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Articles by Todd D. Gould in JoVE
JoVE Neuroscience
小鼠强迫游泳实验
1Department of Psychiatry, University of Maryland School of Medicine, 2Tulane University School of Medicine, 3Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, University of Maryland School of Medicine, 4The Program in Neuroscience, University of Maryland
强迫游泳测试是在啮齿类动物实验的方法来评估潜在的抗抑郁疗效验证。实验动物被放置在一缸水和逃避相关的流动性行为，量化。共同的这个测试鼠标版的程序进行了阐述。
JoVE Neuroscience
悬尾实验
1Department of Psychiatry, University of Maryland School of Medicine, 2Tulane University School of Medicine, 3The Program in Neuroscience, University of Maryland, 4Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, University of Maryland School of Medicine
尾部悬吊试验验证实验程序，以评估对小鼠的抗抑郁药物治疗的疗效。小鼠暂停六分钟，它们的尾巴逃生相关的行为进行评估。我们描述进行悬尾实验中使用的程序。
Other articles by Todd D. Gould on PubMed
躁郁症中的 Endophenotypes。
躁郁症的基因搜寻提供了许多遗传基因位点已链接到与发展障碍易感性。然而，由于固有的躁郁症的遗传异质性，额外战略可能需要采用完全剖析的遗传学基础。这一战略涉及减少成其组成部分 (endophenotypes) 的复杂行为。异常神经电生理、 生化、 内分泌、 神经解剖、 认知和神经心理学研究结果是往往伴随着精神疾病的特征。它是其中一些可能最终会在 subdefining 复杂的遗传疾病，诊断性评价、 遗传连锁研究和发展动物模型的改进允许有用。最终可能是有益的因为 endophenotypes 包括非正常调节节律 (睡眠/唤醒周期、 荷尔蒙节奏、 等)、 睡眠剥夺、 300 芯片事件相关电位、 行为反应中枢兴奋剂和其他药物，cholinergics，响应的响应的躁郁症患者的调查结果增加白质 (WHIs) 和外周血单个核细胞生化意见。针对昼夜节律异常可能是特别有用的策略，因为昼夜节律周期似乎是固有进化保守所有生物体中的函数和有牵连的躁郁症病理生理学。此外，锂表明调节昼夜节律周期品种多样，包括人类，可能是通过抑制糖原合成酶激酶 3 － β (GSK-3beta)，锂已知目标中。
信号网络中的病理生理和情绪障碍的治疗。
过去十年，心境障碍 (双相情感障碍和特别是单相抑郁) 的病理生理学研究的重点已转向生物胺的兴趣从重点放在单元格内的第二信使系统。第二信使系统依赖于细胞膜受体信息传递到从细胞外到单元格的内部环境。在单元格中，这种信息处理和改变，最终的基因和蛋白表达模式更改的位置的点。有重要的物证第二信使系统和细胞外的环境中，其主接触中患情绪病的病理生理学 G 蛋白有牵连。导论 G 蛋白和第二信使通路，这次审查的重点证据后牵连环化 G 蛋白和两个第二信使系统腺苷酸酶 (环磷酸腺苷，营地） 和磷脂酰肌醇 (蛋白激酶 C，PKC) 胞内信号转导叶栅中的病理生理及治疗躁郁症和单相抑郁。新出现的证据涉及细胞复原、 神经可塑性和其他细胞通路患情绪病的病理生理变化。在这项检讨内讨论的系统有牵连在 neuroplastic 进程和调制的许多其他细胞通路，使调解人的这些研究结果可能的候选人。
Wnt 信号通路在躁郁症。
Wnt 信号转导通路是高度保守的通路，适当的胚胎发育的关键。然而，最近的证据显示这条步道和及其关键酶、 糖原合酶激酶 3beta，一可能发挥重要作用，调节突触可塑性，细胞存活，和其中的成熟中枢神经系统所有生理节律有牵连的病理生理及治疗躁郁症。此外，两种结构高度不同药物用于治疗双相障碍、 锂和丙戊酸，对组件 Wnt 信号通路的影响。在一起，这些数据表明 Wnt 信号转导通路可能在躁郁症的治疗中发挥重要作用。在这里，作者审查调控的信号转导通路的心境稳定剂的代理商，产生耐药性有关的两个方面为重点的 Wnt/葛兰素史克-3beta： 神经保护和调制的节律。GSK 3beta 选择性抑制剂的未来发展可能有相当大的实用程序不仅是躁郁症的治疗也是各种各样的古典神经退行性疾病。
验尸间隔对磷酸化的信号蛋白的影响。
验尸脑组织提供了一个独特的机会，以揭示基因或蛋白质参与神经精神性疾病的病理生理学。蛋白磷酸化是蛋白质的常见蛋白质修饰内细胞内的信号传导通路的分布与功能，影响和具有了一种假设的病理生理学和主要神经精神性疾病的治疗具有重大意义的。因此，我们有兴趣确定参与细胞信号转导的蛋白质的磷酸化形式的稳定性。磷酸化酪氨酸、 磷-苏氨酸和磷 PKA 基板抗体被用来研究蛋白质的磷酸化形式的一般金额 PMI 造成的影响。ERK、 JNK、 公司、 CREB，和 ATF 2 磷酸化特异抗体被用来测试其运作众所周知，明显受磷酸化特异蛋白对 PMI 的影响。我们发现 PMI 迅速下降蛋白及其磷酸化状态的水平，也减少某些蛋白质的总水平。PMI 影响样品储存在摄氏 4 度和室内温度，额叶皮质和海马中观察到。因此，看来 （如双向凝胶电泳和功能性分析） 依赖于蛋白质的磷酸化状态的测量将是极其敏感的 PMI。
Endophenotype 在精神病学的概念： 词源和战略意图。
Endophenotypes，沿着通路的疾病和远端的基因型、 肉眼看不见的可衡量组件已成为复杂的神经精神性疾病研究中的一个重要概念。Endophenotype 可能是神经电生理、 生化、 内分泌、 神经解剖、 认知，或神经心理学 （包括配置的自我报告数据） 的性质。Endophenotypes 表示简单线索到比疾病综合症本身，促进认为精神病诊断可以分解，或解构，这可能会导致更直截了当的遗传学基础-成功遗传分析。然而，非常有用，为精神病 endophenotypes 必须符合某些准则，包括与候选基因或基因区，推断紊乱的亲属和疾病关联参数的相对风险的遗传关联。除了促进遗传分析，endophenotypes 可以澄清分类和诊断和促进发展的动物模型。作者商讨复杂遗传学与其他疾病的词源和背后的 endophenotypes 神经精神性研究以及更普遍，在研究中使用的战略。
糖原合成酶激酶-3 抑制剂，锂，在性腺瘤性息肉病大肠杆菌基因突变小鼠的影响。
糖原合酶激酶-3 (GSK-3） 是一种中介酶中各种细胞的途径，和有牵连的病理生理及治疗各种疾病，包括阿尔茨海默病、 糖尿病和躁郁症。因此有开发这些破坏性疾病治疗的烈性、 选择性葛兰素史克-3 抑制剂。一关注，然而，是，Wnt 信号通路-葛兰素史克-3 是一个重要的中介分子-牵连在许多人类的癌症。因此，是重要性的相当大，以确定是否 GSK 3 抑制剂易患发展中国家根据 Wnt 信号通路的突变肿瘤系统中有致瘤性的潜力。我们因此调查葛兰素史克-3 抑制剂，锂的影响、 小鼠模型中易发生由于激活 Wnt 通路性腺瘤性息肉病大肠杆菌 (APC) 肿瘤的形成多个肠瘤 (min) 鼠标。我们发现 60 天的锂治疗不会产生这些易感基因的小鼠肿瘤的数目显著增加。锂治疗导致肿瘤大小总体略有增加。APC (min) 鼠标以前所示是肿瘤发生的关系，指出在响应的代理 ； 各种肿瘤数量大量增加的一个稳健指标因此，我们的研究结果表明，锂-和也许其他抑制剂葛兰素史克 3 姿发展 Wnt 通路的癌症的风险很低。这些结果都符合现有的流行病学证据长期锂治疗不会增加癌症的发病率和死亡率，而是减少总体死亡率的躁郁症与相关联。
细胞外信号调节激酶信号通路的情绪调节的作用。
心情调制，躁狂病的分子病理生理学和心境稳定剂治疗机制的神经生物学基础是主要是未知的。细胞外信号调节激酶 (ERK) 通路激活神经营养因子和其他神经化学物质生产及其对神经元分化、 生存、 再生、 结构与功能的可塑性的影响。我们发现锂和丙戊酸钠、 常用的心境稳定剂治疗躁狂病，刺激大鼠海马和额叶皮层 ERK 通路。这两种药物增加活化 42 个磷-ERK44 级别、 活性磷核糖体蛋白 S6 激酶-1 (RSK1) （基板 ERK），磷酸化 CREB (cAMP 反应元件结合蛋白） 和细胞死亡 (斯克共和国的衬底），和 BDNF 磷 B 细胞淋巴瘤蛋白 2 拮抗剂。抑制 ERK 通路与血脑屏障穿透丝裂素活化蛋白激酶 (MAP 激酶) / ERK 激酶 (MEK) 激酶抑制剂 SL327，但不是与 nonblood-脑屏障穿透 MEK 抑制 U0126，下跌静止时间和增加游泳时间对大鼠强迫游泳测试中。SL327，但不是 U0126，也增加了运动的时间和距离大公开字段中。慢性锂预处理，避免了在打开字段中的行为更改。SL327 引起的行为变化的本质上相似诱导安非他明，诱使汇款躁狂症患者复发和心情海拔在正常人中的一种化合物的变化。这些数据表明 ERK 通路可调解的心境稳定剂 antimanic 的影响。
在精神疾病的信号转导和基因的行为途径。
虽然精神疾病中最常见和最具破坏性的所有的人类疾病，依据其复杂的起源的分子和细胞机制有待阐明。很可能是涉及关键的细胞内信号传导通路的功能障碍。这一结论基于若干意见，包括短期和长期细胞影响的精神科药物 ；在神经递质、 神经肽、 神经激素通信 ； 发挥关键作用的信号传导通路和信号传导通路是多样的行为症状病人所经历的原则监管机构这一事实。基因组学时代给精神病学带来了丰富的遗传联系和候选基因的研究结果。现在的艰巨的任务 — — 正在 — — 是辨别功能这些结果的相关性。最近的证据表明参与的无处不在的蛋白磷酸酶 2B (钙调神经磷酸)，许多信号转导通路，精神分裂症易感基因作为关键调节器。很可能严重的精神错乱的遗传调查结果将继续指证关键细胞内的信号传导通路的直接和间接调制。
糖原合酶激酶-3： 新型躁郁症治疗的目标。
酶糖原合酶激酶-3 (GSK-3） 是锂的直接目标。虽然最初与躁郁症，治疗不清楚意义作为重要分子在为数有限的细胞过程中认识到最近的证据显示它成人大脑中具有极为重要的细胞功能。GSK 3 数字信号传导通路中具有至关重要的作用，并规定了各种不同的蛋白质，尤其是转录因子和细胞骨架的元素的函数。这种酶对躁郁症的最重要的功能可能对细胞的复原力和神经可塑性的关键影响。葛兰素史克-3 抑制剂作为新型的治疗剂，大感兴趣，选择性、 小分子化合物迅速正在制定一系列广泛的其他疾病，包括糖尿病、 老年痴呆症、 中风和炎症条件。观点本文中，我们提供分子作用靶点的锂，的概述重点放葛兰素史克 3 调节信号传导通路和葛兰素史克 3 可能具有相关性的躁郁症治疗的重要职能。我们的结论与葛兰素史克 3 最远中抑制剂的研制与临床试验可能出现的讨论。
分子医学革命与精神病学： 基本神经科学研究与临床精神病学之间的差距。
近几年来目睹了大幅度增加，双方的基本知识和基本神经科学中的可用实验技术。不幸的是，这些调查结果相比相对直接有利于病人患有精神疾病的临床翻译一直不一样迅速。很可能这将在不久的将来改变。我们讨论一些知识和扩大基本神经科学技术，重点放在那些，可能是最有希望关于未来在精神病学方面的当前分子医学革命的影响。一些更令人振奋结果 （基本机制、 技术和临床方法)，预计将对我们了解精神疾病的生物学基础与小说的发展产生重大的影响和/或改进的疗法包括遗传学、 表观遗传学、 transcriptomics/蛋白质组学、 神经影像学、 动物模型和改进精神科 endophenotypes。
心境稳定剂丙戊酸钠促进 ERK 通路依赖皮质神经细胞生长和神经发生。
躁狂病作为一种神经化学的疾病已从概念上。但是，脑成像和事后研究揭示灰质的减少，以及神经元和胶质细胞萎缩和躁狂抑郁症患者的脑组织中的损失。Neuropathophysiology 这种脑形态出现赤字的角色和狂躁病的治疗机制是未知的。丙戊酸钠 (2 propylpentanoate) 是常用的心境稳定剂。(细胞外信号调节激酶) ERK 通路的神经营养因子用于调节神经、 突起和神经元存活。我们发现慢性治疗大鼠丙戊酸钠增加活性磷-ERK44/42 中神经元的前扣带回的水平，我们发现丙戊酸钠诱导的地区增加中 ERK 通路调节基因表达的 bcl-2。丙戊酸钠的时间及浓度独立增加皮层细胞活性的磷-ERK44/42 和磷 RSK1 (核糖体 S6 激酶 1） 水平。这些增加了减毒由英国皇家空军和 MEK (丝裂素活化蛋白激酶/ERK 激酶) 抑制剂。虽然丙戊酸钠影响葛兰素史克-3 （糖原合酶激酶-3） 和组蛋白去乙酰酶 (HDAC) 的职能，及其对 ERK 通路的影响是不完全的模仿选择性抑制剂葛兰素史克 3 或 HDAC。类似于神经营养因子、 丙戊酸钠增强 ERK 通路依赖皮质神经细胞生长。丙戊酸钠也促进神经干细胞增殖-溴脱氧尿甙 （BrdU） 纳入所表明的那样和双染色 BrdU 的巢、 Tuj1 或神经元细胞核标记神经元核心抗原 (核神经元特异性蛋白) (大脑)、 成熟。丙戊酸钠治疗慢性增强海马齿状回神经发生。在一起，这些数据表明丙戊酸钠激活 ERK 通路，并诱使 ERK 通路介导的神经营养行动。这一连串的反应，提供即心境稳定剂减轻脑形态学赤字与躁狂病相关的潜在机制。
AR-A014418，选择性的葛兰素史克-3 抑制剂，会产生类似抗抑郁药的效果在强迫的游泳测试中。
由哪些锂机制施加或其 anti-manic 或抗抑郁的效果仍然是充分阐明。虽然锂浓度有关的躁郁症治疗抑制酶糖原合酶激酶-3 (GSK-3)，尚不清楚是否与葛兰素史克 3 有关的机制负责其治疗这种疾病的治疗作用。我们报告 AR A014418 (选择性葛兰素史克-3 抑制剂) 诱导行为的变化，与抗抑郁药物治疗的效果是一致的。AR A014418 亚急性腹腔内的注射减少静止的大鼠强迫的游泳测试，抗抑郁药疗效的既定模式的时间。此外，这种效应的特异性被支持我们发现 AR A014418 下跌自发性以及苯丙胺所致的活动。两者合计，这些数据支持锂可发挥其抗抑郁作用，通过抑制葛兰素史克-3 和新型小分子葛兰素史克 3 抑制可能有助于治疗躁郁症和抑郁症的假说。
锂分子效应。
双相情感障碍是共同的、 严重的、 慢性的和往往威胁生命的疾病，与其他医疗和精神条件 （即，个案） 相关联。锂的 antimanic 影响的发现五十多年前，对于这种破坏性的疾病的治疗，是彻底改变。最近的分子和细胞生物学研究已确定了一些意外目标为此单价阳离子、 尤其是糖原合酶激酶-3 和神经营养信号叶栅。这些研究结果导致重新概念化的躁郁症的生物学基础及正在造成相当大的兴趣，在利用锂某些神经退行性疾病的治疗。我们检讨最近深入了解锂的行动包括其肌醇偶联、 聚磷酸肌醇 1-磷酸酶、 糖原合酶激酶-3、 果糖 1，6-bisphosphatase、 二磷酸核苷酸和酶酶的直接抑制行动。我们还将讨论锂的胞内下游目标包括腺苷酸环化酶、 肌醇磷脂梯级 （和及其对蛋白激酶 C 的影响）、 花生四烯酸代谢和神经营养叶栅上的影响。许多新的见解的锂的行动可能会导致改进疗法治疗躁郁症的发展战略。
在大脑中锂抑制糖原合酶激酶-3 的体内证据。
有小分子糖原合酶激酶-3 抑制剂可能有实用程序中的躁郁症，治疗由于糖原合酶激酶-3 是锂的目标的可能性相当大的兴趣。虽然糖原合酶激酶-3 的锂的体外抑制作用出现 K(i) 的 1-2 毫米，抑制这种酶在产生耐药性有关浓度的哺乳动物脑内的程度不完全成立。转录因子连环是糖原合酶激酶-3 灭活既定的标记，因为细胞质水平增加了这种酶的抑制作用。在此研究中，我们测量后产生耐药性相关剂量的锂、 丙戊酸钠、 卡马西平治疗连环蛋白水平。印迹透露 9 天的治疗与锂和丙戊酸钠，但是没有卡马西平、 增加的连环蛋白的水平在额叶皮层的可溶性馏分。使用这三种药物的任何未改变的连环中微粒的分数，不直接受糖原合酶激酶-3，水平。此外，实时荧光定量 PCR 揭示锂大幅度减少连环 mRNA 水平，可能代表增加赔偿连环稳定。这些结果强烈建议锂显著抑制脑糖原合酶激酶-3 体内浓度有关治疗躁郁症。
糖原合酶激酶-3： 假定分子靶向锂仿生药物。
尽管许多几十年的临床应用，治疗目标的锂仍然不明朗。人们认识到治疗浓度的锂，透过与同样大小的镁离子，竞争抑制选择酶的活性。其中之一是糖原合酶激酶-3 (GSK-3）。最近的临床证据，包括生化、 药理、 遗传，和啮齿动物的行为模式，支持葛兰素史克 3 的抑制作用可能是锂的心境稳定剂性能目标的假设。具体而言，它已经证明锂行政调节体内多葛兰素史克 3 目标和多个其他类的心境稳定剂和抗抑郁药物调节 GSK 3 信号。药理或遗传抑制葛兰素史克 3 结果在啮齿动物模型和遗传协会研究情绪稳定剂类似行为的牵连葛兰素史克 3 作为特定方面的躁郁症包括锂响应可能调制器。此外，许多最近的研究提供了更完整地理解的葛兰素史克 3 在加强葛兰素史克 3 可能代表锂产生耐药性有关目标的假设的不同神经过程中的作用。例如，GSK 3 是神经元存活，主调节器和糖皮质激素和雌激素的细胞应对可能涉及葛兰素史克 3 规范的途径。虽然令人鼓舞的是，这次审查中讨论的临床前证据，GSK 3 作为产生耐药性有关目标的最终验证将需要选择性的新型抑制剂的临床试验。在这方面，正如讨论，有正在进行重大努力开发新颖、 具体、 葛兰素史克-3 抑制剂。
心境稳定剂目标细胞的可塑性和韧性栅： 对新型疗法的发展的影响。
躁郁症是一种破坏性疾病生存期发病率约 1%在一般人口中。自杀在 10 到 15%的病人，除了自杀死亡的原因，是与许多其他有害健康影响情绪失常有关。心境稳定剂是用来治疗躁郁症的药物。除了其疗效治疗急性躁，心境稳定剂非常有用，作为未来的事件的预防和辅助抗抑郁药物。最既定和调查稳定情绪的药物是锂和丙戊酸，但其他 （如卡马西平和拉莫三嗪） 抽搐和抗精神病药也被视为心境稳定剂。尽管这些不同药物的疗效，但他们的行动的机制仍然存在，很大程度上，未知。锂的抑制某些酶，如肌醇偶联和糖原合酶激酶-3，可能导致其心境稳定剂的作用。丙戊酸钠可能与情绪稳定目标共享其抗惊厥目标，或通过其他机制可能会采取行动。它表明锂、 丙戊酸，和/或卡马西平规管所涉及的单元格的生存出路，包括循环腺嘌呤 monophospate 反应元件结合蛋白、 脑源性神经营养因子、 bcl-2 和丝裂素活化蛋白激酶的诸多因素。提出了这些药物具有改善细胞可塑性和抗灾患情绪病的病理生理学的基本障碍的神经营养和神经保护属性。本文还讨论了制定具体新型治疗躁郁症的办法。
关于构建双相障碍 Endophenotype 战略。
旨在阐明基础神经生物学和遗传学的躁郁症的研究和治疗的反应，与相关的因素有的异构的临床表型和缺乏了解其基本素质受到限制。我们用于临床、 流行病学、 神经生物学、 和遗传研究综述选择和评估候选人 endophenotypes 为躁郁症。关于大脑功能、 脑结构和药理挑战两极的病人和他们的亲属在响应的许多调查结果值得进一步调查。候选人脑功能 endophenotypes 包括注意赤字，赤字在语言学习和记忆、 认知功能障碍后色氨酸枯竭、 昼夜节律不稳定和 dysmodulation 的激励和奖励。我们选择了减少前扣带卷和早发性白质异常作为候选人的大脑结构 endophenotypes。症状挑衅 endophenotypes 可能基于两极病人睡眠剥夺、 中枢兴奋剂，和胆碱能药物的敏感性。表型的异质性是澄清这种神经生物学和遗传学的躁郁症的一个主要障碍。我们提出兴建，以改善躁郁症的表型定义所阐发的候选人 endophenotypes 的一项战略。鼓励研究，以评估候选人 endophenotypes 特异性、 遗传、 时间稳定性和流行的不受影响的亲属。
针对糖原合酶激酶-3 作为开发新型稳定情绪的药物治疗的办法。
从历史上看，药理治疗躁郁症的成功产生了从偶然结果或用药物 (抗精神病药和抽搐) 研究制定其他迹象 (精神分裂症和癫痫，分别)。锂一直在广泛临床使用中的躁郁症治疗 > 30 年。锂仿生化合物的发展有可能导致更加具体的药物，副作用较少与剂量范围较窄。然而，根据已知这种药物的作用机制的新型药物仍未开发。越来越多的证据表明下一代锂化合物可能来自知识的锂、 糖原合酶激酶-3 (GSK-3） 的直接目标。葛兰素史克-3 是细胞内的酶，牵连许多神经元信号途径中的重要组成部分。然而，尽管在这次审查中讨论的临床前数据庞大的身躯，GSK 3 作为产生耐药性有关目标的锂的最终验证将需要抑制剂葛兰素史克 3 种新的临床试验。最近的一些报告表明它可能制定选择性、 小分子葛兰素史克-3 抑制剂。
针对在中枢神经系统中糖原合成酶激酶 3： 对新治疗情绪病的发展的影响。
迫切需要开发新型治疗药物的躁郁症、 抑郁等情绪障碍的存在。初始糖原合酶激酶-3 (GSK-3） 感兴趣，如患情绪病的治疗目标产生直接稳定药物锂的情绪抑制这种酶的发现。更多最近的临床证据涉及许多其他心境稳定剂和目前所使用的抗抑郁药物的行动直接或下游机制中的 GSK 3 调制。葛兰素史克-3，可进行调解的一些锂和其他药物的影响，细胞的目标之一是连环，迅速退化葛兰素史克 3 处于活动状态时的转录因子。最近啮齿动物行为数据 （遗传和药理） 支持葛兰素史克 3 表示锂产生耐药性有关目标。这包括抗抑郁样行为强迫的游泳测试和 antimanic 类似回应安非他明的 AR-A014418，葛兰素史克-3 抑制剂药后是伴脑连环增加的结果。这次审查中所述的证据表明调节 GSK 3 可能代表新型药物治疗心境障碍的目标。
应变的 D-苯丙胺致 Hyperlocomotion 锂衰减的差异： 对锂的临床反应的基因的小鼠模型。
兴奋剂引起 hyperlocomotion 锂衰减是锂的可能有用来了解这种机制的治疗作用，并开发新型锂仿生化合物的啮齿动物模型。为了奠定基础，今后调查的神经生物学和遗传学研究锂作为一种治疗剂，我们研究了对 d-苯丙胺致 hyperlocomotion 12 (到 3) 中锂的影响鼠标株。我们初步的筛选，在小鼠收到要么 (1) 没有毒品、 (2) 氯化锂只、 (3) d-苯丙胺只，或 (4) d-丙和氯化锂。而没有显著影响氯化锂的独自上运动中有任何应变，有很大程度的影响结合 d-苯丙胺氯化锂的应变变化。而 CD 1、 FVB/NJ、 SWR/J 和 NIH 瑞士小鼠，是响应 d 安非他明，表明没有显著影响的氯化锂氯化锂减毒在 C57BL/6J、 C57BL/6Tac、 黑色瑞士，和 CBA/J 小鼠 d-苯丙胺致 hyperlocomotion。d-苯丙胺致 hyperlocomotion C3H/HeJ 应变中的增加了与锂预处理。4 周前 d 安非他明的挑战，碳酸锂治疗菌株的子集及在每个这些菌株，锂生产向那些看到以下急性行政当局完全相同的效果。锂的应变响应并不取决于 d-苯丙胺或氯化锂的剂量。进一步，结果不被解释大脑锂水平，表明这些对锂的行为反应控制的固有遗传或其他生物特有的机制的锂对脑功能的影响。
在鼠标大脑 Phenocopies 锂敏感行为的连环过度表达。
锂抑制第合糖原激酶-3 (GSK-3） 在治疗浓度 ；然而，尚不清楚如果此抑制和特定的信号通路对下游影响有关的躁郁症和抑郁症的治疗。葛兰素史克-3 的目标之一是转录因子连环。一般处于活动状态的葛兰素史克 3 phosphorylates 连环，导致其退化。葛兰素史克-3 的抑制作用因此增加连环。我们利用转基因小鼠进行调查的 CNS 连环表达行为的后果。连环转基因小鼠表现出类似于观察到以下的锂，强迫的游泳测试 （FST） 中包括减少的静止时间管理的行为改变。此外，我们表明虽然锂急性行政和连环转基因的过度表达抑制 d-苯丙胺致 hyperlocomotion，锂既连环转基因防止诱发 d 安非他明的宣传，来衡量的自发活动。两个锂治疗和连环小鼠了 d-苯丙胺后多个行政部门的兴奋剂，升高的反应，虽然各地宣传时间进程保持了绝对运动的差异。急性锂既连环表达了对 d-苯丙胺致刻板行为的影响。这项研究，在哪个连环转基因小鼠表现出相同于锂治疗的小鼠，观察到的行为的结果是符合锂在这些模型中的行为的影响通过其直接抑制葛兰素史克 3 和随之增加，在连环介导的假说。通过将与连环级别关联的锂的行为影响，这些数据表明增加连环可能是情绪障碍的新治疗策略。
靶向治疗患情绪病的信号转导通路： 最近洞察 Wnt 通路的相关性。
复杂的信号传导通路调控中高阶脑功能包括情绪、 认知、 食欲、 性生活、 睡眠模式和重量，规管所有的过程中的情绪失常，这表明参与的信号通路的情绪障碍发病机制及病理生理改变具有重要的作用。现有的大多数药物用于治疗心境障碍采取许多周尽其全部临床的影响，涉及基因和蛋白的表达，以及神经可塑性，在他们的行动机制的改变这一事实。调制信号传导通路具有许多下游影响基因表达和蛋白质功能，导致改变突触功能、 可塑性和不同的投入，如神经激素响应。Wnt 信号转导通路最近有牵连的产生耐药性有关行动的现有的心境障碍的治疗。我们提供信号叶栅和其潜在的情绪障碍病理生理及治疗角色简介。随后，我们将介绍 Wnt 信号途径，糖原合酶激酶-3 (GSK-3） 与连环具体、 讨论有牵连到这些蛋白质相关的病理生理和治疗心境障碍的研究。此外讨论了今后的方向，旨在了解情绪障碍和发展更有效的治疗方法。
锂在啮齿动物模型的行为行动： 潜在顾客开发新型疗法。
因为近，只要锂已在临床用于治疗躁郁症、 抑郁和其他条件，调查人员曾试图特点及其对啮齿动物行为的影响。锂一贯降低探索性活动、 饲养、 侵略和苯丙胺引起的 hyperlocomotion ；并增加对毛果芸香碱致痫的敏感度、 减少在强迫的游泳测试中，静止时间，减轻利血平 hypolocomotion。条件性的味觉厌恶与昼夜节律的变化，也可以预见的是诱使锂。刻板、 宣传、 奖励行为调制是药物的不太一致行动。这些行为模型可能是人类症状及临床 endophenotypes 有关有关。很可能作为好副作用的药物有关的疗效，这些动物模型的一个子集中锂的行动。我们最后简短的讨论，其中的各种分子机制可能介导这些锂敏感行为和对大鼠和小鼠的方法模型可用于更有效地在未来解决关于锂的产生耐药性有关分子行动的持久性问题的评论。
双相情感障碍和情绪稳定剂功效的动物模型： 关键需要改进。
适合动物模型的行为、 生化、 组织学、 和药理作用的深入分析，供躁郁症的数量有限是障碍的速率限制步理解，有关神经生物学以及发展的新型药物。在寻找新的模式，新的和旧的办法预示未来发现。关于遗传学和躁郁症的病理生理学基础临床研究提供了重要线索。尤其是，躁郁症易感基因的鉴定将有助于定义特定的神经生物学过程和相关的行为，无疑参与连接的基因和远端的症状的途径。这些 endophenotypes 将持有极大的价值，在进一步加强动物模型的有效性，并将强烈补充基于症状的模型和模型的药物治疗的效果。无论采取了不同的研究人员开发更好的模型的路径，我们相信这方面的工作需要更多的关注，不仅从研究者从筹资机构。
AMPA 受体在抗抑郁药样中鼠标尾部悬吊锂参与测试，并强迫游泳测试。
除了其临床的 antimanic 影响，锂在治疗抑郁症也有疗效。然而，由哪些锂机制施加其抗抑郁效果目前尚不清楚。我们的目标是进一步定性的周边和中央管理的小鼠模型的抗抑郁药疗效以及调查在这些行为中 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic 酸 (AMPA) 受体的作用中锂的影响。我们利用小鼠强迫游泳试验 (FST) 和尾暂停测试 （尖沙咀）、 脑室 (ICV) 锂行政、 AMPA 受体抑制剂和 BS3 交联跟印迹。福斯特和尖沙咀锂这两个长期和短期管理导致鼠标中的鲁棒类似抗抑郁的效果。我们使用的锂 icv 进行管理，显示这些影响是由于锂对大脑，而不是外围影响药物的行动。ICV 和啮齿类动物的周梁淑怡议员 (0.4 %licl) 行政范式导致脑锂浓度在人类治疗范围内。锂在福斯特和尖沙咀的抗抑郁药样影响受阻当局 AMPA 受体抑制剂。此外，政府当局的锂增加细胞表面的表达 GluR1 和 GluR2 的小鼠海马。集体，这些数据显示锂施加集中介导抗抑郁药样效应在鼠标 FST 和尖沙咀需要 AMPA 受体激活。锂可发挥其抗抑郁作用在人类通过 AMPA 受体，从而进一步支持作为一种治疗方法治疗抑郁症靶 AMPA 受体的作用。
代和连环前脑特定条件敲除小鼠行为表征。
典型的 Wnt 通路和连环有牵连患情绪病的病理生理学。我们生成的前脑特定 CRE 介导条件连环敲除小鼠，开始探索减少经典 wnt 信号通路在中枢神经系统中信号对行为的影响。原位杂交技术发现连环 2 至 4 星期的年龄，开始，12 周导致大大减少的连环表达的前脑，包括额叶皮层、 海马、 纹状体区域逐步敲。印迹发现这些脑区的连环蛋白水平明显下降。对几个测试 （包括强迫的游泳测试、 尾暂停测试 (TST) 学到无助、 反应和兴奋剂，和亮/暗框之间的其他测试宣传） 这些小鼠行为表征透露相对限定的改建。在尖沙咀，敲除小鼠花挣扎 （类似抑郁症的表现型） 的时间大大减少。但是，敲除小鼠确实不有所不同的情绪或焦虑相关行为的其他行为测试中其野生型 littermates。这些结果表明限定的大脑区域减少了 60-70%连环只能够诱导行为的微妙变化。或者，规管连环可调节药物的副作用，而不是本身是情绪障碍病理生理学的模型。
锂的 Antisuicidal 效果： 使用 Endophenotype 战略神经生物学指标的澄清。
锂用作等躁郁症和抑郁症的主要精神疾病的药物治疗可以有效地减少自杀未遂和已完成的风险。但是，锂的 antisuicidal 操作的基础机制都还不知道，限制可能有助于减少自杀风险与不良副作用较少的新型锂仿生化合物的发展。自杀是一个复杂的行为，复杂，研究对人类来说，并不可能完全复制的动物模型。Endophenotype 方法，其中定量措施的生物学功能用来评估和 subclassify 精神病，可能存在的新发现的路径。侵略和冲动都是密切相关的自杀 ； 候选人 endophenotypes我们检讨支持侵略和冲动自杀 endophenotypes 作为锂的影响对这些构造在人类和啮齿类动物的证据。审查的机制，有助于锂的 antiaggressive 和 antiimpulsive 的影响可能会协助在锂行为如何减少自杀风险的理解和阐发的神经生物学基础的自杀行为。
变应性鼻炎诱使焦虑类似行为和改变啮齿类动物的社会互动。
流行病学和临床研究报告的焦虑和增加的情绪反应，在个人患呼吸道过敏的机率更高。若要评估如果呼吸道过敏是能够促进类似焦虑的行为在啮齿类动物中，我们使用了变应性鼻炎和跟相关脑区细胞因子 mRNA 评定的行为评价的模型。小鼠和大鼠被察觉到 ovoalbumin 或花粉，分别遵循标准的宣传和挑战协议。之后的挑战，在打开字段，提升加迷宫和驻地入侵测试评价了动物。细胞因子和促肾上腺皮质激素释放因子表达评审的在几个大脑区域实时逆转录-聚合酶链反应和血浆皮质酮浓度的放射免疫测定。小鼠和大鼠致敏并暴露在过敏原表明增加类似焦虑的行为和减少的疾病没有任何公开的行为迹象的社会互动。T 类型 2 （T(H)2) 细胞因子被诱导的大鼠和小鼠嗅球和前额叶皮层和颞叶皮层、 下丘脑中维持不变。对于 CRF mRNA 的表达，找到相同的结果。最后一行为测试后皮质酮浓度 1 h 观察到没有差别。这些结果表明宣传和过敏原的挑战跨啮齿动物物种诱使焦虑，这些影响伴随增加 T (H) 2 细胞因子和通用报告格式中的表达式前额叶皮层。这些研究提供实验证据表明致敏啮齿动物经验 neuroimmune 介导焦虑和减少社会互动与变应性鼻炎相关联。
激波诱导小鼠的侵略是由锂修改。
与许多精神病相关的侵略。有证据表明锂降低大鼠和人类的侵略。对侵略锂的影响有关的行为，和特别是致休克的侵略，不彻底地探讨了在小鼠。雄性小鼠治疗锂，在致休克的侵略和统治地位管测试中进行测试。热痛和热板和跳退缩测试中的冲击灵敏度还评估了锂治疗的小鼠。致休克的侵略中范式慢性锂大幅度减少而不会影响社会互动或支配管行为的频率和持续时间的攻击。急性给锂大大减少攻击和社会互动的总持续时间，但并未影响支配管测试中的行为。既不治疗方案了温度敏感性影响热板试验中或在打开字段中的活动水平。不过，慢性锂修改对休克在跳退缩测试中，但不是在休克一级侵略测试中使用的小鼠反应。这项研究的结果表明锂减少致休克侵略小鼠，但对休克基线反应影响混淆解释此行为锂的影响。
情绪障碍易感基因 CACNA1C 修改心情相关行为的小鼠和性别影响小鼠行为和诊断人体内的进行交互。
最近的全基因组关联研究有 CACNA1C，哪些代码 ca (v) 1.2、 基因多态性与关联的躁郁症和抑郁症诊断。
多学科和跨物种的方法，研究精神疾病的神经生物学研究进展。
当前方法剖析复杂神经精神性疾病的分子神经生物学，如未能为病人提供好处正确地批评了精神分裂症和抑郁症。提高转化潜力的我们的努力将需要的发展和更好的疾病模型，考虑各种各样的因素，如遗传变异、 基因与环境相互作用、 endophenotype 或中间表型的评估，完善跨物种分析、 性别差异和发展阶段。在欧洲大学的 Neuropsychopharmacology （ECNP） 在伊斯坦布尔有针对性的专家会议，期间我们讲话的机会和精神病当前平移动物模型的陷阱和商定了一系列的核心准则和建议，我们相信将有助于指导进一步的研究，在这一领域。
高、 低自愿的酒精消费量为有选择性地繁殖影响相关行为的小鼠。
有的共病酒精使用障碍与抑郁症的人之间存在相当多的证据。一个战略来澄清这些障碍的共病的遗传因素是使用遗传的动物模型，例如鼠标线为自愿乙醇消费有选择性地繁殖。我们假设，脱胎为高酒精偏好的线条从小鼠将清单相比低酒精还是喜欢小鼠的增加的类似抑郁症的表型。小鼠双向选择和其高-(HAP) 或低酒精偏好 (LAP) 的基础上孕育在野外 (OFT)，强迫的框暗光 （DLB），游泳 （FST） 进行了测试和教训无奈测试 (LH)。在两个独立派生复制进行研究。在公平贸易局、 HAP2 和 HAP3 的小鼠表现出更高水平的搭接小鼠相比一般运动。然而，只有 HAP2 小鼠相比 LAP2 小鼠的中心中花更多的时间。DLB 在稍高的焦虑样型 HAP 小鼠。在福斯特和 LH，我们观察到的高抑郁样行为 HAP 小鼠相比搭接老鼠，但这只限于复制 2 小鼠。总的来说，我们确定了影响有关鼠标线孕育高酒精首选项的行为更改。值得注意的是，复制 3 行显示较少的抑郁样行为还清单酒精摄入量较小的差异。这些数据表明可能会发展成饮酒过量的基因和这些根本影响相关行为的鼠标之间的重叠。
