Endofenotipos En El Trastorno Bipolar

American Journal of Medical Genetics. May, 2002  |  Pubmed ID: 11992561

La búsqueda de los genes en el trastorno bipolar ha proporcionado numerosos loci genéticos que han sido vinculados a la susceptibilidad a desarrollar el trastorno. Sin embargo, debido a la heterogeneidad genética inherente en el trastorno bipolar, estrategias adicionales pueden necesitar ser empleado para analizar plenamente las bases genéticas. Una de estas estrategias consiste en reducir los comportamientos complejos en sus partes componentes (endofenotipos). Anormales neurofisiológicos, los resultados bioquímicos, endocrinológicas, neuroanatómicas, cognitivas y neuropsicológicas son las características que a menudo acompañan a la enfermedad psiquiátrica. Es posible que algunos de éstos eventualmente pueden ser útiles en subdefining complejos trastornos genéticos, lo que permite mejoras en la evaluación de diagnóstico, los estudios genéticos de ligamiento, y el desarrollo de modelos animales. Los hallazgos en pacientes con trastorno bipolar que eventualmente pueden ser útiles como endofenotipos incluyen la regulación anormal de los ritmos circadianos (el ciclo de sueño / vigilia, los ritmos hormonales, etc), la respuesta a la privación del sueño, P300 potenciales relacionados con eventos, las respuestas de comportamiento a los psicoestimulantes y otros medicamentos, la respuesta a colinérgicos, el aumento de hiperintensidades de la sustancia blanca (WHIS), y observaciones bioquímicas en las células mononucleares periféricas. Targeting anormalidades del ritmo circadiano puede ser una estrategia particularmente útil porque los ciclos circadianos parecen ser una función inherente evolutivamente conservado en todos los organismos y han sido implicados en la patofisiología del trastorno bipolar. Por otra parte, el litio se ha demostrado que regular los ciclos circadianos en diversas especies, incluyendo seres humanos, posiblemente a través de la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3-beta (GSK-3beta), un objetivo conocido de litio.

Las Redes De Señalización En La Fisiopatología Y El Tratamiento De Los Trastornos Del Estado De ánimo

Journal of Psychosomatic Research. Aug, 2002  |  Pubmed ID: 12169343

Durante la última década, el foco de la investigación sobre la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo (trastorno bipolar y la depresión unipolar, en particular) ha pasado de un interés en las aminas biógenas a un énfasis en los sistemas de segundos mensajeros en las células. Sistemas de segundo mensajero se basan sobre los receptores de la membrana celular para transmitir información desde el medio extracelular al interior de la célula. Dentro de la célula, esta información es procesada y alterado, con el tiempo hasta el punto donde los patrones de expresión de genes y proteínas se cambian. Hay una preponderancia de pruebas que implican a los sistemas de segundo mensajero y su primer contacto con el medio extracelular, las proteínas G, en la fisiopatología de los trastornos del humor. Después de una introducción a las proteínas G y las vías de segundo mensajero, esta revisión se centra en las pruebas que implican a las proteínas G y dos sistemas de segundo mensajero adenilato ciclasa (monofosfato de adenosina cíclico, AMPc) y fosfoinosítidos (proteína quinasa C, PKC) intracelular cascadas de señalización en la fisiopatología y el tratamiento del trastorno bipolar y la depresión unipolar. Evidencia emergente implica cambios en la capacidad de recuperación celular, la neuroplasticidad y otras vías celulares en la fisiopatología de los trastornos del humor. Los sistemas analizados en esta revisión han sido implicados en los procesos de plasticidad y en la modulación de las muchas vías celulares de otros, lo que los posibles candidatos para los mediadores de estos hallazgos.

La Vía De Señalización Wnt En El Trastorno Bipolar

The Neuroscientist : a Review Journal Bringing Neurobiology, Neurology and Psychiatry. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12374432

La vía de señalización Wnt es una vía muy conservadas crítico para el desarrollo embrionario adecuado. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que esta vía y uno de sus enzimas clave, la glucógeno sintasa quinasa 3beta, pueden jugar un papel importante en la regulación de la plasticidad sináptica, la supervivencia celular, y los ritmos circadianos en el sistema nervioso central madura, todos los cuales han estado implicados en la fisiopatología y el tratamiento del trastorno bipolar. Además, dos medicamentos estructuralmente muy disímiles utilizados para tratar el trastorno bipolar, litio y ácido valproico, ejercen efectos sobre los componentes de la vía de señalización Wnt. En conjunto, estos datos sugieren que la vía de señalización Wnt puede jugar un papel importante en el tratamiento del trastorno bipolar. Aquí, los autores revisan la modulación de la vía de señalización Wnt/GSK-3beta por el estado de ánimo de estabilización de los agentes, centrándose en dos aspectos terapéuticamente relevantes: neuroprotección y la modulación de los ritmos circadianos. El desarrollo futuro de selectivos inhibidores de GSK-3beta pueden tener utilidad considerable no sólo para el tratamiento del trastorno bipolar, sino también para una variedad de trastornos neurodegenerativos clásicos.

Post-mortem De Los Efectos De Intervalo En La Fosforilación De Proteínas De Señalización

Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12637955

Post-mortem del tejido cerebral ofrece una oportunidad única para descubrir los genes o proteínas implicadas en la fisiopatología de los trastornos neuropsiquiátricos. La fosforilación de proteínas es una modificación de la proteína común en vías de señalización intracelular que afecta a la distribución y función de la proteína, y ha sido la hipótesis de ser de gran importancia tanto en la fisiopatología y el tratamiento de los principales trastornos neuropsiquiátricos. Por lo tanto, estaban interesados ​​en determinar la estabilidad de las formas fosforiladas de las proteínas que están implicadas en la señalización celular. Los anticuerpos contra fosfo-tirosina, treonina-fosfato, y los sustratos de PKA fosfato se utiliza para examinar los efectos del PMI sobre las cantidades generales de las proteínas en su forma fosforilada. Fosfoespecíficos anticuerpos para ERK, JNK, RSK, CREB, y ATF-2 se utilizaron para probar los efectos de la PMI en proteínas específicas cuyo funcionamiento se sabe que están regulados claramente por la fosforilación. Se encontró que el PMI de una rápida disminución de los niveles de proteínas en sus estados fosforilados y también disminuye los niveles totales de ciertas proteínas. Los efectos del PMI se observaron en las muestras almacenadas a 4 grados C, tanto la temperatura ambiente y, en tanto corteza frontal y el hipocampo. Así pues, parece que las mediciones (tales como electroforesis en gel de dos dimensiones y ensayos funcionales) que se basan en el estado de fosforilación de proteínas sería extremadamente sensible a PMI.

El Concepto De Endofenotipo En Psiquiatría: Etimología Y Las Intenciones Estratégicas

The American Journal of Psychiatry. Apr, 2003  |  Pubmed ID: 12668349

Endofenotipos, componentes medibles que no se ven a simple vista a lo largo de la vía entre la enfermedad y el genotipo distal, se han convertido en un concepto importante en el estudio de las enfermedades neuropsiquiátricas complejas. Un endofenotipo puede ser neurofisiológica, bioquímica, endocrinológica, neuroanatómicas, cognitivas o neuropsicológicas (incluyendo configurados de auto-reporte de datos) en la naturaleza. Endofenotipos representan simples indicios de que los fundamentos genéticos del síndrome de la enfermedad en sí, la promoción de la opinión de que los diagnósticos psiquiátricos pueden ser descompuestas o deconstruida, lo que puede dar lugar a un análisis más sencilla y exitosa genética. Sin embargo, para ser más útil, endofenotipos para los trastornos psiquiátricos deben cumplir ciertos criterios, incluyendo la asociación con un gen candidato o región del gen, la heredabilidad que se infiere de riesgo relativo para la enfermedad en los familiares, y los parámetros de asociación con la enfermedad. Además de avanzar en el análisis genético, endofenotipos puede aclarar la clasificación y el diagnóstico y fomentar el desarrollo de modelos animales. Los autores discuten la etimología y la estrategia detrás del uso de endofenotipos en la investigación neuropsiquiátrica y, en general, en la investigación de otras enfermedades con genética compleja.

Efectos De La Glucógeno Sintasa Quinasa-3 Inhibidor, De Litio, En Adenomatosos Ratones Mutantes Poliposis

Pharmacological Research : the Official Journal of the Italian Pharmacological Society. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12770514

La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una enzima intermediaria en varias vías celulares, y se ha implicado en la fisiopatología y el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la diabetes y el trastorno bipolar. Existe por lo tanto en el desarrollo de potentes y selectivos inhibidores de GSK-3 para el tratamiento de estas enfermedades devastadoras. Una preocupación, sin embargo, es que la vía de señalización Wnt-de que GSK-3 es un intermediario importante molécula-se ha implicado en muchos cánceres humanos. Por tanto, es de gran importancia para determinar si los inhibidores de GSK-3 tienen un potencial tumorigénico en los sistemas con predisposición a desarrollar tumores en virtud de las mutaciones de la vía Wnt de señalización. Por lo tanto, se investigaron los efectos de un inhibidor de GSK-3, litio, en un modelo murino predispuestos a la formación de tumores debido a la activación de la vía Wnt-la poliposis coli adenomatosa (APC) neoplasia múltiple intestinal (min) ratón. Se encontró que 60 días de tratamiento de litio no produjo un aumento significativo en el número de tumores en estos ratones genéticamente predispuestos. Tratamiento de litio resultó en un modesto aumento global en el tamaño del tumor. El APC (min) ratón ha sido demostrado ser un indicador sólido de la tumorigénesis, con grandes aumentos en el número de tumores observados en respuesta a una variedad de agentes, por lo que nuestros resultados sugieren que el litio y quizás otros inhibidores de GSK-3- presentan un bajo riesgo para el desarrollo de los cánceres de la vía Wnt. Estos resultados son consistentes con la evidencia epidemiológica disponible, que la terapia a largo plazo de litio no aumenta la morbilidad o mortalidad de cáncer, sino que más bien se asocia con reducción de la mortalidad general en el trastorno bipolar.

El Papel De La Quinasa Regulada Por Señal Extracelular De Señalización En La Modulación Del Estado De ánimo

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12917364

Las bases neurobiológicas de la modulación del estado de ánimo, la fisiopatología molecular de la enfermedad maníaco-depresiva, y el mecanismo terapéutico de los estabilizadores del ánimo son en gran parte desconocido. La señal extracelular-quinasa regulada (ERK) es activada por neurotrofinas y otros productos químicos neuroactivos para producir sus efectos sobre la diferenciación neuronal, la supervivencia, la regeneración y plasticidad estructural y funcional. Hemos encontrado que el litio y el valproato, de uso común los estabilizadores del ánimo para el tratamiento de la enfermedad maníaco-depresiva, estimuló la vía ERK en el hipocampo de la rata y la corteza frontal. Ambos fármacos aumentan los niveles de phospho-ERK44/42 activado, activado fosfo-proteína ribosomal S6 quinasa-1 (RSK1) (un sustrato de ERK), fosfo-CREB (cAMP respuesta elemento proteína de unión) y fosfo-proteínas linfoma de células B -2 antagonista de la muerte celular (sustratos de RSK), y el BDNF. La inhibición de la vía ERK con la barrera de penetración de la sangre del cerebro activada por mitógenos proteína quinasa (MAP quinasa) / ERK quinasa (MEK), inhibidor de la cinasa SL327, pero no con el inhibidor sin sangre-cerebro barrera de penetración de MEK U0126, disminución del tiempo de inmovilidad y el aumento de nadar el tiempo de ratas en la prueba de natación forzada. SL327, pero no U0126, el tiempo también aumentó la locomoción y la distancia recorrida en un gran campo abierto. Los cambios de comportamiento en el campo abierto no pudieron con el pretratamiento de litio crónico. SL327 inducidas por los cambios de comportamiento son cualitativamente similares a los cambios inducidos por anfetamina, un compuesto que induce la recaída en pacientes maníacos remitidos y elevación de ánimo en sujetos normales. Estos datos sugieren que la vía ERK pueden mediar los efectos de los estabilizadores del ánimo antimaníacos.

Transducción De Señales Y Genes-a-los Comportamientos Rutas En Las Enfermedades Psiquiátricas

Science's STKE : Signal Transduction Knowledge Environment. Nov, 2003  |  Pubmed ID: 14600293

Aunque las enfermedades psiquiátricas se encuentran entre los más comunes y destructivas de todas las enfermedades humanas, los mecanismos moleculares y celulares que subyacen a sus orígenes complejos aún no se han dilucidado. La disfunción de críticos de las vías de señalización intracelular es muy probable que se trate. Esta conclusión se basa en una serie de observaciones, incluyendo los efectos a corto y largo plazo celulares de las drogas psiquiátricas, el papel fundamental que jugar en las vías de señalización de neurotransmisores, neuropéptidos, neurohormonas y la comunicación, y el hecho de que las vías de señalización son los reguladores principales de la amplia gama de síntomas del comportamiento experimentado por los pacientes. La era de la genómica ha traído a la psiquiatría una gran cantidad de ligamiento genético y los hallazgos de genes candidatos. La difícil tarea - en curso - es discernir la relevancia funcional de estos resultados. La evidencia reciente sugiere que la participación de la ubicua proteína fosfatasa 2B (calcineurina), un regulador crítico de las diferentes vías de transducción de señales, como un gen de susceptibilidad a la esquizofrenia. Es probable que los hallazgos genéticos en trastornos psiquiátricos graves seguirán para implicar a la modulación directa e indirecta de importantes vías de señalización intracelular.

Glucógeno Sintasa Quinasa-3: Un Objetivo Para Nuevos Tratamientos Trastorno Bipolar

The Journal of Clinical Psychiatry. Jan, 2004  |  Pubmed ID: 14744163

La enzima glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es un objetivo directo de litio. Aunque originalmente se reconoce como una molécula importante en un número limitado de procesos celulares, con un significado claro para el tratamiento del trastorno bipolar, la evidencia reciente sugiere que tiene las funciones celulares de importancia crítica en el cerebro adulto. GSK-3 tiene un papel esencial en una serie de vías de señalización y regula la función de un número diverso de proteínas, en particular los factores de transcripción y elementos del citoesqueleto. Las funciones más importantes de la enzima en relación con el trastorno bipolar pueden tener efectos críticos sobre la resiliencia celular y la plasticidad neuronal. Hay un enorme interés en los inhibidores de GSK-3 como nuevos agentes terapéuticos y selectivos, los compuestos de moléculas pequeñas se están desarrollando rápidamente en una amplia gama de otras enfermedades como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares y las enfermedades inflamatorias. En este artículo perspectivas, se expone una visión general de las dianas moleculares de litio, centrándose en la GSK-3-vías de señalización reguladas y de las funciones importantes de la GSK-3 que pueden tener relevancia para el tratamiento del trastorno bipolar. Concluimos con una discusión de los inhibidores de GSK-3 más lejanos en el desarrollo y los ensayos clínicos que puedan surgir.

La Revolución De Medicina Molecular Y Psiquiatría: Cerrando La Brecha Entre Básico De Investigación De Neurociencia Clínica Y Psiquiatría

The Journal of Clinical Psychiatry. May, 2004  |  Pubmed ID: 15163244

En los últimos años han sido testigos de un aumento considerable tanto en los conocimientos fundamentales y las técnicas experimentales disponibles en la neurociencias básicas. Desafortunadamente, la traducción clínica de estos hallazgos en relación vis un beneficio directo para los pacientes que sufren de enfermedades psiquiátricas no ha sido tan rápido. Es probable que esto cambie en un futuro próximo. Se discuten algunas de las técnicas de conocimiento y la expansión de la neurociencia básica, centrándose en aquellos que pueden ser más prometedor en cuanto al impacto futuro de la revolución molecular, la medicina actual en la psiquiatría. Algunos de los hallazgos más emocionantes (mecanismos básicos, técnicas y metodologías clínicas) que se espera que tengan un impacto importante en nuestra comprensión de las bases biológicas de las enfermedades psiquiátricas y el desarrollo de nuevas terapias y / o mejoradas incluyen la genética, la epigenética o la proteómica, transcriptómica de neuroimagen, modelos animales, y la mejora de endofenotipos psiquiátricos.

Estabilizador Del ánimo Valproato Promueve ERK-dependiente Del Crecimiento Neuronal Cortical Y Neurogénesis

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15269271

Enfermedad maníaco-depresiva ha sido conceptualizada como una enfermedad neuroquímica. Sin embargo, los estudios de imágenes cerebrales y postmortem revelan una reducción de materia gris, así como la atrofia neuronal y glial y la pérdida en las regiones cerebrales discretas de los pacientes maníaco-depresivos. Las funciones de estos déficits cerebrales morfológicos en el neurofisiopatología y los mecanismos terapéuticos de la enfermedad maníaco-depresiva son desconocidos. El valproato (2-propilpentanoato) es un estabilizador del ánimo de uso común. La ERK (señal extracelular-quinasa regulada) y la vía es utilizada por los factores neurotróficos para regular la neurogénesis, el crecimiento neurítico y la supervivencia neuronal. Hemos encontrado que el tratamiento crónico de ratas con niveles elevados de valproato phospho-ERK44/42 activado en las neuronas de la corteza cingulada anterior, una región en la que encontramos los aumentos inducidos por valproato en la expresión de ERK-un gen regulador, Bcl-2. El tiempo y la concentración de valproato aumentó dependiente activa phospho-ERK44/42 y fosfato RSK1 (ribosomal S6 kinasa 1) los niveles en los cultivos de células de la corteza. Estos incrementos fueron atenuados por Raf y MEK (quinasa activada por mitógenos proteína / ERK quinasa) inhibidores. Aunque el valproato afecta a las funciones de la GSK-3 (la glucógeno sintasa quinasa-3) y la histona deacetilasa (HDAC), sus efectos sobre la vía ERK no se imitó su totalidad por los inhibidores selectivos de GSK-3 o HDAC. Al igual que los factores neurotróficos, el valproato mejora ERK-dependiente de crecimiento neuronal cortical. Valproato también promovió la proliferación de células madre neurales de maduración (neurogénesis), demostrada por bromodeoxiuridina (BrdU) incorporación y la doble tinción de BrdU con nestina, Tuj1, o el marcador de los núcleos de las neuronas NeuN (neuronal específica de la proteína nuclear). El tratamiento crónico con valproato mayor neurogénesis en el giro dentado del hipocampo. En conjunto, estos datos demuestran que el valproato activa la vía ERK y ERK mediada por la vía induce acciones de neurotróficos. Esta cascada de eventos proporciona un mecanismo mediante los cuales los estabilizadores del ánimo paliar los déficits cerebrales morfológicas asociadas con la enfermedad maníaco-depresiva.

AR-A014418, Un Selectivo Inhibidor De GSK-3, Produce Efectos Antidepresivos En La Prueba De Natación Forzada

The International Journal of Neuropsychopharmacology / Official Scientific Journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP). Dec, 2004  |  Pubmed ID: 15315719

El mecanismo por el cual el litio ejerce bien sus efectos anti-maníacos o antidepresivos aún no se ha aclarado completamente. Aunque el litio inhibe la enzima glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) en concentraciones que son relevantes para el tratamiento del trastorno bipolar, no está claro si la GSK-3 relacionados con los mecanismos son responsables de sus efectos terapéuticos en el tratamiento de esta enfermedad. Nos informan de que AR-A014418 (un selectivo inhibidor de GSK-3) induce cambios de comportamiento que son consistentes con los efectos de los medicamentos antidepresivos. Subaguda por vía intraperitoneal, AR-A014418 reducido el tiempo de inmovilidad en las ratas expuestas a la prueba de natación forzada, un modelo bien establecido para la eficacia de los antidepresivos. Además, la especificidad de este efecto es apoyado por nuestro hallazgo de que AR-A014418 disminución espontánea así como la actividad inducida por la anfetamina. En conjunto, estos datos apoyan la hipótesis de que el litio puede ejercer sus efectos antidepresivos a través de la inhibición de la GSK-3, y que la novela de molécula pequeña inhibidores de GSK-3 puede ser útil para el tratamiento del trastorno bipolar y la depresión.

Efectos Moleculares De Litio

Molecular Interventions. Oct, 2004  |  Pubmed ID: 15471909

Trastorno afectivo bipolar es una común, grave y crónica, y con frecuencia mortal enfermedad, asociada con otros trastornos médicos y psiquiátricos (es decir, co-morbilidad). El tratamiento de este trastorno devastador fue revolucionada por el descubrimiento de los efectos del litio antimaníacos más de cincuenta años. Recientes estudios de biología molecular y celular han identificado una serie de objetivos inesperados de este catión monovalente, la sintasa de glucógeno en particular quinasa-3 y neurotróficos cascadas de señalización. Estos resultados están dando lugar a una reconceptualización de las bases biológicas del trastorno bipolar y se han traducido en un considerable interés en la utilización de litio para el tratamiento de ciertas enfermedades neurodegenerativas. Se revisan los últimos conocimientos en acciones de litio, incluyendo sus acciones directas inhibitorios sobre monofosfatasa inositol, inositol polifosfato 1-fosfatasa, la glucógeno sintasa quinasa-3, la fructosa 1,6-bisfosfato bisphosphatase, nucleotidasa, y las enzimas fosfoglucomutasa. También se discuten las dianas intracelulares de litio, incluyendo la adenilato ciclasa, la cascada de fosfoinositol (y su efecto sobre la proteína quinasa C), el metabolismo del ácido araquidónico, y los efectos en cascada neurotróficos. Muchos de los nuevos puntos de vista de las acciones del litio puede dar lugar al desarrollo estratégico de la terapéutica de la mejora para el tratamiento del trastorno bipolar.

En Pruebas in Vivo En El Cerebro Para La Inhibición De Litio De La Glucógeno Sintasa Quinasa-3

Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. Jan, 2004  |  Pubmed ID: 12942141

Hay considerable interés en la posibilidad de que pequeñas moléculas de la glucógeno sintasa quinasa-3 inhibidores pueden tener utilidad en el tratamiento del trastorno bipolar, ya que la glucógeno sintasa quinasa-3 es un blanco de litio. Aunque la inhibición in vitro de glucógeno sintasa quinasa-3 por el litio se produce con una K (i), de 1-2 mm, el grado de inhibición de esta enzima en el cerebro de los mamíferos en concentraciones terapéuticamente relevantes no ha sido totalmente establecida. El factor de transcripción de beta-catenina es un marcador establecido de la glucógeno sintasa quinasa-3 inactivación ya que los niveles citoplasmáticos se incrementan por la inhibición de la enzima. En este estudio, que mide la beta-catenina niveles de proteína después del tratamiento con dosis terapéuticamente relevantes de litio, valproato y la carbamazepina. Western blot reveló que 9 días de tratamiento con litio y el valproato y la carbamazepina, pero no el aumento de beta-catenina niveles de proteína en las fracciones solubles de la corteza frontal. El nivel de beta-catenina en la fracción de partículas, que no está directamente regulada por la glucógeno sintasa quinasa-3, no ha cambiado con cualquiera de los tres fármacos. Por otra parte, en tiempo real PCR reveló que el litio disminuyó significativamente los niveles de beta-catenina ARNm, que puedan representar una indemnización por un aumento en la estabilidad de la beta-catenina. Estos resultados sugieren fuertemente que el litio inhibe de forma significativa la sintetasa de glucógeno del cerebro quinasa-3 en vivo en concentraciones relevantes para el tratamiento del trastorno bipolar.

DARPP-32: Un Interruptor Molecular En El Nexo De Plasticidad Recompensa Camino

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan, 2005  |  Pubmed ID: 15632217

Glucógeno Sintasa Quinasa-3: Un Blanco Molecular Putativo De La Droga De Litio Miméticas

Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. Jul, 2005  |  Pubmed ID: 15827567

A pesar de muchas décadas de uso clínico, el objetivo terapéutico del litio sigue siendo incierto. Se reconoce que las concentraciones terapéuticas de litio, a través de la competencia con el catión de magnesio de tamaño similar, inhiben la actividad de las enzimas seleccionados. Entre ellas se encuentra la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3). La evidencia reciente preclínica, incluyendo farmacológica bioquímica, genética y modelos de roedores de comportamiento, apoya la hipótesis de que la inhibición de la GSK-3 puede representar un objetivo de estabilización del estado de ánimo de litio de propiedades. Específicamente, se ha demostrado que la administración de litio regula múltiples GSK-3 objetivos in vivo y que clases adicionales de múltiples fármacos estabilizadores del humor y antidepresivos regulan GSK-3 señalización. La inhibición farmacológica o genética de la GSK-3 resultados en estabilizador del ánimo-como el comportamiento en modelos de roedores, y estudios de asociación genética implican GSK-3 como un modulador de los aspectos particulares de trastorno bipolar, incluyendo la respuesta al litio. Por otra parte, numerosos estudios recientes han proporcionado una comprensión más completa de la función de GSK-3 en diversos procesos neurológicos fortalecimiento de la hipótesis de que la GSK-3 puede representar un objetivo terapéutico importante de litio. Por ejemplo, la GSK-3 es un regulador principal de la supervivencia neuronal, y la respuesta celular a los glucocorticoides y estrógenos puede implicar la GSK-3-vías reguladas. Si bien la evidencia preclínica discutidos en esta revisión es alentador, la validación final de la GSK-3 como un objetivo terapéutico relevante requerirá ensayos clínicos de nuevos inhibidores selectivos. A este respecto, como se discute, hay un gran esfuerzo en marcha para desarrollar nuevos, específicos, la GSK-3 inhibidores.

Estabilizadores Del ánimo Target Plasticidad Celular Y Cascades Resiliencia: Implicaciones Para El Desarrollo De Nuevas Terapias

Molecular Neurobiology. Oct, 2005  |  Pubmed ID: 16215281

El trastorno bipolar es una enfermedad devastadora, con una incidencia de por vida de alrededor de 1% en la población general. El suicidio es la causa de muerte en 10 a 15% de los pacientes y, además, al suicidio, los trastornos del estado de ánimo están asociados con muchos otros efectos nocivos para la salud. Los estabilizadores del humor son los medicamentos utilizados para tratar el trastorno bipolar. Además de sus efectos terapéuticos para el tratamiento de episodios maníacos agudos, los estabilizadores del ánimo son útiles como profilaxis frente a futuros episodios y como complementarios los medicamentos antidepresivos. El estado de ánimo de estabilización de la mayoría establecida e investigado las drogas son el litio y el valproato, pero otros anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina y lamotrigina) y antipsicóticos también se consideran como estabilizadores del humor. A pesar de la eficacia de estos medicamentos diversos, sus mecanismos de acción siguen siendo, en gran medida, desconocido. La inhibición de litio de algunas enzimas, como monofosfatasa inositol y la glucógeno sintasa quinasa-3, probablemente como resultado de sus efectos estabilizadores del humor. El valproato puede compartir su objetivo anticonvulsivo con su estado de ánimo-estabilizador de destino o puede actuar a través de otros mecanismos. Se ha demostrado que el litio, valproato, y / o carbamazepina regulan numerosos factores implicados en las vías de supervivencia celular, incluyendo la respuesta cíclica monofosfato de adenina elemento de la proteína de unión, el cerebro del factor neurotrófico derivado, Bcl-2, y activadas por mitógenos proteína quinasas. Estos medicamentos se ha sugerido que tienen propiedades neurotrófico y neuroprotector que mejoran las alteraciones de plasticidad celular y la resistencia que subyace a la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo. Este artículo también discute métodos para desarrollar nuevos tratamientos específicamente para el trastorno bipolar.

Hacia La Construcción De Una Estrategia De Endofenotipo Para El Trastorno Bipolar

Biological Psychiatry. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16406007

La investigación destinada a esclarecer la neurobiología y la genética subyacente del trastorno bipolar, y los factores asociados con la respuesta al tratamiento, se han limitado por un fenotipo clínico heterogéneo y la falta de conocimiento acerca de su diátesis subyacente. Se utilizó una encuesta de los estudios clínicos, epidemiológicos, neurobiológicos y genéticos para seleccionar y evaluar los endofenotipos candidatos para el trastorno bipolar. Numerosos hallazgos con respecto a la función del cerebro, la estructura del cerebro, y la respuesta al reto farmacológico en pacientes con trastorno bipolar y sus familiares se merecen una mayor investigación. Candidatos endofenotipos la función cerebral son déficit de atención, déficit en el aprendizaje verbal y memoria, déficits cognitivos tras el agotamiento del triptófano, la inestabilidad del ritmo circadiano, y dysmodulation de la motivación y la recompensa. Hemos seleccionado disminución del volumen de corteza cingulada anterior y la aparición temprana de alteraciones en la sustancia blanca como endofenotipos candidatos estructura del cerebro. Endofenotipos provocación de síntomas puede estar basada en la sensibilidad del paciente bipolar "a privación del sueño, los psicoestimulantes y los fármacos colinérgicos. Heterogeneidad fenotípica es un obstáculo importante para el esclarecimiento de la neurobiología y la genética del trastorno bipolar. Se presenta una estrategia de construcción para mejorar la definición fenotípica del trastorno bipolar, dilucidando endofenotipos candidatos. Los estudios para evaluar endofenotipos candidatos con respecto a la especificidad, la heredabilidad, la estabilidad temporal, y la prevalencia en familiares no afectados se anima.

Orientación Glucógeno Sintasa Quinasa-3 Como Un Enfoque Para Desarrollar Nuevos Medicamentos Estabilizadores Del Humor

Expert Opinion on Therapeutic Targets. Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16706678

Históricamente, el éxito en el tratamiento farmacológico del trastorno bipolar se ha planteado ya sea de los hallazgos fortuitos o de estudios con fármacos (antipsicóticos y antiepilépticos) desarrollados para otras indicaciones (esquizofrenia y la epilepsia, respectivamente). El litio ha estado en uso generalizado clínica en el tratamiento del trastorno bipolar durante más de 30 años. Desarrollo de litio-miméticos compuestos tiene el potencial de resultar en una medicación más específica, con menos efectos secundarios y una gran dosis de menos estrecha. Sin embargo, los medicamentos nuevos basándose en un mecanismo conocido de la acción de esta droga aún no se han desarrollado. El aumento de la evidencia sugiere que un compuesto de litio de última generación pueden derivar del conocimiento de un objetivo directo de litio, la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3). GSK-3 es una enzima intracelular implicado como un componente crítico en las diferentes vías de señalización neuronal. Sin embargo, a pesar de la gran cantidad de datos preclínicos en esta revisión, la validación definitiva de GSK-3 como objetivo terapéutico relevante de litio requieren ensayos clínicos con nuevos inhibidores de GSK-3. Una serie de informes recientes sugieren que es posible desarrollar selectiva, de molécula pequeña inhibidores de GSK-3.

Orientación Glucógeno Sintasa Quinasa-3 En El Sistema Nervioso Central: Implicaciones Para El Desarrollo De Nuevos Tratamientos Para Los Trastornos Del Estado De ánimo

Current Drug Targets. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17100580

Existe una necesidad inmediata de desarrollar medicamentos novedosos para el tratamiento de los trastornos del ánimo como el trastorno bipolar y la depresión. El interés inicial de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) como un objetivo para el tratamiento de los trastornos del humor surge de la constatación de que el estabilizador del ánimo de litio droga directamente inhibe la enzima. Evidencia preclínica más reciente implica a la modulación de la GSK-3, ya sea en el mecanismo directo o posterior a la acción del estado de ánimo en mucho el estabilizador y los medicamentos antidepresivos actualmente en uso. Una de las dianas celulares de GSK-3, que pueden mediar algunos de los efectos del litio y otros medicamentos, es la beta-catenina, un factor de transcripción que se degrada rápidamente cuando se la GSK-3 está activo. Los datos más recientes del comportamiento de roedores (tanto genéticos y farmacológicos) es compatible con la GSK-3 que representa un objetivo terapéutico importante de litio. Esto incluye antidepresivo un comportamiento similar en la prueba de natación forzada y antimaniaco-como respuesta a la administración de anfetamina siguiente del inhibidor de GSK-3 AR-A014418, unos resultados que es concomitante con un aumento en el cerebro de la beta-catenina. La evidencia se describe en esta revisión sugiere que la regulación de GSK-3 puede representar un objetivo para los medicamentos nuevos para tratar los trastornos del estado de ánimo.

Cuele Diferencias En La Atenuación De Litio De D-anfetamina Inducida Hyperlocomotion: Un Modelo De Ratón Para La Genética De La Respuesta Clínica De Litio

Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17151598

Atenuación de litio de estimulante inducida hyperlocomotion es un modelo de roedor que puede ser útil tanto para comprender el mecanismo de la acción terapéutica de litio y para desarrollar nuevos compuestos miméticos de litio. Para sentar las bases para futuras investigaciones en la neurobiología y la genética de litio como agente terapéutico, se estudió el efecto del litio sobre la d-anfetamina inducida hyperlocomotion de 12 (3 outbred) cepas de ratón. En nuestra investigación inicial, los ratones recibieron bien (1) no hay drogas, (2) LiCl, (3) d-anfetamina solamente, o (4) d-anfetamina y LiCl. Considerando que no hubo un efecto significativo de LiCl solo en la locomoción en cualquier cepa, hubo un amplio grado de variación de la cepa en los efectos de LiCl combinados con d-anfetamina. LiCl atenuado la d-anfetamina inducida hyperlocomotion en C57BL/6J, C57BL/6Tac, Suiza Negro, y los ratones CBA / J, mientras que el CD-1, la FVB / NJ, ratones SWR / J, y los NIH suizos, que eran sensibles a la d- las anfetaminas, no mostró efectos significativos de LiCl. d-anfetamina inducida hyperlocomotion en la cepa C3H/HeJ se incrementó por el pretratamiento con litio. Un subconjunto de las cepas fueron tratados durante 4 semanas con carbonato de litio antes del reto d-anfetamina, y en cada una de estas cepas, litio produce efectos idénticos a los observados después de la administración aguda. La cepa de respuesta al litio no era dependiente de la dosis de cualquiera de d-anfetamina o LiCl. Además, los resultados no se explican por los niveles de litio del cerebro, lo que sugiere que estas respuestas de comportamiento a de litio se encuentran bajo el control de los propios mecanismos biológicos genéticos o de otro tipo específicos para los efectos del litio en la función cerebral.

Beta-catenina En El Ratón Sobreexpresión Fenocopias Cerebrales Sensibles De Litio-Comportamientos

Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17299510

Litio inhibe la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) a concentraciones terapéuticas, sin embargo, no está claro si esta inhibición y sus efectos posteriores en los específicos de las vías de señalización son relevantes para el tratamiento del trastorno bipolar y la depresión. Uno de los objetivos de GSK-3 es el factor de transcripción de beta-catenina. Normalmente activos de GSK-3 fosforila beta-catenina, que conducen a su degradación. La inhibición de la GSK-3 por lo tanto aumenta la beta-catenina. Hemos utilizado ratones transgénicos para investigar las consecuencias del comportamiento de los sistemas CNS sobreexpresión de la beta-catenina. Ratones transgénicos que sobreexpresan la beta-catenina demostrado cambios de comportamiento similares a los observados tras la administración de litio, incluyendo el tiempo de inmovilidad disminución en la prueba de natación forzada (FST). Además, nos muestran que aunque la administración aguda de litio y la sobreexpresión del transgén beta-catenina inhibe la d-anfetamina inducida hyperlocomotion, litio ni tampoco la beta-catenina transgén impide d-anfetamina inducida por la sensibilización, medida por la actividad locomotora. Ambos tratados con litio y beta-catenina ratones tenían una elevada respuesta a la d-anfetamina siguientes administraciones múltiples de la estimulante, aunque la diferencia absoluta en la locomoción se mantiene a lo largo de la sensibilización de tiempo-por supuesto. Ni aguda con litio, ni la sobreexpresión de la beta-catenina tenido un efecto en la d-anfetamina comportamiento estereotipado inducido. Los resultados de este estudio, en los que el beta-catenina ratones transgénicos mostraron comportamientos idénticos a los observados en los ratones tratados con litio, son consistentes con la hipótesis de que los efectos conductuales de litio en estos modelos están mediadas a través de su inhibición directa de la GSK-3 y el consiguiente aumento de la beta-catenina. Al asociar los efectos conductuales de litio con niveles de beta-catenina, estos datos sugieren que el aumento de la beta-catenina podría ser una nueva estrategia terapéutica para los trastornos del estado de ánimo.

La Ejecución De Una Realidad Virtual Espacial De Tareas De Navegación De Memoria En Los Pacientes Deprimidos

The American Journal of Psychiatry. Mar, 2007  |  Pubmed ID: 17329478

Las conclusiones sobre la memoria espacial en la depresión han sido inconsistentes. Una de las tareas de navegación basada en la realidad virtual puede proporcionar una medida más sensible y coherente de los déficits de memoria del hipocampo relacionadas espaciales asociados con la depresión.

Orientación De Vías De Transducción En El Tratamiento De Los Trastornos Del Estado De ánimo: Los últimos Conocimientos Sobre La Pertinencia De La Vía Wnt

CNS & Neurological Disorders Drug Targets. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17511616

Reglamento de las complejas vías de señalización desempeña un papel crucial en funciones cerebrales de orden superior, incluyendo la regulación del estado de ánimo, la cognición, el apetito, excitación sexual, los patrones de sueño, y el peso, todos los cuales están alterados en los trastornos del humor, lo que sugiere la participación de las vías de señalización en el estado de ánimo el desorden y la patogenia de la fisiopatología. La mayoría de los medicamentos existentes usados ​​para tratar los trastornos del humor tomar varias semanas para ejercer sus plenos efectos clínicos, hecho que implica cambios en la expresión génica y proteica, así como neuroplasticidad, en su mecanismo de acción. La modulación de las vías de señalización tiene muchos efectos posteriores en la expresión génica y la función de las proteínas, provocando cambios en la función sináptica, la plasticidad y la respuesta a diversos insumos, tales como neurohormonas. La vía de señalización Wnt recientemente se ha vinculado a las acciones terapéuticas relevantes de los tratamientos disponibles para los trastornos del humor. Nosotros proveemos una breve introducción a las cascadas de señalización y de sus posibles funciones en la fisiopatología del trastorno de estado de ánimo y el tratamiento. Posteriormente, se describe la vía de señalización Wnt y la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) y beta-catenina en concreto, hablando de los estudios que han implicado estas proteínas tan relevante en la fisiopatología y el tratamiento de los trastornos del humor. Direcciones futuras, orientadas a la comprensión de los trastornos del humor y el desarrollo de tratamientos más eficaces, también se discuten.

Las Acciones De Comportamiento De Litio En Modelos De Roedores: Lleva a Desarrollar Nuevas Terapias

Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2007  |  Pubmed ID: 17532044

Para casi tan largo como el litio ha estado en uso clínico para el tratamiento del trastorno bipolar, la depresión y otras condiciones, los investigadores han tratado de caracterizar sus efectos sobre los comportamientos en los roedores. Litio, disminuye la actividad exploratoria, cría, la agresión, y hyperlocomotion inducida por las anfetaminas, y aumenta la sensibilidad a los ataques inducidos por pilocarpina, disminuye el tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada, y atenúa inducida por reserpina hypolocomotion. El litio también previsiblemente induce aversión condicionada al sabor y las alteraciones en los ritmos circadianos. La modulación de la sensibilización de la estereotipia, y el comportamiento de las acciones de recompensa son menos consistentes de la droga. Estos modelos de comportamiento puede ser relevante a los síntomas humanos y endofenotipos clínicos. Es probable que las acciones de litio en un subconjunto de estos modelos animales están relacionados con la eficacia terapéutica, así los efectos secundarios, de la droga. Se concluye con una breve discusión de los diversos mecanismos moleculares por los cuales estos comportamientos sensibles de litio puede ser mediada, y comentar sobre las formas en que los modelos de rata y el ratón se pueden utilizar con mayor eficacia en el futuro para hacer frente a las preguntas persistentes acerca de las acciones moleculares terapéuticamente relevantes de litio.

Modelos Animales De Trastorno Bipolar Y La Eficacia Del Estabilizador Del Estado De ánimo: Una Necesidad Crítica Para La Mejora De

Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2007  |  Pubmed ID: 17628675

El número limitado de modelos animales adecuados para el trastorno bipolar disponible para un análisis en profundidad del comportamiento, bioquímicos, histológicos y farmacológica es un paso limitante en el proceso de comprensión de la neurobiología del trastorno correspondiente, así como el desarrollo de medicamentos nuevos . En la búsqueda de nuevos modelos, ambos enfoques nuevos y viejos mantienen la promesa de futuros descubrimientos. Los estudios clínicos con respecto a los factores genéticos y fisiopatología del trastorno bipolar están proporcionando pistas importantes. En particular, la identificación de genes de susceptibilidad para el trastorno bipolar ayudará a definir los procesos neurobiológicos específicos, y los comportamientos asociados, que son, sin duda, que participan en las vías que conectan los genes y los síntomas distales. Estos endofenotipos que tienen un gran valor en mejorar aún más la validez de los modelos animales y fuertemente complementará los modelos basados ​​en los síntomas y los modelos de la eficacia del medicamento. Independientemente de la ruta tomada por los diferentes investigadores a desarrollar mejores modelos, creemos que esta área de trabajo que requiere más atención no sólo de investigadores sino también de los organismos de financiación.

Participación De Los Receptores AMPA En Los Efectos De Tipo Antidepresivo De Litio En La Prueba Del Ratón De Cola De Suspensión Y La Prueba De Natación Forzada

Neuropharmacology. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18096191

Además de sus efectos clínicos antimaníacos, litio también tiene una eficacia en el tratamiento de la depresión. Sin embargo, el mecanismo por el cual el litio ejerce sus efectos antidepresivos no está claro. El objetivo fue caracterizar mejor los efectos de la administración central y periférica de litio en modelos de ratón de la eficacia antidepresiva, así como para investigar el papel de alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico (AMPA) los receptores de estos comportamientos. Hemos utilizado el ratón prueba de natación forzada (FST) y prueba de una cola de suspensión (TST), intracerebroventricular (ICV) de litio de la administración, los inhibidores de los receptores AMPA y BS3 reticulación seguida de Western blot. Tanto la administración a corto y largo plazo del litio dio lugar a fuertes efectos antidepresivos en la FST del ratón y TST. Uso de la administración ICV de litio, que muestran que estos efectos se deben a las acciones del litio en el cerebro, en lugar de a los efectos periféricos de la droga. Tanto ICV y roedores (0,4% LiCl) paradigmas de administración dio lugar a concentraciones de litio en el cerebro dentro del rango terapéutico en humanos. Los efectos de tipo antidepresivo del litio en la FST y TST fueron bloqueados por la administración de inhibidores de los receptores AMPA. Adicionalmente, la administración de litio aumentó la expresión de la superficie celular de GluR1 y GluR2 en el hipocampo del ratón. En conjunto, estos datos muestran que el litio ejerce centralmente mediadas por efectos antidepresivos en la FST del ratón y TST que requieren la activación del receptor de AMPA. El litio puede ejercer sus efectos antidepresivos en los seres humanos a través de los receptores AMPA, por lo tanto más el apoyo a una función de la selección los receptores AMPA como un enfoque terapéutico para el tratamiento de la depresión.

Generación Y Caracterización Del Comportamiento De La Beta-catenina Prosencefálico Específicos Condicionales Los Ratones Knock-out

Behavioural Brain Research. May, 2008  |  Pubmed ID: 18299155

La vía canónica de Wnt y la beta-catenina se han implicado en la fisiopatología de los trastornos del humor. Hemos generado prosencéfalo específicos CRE mediadas condicionales beta-catenina ratones knock-out para comenzar a explorar las implicaciones del comportamiento de la vía de señalización Wnt disminución en el sistema nervioso central. La hibridación in situ, se advierte un knock-out de la beta-catenina que se inició entre 2 y 4 semanas de edad, y por 12 semanas produjo una disminución considerable de beta-catenina expresión en las regiones del cerebro anterior, incluyendo la corteza frontal, el hipocampo y cuerpo estriado . Una disminución significativa en los niveles de proteína de la beta-catenina en estas regiones del cerebro se observó por Western blot. La caracterización del comportamiento de estos ratones en varias pruebas (incluyendo la prueba de natación forzada, prueba de una cola de suspensión (TST), la indefensión aprendida, la respuesta y la sensibilización a los estimulantes, y la caja de luz / oscuridad, entre otras pruebas) reveló alteraciones relativamente circunscritos. En la TST, ratones knock-out invirtieron menos tiempo luchando (un fenotipo similar a la depresión). Sin embargo, los ratones knock-out no se diferencian de sus compañeros de camada de tipo salvaje en las otras pruebas de comportamiento de los comportamientos relacionados con el estado de ánimo o de ansiedad-relacionados. Estos resultados sugieren que un 60-70% de reducción de la beta-catenina en las regiones cerebrales circunscritas sólo es capaz de inducir cambios sutiles de comportamiento. Por otra parte, la regulación de la beta-catenina puede modular los efectos del fármaco en lugar de ser un modelo de la fisiopatología del trastorno de estado de ánimo en sí mismo.

La Eficacia Del Litio Antisuicida: Aclaración De Objetivos Neurobiológicos Usando Las Estrategias Endofenotipo

Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2009  |  Pubmed ID: 18834309

De litio usado como un tratamiento farmacológico para los principales trastornos mentales como el trastorno bipolar y la depresión es eficaz para reducir el riesgo tanto de intento de suicidio y completado. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a las acciones antisuicida de litio no se conocen aún, lo que limita el desarrollo de nuevos compuestos miméticos de litio que pueden ayudar a reducir el riesgo de suicidio con menos efectos secundarios indeseables. El suicidio es un comportamiento complejo, complicado estudiar en los seres humanos, e imposible de reproducir plenamente en modelos animales. El enfoque de endofenotipo, por el cual las medidas cuantitativas de la función neurobiológica se utilizan para evaluar y subclasificar las enfermedades psiquiátricas, puede representar un camino para nuevos descubrimientos. La agresión y la impulsividad son endofenotipos candidatos fuertemente asociados con el suicidio, se revisa la evidencia que respalda la agresión y la impulsividad como endofenotipos de suicidio, así como los efectos del litio en estas construcciones, tanto en humanos y roedores. Al examinar los mecanismos que contribuyen a los efectos antiagresivos y antiimpulsive del litio puede ayudar a entender cómo el litio actúa para reducir el riesgo de suicidio y en la aclaración de las bases neurobiológicas de la conducta suicida.

La Rinitis Alérgica Induce La Ansiedad-como Comportamiento Y La Interacción Social En La Alteración De Los Roedores

Brain, Behavior, and Immunity. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19268702

Los estudios epidemiológicos y clínicos reportan una mayor incidencia de la ansiedad y el aumento de la reactividad emocional en las personas que sufren de alergias respiratorias. Para evaluar si las alergias respiratorias son capaces de promover un comportamiento similar a la ansiedad en roedores, se utilizaron modelos de rinitis alérgicas evaluaciones y de la conducta seguida por la evaluación de mRNA de citoquinas en las regiones relevantes del cerebro. Los ratones y las ratas se sensibilizó a la ovoalbúmina o el polen, respectivamente, a raíz de la sensibilización y los protocolos estándar de desafío. Después del desafío, los animales fueron evaluados en el campo abierto, las pruebas elevadas laberinto y residente intruso. Las citoquinas y la expresión de factor liberador de corticotropina fueron evaluados en varias regiones del cerebro en tiempo real de RT-PCR y las concentraciones plasmáticas de corticosterona por radioinmunoanálisis. Los ratones y las ratas sensibilizadas y se expone a un alergeno mostró aumento de la ansiedad-como el comportamiento y la interacción social reducida, sin signos evidentes de comportamiento de la enfermedad. T-helper tipo 2 (T (H) 2) citocinas fueron inducidos en ratas y ratones en los bulbos olfatorios y la corteza prefrontal y se mantuvo sin cambios en la corteza temporal y el hipotálamo. Los mismos resultados se encontraron para la expresión del ARNm de CRF. No se observaron diferencias en las concentraciones de corticosterona 1h después de la prueba de comportamiento pasado. Estos resultados muestran que la sensibilización y el reto con alérgenos inducen la ansiedad a través de especies de roedores y que estos efectos fueron acompañados por un incremento en la expresión de T (H) 2 citoquinas y CRF en la corteza prefrontal. Estos estudios proporcionan evidencia experimental de que los roedores sensibilizados neuroinmunes mediada por la ansiedad y la interacción social reducida asociada a la rinitis alérgica.

Choque Agresión Inducida En Ratones Se Ha Modificado Por Lithium

Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 19800363

La agresión se asocia a numerosos trastornos psiquiátricos. La evidencia sugiere que el litio reduce la agresividad en los seres humanos y ratas. Los efectos del litio en el comportamiento de agresión relacionada, y en particular de choque inducido por agresión, no ha sido tan explorado a fondo en los ratones. Los ratones machos fueron tratados con litio y probado en la agresión inducida por los golpes y las pruebas de dominio del tubo. Los ratones tratados con litio también se evaluaron para el dolor y la sensibilidad térmica de choque en el plato caliente y las pruebas de salto-se inmutó. En el paradigma de la agresión inducida por el choque de litio crónica disminuyó significativamente la frecuencia y la duración de los ataques, sin afectar a la interacción social o el comportamiento en el tubo de la dominación. De litio aguda disminuyó significativamente la duración total de los ataques y la interacción social, pero no afectó el comportamiento en el tubo de ensayo la dominación. Ni el régimen de tratamiento tuvo un efecto sobre la sensibilidad a la temperatura en la prueba de la placa caliente o en los niveles de actividad en el campo abierto. Sin embargo, el litio crónico modificó la respuesta de los ratones a choque con la prueba de salto-inmutó, pero no en el nivel de impacto utilizado en la prueba de la agresión. Los resultados de este estudio indican que el litio reduce los golpes la agresión inducida en ratones, pero los efectos sobre la respuesta inicial de choque confunden la interpretación de este efecto en el comportamiento del litio.

Mood Disorder Susceptibilidad Genética CACNA1C Modifica El Estado De ánimo Relacionados Con Los Comportamientos En Ratones Y Se Relaciona Con El Sexo Que Influyen En El Comportamiento En Ratones Y Diagnóstico En Seres Humanos

Biological Psychiatry. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20723887

Recientes estudios del genoma completo de la asociación han asociado polimorfismos en el gen CACNA1C, que codifica para el Ca (v) 1.2, con un diagnóstico de trastorno bipolar y la depresión.

Los Avances En Enfoques Multidisciplinarios Y La Cruz De Especies Para Examinar La Neurobiología De Los Trastornos Psiquiátricos

European Neuropsychopharmacology : the Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21237620

Los enfoques actuales para diseccionar la neurobiología molecular de los complejos trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia y la depresión mayor han sido justamente criticado por no ofrecer beneficios a los pacientes. Incrementar el potencial de traslación de nuestros esfuerzos será necesario el desarrollo y perfeccionamiento de los modelos de la enfermedad mejor que tienen en cuenta una amplia variedad de factores contribuyentes, tales como la variación genética, las interacciones gen-por-medio ambiente, o la evaluación endofenotipo fenotipo intermedio, el análisis de las especies cruzadas, las diferencias de sexo y etapas de desarrollo. Durante una reunión de expertos dirigido del Colegio Europeo de Neuropsicofarmacología (ECNP) en Estambul, se refirió a las oportunidades y dificultades de los actuales modelos animales de traslación de los trastornos psiquiátricos y estuvo de acuerdo en una serie de pautas básicas y recomendaciones que creemos que ayudará a orientar nuevas investigaciones en esta área.

Afectan Los Comportamientos Relacionados En Ratones Criados Selectivamente Para El Consumo De Alcohol De Alta Y Baja Voluntaria

Behavior Genetics. Mar, 2012  |  Pubmed ID: 21989731

Hay considerable evidencia de la existencia de comorbilidad entre los trastornos por consumo de alcohol y la depresión en seres humanos. Una estrategia para dilucidar los factores hereditarios que afectan a la comorbilidad de estos trastornos es el uso de modelos genéticos de los animales, tales como líneas de ratones criados selectivamente para el consumo de etanol voluntaria. La hipótesis de que los ratones de las líneas que fueron criados para la alta de alcohol en la preferencia manifiesta la depresión mayor, como son los fenotipos en comparación con bajo contenido de alcohol que prefieren los ratones. Los ratones que fueron seleccionados de forma bidireccional y se han criado en la base de su preferencia alta (HAP) o bajo contenido de alcohol (LAP) se pusieron a prueba en el campo abierto (OFT), la caja de luz-oscuridad (DCL), natación forzada (FST ), y se enteró de las pruebas de impotencia (LH). El estudio se realizó en dos de forma independiente derivada repeticiones. En la OFT, ambos HAP2 y HAP3 ratones mostraron niveles más altos de la locomoción en general en comparación con los ratones LAP. Sin embargo, sólo HAP2 los ratones pasan más tiempo en el centro en comparación con los ratones vuelta 2. En la DCL, hubo un poco más alto de ansiedad-como fenotipo en ratones HAP. En tanto FST y LH, se observó mayor, como la depresión, conductas en los ratones de HAP en comparación con ratones vuelta, pero esto se limita a la réplica de 2 ratones. En general, hemos identificado afecta a los cambios relacionados con el comportamiento de líneas de ratones criados para el alcohol de alta preferencia. En particular, la réplica de 3 líneas que mostraron un menor número de conductas como la depresión-también manifiestan pequeñas diferencias en la ingesta de alcohol. Estos datos sugieren que puede haber superposición entre los genes que predisponen al consumo excesivo de alcohol y los subyacentes afectan a los comportamientos relacionados con en el ratón.

Eficacia Diferencial De Litio En La Reducción De Comportamientos Suicidas En Comparación Con Pensamientos Suicidas

The American Journal of Psychiatry. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22223017