Besonders Polymorphkernige Leukozyten, Sondern Auch Monomorphonuclear Leukozyten, Rollen Sich Spontan in Venolen Des Intakten Ratte Haut: Einbindung Von E-Selektin

The Journal of Investigative Dermatology. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11841551

Angiogenese-unabhängige Kardioprotektion in FGF-1 Transgenen Mäusen

Cardiovascular Research. Sep, 2002  |  Pubmed ID: 12176126

Neue Erkenntnisse in Der Angeborenem Long-QT-Syndrom

Annals of Internal Medicine. Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12484714

K +-Kanal-Struktur-Aktivitäts-Beziehungen Und Mechanismen Von Arzneimittel-induzierte QT-Verlängerung

Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2003  |  Pubmed ID: 12540747

Eine Rolle Für Das I-II-Linker Zu Einer Inaktivierung Gating: Eine Neue Mutation L619F in Der Herz-Na +-Kanal SCN5A Mit Long-QT-Syndrom (LQT3) Zugeordnet Ist

Human Mutation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12673799

Nicht-Gleichgewichts-Gating in Der Herz-Na +-Kanäle: Ein Original-Mechanismus Der Arrhythmie

Circulation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12695286

Beta-Blocker Wieder Calcium-Freisetzung Kanal-Funktion Und Leistung Zu Verbessern Herzmuskels Bei Der Menschlichen Herzinsuffizienz

Circulation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12743001

FKBP12.6-Mangel Und Calcium-Freisetzung Defekten Kanal (Ryanodin-Rezeptor)-Funktion in Verbindung Mit-induzierte Ausüben Plötzlichen Herztod

Cell. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12837242

Veränderte Funktion Und Regulation Der Kardialen Ryanodin-Rezeptoren Bei Herzerkrankungen

Trends in Biochemical Sciences. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14659699

Ca2 + / Calmodulin-abhängigen Protein-Kinase II Phosphorylierung Reguliert Die Kardialen Ryanodin-Rezeptor

Circulation Research. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15016728

Schutz Vor Herzrhythmusstörungen Durch Ryanodin-Rezeptor-stabilisierendes Protein Calstabin2

Science (New York, N.Y.). Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15073377

Fetale Herz-Kreislauf-Reaktion Auf Große Plazenta Chorioangiomas

Journal of Perinatal Medicine. 2004  |  Pubmed ID: 15085884

Molekulare Determinanten Der Veränderten Kontraktilität Bei Herzinsuffizienz

Annals of Medicine. 2004  |  Pubmed ID: 15176427

Herzruptur Komplizieren Myokardinfarkt

International Journal of Cardiology. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15193834

Plötzlicher Tod in Familiärer Polymorphe Ventrikuläre Tachykardie Mit Calcium-Freisetzung Kanal (Ryanodin-Rezeptor) Leck Verbunden

Circulation. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15197150

Cardiac Ryanodinrezeptor Funktion Und Regulation Bei Herzkrankheiten

Annals of the New York Academy of Sciences. May, 2004  |  Pubmed ID: 15201156

Neue Therapieansätze Bei Herzinsuffizienz Durch Normalisierung Kalzium Radfahren

Nature Reviews. Drug Discovery. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15232578

Calstabin Mangel, Ryanodinrezeptoren Und Plötzlichen Herztod

Biochemical and Biophysical Research Communications. Oct, 2004  |  Pubmed ID: 15336974

Plötzlicher Ungeklärter Tod Durch Herz-Ryanodin-Rezeptor (RyR2) Mutationen Verursacht

Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic. Nov, 2004  |  Pubmed ID: 15544013

Intrazellulären Calcium-Freisetzung Und Herzerkrankungen

Annual Review of Physiology. 2005  |  Pubmed ID: 15709953

Defekte Kardialer Ryanodinrezeptor Regulierung Bei Vorhofflimmern

Circulation. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15851612

Verbesserung Calstabin Bindung an Ryanodin-Rezeptoren Verbessert Herz-und Skelettmuskel-Funktion Bei Herzinsuffizienz

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2005  |  Pubmed ID: 15972811

Defekte Ryanodinrezeptor Interdomain Wechselwirkungen Können Dazu Beitragen, Intrazelluläre Ca2 +-Leck: Ein Neues Therapeutisches Target Bei Herzinsuffizienz

Circulation. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15983258

Ryanodin Antiarrhythmische Therapie-Rezeptor Gezielt

Annals of the New York Academy of Sciences. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 16093511

Phosphodiesterase-4-D-Mangel in Der Ryanodin-Rezeptor-Komplex Fördert Die Herzinsuffizienz Und Arrhythmien

Cell. Oct, 2005  |  Pubmed ID: 16213210

Phosphodiesterases (PDEs) Regeln die lokale Konzentration von 3', 5' zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) innerhalb der Zellen. cAMP aktiviert die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA). Bei Patienten haben PDE-Hemmer mit Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen, assoziiert, obwohl die Mechanismen nicht verstanden werden. Wir zeigen, dass PDE4D gen Inaktivierung in Mäusen führt eine progressive Kardiomyopathie, beschleunigte Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt und Herzrhythmusstörungen. Die Phosphodiesterase-4-3 (PDE4D3) fand sich in der kardialen Ryanodin-Rezeptor (RyR2) / Kalzium-Freigabe-Kanal Komplex (erforderlich für Erregung-Kontraktion [EG] Kupplung im Herzmuskel). PDE4D3 Ebenen in der komplexen RyR2 wurden reduziert, nicht die Herzen der Menschen, einen Beitrag zur PKA-Hyperphosphorylated, "undichte" RyR2-Kanäle, die kardiale Dysfunktion und Arrhythmien zu fördern. Herzrhythmusstörungen und Dysfunktion PDE4-Hemmung oder Mangel zugeordnet wurden bei Mäusen beherbergen RyR2, die PKA phosphoryliert nicht unterdrückt. Diese Daten legen nahe, ermäßigtes Aktivität bewirkt, defekte RyR2-Kanal-Funktion, die Herzinsuffizienz und Arrhythmien zugeordnet dass, die PDE4D.

Ryanodin-Rezeptor/Kalzium Freigabe Kanal PKA Phosphorylierung: Kritischer Mittler Progression Der Herzinsuffizienz

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan, 2006  |  Pubmed ID: 16407108

Defekte Verordnung des kardialen Ryanodin-Rezeptors (RyR2) / Kalzium-Release-Channel, für die Anregung-Kontraktion Kupplung im Herzen, Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz verbunden worden. Beispielsweise wurde die diastolische Kalzium "Leck" über RyR2-Kanäle in dem sarkoplasmatischen Retikulum identifiziert, als einen wichtigen Faktor beeinträchtigte Kontraktilität in Herzinsuffizienz und ventrikuläre Arrhythmien, die plötzlichen Herztod führen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz führt die chronische Aktivierung des "Kampf oder Flucht" Stress-Reaktion zu Protein Kinase A (PKA) Hyperphosphorylation des RyR2 bei Ser-2808. PKA Phosphorylierung von Ser-2808 RyR2 reduziert die Bindungsaffinität von der Kanal-Stabilisierung Untereinheit calstabin2, was zu undichten RyR2 Kanäle. Wir entwickelten RyR2-S2808A-Mäuse ob Ser-2808 die funktionale PKA-Phosphorylierung-Website für RyR2 ist. Ausserdem wurden Mäuse in denen RyR2-Kanal PKA phosphoryliert werden kann nicht gegen die Entwicklung der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt relativ geschützt. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass PKA Phosphorylierung von Ser-2808 auf dem RyR2-Kanal offenbar ein kritischer Vermittler von progressive kardiale Dysfunktion nach Myokardinfarkt.

Analyse Der Calstabin2 (FKBP12.6)-Ryanodin-Rezeptor-Interaktionen: Rettung Der Herzinsuffizienz Durch Calstabin2 in Den Mäusen

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16481613

Die Ryanodin-Rezeptor (RyR) / Kalzium-Mitteilung-Kanal auf dem sarkoplasmatischen Retikulum vermittelt intrazelluläre Kalzium-Version, die für die Kontraktion der quergestreiften Muskulatur. RyR2, die vorherrschende Isoform in kardialen Myozyten, umfasst eine Makromolekulare komplexe, die calstabin2 enthält (FKBP12.6). Calstabin2, ein 11,8-kDa-Cis-Trans-konvertierende-Prolyl-Isomerase (scheinbaren Molekularmasse 12,6 kDa), stabilisiert den geschlossenen Zustand des Kanals RyR2, aber der Mechanismus, mit dem diese Verordnung erreicht, wird nicht vollständig verstanden. Protein Kinase A (PKA) Phosphorylierung von RyR2 verringert die Affinität des calstabin2 für den RyR2-Kanal-Komplex. In der vorliegenden Studie haben wir wichtige Asparaginsäure Rückstände auf calstabin2, die Bindung an RyR2 beteiligt sind und wahrscheinlich spielen eine Rolle in PKA Phosphorylierung-induzierte Dissoziation des calstabin2 von RyR2 identifiziert. Wir zeigen, dass ein mutant calstabin2, in denen wichtige negativ geladenen Rückstände (Asp-37) wurde, bindet an einen mutant RyR2-Kanal neutralisiert, die konstitutiv PKA phosphoryliert RyR2 nachahmt (RyR2-S2808D). Darüber hinaus weisen mit Wildtyp und genveränderten murinen Modelle der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt induziert, wir manipulieren die Stöchiometrie zwischen calstabin2 und RyR2 normalen Herzfunktion in-vivo wiederherstellen kann.

Stabilisierung Des Herz-Ryanodin-Rezeptors Verhindert Intrazelluläre Kalzium Leck Und Arrhythmien

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2006  |  Pubmed ID: 16672364

Catecholaminergic polymorphe ventrikuläre Tachykardie ist eine Form des plötzlichen Herztodes induziert durch Übung, die mit Mutationen im kardiale Ca2 + Version Kanal/Ryanodin-Rezeptors (RyR2) befindet sich auf dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) verknüpft ist. Wir haben gezeigt, dass Catecholaminergic polymorphe ventrikuläre Tachykardie-chromosomale RyR2 Mutationen verringern erheblich die Bindungsaffinität für Calstabin-2 (FKBP12.6), eine Untereinheit, die im geschlossenen Zustand des Kanals stabilisiert. Wir haben vorgeschlagen, dass RyR2-vermittelte diastolische SR Ca2 + Leck löst Ventrikuläre Tachykardie (VT) und plötzlicher Herztod. Calstabin-2-defizienten Mäusen haben wir jetzt diastolische SR Ca2 + Leck, monophasisch Aktionspotential Alternans und bidirektionale VT dokumentiert Calstabin-defizienten Cardiomyocytes ausgestellt SR Ca2 + Leck-induzierte aberrant transient nach innen Strömungen in Diastole mit verzögerten nach-Depolarizations. Die 1,4-Benzothiazepine-JTV519, die die Bindungsaffinität von Calstabin-2 für RyR2 erhöht, gehemmt, der diastolische SR Ca2 + Leck, monophasisch Aktionspotential Alternans und Arrhythmien ausgelöst. Unsere Daten zeigen, dass Calstabin-2-Mangel als wichtiger Vermittler der Trigger ist, die Herzrhythmusstörungen zu initiieren.

Mäuse Mit Der R176Q Kardiale Ryanodin-Rezeptor-Mutation Aufweisen, Katecholamin-induzierte Ventrikulären Tachykardien Und Kardiomyopathie

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16873551

Mutationen in den kardialen Ryanodin-Rezeptor 2 (RyR2) wurden Catecholaminergic polymorphe ventrikuläre Tachykardie und eine Form der arrhythmogenen rechtsventrikulären Dysplasie zugeordnet. Um die Beziehung zwischen RyR2-Funktion und diese Phänotypen zu studieren, entwickelten wir knockin Mäuse mit der menschlichen Krankheit-assoziierte RyR2 Mutation R176Q. Histologische Analyse der Herzen RyR2(R176Q/+) Mäuse ergab keine Hinweise auf Fibrofatty eindringen oder strukturelle Anomalien Merkmal der arrhythmogenen rechtsventrikulären Dysplasie, aber rechtsventrikuläre Ende-enddiastolisches Volumen bei RyR2(R176Q/+) Mäusen verglichen mit Steuerelementen, angibt, subtile Funktionsbeeinträchtigung aufgrund der Präsenz des einen einzigen mutierten Allels verringert wurde. Ventrikuläre Tachykardie (VT) wurde nach Koffein und Adrenalin-Injektion in RyR2(R176Q/+), aber nicht im WT, Mäusen beobachtet. Intrakardiale Elektrophysiologie Studien mit programmierter Stimulation entlockte auch VT RyR2(R176Q/+) Mäusen. Isoproterenol Verwaltung während der programmierten Stimulation erhöht die Anzahl und die Dauer der VT-Episoden bei RyR2(R176Q/+) Mäusen, aber nicht in Steuerelementen. Isolierte Cardiomyocytes RyR2(R176Q/+) Mäuse stellte eine höhere Inzidenz von spontanen Ca(2+) Schwingungen und Abwesenheit von Isoproterenol verglichen mit Steuerelementen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die R176Q-Mutation in RyR2 Herzen zu Katecholamin-induzierte Oszillatorische Kalzium-Release Veranstaltungen prädisponiert, die einen Kalzium-abhängige ventrikuläre Arrhythmie auslösen.

Subzellulare Zielgruppenadressierung Substratspezifität: Eine Neuartige Funktion Des Ankyrins

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17449551

Mutationen Im JPH2-codierte Junctophilin-2 Hypertrophe Kardiomyopathie Beim Menschen Zugeordnet

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17509612

Junctophilin-2 (JPH2) ist eine kardiale bestimmtes Mitglied der Junctophilins, eine neu geprägte Familie junktionale komplexe Membranproteine in physisch Angleichung der plasmalemmal L-Typ-Kalzium-Kanal und dem sarkoplasmatischen Retikulum Ryanodin-Rezeptor für Kalzium Kalzium-induzierte Freisetzung wichtig. JPH2 Knockout Mäuse zeigte gestörte Kalzium Transienten, veränderte junktionale Membran Komplexbildung, Kardiomyopathie und embryonale Tödlichkeit. Darüber hinaus ist JPH2 Genexpression, unten-geregelt in murinen Kardiomyopathie-Modelle. Zu diesem Zweck erforschten wir JPH2 als neuartige Kandidaten gen für die Pathogenese der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) beim Menschen. Mit der Polymerase Kettenreaktion, denaturierend Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie und direkte DNA-Sequenzierung, umfassende offene Lesung Frame/Spleiß teilhabende Standortanalyse des JPH2 wurde am DNA gewonnenen 388 nicht verwandten Patienten mit HCM durchgeführt. HCM-assoziierte JPH2 Mutationen wurden entwickelt und funktional charakterisiert mit Immunzytochemie, Zelle Morphometrie Messungen, und Leben Zelle konfokale Kalzium Darstellung. Drei neue HCM-Anfälligkeit Mutationen: S101R, Y141H und S165F, die wichtigsten funktionellen Domänen lokalisieren, wurden 3/388/EWG nicht verwandten Patienten mit HCM entdeckt und gab nicht in 1000 ethnische passende Referenz Allele. Funktional, jede menschliche Mutation verursacht a Protein Reorganisation des Junctophilin-2, (Ii) Störungen in intrazelluläre Kalzium signalisieren, und (Iii) markiert Cardiomyocyte Hyperplasie. Die molekulare und funktionelle Beweise steht in Verbindung mit defekten Junctophilin-2 und Kalzium Signalisierung als neuartige pathogenen Mechanismus für HCM gestört und legt HCM als die erste menschliche Krankheit genetische Defekte in JPH2 zugeordnet. Ob Anfälligkeit für andere Kardiomyopathien, z. B. dilatative Kardiomyopathie, Mutationen im JPH2 übertragen werden kann, rechtfertigt Untersuchung.

Die Molekulare Grundlage Der Catecholaminergic Polymorphe Ventrikuläre: Was Sind Die Verschiedenen Hypothesen über Mechanismen?

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17556207

Ryanodin-Rezeptoren Als Pharmakologische Ziele Für Herzerkrankungen

Acta Pharmacologica Sinica. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17588328

Freisetzung von Kalzium aus intrazellulären speichern spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Muskelkontraktion und elektrische Signale, die den Herzrhythmus bestimmen. Der Ryanodin-Rezeptor (RyR) ist der wichtige Kalzium (Ca2 +)-Freigabe-Kanal für die Anregung-Kontraktion Kupplung im Herzen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass RyR sind Makromolekulare komplexe, bestehend aus 4 Pore-forming Kanal Untereinheiten, von denen jede regulatorischen Untereinheiten zugeordnet ist. Klinische und experimentelle Studien in den letzten 5 Jahren haben überzeugende Beweise sofern intrazellulären Ca2 +-Freigabe-Kanäle spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz. Änderungen in der Kanal-Verordnung und Untereinheit Zusammensetzung werden geglaubt, um diastolische Kalzium Leckage aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, verursachen die Schwächen der kardialen Kontraktilität und Arrhythmien auslösen könnte. Daher kardiale RyR entstanden als mögliche therapeutische Ziele für die Behandlung von Herzkrankheiten. Folglich gibt es ein starker Wunsch zu identifizieren und/oder entwickeln neuartige pharmakologische Agenten, die diese Ca2 +-Signalwege abzielen können. Pharmakologische Agenten RyR im Herzen, und ihre mögliche Anwendung zur Behandlung von Herzerkrankungen zu modulieren bekanntermaßen werden in diesem Bericht diskutiert.

Phosphorylierung Von RyR2 Und Verkürzung Der RyR2 Cluster Abstand in Spontan Hypertensive Ratten Mit Herzinsuffizienz

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17630346

Als ein wichtiger Schritt zum Verständnis der Rolle der abnormen intrazellulären Ca(2+) zu veröffentlichen, über die Ryanodin-Rezeptor (RyR(2)) während der Entwicklung von Bluthochdruck-induzierte Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, diese Studie untersucht zwei Fragen: 1) in welchem Stadium, wenn überhaupt, bei der Entwicklung von Hypertrophie und Herzinsuffizienz RyR(2) Hyperphosphorylated am Ser(2808) ist? 2) Ist die räumliche Verteilung von RyR(2) Cluster ändern in Ermangelung Herzen? Mit einem neu entwickelten semiquantitative immunhistochemische Methode und Westliches Beflecken, wir Maßen Phosphorylierung von RyR(2) bei Ser(2808) in der spontan Hypertensive Ratte (SHR) in vier verschiedenen Krankheitsstadien. Eine wichtige Erkenntnis ist, die Hyperphosphorylation des RyR(2) am Ser(2808) trat nur bei Spätstadium Herzinsuffizienz in SHR, aber nicht in altersbezogenen Steuerelemente. Darüber hinaus wurde der Abstand zwischen RyR(2)-Clustern verkürzt, in Ermangelung Herzen, wie vorhergesagt durch quantitative Modellsimulation, spontane Ca(2+) Welle Generation und Arrhythmien zu erhöhen.

Mutation-spezifische Wirkungen Von Lidocain Beim Brugada-Syndrom

International Journal of Cardiology. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17761312

Brugada-Syndrom (BrS) ist eine erbliche kardiale Erkrankung durch richtige Bundle-Filiale Block, eine Höhe des ST-Segments in führt V1 bis V3 auf dem Elektrokardiogramm und Kammerflimmern, die zum plötzlichen Herztod führen können. Mutationen des kardiale Natrium-Kanal-Gens SCN5A, das die Alpha-Untereinheit des menschlichen Herzens Spannung-abhängigen Na + Kanals kodiert (Na(v)1.5), sind in 15-30 % der Patienten mit BrS identifiziert. Die meisten SCN5A-Mutationen führen zu einem 'Verlust der Funktion'-Phänotyp, Verringerung der Na + aktuelle in den frühen Phasen der Aktionspotential. Hormonersatztherapien Drogen, die Na +-Kanäle in der Regel beeinflussen blockieren diese Na + Kanäle, damit übertreiben die ECG Abnormitäten und Arrhythmogenicity in der BrS. Die N406S-Mutation in SCN5A bewirkt jedoch, dass verschiedene gating Mängel und verbesserte Mittelstufe Inaktivierung der Na +-Kanäle, die zu unerwarteten pharmakologischen Wirkungen von Lidocain bei einem Patienten mit dieser Mutation geführt. In Anwesenheit der N406S-Mutation Verwendung-abhängige Block von Lidocain wird reduziert, und Wiederaufnahme von zwischengeschalteten Inaktivierung von Lidocain eilte ist. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass Lidocain der Brugada-Phänotyp bei Patienten mit N406S erhöhen kann, indem die Erhöhung der Verfügbarkeit von Na +-Kanäle.

Mechanismen Der Menschlichen Arrhythmie-Syndrome: Abnorme Kardiale Makromolekulare Interaktionen

Physiology (Bethesda, Md.). Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17928548

Viele kardiale Ionenkanäle befinden sich in Makromolekulare Signalling-komplexe, bestehend aus Pore-forming Untereinheiten, die mit Hilfs-Untereinheiten, regulatorische Enzyme und Proteine gezielt zuordnen. Diese komplexe Protein-Assembly sorgt für angemessene Modulation der Channel-Aktivitäten und Ion-Homöostase. Der Verband der genetische Defekte in Regulierungs- und gezielt Proteine zu geerbten Arrhythmie-Syndrome führte zu ein besseres Verständnis der kritischen Rolle, die diese Proteine in Ionen Kanal Modulation zu spielen.

Verzögerte Afterdepolarizations Und Ventrikuläre Arrhythmien, Verursachen Undichte Ryanodin-Rezeptoren

European Heart Journal. May, 2007  |  Pubmed ID: 17459904

Intrazelluläre Kalzium Leck Bei FKBP12.6 Mangel an Mäusen Erleichtert Die Inducibility Von Vorhofflimmern

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18598963

Obwohl defekte Ca(2+) Homöostase zu Arrhythmogenesis in Vorhofflimmern (AF) beitragen kann, bleiben die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen weitgehend unverstanden. Studien bei Patienten mit AF ergeben, die behindert diastolische Schließung des sarkoplasmatischen Retikulum (SR)-Ca(2+)-Freigabe-Kanäle (Ryanodin-Rezeptoren, RyR2) ist der RyR2-inhibitorische Untereinheit FKBP12.6 reduzierten Ebenen zugeordnet.

Alternatives Spleißen: Ein Wichtiges Instrument Für Die Funktionsvielfalt Ankyrin-B?

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18838078

Trainings Bei Diabetes Schwächt Herz Ryanodin-Rezeptor-Dysregulation

Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md. : 1985). Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19131475

Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um die Auswirkungen der Übung Training (ExT) nach dem Auftreten von Diabetes auf kardiale Ryanodin-Rezeptor Ausdruck und Funktion initiiert. Typ 1 Diabetes wurde im männlichen Sprague-Dawley Ratten mit Streptozocin (STZ) ausgelöst. Drei Wochen nach der Injektion STZ wurden Diabetische Ratten in zwei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe unterzog ExT für 4 wk, während die andere Gruppe sesshaft geblieben. Nach 7 wk von sesshaften Diabetes wurden kardiale gebrochene Verkürzung, Rate des Aufstiegs des linken Ventrikels Druck und Muskelfaser KONTRAKTILER Geschwindigkeit bzw. von 14, 36, 44 % reduziert. Spontane Ca(2+) Funken Frequenz verdreifachte und evozierte Ca(2+) Release war Dyssynchronous mit diastolischen Ca(2+) Versionen. Stationären Typ 2 Ryanodin-Rezeptor (RyR2)-Protein hat sich nicht verändert, doch seine Reaktion auf Ca(2+) wurde verändert. RyR2 zeigte auch 1.8 und 1.5 8-fach Erhöhungen der Phosphorylierung an Ser(2808) und Ser(2814). PKA-Aktivität wurde um 75 % gesenkt, aber CaMKII Tätigkeit erhöhte sich um 50 %. Vier Wochen ext initiierte 3 wk nach Ausbruch des Diabetes abgestumpft in kardialen gebrochene Verkürzung verringert Rate von links ventrikulären Druck Entwicklung, erhöht die Reaktionsfähigkeit der Myokard zu Isoproterenol Stimulation, die Erhöhung der Ca(2+) Funke Frequenz abgeschwächt und minimiert Dyssynchronous und diastolische Ca(2+) frei. ExT auch normalisiert die Reaktionsfähigkeit der RyR2 auf Ca(2+)-Aktivierung, abgeschwächte Erhöhungen der RyR2 Phosphorylierung an Ser(2808) und Ser(2814), und CaMKII und PKA normalisiert. Diese Daten sind die ersten, die zeigen, dass ExT während Diabetes normalisiert RyR2-Funktion und Ca(2+) Release aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, bietet Einblicke in die Mechanismen, mit denen ExT während Diabetes Herzfunktion verbessert.

Calmodulin-Kinase II Ist Erforderlich Für Kampf Oder Flucht Sinoatrial Knoten Physiologie

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19276108

Die besten verstanden, "Kampf oder Flucht" Mechanismus für die Erhöhung der Herzfrequenz (HF) Aktivierung eines zyklisch Nukleotid-gated Ion Channel (HCN4) durch Stimulation der Membraneigenschaften Rezeptor (BetaAR)-Agonist beinhaltet. HCN4 führt eine nach innen "Pacemaker" aktuelle (I(f)), das erhöht die Schrittmacherzellen nodal (SAN)-Zellmembran-diastolische Depolarisation-Rate (DDR), führt zu schnelleren SAN Aktionspotential Generation. Überraschenderweise HCN4 Knock-out-Mäuse wurden vor kurzem gezeigt, dass physiologische HR steigt mit Isoproterenol (ISO), was darauf hindeutet, dass andere ich (f) behalten-unabhängige Wege sind entscheidend für die SAN-Kampf oder Flucht Antworten. Die multifunktionale Ca(2+) und Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII) ist eine nachgeschaltete Signal in der BetaAR-Weg, der Ca(2+) homöostatischen Proteine im ventrikulären Myokard aktiviert. Mäuse mit genetischen, Myokard und SAN Zelle CaMKII Hemmung haben deutlich langsamer HRs als Steuerelemente bei Stress führt uns zu vermuten, dass CaMKII Aktionen auf SAN Ca(2+)-Homöostase in SAN BetaAR Agonist Reaktionen kritisch sind. Hier zeigen wir, dass CaMKII ISO HR erhöht vermittelt durch gezielte SAN Zelle Ca(2+) Homöostase. CaMKII Hemmung verhindert ISO Auswirkungen auf SAN Ca(2+) Aufnahme- und Freisetzung aus intrazellulären sarkoplasmatischen Retikulum (SR)-Shops, die zur Erhöhung der DDR notwendig sind. CaMKII Hemmung hat keine Auswirkung auf die ISO-Antwort in SAN Zellen, wenn SR Ca(2+) Freigabe deaktiviert wird und CaMKII Hemmung nur wirksam ist bei HRs verlangsamt, während der BetaAR Stimulation. Diese Studien zeigen die eng verkoppelten, aber bisher unvorhergesehene, Verhältnis des CaMKII zu den BetaAR Weg in Kampf oder Flucht Physiologie und CaMKII als ein kritischer signalisierende Molekül für physiologische HR-Reaktionen auf Katecholamine einzurichten.

Molekulare Evolution Der Familie Der Junctophilin-gen

Physiological Genomics. May, 2009  |  Pubmed ID: 19318539

Junctophilins (JPHs) sind Mitglieder einer junktionale Membran-Komplex Protein-Familie wichtig für körperliche Angleichung der plasmalemmal und sarcoplasmic/endoplasmic Reticulum Membranen. So erleichtern JPHs Signaltransduktion in excitable Zellen zwischen plasmalemmal Spannung-Gating Kalzium-Kanäle und intrazelluläre Kalzium Version. Um die molekulare Evolution aus der Familie der JPH-gen zu bestimmen, wir führte eine phylogenetische Analyse von mehr als 60 JPH-Genen aus über 40 Arten und Erhaltung über Arten und verschiedenen Isoformen verglichen. Wir festgestellt, dass JPHs evolutionär stark konserviert, insbesondere die Membran-Besetzung und Anerkennung-Nexus-Motive in allen Arten gefunden. Unsere Daten zeigen, dass eine uralte Form der JPH in einem gemeinsamen indem Vorfahren und, bei Wirbeltieren, die vier Isoformen entstand, wahrscheinlich folgenden beiden Runden des gesamten Genoms Duplikationen entstanden. Durch die Kombination mehrerer Techniken der Vorhersage mit Sequenzalignments, postulieren wir auch neue wichtige funktionale Regionen und Kandidat Standorte für posttranslationale Modifikationen. Die zunehmende Anzahl der verfügbaren Sequenzen führt zu erheblichen Einblick in die molekulare Evolution von JPHs. Unsere Analyse steht im Einklang mit dem neuen Konzept, dass JPHs zwei wichtige Funktionen im erregbar Zellen dienen: strukturellen Montage junktionale Membran-komplexe und Regulierung des intrazelluläre Kalzium Signalisierung Wege.

Calmodulin Kinase II-vermittelte Sarkoplasmatischen Retikulum Ca2 + Leck Fördert Vorhofflimmern in Den Mäusen

The Journal of Clinical Investigation. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19603549

Eine Testversion Vorhofflimmern (AF), die häufigste menschliche Herzrhythmusstörungen, ist abnorme intrazellulären Ca2 + Handhabung zugeordnet. Diastolische Ca2 +-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum über "undichte" Ryanodin-Rezeptoren (RyR2s) ist die Hypothese Beitrag zur Arrhythmogenesis in AF, aber die molekularen Mechanismen sind unvollständig verstanden. Hier haben wir gezeigt, dass Mäuse mit einem genetischen Defekt der Gain of Function in Ryr2 (das wir bezeichnet Ryr2R176Q / + Mäuse) keine spontane AF aufweisen, aber das schnelle atriale Stimulation eine erhöhte Anfälligkeit für AF bei diesen Mäusen im Vergleich zu Wildtyp Mäusen entlarvt. Schnelle atriale Stimulation führte zu erhöhten Ca2 + / Calmodulin-abhängige Kinase II (CaMKII) Proteinphosphorylierung des RyR2, während sowohl die pharmakologische als auch die genetische Hemmung der CaMKII AF Inducibility in Ryr2R176Q verhindert / + Mäuse. Dieses Ergebnis legt nahe, dass AF ein Arrhythmogenic Substrat (z. B. RyR2-Mutation) und die gesteigerte Aktivität und CaMKII erfordert. Erhöhte CaMKII Phosphorylierung von RyR2 wurde bei Vorhofflimmern Biopsien von Mäusen mit Vorhofflimmern Erweiterung und spontane AF, Ziegen mit einsamen AF und Patienten mit chronischen AF beobachtet. Genetische Hemmung der CaMKII Phosphorylierung von RyR2 Ryr2S2814A knockin Mäusen reduziert AF Inducibility in einem vagotonic AF-Modell. Zusammen, deuten diese Befunde auf erhöhte RyR2-abhängigen Ca2 + Leckage durch gesteigerte Aktivität und CaMKII eine wichtige nachgeschaltete Wirkung von CaMKII bei Personen, die anfällig für AF-Induktion.

Tiermodellen Der Arrhythmogenen Kardiomyopathie

Disease Models & Mechanisms. Nov-Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19892887

Arrhythmogenen Kardiomyopathien sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die zu myokardiale Dysfunktion mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern oder ventrikuläre Arrhythmien führen. Mängel an Cardiomyocyte Proteine im Sarkomerproteine kontraktilen Apparat, geerbt, die Zytoskelett und Desmosomal Zell-Zell-Kontakt-Kreuzungen werden zunehmend als wichtige Ursachen für plötzlichen Herztod in der Allgemeinbevölkerung erkannt zu werden. Tiermodelle wurden für die systematische Dissektion der Beteiligten in der Pathogenese der arrhythmogenen Kardiomyopathien genetischen Wege entwickelt. Diesen Bericht gibt einen Überblick über aktuelle Tiermodellen für Kardiomyopathie, arrythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC), hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) und dilatative Kardiomyopathie (DCM), Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod zugeordnet.

PKC Hemmung Aerztlichen Der Kardialen Phänotyp in Einem Mausmodell Der Myotone Dystrophie Typ 1

The Journal of Clinical Investigation. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19907076

Kardiale Komplikationen sind eine häufige Ursache des Todes in den Einzelpersonen mit dem vererbte multisystemische Krankheit Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1). Molekulare charakteristisch für DM1 ist misreguliert alternatives Spleißen durch gestörte Funktionieren der Spleißen Regulatoren Muscleblind-Like-1 (MBNL1) und CUG-verbindliches Protein 1 (CUGBP1). CUGBP1 ist herraufreguliert in DM1 durch PKC Stoffwechselweg Aktivierung und anschließende CUGBP1 Protein Hyperphosphorylation und Stabilisierung. Hier blockiert wir PKC-Aktivität in einem Herz-spezifische DM1 Maus-Modell seine pathogene Rolle bei DM1 bestimmen. Tiere gegeben PKC-Inhibitoren ausgestellt erheblich erhöhte überleben, die korreliert mit reduzierten Phosphorylierung und verringerte stationären Ebenen der CUGBP1. Funktionelle Studien nachgewiesen, dass PKC Hemmung der kardialen Leitvermögen Mängel und Kontraktion Anomalien gefunden in diesem Mäusemodell eingedämmt. Die Inhibitor reduziert auch Misregulation der Spleißen Ereignisse reguliert durch CUGBP1, aber nicht die von MBNL1, reguliert verschiedene Rollen für diese Proteine in DM1 kardiale Pathogenese vorgeschlagen. Der PKC-Hemmer nicht verringert Sterblichkeit in transgenen Mäusen mit Herz-spezifische CUGBP1 Hochregulation, darauf hinweist, dass PKC Hemmung eine allgemeine schützende Wirkung auf PKC-unabhängige CUGBP1 Anstieg nicht kannte. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass pharmakologische Blockade der PKC-Aktivität verringert der DM1 kardialen Phänotyp und bieten Anhaltspunkte für eine Rolle für die PKC-Pathway in DM1 Pathogenese.

Plötzlichen Kindstod Bei Mäusen Mit Einer Vererbten Mutation Im RyR2

Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20009080

Mutationen in der kardialen Ryanodin-Rezeptor-Gen (RyR2) wurden vor kurzem in Opfer des plötzlichen Kindstod identifiziert. Ziel dieser Studie war zu ermitteln, ob eine Gain of Function-Mutation in RyR2 erhöht die Neigung zu Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Tod bei jungen Mäusen.

Herz-spezifische Eine Überexpression Von CUGBP1 Reproduziert Funktionelle Und Molekulare Anomalien Der Myotone Dystrophie Typ 1

Human Molecular Genetics. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 20051426

Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) wird durch ein CTG Expansion innerhalb der Region nicht 3'-übersetzte im DMPK-Gen verursacht. Der vorherrschende Mechanismus der Pathogenese ist ein giftiger Gewinn Funktion der CUG wiederholen, die RNA transkribiert aus der erweiterten Allel enthalten. Die molekularen Mechanismen, mit denen die RNA mit erweiterte Wiederholungen pathogenen Wirkungen, gehören: Beschlagnahme des Muscleblind-Like 1 (MBNL1) Protein und bis-Regelung der CUG verbindliches Protein 1 (CUGBP1). MBNL1 und CUGBP1 sind RNA-bindende Proteine, die alternative Spleißen Übergänge während der Entwicklung zu regulieren. Veränderte Funktionen dieser Proteine in DM1 zu misreguliert Spleißen ihrer Zielgene, wodurch mehrere Merkmale der Krankheit führen. Die Rolle der MBNL1 Erschöpfung in DM1 ist weit verbreitet, durch ein Knock-out-Mausmodell, die viele Funktionen der Krankheit reproduziert. Hier testen wir direkt die Hypothese, die CUGBP1 oben-Verordnung auch zu Manifestationen der DM1 beiträgt. Mit Tetracyclin-inducible CUGBP1 und Herz-spezifische umgekehrte Tetracyclin Trans-Aktivator führen, haben wir menschlichen CUGBP1 im Herzen der adulten Maus. Unsere Ergebnisse zeigen, dass bis-Regelung der CUGBP1 ausreichend ist zu reproduzieren, molekulare, histopathologische und funktionale Änderungen beobachtet in einem zuvor beschriebenen DM1-Maus-Modell, das erweiterte CUG-RNA ausdrückt wiederholt ebenso wie Personen mit DM1. Diese Ergebnisse unterstützen nachdrücklich eine Rolle für CUGBP1 bis-Verordnung in der Pathogenese der DM1.

Stress Kalzium-Version Synchronisiert Und Fördert SR Kalzium Leck

The Journal of Physiology. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20123791

Beschleunigte Entwicklung Von Druck-Überladung Induziert Herzhypertrophie Und Funktionsstörungen in Einem Mausmodell Der RyR2-R176Q-knockin

Hypertension. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20157052

Reaktion auf chronische Hypertonie gleicht das Herz durch Hypertrophe Wachstum, das häufig zum Herzversagen fortschreitet. Obwohl intrazelluläre Kalzium (Ca(2+)) hat eine zentrale Rolle bei Hypertrophe Signalwege, die Ca(2+)-Quelle für diese Pfade Aktivierung schwer fassbaren bleibt. Wir die Hypothese, dass pathologische sarkoplasmatischen Retikulum Ca(2+) Leck durch defekte kardiale intrazelluläre Ca(2+) Freigabe Kanäle/Ryanodine Rezeptoren (RyR2) beschleunigt die Herzinsuffizienz Entwicklung durch das anregende Ca(2+)-abhängige Hypertrophe signalisieren. Mäuse heterozygote für die Gain of Function-Mutation R176Q / + in RyR2 und Wildtyp Mäusen wurden quer Aorten Verengung unterworfen. Herzfunktion war deutlich niedriger und kardiale Dimensionen waren größer 8 Wochen nach quer Aorten Verengung in R176Q / + im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. R176Q / + Mäuse angezeigt ein besseres Hypertrophe ansprechen, die im Vergleich zu Wildtyp Mäusen, die Herz-Gewicht: Körper-Gewicht-Verhältnis und Cardiomyocyte Querschnittsfläche nach quer Aorten Verengung zu bewerten. Quantitativer PCR ergab erhöhte transkriptionelle Aktivierung kardialer Belastung Gene in R176Q / + Mäuse nach quer Verengung der Aorta. Außerdem Druck-Überladung führte zu einer erhöhten sarkoplasmatischen Retikulum Ca(2+) Leck, verbunden mit einem höheren Ausdruck des Vordrucks Spleiß Exon 4 des Reglers von Calcineurin 1, und eine Abnahme der nuklearen Faktor aktiviert T-Zellen Phosphorylierung in R176Q / + Mäuse im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. Zusammen genommen, empfehlen unsere Ergebnisse RyR2-abhängige sarkoplasmatischen Retikulum Ca(2+) Leck den Calcineurin/nuklearen Prohypertrophic-Faktor von aktivierten T-Zellen Weg unter Bedingungen von Druck-Überladung aktiviert.

Pitx2 Verhindert Die Anfälligkeit Für Atriale Arrhythmien Durch Die Hemmung Der Neuen Kapitel Schrittmacher-Spezifikation

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2010  |  Pubmed ID: 20457925

Vorhofflimmern (AF), die am weitesten verbreitete anhaltenden Herzrhythmusstörungen, koexistiert oft mit den damit verbundenen Herzrhythmusstörungen Vorhofflattern (AFL). Einschränkungen in der Effektivität und Sicherheit der aktuellen Therapien stellen ein Verständnis für die molekularen Mechanismen, die zugrunde liegenden AF immer dringender. Genome-Wide Association Studies verwickelt eine Region des menschlichen Chromosom 4q25 in familiäre AF und AFL, ca. 150 kb distal an das Pitx2 Homeobox gen, ein Entwicklungs-Links-rechts-Asymmetrie (LRA)-Gen. Um die Bedeutung der 4q25 Varianten zu untersuchen, haben wir Mausmodelle um Pitx2 in atrial Arrhythmogenesis direkt zu untersuchen. Von programmierten Anregung hatte Pitx2(null+/-) Erwachsene Mäusen atriale Arrhythmien, einschließlich AFL und Tachykardie, atriale, angibt, dass dieser Pitx2 Haploinsuffizienz, atriale Arrhythmien prädisponiert. Microarray und in-situ Studien darauf hingewiesen, dass Pitx2 Sinoatrial Knoten (SAN) unterdrückt-spezifische Genexpression, einschließlich Shox2, in den linken Vorhof der Embryonen und junge Erwachsene. In-vivo-ChIP und Transfektion Experimente zeigten, dass die Pitx2 direkt gebunden Shox2 in-vivo, unterstützen die Vorstellung, dass Pitx2 SAN-spezifischen genetischen Programms im linken Vorhof direkt hemmt. Unsere Ergebnisse implizieren Pitx2 und Pitx2-vermittelte LRA-Signalisierung Bahnen in Prävention von Vorhofflimmern Arrhythmien.

Genetische Hemmung Der PKA Phosphorylierung Von RyR2 Verhindert Dystrophische Kardiomyopathie

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20615971

Abweichenden intrazellulären Ca(2+) Verordnung soll zur Entwicklung der Kardiomyopathie in Duchenne-Muskeldystrophie beitragen. Hier haben wir getestet, ob die Hemmung der Kinase A (PKA) Proteinphosphorylierung Ryanodin-Rezeptor Typ 2 (RyR2) dystrophische Kardiomyopathie verhindert durch Reduzierung der SR Ca(2+) Leck im Mdx-Mausmodell der Duchenne-Muskeldystrophie. MDX-Mäuse wurden mit RyR2-S2808A-Mäuse, gekreuzt in welche, die PKA Phosphorylierung Website S2808 auf RyR2 durch Alanin Substitution inaktiviert ist. Verglichen mit Mdx-Mäuse, die altersbedingt Herzinsuffizienz entwickelt, Mdx-S2808A Mäuse verbesserte gebrochene Verkürzung ausgestellt und kardiale Dilatation reduziert. Während der Anwendung von Isoproterenol schwer depressiv kardiale Kontraktilität und verursacht 95 % Mortalität in Mdx-Mäuse, wurde Kontraktilität mit nur 19 % Sterblichkeit in Mdx-S2808A Mäusen erhalten. SR Ca(2+) Leck war bei ventrikulären Myozyten aus Mdx als Mdx-S2808A Mäuse. Myocytes Mdx Mäuse hatte eine höhere Inzidenz von Isoproterenol-induzierte diastolische Ca(2+) Freigabe Ereignisse als Myocytes Mdx-S2808A Mäuse. Somit Hemmung der PKA Phosphorylierung von RyR2 reduziert SR Ca(2+) Leck und abgeschwächte Kardiomyopathie in Mdx-Mäuse, was darauf hindeutet, dass die PKA Phosphorylierung von RyR2 bei S2808 verbessert trägt zur abnormen Ca(2+)-Homöostase dystrophische Kardiomyopathie zugeordnet.

Calmodulin-Kinase II, Sarkoplasmatischen Retikulum Ca2 + Leck Und Vorhofflimmern

Trends in Cardiovascular Medicine. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20685575

Obwohl es allgemein anerkannt ist, dass Erregung-Kontraktion Kupplung Defekt bei Patienten mit Vorhofflimmern ist, bleiben die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen unvollständig verstanden. Neuere Studien legen nahe, dass abnorme sarkoplasmatischen Retikulum Kalzium "Leck" über Ryanodin-Rezeptoren zu Vorhofflimmern Arrhythmogenesis beiträgt. Erhöhte Aktivität des Enzyms Calmodulin Kinase II (CaMKII) und insbesondere noch CaMKII Phosphorylierung von Ryanodin-Rezeptoren scheinen eine wichtige Rolle in der Induktion und vielleicht Wartung von Vorhofflimmern spielen. In diesem Bericht werden wir neue Erkenntnisse über die Rolle der erweiterten CaMKII im sarkoplasmatischen Retikulum Kalzium Leck und Vorhofflimmern Arrhythmogenesis in Vorhofflimmern zusammenfaßt.

Aufkommende Rolle Des Junctophilin-2 Als Regulator Von Kalzium, Die Handhabung Im Herzen

Acta Pharmacologica Sinica. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20694023

Junctophilin-2 (JPH2) ist ein Membran-Bindung-Protein, das eine Schlüsselrolle in der Organisation der junktionale Membrane komplexe (JMC) in kardialen Myozyten spielt. JPH2 ist vermutlich halten die Plasmamembran und sarkoplasmatischen Retikulum in einem festen Abstand innerhalb der JMC, die während der Erregung-Kontraktion-Prozess für richtige Ca(2+)-induzierte Ca(2+) Freigabe erforderlich ist. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Mutationen im Gen JPH2 hypertrophe Kardiomyopathie, Hervorhebung der Bedeutung dieses Proteins für normale kardiale Physiologie zugeordnet sind. In diesem Papier überprüfen wir aktuelle Kenntnisse über die Struktur und Funktion des Junctophilin-2 im Herzen.

Ryanodin-Rezeptor-Phosphorylierung Von Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II Fördert Lebensbedrohliche Ventrikuläre Arrhythmien Bei Mäusen Mit Herzinsuffizienz

Circulation. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21098440

etwa die Hälfte der Patienten mit Herzinsuffizienz sterben plötzlich aufgrund ventrikuläre Arrhythmien. Obwohl abnorme Ca(2+) Entlassung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum durch Ryanodin-Rezeptoren (RyR2) mit Arrhythmogenesis verknüpft ist, bleiben die molekularen Mechanismen, die Triggerung Freigabe der arrhythmogenen Ca(2+) unbekannt. Wir testeten die Hypothese, die RyR2 erhöhte Phosphorylierung von Ca(2+)/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II ist notwendig und ausreichend, um tödliche ventrikuläre Arrhythmien zu fördern.

Junctophilin-2-Ausdruck Zum Schweigen Veranlasst Cardiocyte Hypertrophie Und Abnorme Intrazelluläre Kalzium-Handling

Circulation. Heart Failure. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21216834

Junctophilin-2 (JPH2), ein Protein, ausgedrückt in einem Komplex der junktionale Membran ist notwendig für ordnungsgemäße intrazelluläre Calcium (Ca(2+)) signalisieren in kardialen Myozyten. Heraufregulation des JPH2 Ausdruck in einem Modell der Herzhypertrophie wurde vor kurzem mit Defekt Kupplung zwischen plasmalemmal L-Typ-Ca(2+)-Kanäle und sarcoplasmic Retikuläre Ryanodin-Rezeptoren. Allerdings bleibt unklar, ob JPH2 Ausdruck bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (HCM) geändert wird. Darüber hinaus werden die Auswirkungen der Heraufregulation des JPH2 Ausdrucks auf intrazelluläre Ca(2+) Handhabung derzeit schlecht verstanden. Wir versucht, festzustellen, ob der Verlust der JPH2 Ausdruck vermerkt ist, bei Patienten mit HCM und ob Ausdruck Unterdrückender Ca(2+) Behandlung in einer Prohypertrophic Weise belasten könnte.

Gestörte Junktionale Membran-komplexe Und Hyperaktiven Ryanodin-Rezeptoren Nach Akuter Junctophilin Niederschlag in Den Mäusen

Circulation. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21339484

Erregung-Kontraktion Kopplung in der quergestreiften Muskulatur erfordert korrekte Kommunikation der plasmalemmal Spannung aktiviert Ca2 + Kanäle und die Ca2 +-Freigabe-Kanäle auf sarkoplasmatischen Retikulum innerhalb Junktionaler Membran-komplexe. Obwohl frühere Studien einen Verlust von junktionale Membran-komplexe und embryonale Tödlichkeit Keimbahn Junctophilin-2 (JPH2) Knock-out Mäusen offenbarte, ist sie unklar geblieben, ob JPH2 spielt eine wesentliche Rolle bei Komplexbildung junktionale Membran und die Ca(2+)-induzierte Ca(2+) Release-Prozess im Herzen. Unsere jüngsten Arbeiten zeigte Loss of Function-Mutationen in JPH2 bei Patienten mit hypertrophen Kardiomyopathie.

Verband Der Systolische Blutdruck Mit Sterblichkeit Bei Patienten Mit Herzinsuffizienz Mit Eingeschränkter Ejektionsfraktion: Eine Komplexe Beziehung

American Heart Journal. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21392613

Bei ambulanten Patienten mit Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Ejektionsfraktion (HFrEF) ist hoher Systolischer Blutdruck (SBP) mit besseren Ergebnissen verbunden. Allerdings ist nicht bekannt, ob es eine Obergrenze gibt, jenseits, die derer hohe SBP negative Auswirkungen hat. Somit war unser Ziel, die Linearität der Beziehung zwischen SBP und Sterblichkeit.

Zielgruppenadressierung Ryanodin-Rezeptoren Für Hormonersatztherapien Therapie

Acta Pharmacologica Sinica. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21642946

Arrhythmischen Drogen sind eine Gruppe von Arzneimitteln, die die unterdrücken oder abnormen Herzrhythmus, die oft mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden sind. Aktuelle arrhythmischen Medikament, die i. d. r. Plasmamembran Ionenkanäle Ziel, haben begrenzten klinischen Erfolg und in einigen Fällen wurden als Pro-arrhythmic beschrieben. Jedoch schlagen neue Studien, dass pathologische Freisetzung von Kalzium (Ca(2+)) aus dem sarkoplasmatischen Retikulum über kardiale Ryanodin-Rezeptoren (RyR2) könnte ein vielversprechendes Ziel für arrhythmischen Therapie darstellen. Diastolische SR Ca(2+)-Version wurde auf Arrhythmogenesis in den geerbten Arrhythmie-Syndrom 'Catecholaminergic polymorphe ventrikuläre' und erworbenen Formen der Herzkrankheit (z. B. Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz) verbunden. Verschiedene Klassen von Medikamenten sind gezeigt worden, um abnormen RyR2-Aktivität zu reduzieren und Schutz gegen ausgelöste Herzrhythmusstörungen durch Reduktion der SR Ca(2+) Leck verleihen können. In diesem Bericht Wir bewerten die aktuellen pharmakologischen Methoden zur Stabilisierung des RyR2 und schlagen Behandlungsmodalitäten basierend auf aktuellen Erkenntnissen der molekularen Mechanismen.

Defekte in Ankyrin-basierte Membranprotein Gezielt Wege Liegen Vorhofflimmern Zugrunde

Circulation. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21859974

Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste kardiale Arrhythmie, beeinflussen > 2 Millionen Patienten in den Vereinigten Staaten allein. Trotz jahrzehntelanger Forschung ist wenig überraschend über die molekularen Bahnen zugrunde liegen die Pathogenese der AF bekannt. ANK2 codiert Ankyrin-B, ein multifunktionaler Adapter-Molekül Membran targeting von Ionenkanälen, Transporter, und signalisieren der Moleküle in den excitable Zellen in Verbindung gebracht.

Eine Überexpression Von CAMP-Response-Element-Modulator Bewirkt, Dass Abnorme Wachstum Und Entwicklung Von Vorhofflimmern Myokard Führt Ein Substrat Für Anhaltenden Vorhofflimmern in Den Mäusen

International Journal of Cardiology. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22093963

Hintergrund und Methoden: Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste kardiale Arrhythmie in der klinischen Praxis. Das Substrat der AF besteht ein komplexes Zusammenspiel zwischen strukturellen und funktionellen Veränderungen des Vorhofflimmern häufig vor das Eintreten des persistent AF Myokard. Es gibt jedoch nur wenige tierische Modelle das langsame Fortschreiten des Substrates AF zum spontanen Auftreten von die Arrhythmie zu reproduzieren. Transgene Mäuse (TG) unter der Regie von Cardiomyocyte Ausdruck CREM-IbΔC-X, eine Isoform des Transkriptionsfaktors CREM, entwickeln Vorhofflimmern Dilatation und spontane beginnende AF. Hier haben wir die Hypothese, dass TG Mäuse ein Arrhythmogenic Substrat vor AF mit physiologische und biochemische Techniken entwickeln getestet. Ergebnisse: Eine Überexpression von CREM-IbΔC-X junge TG-Mäusen (< 8weeks) führte zu Vorhofflimmern Dilatation kombiniert mit Distension des Myokard, längliche Muskelzellen, wenig Fibrose, Herunterregulation Connexin 40, Verlust der Erregbarkeit mit einer Reihe von erschütterten Myocytes, atrial Ectopies und Inducibility AF. Diese Anomalien kontinuierlich mit dem Alter was zu interatriale Reizleitungs fortgeschritten, erhöhte Vorhofflimmern Leitvermögen Heterogenität, undichte sarkoplasmatischen Retikulum Kalzium speichert und das spontane Auftreten von paroxysmale und später persistent AF. Diese unterschiedlichen Vorhofflimmern Umbau war verbunden mit einem Muster von ungeregelten und oben-geregelt-Markergenen myokardialen Hypertrophie und Fibrose. Schlussfolgerungen: Ausdruck der CREM-IbΔC-X in TG Herzen erinnert an anormales Wachstum und Entwicklung der Vorhöfe vor Reizleitungsstörungen und Kalzium-Homöostase und die Entwicklung von spontanen und anhaltenden AF verändert. Wir schließen, dass Übertragungfaktor CREM ist ein wichtiger Regulator von Vorhofflimmern Wachstum, die Entwicklung einer arrhythmogenen Substrats TG Mäusen in Verbindung gebracht.

CaMKII Verordnung Für Die Kardiale Ryanodin-Rezeptor Und Sarkoplasmatischen Retikulum-Kalzium-Version

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 20887810

Die Ryanodin-Rezeptor-Kanal Als Molekulare Motiv in Vorhofflimmern: Pathophysiologische Und Therapeutische Implikationen

Cardiovascular Research. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 20943673

Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste kardiale Arrhythmie und mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden. Es führt dazu, dass tief greifende Veränderungen im sarkoplasmatischen Retikulum (SR)-Ca(2+)-Homöostase, einschließlich Ryanodin-Rezeptor-Kanal-Dysfunktion und diastolische SR Ca(2+)-Leck, die zu verringerter kontraktilen Funktion und erhöhte Neigung zu atriale Arrhythmien beitragen könnte. In diesem Bericht konzentrieren wir uns auf die molekulare Basis des Ryanodin-Rezeptor-Kanal-Dysfunktion und erhöhte diastolische SR Ca(2+)-Leck in AF. Die mögliche Relevanz der erhöhte Inzidenz spontaner SR Ca(2+)-release für beide AF-Induktion bzw. Pflege und die Entwicklung von neuartigen Wirkmechanismen therapeutische Ansätze diskutiert werden.

Verbesserte Wirkung Der SCN5A-Mutation, Die Long-QT-Syndrom Im Fetalen Spleiß-Isoform Zugeordnet

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22138134

Pathogenese Der Tödliche Herzrhythmusstörungen Mecp2 Mutanten Mäusen: Implikation Für Therapie Bei Rett-Syndrom

Science Translational Medicine. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22174313

Rett-Syndrom ist eine Erkrankung des Nervensystems in der Regel verursacht durch Mutationen im methyl--CpG-verbindliches Protein 2 (MECP2) in denen 26 % der Todesfälle plötzliche und unbekannter Ursache sind. Um die Hypothese zu erkunden, die diese Todesfälle aufgrund kardialer Dysfunktion sein können, wir die Elektrokardiogramme in 379 Menschen mit Rett-Syndrom charakterisiert und festgestellt, dass 18,5 % Verlängerung korrigierte QT-Intervall (QTc), ein Hinweis auf eine Anomalie der Repolarisation zeigen, die zur Entwicklung einer unstable schwerwiegender Herzrhythmus prädisponieren können. Männliche Mäusen fehlt MeCP2-Funktion, Mecp2(Null/Y), auch haben verlängerte QTc und erhöhten Anfälligkeit für induzierte ventrikulären Tachykardie zu zeigen. Weibliche heterozygote null-Mäuse, Mecp2(Null/+), zeigen eine altersbedingt Verlängerung der QTc ventrikulären Tachykardien und kardiale Todesfälle zugeordnet. Genetische Löschung des MeCP2-Funktion nur des Nervensystems war ausreichend lange QTc verursachen und ventrikulären Tachykardie, neuronally zielbewußt vermittelt Änderungen an kardiale elektrische Leitung als mögliche Ursache von ventrikulären Tachykardien bei Rett-Syndrom. Die Standardtherapie für verlängerte QTc beim Rett-Syndrom, β-adrenerge Rezeptor-Blocker, verhindern ventrikulären Tachykardien bei Mecp2(Null/Y) Mäusen nicht. Um zu bestimmen, ob eine alternative Therapie besser geeignet wäre, wir Cardiomyocytes von Mecp2(Null/Y) gekennzeichnet Drogen Mäuse und gefunden erhöhten persistenten Natrium aktuelle, die normalisiert wurde, wenn Zellen mit der Natrium-Kanal-Blockade-Anti-seizure behandelt wurden Phenytoin. Behandlung mit Phenytoin reduziert QTc und anhaltende ventrikuläre Mecp2(Null/Y) Mäusen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Herzfehler beim Rett-Syndrom sekundär auf abnormale Nervensystem-Steuerelement führt zu erhöhten persistenten Natrium aktuelle. Unsere Forschungsergebnisse legen nahe, dass Behandlung bei Menschen mit Rett-Syndrom effektiver wäre, wenn es gezielt das erhöhte persistente Natrium aktuelle tödliche Herzrhythmusstörungen zu verhindern.

Digoxin-Behandlung Bei Herzinsuffizienz - Enthüllung Risiko Von Cluster-Analyse Von DIG-Daten

International Journal of Cardiology. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 20471706

Digoxin wurde gezeigt, Herzinsuffizienz (HF) Hospitalisierungen mit keinerlei ausgleichende Wirkung auf die Mortalität bei HF-Patienten zu reduzieren. Wir verwendeten Cluster-Analyse, um die klinischen Merkmale der HF-Patienten voneinander abzugrenzen, in denen Digoxin Therapie verbessert oder verschlechtert klinische Ergebnisse zugeordnet war.

Hemmung Der CaMKII Phosphorylierung Von RyR2 Verhindert Die Induktion Von Vorhofflimmern in Den FKBP12.6-Knockout-Mäusen

Circulation Research. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22158709

Begründung: Abnorme Kalzium Entlassung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) gilt als ein wichtiger Auslöser von Vorhofflimmern (AF). Während erhöhter Aktivität in Ca(2+)/Calmodulin-abhängige Protein Kinase II (CaMKII) Beitrag zur SR-Leck und AF Induktion vorgeschlagen wurde, bleiben die nachgelagerte Ziele von CaMKII umstritten. Ziel: Um die Hypothese zu testen, die Hemmung der CaMKII phosphoryliert Typ 2 Ryanodin-Rezeptoren verhindert (RyR2) AF Einleitung in FKBP12.6-Mangel (- / -) Mäuse. Methoden und Ergebnisse: Mäusen fehlt RyR2-Stabilisierung Untereinheit FKBP12.6 hatte eine höhere Inzidenz spontaner und Tempo-induzierte AF im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. Vorhofflimmern Myozyten aus FKBP12.6-/-Mäuse spontane Ca(2+) Wellen (SCaWs) zur Aktivierung der Na (+)-/Ca(2+)-Exchanger ausgestellt und verzögerte Afterdepolarizations (Väter). Mutation S2814A in RyR2, die CaMKII Phosphorylierung hemmt, reduziert Ca(2+) Funken Frequenz, SR Ca(2+) Leck und Vatis in Vorhofflimmern Myozyten aus FKBP12.6-/-: S2814A-Mäuse im Vergleich mit FKBP12.6-/-Mäuse. Darüber hinaus FKBP12.6-/-: S2814A Mäusen zeigte eine geringere Anfälligkeit für Induktion AF, während FKBP12.6-/-: S2808A-Mäuse wurden von AF nicht geschützt. Fazit: FKBP12.6 Mäusen zeigen AF verursacht durch SR Ca(2+) Leck, Na (+) /Ca(2+)-Exchanger Aktivierung und Väter, die ausgelöste Aktivität zu fördern. Genetische Hemmung der RyR2-S2814-Phosphorylierung verhindert AF Induktion FKBP12.6-/-Mäusen durch die Unterdrückung von SR Ca(2+) Leck und Vatis. Diese Resultate schlagen Unterdrückung der RyR2-S2814-Phosphorylierung als potenzieller Anti-AF therapeutisches Ziel.