Deutliche Ligandenbindungsstellen in Integrin Alpha3beta1 Regulieren Matrix Adhäsions-und Zell-Zell-Kontakt

The Journal of Cell Biology. Oct, 2003  |  Pubmed ID: 14557254

Epigenome Analysen Unter Verwendung Von BAC-Microarrays Zu Identifizieren Evolutionäre Konservierung Der Gewebe-spezifische Methylierung Von SHANK3

Nature Genetics. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15895082

Genomweiten Hypomethylierung in Menschliche Glioblastome Bestimmte Kopie Zahl Veränderung, Tetrahydrofolat Reduktase Allel Status Und Verbreitung Zugeordnet

Cancer Research. Sep, 2006  |  Pubmed ID: 16951158

Genomweiten Verringerung 5-Methylcytosine ist eine epigenetische Markenzeichen der menschlichen Tumorentstehung. Experimentell induzierten Hypomethylierung bei Mäusen fördert genomische Instabilität und reicht, Tumorentstehung zu initiieren. Hier berichten wir, dass globale Hypomethylierung häufig in primären menschliche Glioblastome [Glioblastoma Multiforme (GBM)] und kann bis zu einem geschätzten 10 Millionen CpG-Dinucleotides pro haploiden Tumor-Genoms beeinflussen. Demethylierung beinhaltet Sat-2 (Sat2) perizentromerische DNA auf den Chromosomen 1 und 16, die dei wiederholen Sie die Sequenz D4Z4 Chromosomen 4q 10q und eingestreuten Alu-Elemente. Schwere Hypomethylierung von Sat2 Sequenzen ist Kopie Zahl Veränderungen der angrenzenden Euchromatin, was darauf hindeutet, dass die Hypomethylierung möglicherweise ein Faktor, der zu bestimmten genetischen Veränderungen, die häufig vorkommenden in GBMs prädisponierenden zugeordnet. Eine weitere offensichtliche Folge der globalen Hypomethylierung ist eine Reaktivierung des Krebs-Hoden Antigens MAGEA1 über Projektträger Demethylierung, aber nur in GBMs und GBM-Zell-Linien präsentiert einen 5-Methylcytosine-Gehalt unter einen Schwellenwert von ca. 50 %. Primäre GBMs mit erheblichen Hypomethylierung tendenziell heterozygot oder homozygot für die niedrigen funktionsfähigen Val-Allel des der geschwindigkeitsbestimmende Methyl Gruppe Stoffwechsel-gen Tetrahydrofolat Reduktase (MTHFR), oder hatte eine Löschung umfasst dieses Gen 1 1p36. Tumoren mit schweren genomische Hypomethylierung hatte auch eine erhöhte Vermehrung Index und Löschung im MTHFR-Gen. Diese Daten legen nahe, ein Modell, bei dem übermäßigen Zellproliferation im Zusammenhang mit der unzureichenden Methyl-Spender Produktion von Homocysteinämie fördert genomische Hypomethylierung und weitere genomische Instabilität oder dieses MTHFR-Mangel-assoziierte Demethylierung führt zu erhöhten proliferative Aktivität in GBM.

DRR-2 Kodiert Eine EIF4H, Die Stromabwärts Fungiert Tor in Diät-Beschränkung-induzierte Langlebigkeit Von C. Elegans

Aging Cell. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20456299

Diätetische Einschränkung (DR) ergibt einen robusten Anstieg der Lebensdauer unter Beibehaltung der Physiologie der viel jüngeren Tieren in einer Vielzahl von Arten. Hier untersuchen wir die Rolle der Drr-2, ein DR-responsive gen vor kurzem festgestellt, bei der Bestimmung der Langlebigkeit der Fadenwurm Caenorhabditis Elegans. Hemmung der Drr-2 wurde gezeigt, um Langlebigkeit zu erhöhen. Die molekularen Mechanismen, mit denen Drr-2 Langlebigkeit Einflüsse, bleiben jedoch unbekannt. Wir berichten, dass Drr-2 kodiert ein Ortholog der eukaryotischen Übersetzern Initiation Faktor 4 H (eIF4H), deren Aufgabe es ist, den Schritt der Einleitung der mRNA Übersetzung zu vermitteln. Die molekulare Funktion der DRR-2 wird durch die Assoziation der DRR-2 mit Polysomes und durch die verringerte Rate der Proteinsynthese in Drr-2 Niederschlag Tiere beobachtet validiert. Frühere Studien haben auch vorgeschlagen, dass DR eine geregelte Senkung Drr-2 Ausdruck ihrer Langlebigkeit Reaktion einzuleiten auslösen könnte. Durch den Effekt der Erhöhung Drr-2 Ausdruck auf DR Tiere untersuchen, finden wir, dass Drr-2 ist für einen großen Teil der Langlebigkeit Antwort auf DR wichtig. Von angiomiolipomas (TOR) Weg vorbei Nährstoff-Sensorik hat sich gezeigt, die Langlebigkeit Effekte von DR in C. Elegans zu vermitteln. Ergebnisse aus unseren genetischen Analysen legen nahe, dass eIF4H/DRR-2 Funktionen stromabwärts von TOR, aber parallel zu den S6K/PHA-4-Weg, die Lebensdauer-Effekte von DR. Together zu vermitteln, legen unsere Ergebnisse eine wichtige Rolle für eIF4H/Drr-2 in den TOR-vermittelte Langlebigkeit Antworten auf DR.

Celecoxib Erweitert C. Elegans Lebensdauer über Hemmung Insulin-ähnliche Aber Nicht Cyclooxygenase-2-Aktivität Zu Signalisieren

Aging Cell. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21348927

Ein Ziel der Altern-Forschung ist Interventionen zu entwickeln, die altersbedingte Krankheiten zu bekämpfen und den Alterungsprozess zu verlangsamen. Obwohl zahlreiche Mutationen in verschiedenen Modellorganismen hierfür erwiesen haben, nur eine Handvoll von Chemikalien wurden um das Altern zu verlangsamen. Hier berichten wir, dass Celecoxib, ein nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel zur Behandlung Schmerzen und Entzündungen, eingesetzt verlängert Caenorhabditis Elegans Lebensdauer und verzögert die Alters-assoziierten physiologischen Änderungen, z. B. Rückgang der motorischen Aktivität. Celecoxib verzögert auch das Fortschreiten der altersbedingten Proteotoxicity sowie Tumorwachstum in C. Elegans. Celecoxib wurde ursprünglich als ein potenter Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer entwickelt. Jedoch nachgewiesen das Ergebnis aus einer Analyse der strukturellen-Aktivität, dass die Anti-Aging Wirkung von Celecoxib unabhängig von dessen COX-2-hemmende Aktivität, sein könnte, als Analoga von Celecoxib, die COX-2-hemmende Aktivität fehlt eine ähnliche Wirkung auf Lebensdauer produzieren. Darüber hinaus fanden wir, dass Celecoxib Handlungen direkt am 3'-Phosphoinositid-abhängigen Kinase-1, eine Komponente der Insulin/IGF-1 signalisierende Kaskade, Lebensdauer zu erhöhen.

HSF-1 Regler DDL-1/2 Link Insulin-ähnlichen Signalisierung Hitze-Schock-Reaktionen Und Modulation Der Langlebigkeit

Cell. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22265419

Verlängerten Lebenserwartung ist oft mit erhöhter Beständigkeit gegen verschiedene Stressoren korreliert. Insulin/IGF-1-wie Signalisierung (IIS) ist bekannt, dass eine konservierte Rolle in alternden und zellulären Mechanismen gegen Stress haben. In C. Elegans genetische Studien geht hervor, dass Hitze-Schock-Übertragungfaktor HSF-1 ist nicht erforderlich für IIS, Langlebigkeit zu modulieren. Hier berichten wir, daß die Tätigkeit der HSF-1 durch IIS geregelt ist. Diese Verordnung tritt am ein erster Schritt der HSF-1 Aktivierung über zwei HSF-1 Regler, DDL-1 und DDL-2. Hemmung der DDL-1/2 erhöht die Langlebigkeit und Trehalose Hsf-1-abhängigen Weise. Biochemische Analysen zufolge darüber hinaus die DDL-1/2 negativ HSF-1 Aktivität regulieren, indem Sie bilden ein Proteinkomplex mit HSF-1. Die Bildung dieser Komplex (DHIC) richtet sich nach der Phosphorylierung-Status von DDL-1. Sowohl die Bildung von DHIC und die Phosphorylierung von DDL-1 werden durch IIS gesteuert. Unsere Ergebnisse zeigen auf DDL-1/2 als Bindeglied zwischen IIS und die HSF-1-Pathway.