sind eine Klasse von einzeln-angeschwemmte, nicht-kodierenden RNAs etwa 22 Nukleotide in der Länge. Zunehmende Beweise bringt MiRs in myokardiale Krankheitsprozesse. Hier zeigen wir, dass MiR-199b ist eine direkte Calcineurin/NFAT-Ziel-Gens, das im Ausdruck in Maus und menschlichen Herzinsuffizienz erhöht und zielt auf den Kern NFAT Kinase Dual-Spezifität Tyrosin-(Y)-Phosphorylierung reguliert Kinase 1a (Dyrk1a), bilden einen pathogenen Futtermittel-forward-Mechanismus, die Calcineurin-responsive Genexpression beeinflusst. Mutant Mäuse überexprimierenden MiR-199b oder Haploinsufficient für Dyrk1a, sind Calcineurin/NFAT Signalisierung oder Druck-Überladung und Karte Stress-induced Kardiomegalie durch reduzierte Dyrk1a Ausdruck sensibilisiert. In-vivo Hemmung der MiR-199b durch eine spezifische Antagomir normalisiert Dyrk1a Ausdruck, nukleare NFAT-Aktivität reduziert und markierte Hemmung und sogar Umkehrung der Hypertrophie und Fibrose in Mausmodelle der Herzinsuffizienz verursacht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass MicroRNAs kardiale zellulären Signal- und Genexpression beeinflussen, und MiR-199b als therapeutisches Ziel in Herzinsuffizienz hineinzuziehen.

Gemeinsame MicroRNA-Signaturen in Herzfehler Hypertrophe Und Atrophische Umbau Induziert Durch Änderungen in Der Hämodynamischen Last

PloS One. 2010  |  Pubmed ID: 21151612

Mechanische Überladung führt zu Herzhypertrophie und mechanische entladen zu kardialen Atrophie. Beide Bedingungen produzieren ähnliche transkriptionelle Änderungen, einschließlich eine Re-expression der fetalen Gene, trotz offensichtlicher Unterschiede im Phänotyp. MicroRNAs (MiRNAs) sind als übergeordneten Regler der globalen gen-Netzwerke handeln vor allem auf die translatorischen Ebene diskutiert. Hier, wir die Hypothese, dass definierte Gruppen von MiRNAs Cardiomyocyte Plastizität Antworten bestimmen können.

Das Ubiquitin-Proteasom-System Und Nonsense-mediated MRNA Decay in Hypertrophe Kardiomyopathie

Cardiovascular Research. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 19617224

Kardiomyopathien stellen eine wichtige Ursache für kardiovaskuläre Morbidität und Sterblichkeit infolge von Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod. Die meisten Formen von hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) sind familiär mit einem autosomal-dominanten Art der Vererbung. In den letzten 20 Jahren wurde die genetische Basis der Krankheit weitgehend entwirrt. HCM wird als ein Sarcomeropathy mit Mutationen im Sarkomerproteine Proteine, meist Beta-Myosin heavy Chain und kardialen Myosin-verbindliches Protein C. 'Missense'-Mutationen, häufiger im ehemaligen, stehen im Zusammenhang mit dysfunktionalen Proteine stabil in das Sarkomer integriert. "Unsinn" und Frameshift-Mutationen, häufiger bei letzterer sind abgeleitet von den Kranken-Allel zur Haploinsuffizienz von den verbleibenden gesunden Allel mit niedrigen mRNA und Protein verknüpft. Die zwei Qualitätskontrollsysteme verantwortlich für die Entfernung der betroffenen mRNAs und Proteine sind die Nonsense-mediated mRNA Decay (NMD) bzw. das Ubiquitin-Proteasom-System (USV). Diesen Bericht erläutert die klinische und genetische Aspekte der HCM und die Rolle der NMD und UPS bei der Regulierung der mutant Proteine, Beweise für die Wertminderung von UPS als pathogener Faktor, aber auch mögliche Therapien für HCM.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen Von Krebstherapien: Ein Positionspapier Der Herzinsuffizienz Association of European Society of Cardiology

European Journal of Heart Failure. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 21169385

Die Senkung der Mortalität und Morbidität bei Krebspatienten mit aktuellen Therapien erreicht repräsentieren eine große Errungenschaft. Allerdings können angesichts ihrer Wirkungsmechanismen, für viele Anti-Krebs-Agenten erhebliches Potenzial für Kardiovaskuläre Nebenwirkungen, darunter die Induktion von Herzinsuffizienz haben. Das Ausmaß dieses Problems bleibt unklar und ist nicht ohne weiteres ersichtlich aus aktuellen klinischen Studien des aufstrebenden gezielte-Agents, die im Allgemeinen unter-ältere Patienten und solche mit erheblichen Begleiterkrankungen darstellen. Das Risiko von Nebenwirkungen kann auch erhöhen, wenn neue Wirkstoffen, die häufig überleben Bahnen modulieren, in Kombination miteinander oder mit anderen herkömmlichen zytotoxischen Chemotherapeutika verwendet werden. Das Ausmaß, das Überleben, das und Wachstum Wege in der Tumor-Zelle (die wir versuchen zu hemmen) mit denen im Herz-Kreislauf-Zellen zeitgleich (die wir bewahren wollen) ist eine offene Frage, das mit der Entwicklung neuer Krebstherapien immer wichtiger werden wird, die intrazelluläre Signalwege abzielen. Es bleibt unklar, ob mögliche kardiovaskuläre Probleme aus Analysen dieser grundlegenden Signalgebung Mechanismen vorausgesagt werden können und welche präklinische Evaluierung durchgeführt werden sollten. Das Screening von Patienten, Optimierung der therapeutischen Maßnahmen, Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion während der Behandlung und das Management von Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen dürften bei Krebspatienten immer wichtiger. Diese Veröffentlichung fasst die Beratungen eines interdisziplinären Workshops, organisiert durch die Herzinsuffizienz von der European Society of Cardiology (im Mai 2009 in Brüssel stattfand), die Ärzte arbeiten in der Kardiologie und Onkologie und die Beteiligten in der grundlegenden, translational und pharmazeutischen Wissenschaft zusammengeführt.

Phosphatase-Inhibitor 1-1 in Physiologischer Und Pathologischer β-Adrenozeptor Signalisieren

Cardiovascular Research. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21354993

Kontrolle der Protein-Phosphorylierung-Dephosphorylierung Veranstaltungen erfolgt durch Regelung der Proteinkinasen und Phosphatasen. Phosphatase-Typ 1 (PP-1) bietet die Haupttätigkeit von Serin/Threonin Protein-Phosphatasen im Herzen. Inhibitor-1 (I-1) war das erste endogenen Molekül gefunden-PP-1 speziell zu hemmen. Insbesondere-1 wird durch cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA) aktiviert und die anschließende Prävention von deiner Dephosphorylierung von PP-1 bietet distale Verstärkung von β-Adrenozeptor (β-AR) signalisieren. -1 Wurde festgestellt, dass unten-geregelt und Hypo-phosphoryliert im menschlichen und experimentelle Herzinsuffizienz aber in menschlichen Vorhofflimmern, zielbewußt ich-1 in der Pathogenese von Herzinsuffizienz und Arrhythmien hyperaktiv werden. Folglich hat das therapeutische Potenzial von ich-1 in Herzinsuffizienz und Arrhythmien vor kurzem von der Erstellung und Analyse von mehreren genetischen Mausmodelle-1 behoben. Diesen Bericht fasst zusammen und erläutert diese Daten, teilweise kontroverse Themen auf ob-1 therapeutisch verstärkt werden sollte oder gehemmt und zukünftige Richtungen um besser zu verstehen, die funktionelle Rolle ich-1 in physiologischer und pathologischer β-AR Signalisierung schlägt highlights.

Titrierung Ziel Dosis Von Bisoprolol Vs. Carvedilol Bei älteren Patienten Mit Herzinsuffizienz: Die CIBIS-ELD-Studie

European Journal of Heart Failure. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21429992

Verschiedenen Betablockern mit unterschiedlichen pharmakologischen Profilen in Herzinsuffizienz zugelassen sind, doch sind sie wenig genutzt und unterdosierten. Obwohl potenziell von großen gesundheitlichen Bedeutung, ist ob ein Agent überlegen in Bezug auf Verträglichkeit und optimale Dosierung ist nicht untersucht worden. Das Ziel dieser Studie war es daher, die Verträglichkeit und klinische Effekte von zwei bewährten Betablocker bei älteren Patienten mit Herzinsuffizienz vergleichen.

Ingenieur Bioartificial Trachealtubus Gewebe Mit Hybrid Fibroblast-Mesenchymale Stammzelle Kulturen in Kollagen Hydrogele

Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21098511

Wir abzielt bieten die ersten in-vitro und in vivo Proof-of-Concept für eine neuartige Trachealtubus Tissue-engineering Technologie. Wir die Hypothese, dass Bioartificial Luftröhre (BT) aus Fibroblasten generiert werden konnte und Kollagen Hydrogele, mechanisch unterstützt durch osteogenically-induzierte mesenchymale Stammzellen Zellen (MSC) in ringförmige 3D-Hydrogel Kulturen, und ein experimentelles Modell der Ratte Luftröhre Verletzung angewendet. Röhrenförmige Gewebe wurde aus Mischungen von Ratte Fibroblasten und Kollagen in maßgeschneiderte Gussformen hergestellt. Das Gewebe war mechanisch und histologisch gekennzeichnet. Ringförmige Gewebe wurde aus Mischungen von Ratte MSCs und Kollagen und verschmolzen auf die Gewebe-Engineering Rohre Funktion als Verstärkung. Steifigkeit der biologischen Bewehrung wurde durch Induktion der Osteogeneic Differenzierung im MSCs. Osteogenic gefördert, die Differenzierung von Bewertung von Osteocalcin (OC)-Sekretion, Quantifizierung der Ablagerung von Kalzium (Ca) und mechanische Prüfung bewertet wurde. Schließlich wurde BT implantiert, um einen chirurgisch-induzierte Trachealtubus defekt zu überbrücken. Eine tubuläre Gewebestruktur setzt sich aus einem miteinander verbundenen Netzwerk der Fibroblasten dreischichtigen wurde gebaut. Gewebe-Zusammenbruch wurde durch die Platzierung von MSC-haltigen ringförmige Gewebe-Verstärkung um die tubuläre Konstrukte verhindert. Osteogenen Induktion ergab hohe OC-Sekretion, hohe Ca-Einzahlung und verbesserte Konstrukt Steifigkeit. Wenn BT implantiert wurde, nahmen Empfänger Ratten in der Lage, spontan zu atmen.

Unterscheidung Zwischen Zwei Populationen Von Inselchen-1-positiven Zellen Im Herzen Verschiedener Murinen Stämme

Stem Cells and Development. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 20942609

Ilet-1 Ausdruck identifiziert Populationen von Progenitorzellen bei embryonalen und fetalen Neugeborenen murinen Herzen, die in der Lage zu allen Linien der Herzzelle ex Vivo und in-vivo sind. Mit systematischen Immunohistochemistry, untersucht wir, ob Inselchen-1-positiven Zellen in adulten Maus Herz aus der Perspektive des ihr möglichen therapeutischen Nutzen vorhanden sind. Die Präsenz, die Lokalisierung und die Natur der Insel-1-positiven Zellen wurden bei Mäusen verschiedener Stämme, Alter und Bedingungen beurteilt. Ilet-1-positiven Zellen wurden in Maus-Herzen von postnatale Tag 1 bis zum jungen Erwachsenenalter. Abhängig von der Belastung wurden diese Zellen in 1 oder 2 Arten von Clustern lokalisiert zu Bereichen, in einem Abstand von 6-35 % der Herzen Länge von der Basis organisiert. Der erste Typ des Clusters war in allen Sorten und bestand aus Neuralleiste gewonnenen Zellen, die kardiale Ganglien gebildet. Die Anzahl der Zellen blieb stabil (wenige hundert) vom Neugeborenen bis zu erwachsen und Variationen zwischen Stämmen bezüglich ihrer langfristigen Stornoraten festgestellt wurden. Die zweite Art von Cluster war im Wesentlichen in 129SvJ oder Balb/C Stämme und die anderen Stämme getestet (C57BL/6J, C3H, SJL) fehlt. Es bestand aus Zellen auszudrücken hoch geordnete Sarkomerproteine Actin, konsistent mit ihr unter Cardiomyocyte Identität. Diese Zellen sind bei Tieren älter als 4 Monate verschwunden. Weder die Anzahl noch die Art der Insel-1-positiven Zellen variiert mit der Zeit in einem Mausmodell der dilatative Kardiomyopathie. Unsere Studien zeigen, dass Inselchen-1-positiven Zellen relativ wenige im Erwachsenen murinen Herzen sind, wird eingeschränkt und eher unzugängliche Gebiete lokalisiert und Neuralleiste und Cardiomyocyte Linien darstellen können.

Die Wirkung Von Mesenchymalen Stammzellen Osteoblasten Differenzierung Auf Die Mechanischen Eigenschaften Von Engineered Knochen-wie Gewebe

Tissue Engineering. Part A. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21548844

Mesenchymaler Stammzellen (MSCs) können Anlass zu Osteoblasten und haben daher als Zelle Quelle für Knochen-Engineering vorgeschlagen. Hier wir die Hypothese, dass MSC Osteoblasten Differenzierung und Reifung von dreidimensionalen Kulturen in Kollagen Hydrogele (Hydrogel Kultur) letztlich zu mechanisch robuste Knochen-wie Gewebe führen unterstützt werden kann. Wir verglichen zunächst die Osteoblasten Differenzierung Effizienz der MSCs mit osteoinduktiven ergänzt (β-Glyzerophosphat, Vitamin C und Dexamethason) in einem Hydrogel-Kultur und ein zweidimensionales Kultur (2D) durch die Bewertung von Surrogat-Parameter für die Osteoblasten Differenzierung, einschließlich Osteocalcin (OC) Sekretion und Ablagerung von Kalzium (Ca). Wir als nächstes konstruiert ringförmigen Knochen-wie Gewebe mit MSCs in die Hydrogel-Kulturen und beurteilt ihre mechanische (Stamm-Dehnungs-Analyse), biochemische/Molekulare (OC-Sekretion, Ca-Ablagerung und Runx2/Osterix mRNA-Stufen) und morphologische Eigenschaften von (von Kossa Färbung). OC Sekrete und Ca Ablagerungen waren signifikant höher in die Hydrogel-Kulturen als diejenigen in der 2D Kulturen besser Osteoblasten Differenzierung und Reifung in den Hydrogel-Kulturen. Kollagen Hydrogel-basierte ringförmigen Knochen-wie Gewebe bedingt mit osteoinduktiven Ergänzungen entwickelte verbesserte biomechanische Eigenschaften, einschließlich hohe Gewebe Steifigkeit und ultimative Berstdruckfestigkeit, überlegene Molekulare und biochemische Eigenschaften und morphologische Zeichen in der Regel in mineralisierten Knochen gefunden. Diese Ergebnisse können ausgenutzt werden, nicht nur zum Generieren von Bioartificial Knochen, sondern auch auf die grundlegenden Mechanismen der Knochen Physiologie zu erhellen.

Follistatin-wie 1 in Chronischer Systolische Herzinsuffizienz: Marker Des Linken Ventrikels Umbau

Circulation. Heart Failure. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21622850

Follistatin-Like-1 (FSTL1) ist eine extrazelluläre Glykoprotein in humanem Serum gefunden. Die jüngsten Arbeiten darauf hin, dass FSTL1 als Reaktion auf ischämische Verletzungen ausgeschieden wird und seine Überexpression Schutz in der Herz- und Gefäßsystem ist.

The Beat Goes On: Menschliche Herzmuskel Aus Pluripotenten Stammzellen

Circulation Research. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21700948

Terminal Differenzierung, Erweiterte Organotypische Reifung Und Modellierung Von Hypertrophe Wachstum Entwickelt Herzgewebe

Circulation Research. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21921264

Herzgewebe Technik sollten "realistisch" in-vitro-Herz-Muskel-Modelle und Surrogat Gewebes myokardialen Reparatur vorsehen. Für die jeweilige Anwendung sollte technisch Myokard Features von native Myokard, einschließlich terminal Differenzierung, organotypische Reifung und Hypertrophe Wachstum anzeigen.

Mensch Entwickelt Herzgewebe Als Vielseitiges Werkzeug in Grundlagenforschung Und Präklinische Toxikologie

PloS One. 2011  |  Pubmed ID: 22028871

Humanen embryonalen Stammzellen (hESC) Progenies halten Sie große als Ersatzzeichen für menschliche Primärzellen, besonders Versprechen, wenn Letzteres nicht wie im Fall von Cardiomyocytes verfügbar sind. Allerdings fehlen hohe Inhalte experimentelle Plattformen, mit die die Funktion der hESC-abgeleitet von Cardiomyocytes relativ physiologischen und standardisierten Bedingungen untersucht werden können. Hier beschreiben wir ein einfaches und robustes Protokoll für die Generation der Fibrin-basierte menschliche entwickelt Herzgewebe (hEHT) in einer 24-Well-Format, die mit eine nicht ausgewählte Population von differenzierten menschlichen embryonalen Stammzellen mit 30-40 % α-Actinin-positivem kardialen Myozyten. Menschliche EHTs begonnen, kohärente Kontraktionen 5-10 Tage nach Gießen, erreicht regelmäßig zeigen (mittlere 0,5 Hz) und stark (Mittelwert 100 µN) Kontraktionen für bis zu 8 Wochen. Sie angezeigt ein dichtes Netz von längs ausgerichtet, miteinander verbundenen und Kreuz-gestreift Cardiomyocytes. Spontane hEHT Kontraktionen waren durch automatische Video-optische Aufnahme analysiert und Chronotropie Antworten zu Kalzium und die β-adrenerge Agonisten Isoprenalin zeigten. Die Proarrhythmic Verbindungen E-4031, Chinidin, Procainamid, Cisaprid und Sertindole übten robuste, Konzentration-abhängige und reversible Abnahme Entspannung Geschwindigkeit und unregelmäßig schlagen bei Konzentrationen, die Ergebnisse bei hERG-Kanal-Assays zu rekapitulieren. Abschließend wird diese Studie hEHT als ein einfaches in-vitro-Modell für Herz-Forschung.

Adrenerge Spannung Zeigt Septumdefekt Hypertrophie Und Proteasom Beeinträchtigung Heterozygoten Mybpc3-bezogene Knock-in Mäusen

Journal of Muscle Research and Cell Motility. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22076249

Hypertropher Kardiomyopathie (HCM) ist gekennzeichnet durch asymmetrische Septumdefekt Hypertrophie und wird häufig verursacht durch Mutationen im MYBPC3-Gen Kodierung kardialen Myosin-verbindliches Protein C. Im Gegensatz zu Menschen, die bereits bei den heterozygoten Zustand betroffen sind, entwickeln Mausmodelle der Phänotyp vor allem bei den homozygoten Zustand. Beweise von der Zelle Kultur Arbeit vorgeschlagen, dass geänderte Proteasom-Funktion zur Pathogenese der HCM beiträgt. Hier haben wir in zwei heterozygote Mybpc3-bezogene Mausmodelle getestet, ob adrenerge Spannung eine bestimmte kardiale Phänotyp und Proteasom Dysfunktion entlarvt. Das erste Modell führt eine menschliche Mybpc3 Mutation (Het-KI), die zweite ist eine heterozygote Mybpc3 Knock Out (Het-KO). Beide Modelle waren im Vergleich zu Wildtyp (WT) Mäuse. Mäuse wurden mit einer Kombination von Isoprenalin und Phenylephrin (ISO/PE) oder NaCl für 1 Woche behandelt. Während ISO/PE mit erhöhten hinteren Wandstärke ähnliche Maße in allen Gruppen linke ventrikuläre Hypertrophie (LVH) induzierte, erhöhte er Septum Dicke nur in Het-KI und Het-KO. ISO/PE hatte keine Auswirkungen auf die Proteasomal Chymotrypsin-ähnliche Aktivität oder β5-Untereinheit Protein-Ebene in Het-KO oder Wildtyp Mäusen (WT). Im Gegensatz dazu waren beide Parameter deutlich schwächer in Het-KI und negativ korreliert mit dem Grad der LVH in Het-KI nur. Abschließend zeigte adrenerge Spannung Septumdefekt Hypertrophie in beide heterozygote Mausmodelle von HCM, aber Proteasom Dysfunktion nur von Het-KI, was eine mutierte Allel tragen und eng imitieren menschlichen HCM. Dies unterstützt die Hypothese, die an der Pathophysiologie der HCM Proteasom Wertminderung beiträgt.

Defekte Proteolytische Systeme Mybpc3-bezogene Mäuse Mit Herzhypertrophie

Basic Research in Cardiology. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22189562

Mehrere Zeilen Beweise legen nahe, dass Änderungen des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) und Autophagy-Lysosom Weg (ALP) bei kardialen Erkrankungen beteiligt sein können. Jedoch ist wenig in hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) bekannt. Diese Studie untersucht diese Pfade in zwei Mausmodelle von HCM, die sich vor allem durch das Vorhandensein oder fehlen abgeschnittene mutant Proteine. Analysen wurden bei homozygoten Mybpc3-bezogene Knock-in (KI) Mäuse, Durchführung einer HCM-Mutation sind und durch geringe mutant kardialen Myosin-verbindliches Protein C (cMyBP-C), und Mybpc3-bezogene Knock-out-(KO) Mäusen zum Ausdruck bringen keine cMyBP-C, so dient als ein Modell der reinen cMyBP-C-Insuffizienz durchgeführt. In der frühen postnatalen Entwicklung der Herzhypertrophie zeigten beide Modelle höhere Ubiquitinated Proteine und größere Proteasomal Aktivitäten. Um speziell die Abbau-Kapazität der USV mit dem Alter zu überwachen, wurden Mäuse mit transgenen Mäusen, die Ub (G76V) überexprimiert gekreuzt-GFP. UB (G76V)-GFP-Protein-Ebene im 1-jährige KI um das Vierfache höher waren, aber nicht KO-Mäusen, schlägt eine bestimmte UPS Wertminderung bei Mäusen zum Ausdruck abgeschnitten cMyBP-C. Protein-Ebene wichtige ALP-Marker waren höher, schlägt ALP Aktivierung in beiden Mutanten Mäusen, wich die mRNA-Level nicht zwischen den Gruppen, die eher mangelhafte ALP-vermittelte Erniedrigung zugrunde ab. Analyse der wichtigsten Proteine in Herzinsuffizienz geregelt spezifische Veränderungen im KI und KO-Mäusen nicht verraten. Unsere Daten zeigen (1) UPS Aktivierung im frühen postnatalen Entwicklung der Herzhypertrophie, (2) spezifische UPS Wertminderung in alten KI-Mäuse mit einem HCM-Mutation, und (3) defekte ALP als gemeinsamer Mechanismus in gentechnisch veränderte Mäuse mit Herzhypertrophie.