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Articles by Udai B. Pandey in JoVE
JoVE Neuroscience
アッセイのメソッドショウジョウバエ行動
1Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Louisiana State University Health Sciences Center, 2Department of Genetics, Louisiana State University Health Sciences Center
キイロショウジョウバエでは、世紀の1以上にわたり、多くの重要な生物学的過程の分子および細胞基盤を理解するために使用されている遺伝的に行動的に扱いやすいモデル系である。 ショウジョウバエがよく飛ぶ行動の遺伝的洞察を得るために利用されてきた。
Other articles by Udai B. Pandey on PubMed
HDAC6は、ユビキチンの選択の品質制御オートファジーに必須のオートファゴソームの成熟を制御する
オートファジーは、主に飢餓によって誘導される非選択的分解過程と見なされます。栄養に依存しない基底オートファジーとは対照的に、異常タンパク質の凝集、破損した細胞小器官の選択的廃棄を抑制する神経変性疾患の重要なプロセスによって細胞内のQCを課している。これら2つの基本的なオートファジーの応答を区別する分子機構は、しかし、謎のままです。ここでは、タンパク質凝集体をターゲットとミトコンドリア損傷基底オートファジーの中心的なコンポーネントとして、ヒストンデアセチラーゼ6（HDAC6）、ユビキチン結合脱アセチル化酵素を識別します。驚くべきことに、HDAC6は、オートファジー活性化に必須ではありません。むしろ、それはリソソームにオートファゴソームの融合を制御します。 HDAC6は順番にオートファゴソーム - リソソーム融合と基質分解を促進するF-アクチンネットワークを組み立てcortactinに依存し、アクチンのリモデリング機構を、募集してオートファジー促進します。確かに、HDAC6欠乏はオートファゴソームの成熟障害、タンパク質凝集体のビルドアップ、および神経変性につながる。驚くべきことに、HDAC6およびF-アクチンアセンブリは、これらオートファジーのモードの基本的な違いを明らかに、飢餓によって誘導されるオートファジーのために完全に不要です。我々の研究ではHDAC6とQCオートファジーを定義する重要なコンポーネントとして、アクチン細胞骨格を識別し、オートファゴソーム - リソソーム融合のレベルでオートファジーの新たな規制を知ることになります。
ヒストンデアセチラーゼは、脆弱X症候群の振戦失調症のモデルで転写サイレンシングのVia CGGリピートによって誘発される神経変性を抑制
脆弱X振戦運動失調症候群（FXTAS）は、脆弱X症候群（FXS）遺伝子、FMR1の5'UTRにおけるCGGトリヌクレオチドリピートの拡大によって引き起こされる一般的な継承神経変性疾患である。拡張CGGリピートがRNAとして毒性を誘発すると考えられている、とFXTAS患者でFMR1のmRNAレベルが顕著に増加している。疾患の病因におけるFMR1のmRNAの重要な役割にもかかわらず、FMR1 mRNA発現の増加の根拠が不明である。ここでは、過剰発現している3ヒストンデアセチラーゼ（HDAC 3、6、または11）のいずれかがFXTASのショウジョウバエモデルでCGG反復によって誘発される神経変性を抑制することを示しています。 CGGリピート含有する導入遺伝子の選択的な転写抑制から、この抑制が発生します。これらの知見は、私たちは人間のFMR1遺伝子座ヒストンのアセチル化状態を評価するために導いた。患者由来リンパ芽球および線維芽細胞では、我々は由来の細胞株を制御したり、FXSと比較して、事前突然変異キャリアにおけるFMR1遺伝子座ヒストンのアセチル化が増加していることをクロマチン免疫沈降法によって決定されます。これらのエピジェネティックな変化は、事前に変異細胞株の上昇FMR1 mRNAの発現と相関する。前の突然変異キャリア細胞株のレベルを制御し、CGGリピート発現ショウジョウバエの寿命を延ばすために、この発見は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）阻害抑制するFMR1のmRNAの発現と一致しています。これらの知見は、FXTASのCGGリピート展開は、順番に毒性FMR1 mRNAの発現を増加させるシスでクロマチンリモデリングを促進することにより疾患モデルをサポートしています。また、これらの結果は、HAT阻害薬またはHDAC活性化が選択的にFMR1遺伝子座に転写を抑制するために使われるかもしれないという原理の証明を提供しています。
