特别是多形核白细胞，但也 Monomorphonuclear 白细胞自发性滚完好大鼠皮肤微静脉内： E-选择素的参与。

The Journal of Investigative Dermatology. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11841551

白血细胞自发地辊的完好，noninflamed 大鼠皮肤微静脉。我们通过调查在白细胞子类型参与这种现象和 E-选择素的可能参与的两个实验系列。戊巴比妥钠麻醉雄性 Lewis 大鼠和活体视频显微镜中的后腿襞微的毛细血管后微静脉上执行。在系列 1 吖啶黄被注入了 15 分钟 （每公斤 50 毫克静脉滴注) 来着色，白细胞原子核原位。使用荧光轧制白细胞的显微镜可被列为毫不含糊地中性粒细胞 （粒细胞） 或 monomorphonuclear （淋巴细胞单核细胞） 由其核的形状。不论在皮肤表面 （25-45 microm） 下的船只深度，最确定的滚动白细胞被归类为粒细胞 (72%-100%； 中位数 89%)。这一比例为独立的总滚动白细胞通量、 系统性白细胞计数或其体外分化格局。在系列 2 中，大鼠治疗合成、 高选择性的 E-选择素阻断肽或控制肽 (静脉滴注，每公斤丸，其次是每小时每公斤 50 毫克 12 毫克肽)。E-选择素阻断大大减少滚动到大约 50%的基准水平的白细胞 (p < 0.01)，而增加的滚动速度 （p < 0.01） ；控制多肽并无影响。总之，自发地滚动中完好的大鼠皮肤毛细血管后微微静脉内的白细胞大多数是粒细胞，尽管没有急性炎症反应。参与这一现象的粘附分子之一是 E-选择素。

血管生成独立 FGF-1 转基因小鼠心脏的保护作用。

Cardiovascular Research. Sep, 2002  |  Pubmed ID: 12176126

进行了这项研究，以评估与心脏具体表达的人类的后代 1 酸性成纤维细胞生长因子-1 (FGF-1) 转基因小鼠心脏的保护作用。

先天性长 QT 综合征的新见解。

Annals of Internal Medicine. Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12484714

先天性长 QT 综合征是有可能是致命的继承的心脏综合征。有助于防止先天性长 QT 综合征患者心脏性猝死早期诊断和预防性治疗。

K + 通道结构-活性关系和药物诱导 QT 延长的机制。

Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2003  |  Pubmed ID: 12540747

药理作用的干预，通常用于治疗综合征与不相关的心脏疾病，可以增加一些患者易受威胁生命节律紊乱。这可能是由于所产生的遗传缺陷或多态性或提供允许启动心律失常触发器的基体的结构异常的基本倾向。一些药理代理商已证明有用治疗过敏反应、 胃肠疾病和精神病，除其他外，表明减少 repolarizing K(+) 电流，并对心电图 QT 间期延长。了解 K(+) 通道阻滞剂的结构决定因素可提供细胞生理学机制及药物依赖率的影响的新见解。药物诱导细胞复极的中断是基础心电图是诊断心律失常易感性指标的异常改变。

心脏 Na + 通道 SCN5A 中一种新的突变 L619F 关联长 QT 综合征 (LQT3)：-II 灭活浇注的链接器的作用。

Human Mutation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12673799

先天性长 QT 综合征 3 型 (LQT3) 是由编码的心脏 Na(+) 通道 (Nav1.5) α-亚基的 SCN5A 基因突变引起的。功能研究 SCN5A 突变在域之间链接器中的第三和第四，和最近 C-总站，表明改变灭活浇注。在这里我们报告小说 LQT3 突变，L619F (LF)，位于域-二链接器。婴幼儿长期 QTc 间隔时，突变分析中的心脏 Na(+) 通道域-二链接器确定杂合性的错义突变 (L619F)。暂态表达细胞细胞全细胞膜片钳分析研究了野生型 (WT) 和突变的渠道。LF 渠道在长时间的去极化过程增加当前维护的 Na(+) (0.79 pA/pF lf 炉 ； WT 为 0.26 pA/pF)。我们发现 + 5.8mV shift 键在 LF 渠道相比，WT 稳态灭活 (WT、 V = 64.0 mV (1/2） ；LF、 V （1/2) = 58.2 mV)。失活，没有激活，相应地调整出现了积极变化增大重叠窗口当前在 LF WT (1.09 与 0.58 pA/pF)，相对于测量使用的是正电压匝道协议 (到 + 50-100 mV 中 2s）。当前，窗口中的增加结合非灭活 Na(+) 当前增加、 可能采取行动延长 AP 高原和与病人中观察到的疾病表型是一致的。此外，施加的 L619F 突变的缺陷灭活意味着角色-二链接器 Na(+) 通道灭活过程中。

非平衡浇注心脏 Na + 通道中： 一种原始的心律失常机制。

Circulation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12695286

许多长 QT 综合征 (LQTS) 突变心脏 Na + 通道结果中增益函数进行的渠道不能停用 （突发），一小部分的期间去极化导致持续电流 (Isus)。然而，因果相连心律失常一些 Na + 通道突变不会导致明显的增益的功能来衡量使用标准膜片钳技术。这里，提出 SCN5A LQTS 突变 I1768V，一个例子不采取行动增加 Isus （< 0.1%的峰值） 与野生型 (WT) 渠道相比。事实上，很难调和的看似无害的动力学改动，在 I1768V 期间与疾病表型的稳态条件下的标准协议来衡量。

受体阻滞剂钙释放通道功能恢复和提高人类的心衰患者心脏肌肉性能。

Circulation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12743001

慢性受体阻滞剂 (β-AR) 可改善心肌收缩力和延长生存患者心衰 ；然而，这些有利的响应机制了解得很少。应力诱导活化蛋白激酶介导 A PKA 磷酸化钙 (Ca2 +) 释放通道/心脏兰尼碱受体 （RyR2) 的交感神经系统结果所需的心脏兴奋收缩 (EC) 耦合、 激活 RyR2 通道，以及增加心肌收缩力。心衰的 hyperadrenergic 状态导致漏 RyR2 通道 PKA hyperphosphorylation 和稳定 FK506 结合蛋白，FKBP12.6 消耗所致。我们测试了这个假设，改善心肌功能归因于 β-AR 封锁是关联的心衰患者的正常 RyR2 通道功能的恢复。

FKBP12.6 虚和有缺陷的钙释放通道 (兰尼碱受体） 函数链接到运动性猝死。

Cell. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12837242

虽然不知道机制结构正常心，可能会发生心律失常、 心脏猝死的常见原因。在心脏肌肉，兰尼碱受体 （RyR2) 对肌浆网释放肌肉收缩所需的钙。FK506 结合蛋白 (FKBP12.6) 稳定 RyR2，防止异常活化的通道在心脏周期的休息阶段。我们表明在工作期间，由营依赖的蛋白激酶 A （PKA） RyR2 磷酸化部分加入 FKBP12.6 从通道，增加细胞内的经释放和心肌收缩力。FKBP12.6(-/-) 小鼠一贯表现出运动诱发心脏室性心律失常导致心脏性猝死。RyR2 挂钩 （儿茶酚胺多形性室速 [CPVT] 患者） 运动性心律失常突变 RyR2 和模拟练习的条件下增加的单通道活动减少 FKBP12.6 的亲和。这些数据表明"渗漏"RyR2 通道可以触发致命的心律失常，提供 CPVT 的一个可能的解释。

改变功能和心脏疾病的心脏兰尼碱受体的调节。

Trends in Biochemical Sciences. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14659699

在心脏肌肉，肌浆网 (SR) 兰尼碱受体 （RyR2) 释放肌肉收缩所需的钙。RyR2，这是由几个生理调解员规，经释放的严重程度确定心肌收缩力。心衰患者的 beta-adrenergic 信号转导通路的慢性刺激导致 hyperphosphorylation RyR2 的蛋白激酶 A，由其中加入 calstabin2 (FKBP12.6) 从受体。Calstabin2 耗尽渠道显示更改的通道门控和可以导致舒张经释放的 sr。此版本耗尽 SR 经存储，从而减少心肌收缩力。儿茶酚胺多形性室速患者发现的突变 RyR2 下降 calstabin2 绑定亲和力，可以触发室性心律失常和应力和运动后的心脏性猝死。因此，RyR2 缺陷已链接到心衰和运动性猝死，可能为心脏的这些常见疾病的治疗提供新的治疗靶点。

Ca2 + 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II 磷酸化调节心脏兰尼碱受体。

Circulation Research. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15016728

(RyR2) 心脏兰尼碱受体对肌浆网钙释放通道是需要肌肉兴奋收缩偶联。我们使用定点突变，确定具体的 Ca2 + 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII） 磷酸化网站重组 RyR2，有别于蛋白激酶 A （PKA） 进行调停"斗争或飞行"应激反应的网站上。RyR2 Ca2 + 的敏感性和开放概率增加 CaMKII 磷酸化。CaMKII 在增加心率，这可能有助于增强 Ca2 + 激活-引起 Ca2 + 释放。此外，率相关 CaMKII 磷酸化 RyR2 是心衰有缺陷的。CaMKII 介导磷酸化 RyR2 可能有助于增强收缩观察心更高的速率。这篇文章的全文是可在线 http://circres.ahajournals.org。

从通过兰尼碱受体稳定蛋白 Calstabin2 心律失常的保护。

Science (New York, N.Y.). Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15073377

室性心律失常可导致心脏性猝死 （SCD） 在正常心脏的患者和那些有潜在疾病如心力衰竭。心衰动物和患者的运动性 SCD，消耗的通道稳定的蛋白质 calstabin2 继承的窗体 (FKBP12.6) 从兰尼碱受体钙释放通道 (RyR2) 复杂导致细胞内 Ca2 + 泄漏可以触发致命的心律失常。1，4-benzothiazepine (JTV519) 的一种衍生物 RyR2，稳定 RyR2 的封闭的状态，阻止 Ca2 + 泄漏触发性心律失常的增加 calstabin2 的亲和。因此，加强对 RyR2 calstabin2 的绑定可能常见室性心律失常的治疗策略。

大胎盘 Chorioangiomas 胎儿心血管反应。

Journal of Perinatal Medicine. 2004  |  Pubmed ID: 15085884

大的胎盘绒毛膜血管瘤是比较少见的情况，这在所有情况下的 50%将导致产妇和胎儿的并发症。由于 chorioangiomas 通常在胎盘内重大动静脉分流与相关联，都被启动几个胎儿血流动力学补偿机制。超声和彩色多普勒血流成像很重要产前诊断中的 chorioangiomas，因为早期产前诊断是关键的是要尽量减少对胎儿的健康风险。怀孕和胎儿心脏失代偿的最早迹象在剖宫终止妊娠密切监视指示降低胎儿和新生儿的并发症。新型宫内治疗选项包括血管内输血、 fetoscopic 断流、 微弹簧圈栓塞和血管内的注射无水酒精。

分子改变收缩性心衰患者的决定因素。

Annals of Medicine. 2004  |  Pubmed ID: 15176427

心衰仍然是死亡率在西方世界中的一个主要原因。心衰的重要特点是减少心肌收缩力。改建中胞内 Ca2 + 处理这些收缩异常的病理生理学中发挥主要作用。励磁-收缩 (EC) 耦合系统中的几个缺陷已患者心衰。已报告的密度和蛋白质相关的 EC 耦合功能中的改变。Beta-adrenergic 信号转导通路的慢性刺激导致心脏兰尼碱受体 （RyR2），其中加入 FKBP12.6 从 RyR2，从而改变浇注和促进舒张肌浆网 (SR) Ca2 + 释放通道蛋白激酶 A （PKA） hyperphosphorylation。这可能会耗尽的 SR Ca2 + 存储，这可能会降低心肌收缩力。临床研究表明受体阻滞剂受体阻滞剂减少发病率和死亡率的所有职系的充血性心衰。我们的实验数据表明受体阻滞剂扭转 RyR2 hyperphosphorylation 正常化通道门控，这是与增加收缩性心衰患者相关联。最后，慢性多动的 beta-adrenergic 信号转导通路损害细胞内 Ca2 + 处理功能，从而导致心衰患者减少收缩力。

并发心肌梗死心脏破裂。

International Journal of Cardiology. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15193834

心室游离壁破裂是急性心肌梗死 (MI) 患者死亡的一个主要原因。有大量的女性性别、 老年龄、 高血压、 心脏破裂，与相关联的风险指标和心脏破裂的第一次闽典型症状是复发性或持续性胸痛、 晕厥和颈静脉扩张。心电图迹象可能包括窦性心动过速、 新 Q 波在 2 个或更多的潜在顾客，持续或复发性 ST 段抬高、 偏差的预期进化的 T 波形态与机电分离结束阶段情况。一旦确定高危病人使用临床症状和心电图的迹象，快速、 敏感的诊断测试以确认心脏破裂是经胸超声 (TTE)。在亚急性心肌破裂的病因的新见解表明有缺陷的心脏重构都会破裂的心。基质金属蛋白酶 （MMP） 系统表明在心肌细胞外基质 (ECM) 重塑和心脏破裂中发挥着重要的作用。当前治疗心脏破裂主要包括外科手术、 与保守管理与血流动力学监测、 长期的卧床休息、 受体阻滞剂、 血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂在选定的情况下。

家族性多态心室性心动过速与钙释放通道 (兰尼碱受体） 泄漏相关联的突然死亡。

Circulation. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15197150

家族性多形性室速 (FPVT) 运动诱发心律失常和心脏性猝死因心脏兰尼碱受体 （RyR2) 中错义突变的特点是细胞内 Ca2 + 释放通道所需的心在兴奋收缩偶联。

心脏兰尼碱受体功能和调节在心脏疾病。

Annals of the New York Academy of Sciences. May, 2004  |  Pubmed ID: 15201156

心脏受 (RyR2) 位于肌浆网 (SR) 控件胞经释放和肌肉收缩，心脏上。经释放经由 RyR2 受几个生理调解员。蛋白激酶 (PKA) 磷酸化 RyR2 复杂，导致增加收缩力和心输出量加入稳定 FKBP12.6 亚基 (calstabin2)。充血性心力衰竭与相关联升高的血浆儿茶酚胺、 肾上腺素受体的慢性刺激导致的 RyR2 PKA hyperphosphorylation 失败的心。PKA hyperphosphorylation 结果中显示的 calstabin2 耗尽 RyR2 改变通道门控和可能会导致异常的 SR 经释放，SR Ca(2+) 店、 消耗，降低心衰患者的心肌收缩力。Calstabin2 贫 RyR2 也可能触发导致心脏性猝死的心律失常。中儿茶酚胺多形性室速 (CPVT) 的患者，RyR2 错义突变导致 RyR2 减少的 calstabin2 绑定。增加的 RyR2 磷酸和病理增加的 calstabin2 解离期间行使结果异常舒张钙释放，并可能引起室性心律失常和心脏性猝死。最后，心衰和运动性猝死已链接到缺陷在 RyR2 calstabin2 规例中，并且这可能代表的预防和治疗这些形式的心脏病的新靶标。

新型的治疗方法治疗心衰正火钙骑自行车。

Nature Reviews. Drug Discovery. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15232578

Calstabin 虚、 兰尼碱受体和心脏性猝死。

Biochemical and Biophysical Research Communications. Oct, 2004  |  Pubmed ID: 15336974

改变心脏兰尼碱受体 （RyR2) 功能有重要作用，心力衰竭和心律失常的遗传形式。RyR2 构成主要胞内的 Ca2 + 释放通道在心肌肌浆网 (SR)。酰-脯氨酰异构酶 calstabin2 (FKBP12.6) 是 RyR2 大分子信号复杂的一个组成部分。Calstabin2 绑定到 RyR2 受 PKA 磷酸化在 RyR2 Ser2809。PKA 磷酸化 RyR2 减少了个 calstabin2 的绑定关系，增加 RyR2 打开概率和对 Ca2 + 的敏感性-依存激活。在心衰的大多数研究发现 RyR2 长期成为耗尽从复杂通道 calstabin2 的 pka 值超磷酸化。Calstabin2 分离导致舒张 SR Ca2 + 泄漏有助于沮丧的胞内 Ca2 + 单车和减少心肌收缩力。此外链接到遗传形式的运动诱发心律失常和心脏性猝死的错义突变导致减少的 calstabin2 绑定亲和力和漏 RyR2 通道。我们检讨 RyR2 函数和兴奋收缩偶联，calstabin2 的重要性，并讨论新的观测，指证时异常的 calstabin2 作为异常钙循环在心衰的中央机制具有约束力并触发性心律失常。

不明原因的猝死引起心脏兰尼碱受体 （RyR2) 突变。

Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic. Nov, 2004  |  Pubmed ID: 15544013

细胞内钙释放和心脏疾病。

Annual Review of Physiology. 2005  |  Pubmed ID: 15709953

细胞内钙释放通道均存在于肌浆网和内质 reticuli SR ER） 的所有单元格类型。有两个类的这些渠道： 兰尼碱受体 (RyR) 和肌醇 1,4,5 内受体 (IP3R)。RyRs 所需的 (EC) 兴奋-收缩偶联横纹 (心脏和骨骼肌) 肌肉中。RyRs 包含大型的胞质域，作为支架的规管的通道作用的蛋白质的大分子信号配合物组成。这些调节蛋白包括 calstabin1/calstabin2 (FKBP12/FKBP12.6），12/12.6 kDa 亚基稳定通道的封闭的状态，并防止从高级激酶异常钙泄漏和磷酸酶有针对性的对 RyR2 通道和调节 RyR2 响应胞外信号的功能。在经典的斗争或飞行应激反应中，磷酸化的蛋白激酶 A RyR 渠道减少了 calstabin 的关联，并激活导致增加锶钙释放的渠道。心衰患者心脏的侮辱导致血液供应和器官的代谢需求之间的不匹配。长期激活的斗争或飞行反应导致漏泄渠道、 改变的钙信号、 和收缩功能障碍和心律失常。

有缺陷的心脏兰尼碱受体调控心房颤动。

Circulation. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15851612

Ca2 + 从肌浆网 (SR) 泄漏可能发挥重要作用触发和/或维护房性心律失常，包括心房颤动 (房颤)。蛋白激酶 A （PKA） hyperphosphorylation （RyR2) 心脏兰尼碱受体导致分离通道稳定的亚单位 calstabin2 （FK506 结合蛋白或 FKBP12.6） SR Ca2 + 泄漏导致失败的心，可以触发致命的室性心律失常。了解甚少的 AF，RyR2 功能障碍作用不过。

加强对兰尼碱受体 Calstabin 绑定可改善心衰患者心脏和骨骼肌功能。

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2005  |  Pubmed ID: 15972811

异常的细胞内钙释放和再摄取负责心力衰竭 (HF) 减少收缩力。此外，我们以前所示心脏兰尼碱受体 (RyRs) 的蛋白激酶 A hyperphosphorylated 和调节亚基 calstabin-2 在高频中耗尽。此外，类似的骨骼肌 RyR 已链接到更改增加在 HF 疲劳性。若要确定是否恢复 calstabin 绑定到 RyR 可改善心衰患者心脏和骨骼肌功能障碍，我们对待 WT 和 calstabin-2-/-小鼠遭受与 JTV519 的心肌梗死 (MI)。1，4-benzothiazepine，JTV519，是一类的药物，称为钙通道稳定剂、 先前所示，增加到 RyR calstabin 绑定的成员。超声心动图在 21 天后 MI 表现出显著增加射血分数的 WT 小鼠治疗 JTV519 (+ /-5.1 %45.8） 相比安慰剂 (31.1 + /-3.1%；P < 0.05）。Coimmunoprecipitation 实验揭示 calstabin 2 绑定到 JTV519 治疗 WT 小鼠 RyR2 通道的数量增加。然而，JTV519 没有显示任何这些有益效果 calstabin-2-/-小鼠与闽此外，JTV519 改进 WT 和 calstabin-2-/-小鼠与 HF 骨骼肌疲劳，增加 calstabin-1 到 RyR1 的绑定。JTV519 治疗改善心脏功能的 WT 的观察，但不是 calstabin 2/小鼠指示 calstabin 2 绑定到 RyR2 是需要在没有心的有利影响。我们得出结论 JTV519 可能提供了通过增加 calstabin 绑定到 RyR 中短波治疗心脏和骨骼肌肌病的具体途径。

有缺陷的兰尼碱受体域间相互作用可能有助于细胞内 Ca2 + 泄漏： 心衰治疗新靶点。

Circulation. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15983258

兰尼碱受体靶向的抗心律失常治疗。

Annals of the New York Academy of Sciences. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 16093511

心律失常是心力衰竭 (HF) 和继承心律失常综合征，如儿茶酚胺多形性室速 (CPVT) 患者死亡的重要原因。改建中细胞内钙处理的心律失常心脏濒临代中发挥了突出的作用。从通过心脏兰尼碱受体 （RyR2) 的肌浆网 (SR) 舒张钙泄漏可能启动延迟后除极和触发活动性心律失常导致。同样，通过突变 RyR2 渠道 SR 经泄漏可能导致触发的活动期间 CPVT 患者运动。目前正在评估新的治疗方法，基于基础高频和 CPVT，心律失常的细胞机制的了解最新进展具体纠正缺陷经释放这些致命的综合征。

兰尼碱受体复合磷酸二酯酶 4 D 缺乏促进心力衰竭和心律失常。

Cell. Oct, 2005  |  Pubmed ID: 16213210

磷酸二酯酶 (偏微分方程) 规管本地浓度 3'，5' 环磷酸腺苷 （cAMP） 单元格内。营激活营依赖的蛋白激酶 (PKA)。患者，PDE 抑制剂已链接到心力衰竭和心律失常，虽然不理解机制。我们在逐步的心肌病，加速心衰后心肌梗塞和心律失常的小鼠结果中显示该 PDE4D 基因失活。4 3 （PDE4D3） 磷酸二酯酶 (RyR2) 心脏兰尼碱受体中发现 / 钙释放通道复杂 (需要 [EC] 兴奋-收缩偶联在心脏肌肉)。在未有人心，促进心功能不全和心律失常的"渗漏"RyR2 渠道贡献 PKA-hyperphosphorylated，减少了复杂 RyR2 PDE4D3 水平。心律失常和 PDE4 抑制或不足之处与相关联的功能障碍小鼠窝藏 RyR2 PKA 磷酸化不能被压制。这些数据表明，减少的 PDE4D 活动会导致心力衰竭和心律失常与关联的缺陷 RyR2 通道功能。

兰尼碱受体/钙释放通道 PKA 磷酸化： 心衰进展关键调解人。

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan, 2006  |  Pubmed ID: 16407108

有缺陷调节心脏兰尼碱受体 （RyR2) / 钙释放通道，所需的兴奋-收缩偶联，心中挂钩心律失常和心衰。例如，舒张钙通过肌浆网 RyR2 通道"泄漏"被认定为受损收缩性心衰和室性心律失常导致心脏性猝死的重要因素。心脏衰竭的病人，慢性激活的"战斗或逃跑"应激反应导致在 Ser 2808 RyR2 的蛋白激酶 A （PKA） hyperphosphorylation。PKA 磷酸化的 RyR2 Ser-2808年减少通道稳定亚基 calstabin2，造成漏 RyR2 通道中的绑定关联。我们开发了 RyR2 S2808A 小鼠 Ser 2808 对 RyR2 功能的 PKA 磷酸化站点。此外，小鼠 RyR2 通道能 PKA 磷酸化相对对心肌梗死后心衰的发展受到保护。两者合计，这些数据显示心肌梗死后的 PKA 磷酸化 Ser 2808 RyR2 通道上的似乎逐渐心功能不全的关键调解人。

Calstabin2 的分析 （FKBP12.6）-兰尼碱受体相互作用： 心脏衰竭的小鼠 Calstabin2 救援。

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16481613

兰尼碱受体 (RyR) / 肌浆网上的钙释放通道介导细胞内钙释放所需的横纹肌收缩。RyR2，在心肌细胞中占主导地位的异构体组成大分子的建筑群，包括 calstabin2 (FKBP12.6)。Calstabin2，11.8 kDa 独联体泛酰-脯氨酰异构酶 （表观分子质量 12.6 kDa)，稳定对 RyR2 通道的关闭的状态，但其中达到本规例的机制仍未完全理解。蛋白激酶 A （PKA） 磷酸化 RyR2 减少 RyR2 通道复杂的 calstabin2 亲和。在本研究中我们确定关键天门冬氨酸残余物 calstabin2，参与对 RyR2 绑定并从 RyR2 在 PKA 磷酸化诱导解离的 calstabin2 可能发挥的作用。我们显示中，一个关键的负电荷残留物 （Asp-37) 一直突变体 calstabin2 瓦解将绑定到模仿一 PKA 磷酸 RyR2 突变 RyR2 通道 (RyR2-S2808D）。此外，我们使用诱导心肌梗死心衰的野生型和转基因小鼠模型，显示操作化学计量学 calstabin2 与 RyR2 之间可以将恢复体内的心脏功能正常。

钙泄漏和心律失常，可防止心脏兰尼碱受体的稳定。

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2006  |  Pubmed ID: 16672364

儿茶酚胺多形性室性心动过速是一种形式的运动性猝死已链接到突变体心脏 Ca2 + 释放通道/兰尼碱 (RyR2) 位于肌浆网 (SR)。我们已经表明的儿茶酚胺多态心室性心动过速联系 RyR2 突变大大减少 calstabin-2 (FKBP12.6)，稳定的通道关闭的状态的一个小的绑定关联。我们建议，介导 RyR2 舒张 SR Ca2 + 泄漏触发心室性心动过速 （VT） 和心脏性猝死。Calstabin-2 基因缺陷小鼠，我们有现在记录舒张 SR Ca2 + 泄漏、 单相动作电位交替和双向 VT.Calstabin 缺心肌细胞展出 SR Ca2 + 泄漏致异常瞬态抵港电流的舒张与延迟后 depolarizations 相一致。1，4-benzothiazepine JTV519，其中增加 RyR2 calstabin 2 的绑定亲和力，抑制舒张 SR Ca2 + 泄漏、 单相动作电位交替和触发性心律失常。我们的数据表明 calstabin-2 缺关键调解的启动心律失常的触发器。

R176Q 心脏兰尼碱受体突变小鼠表现出儿茶酚胺诱发心室性心动过速、 心肌病。

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16873551

突变的心脏兰尼碱受体 2 (RyR2) 已与儿茶酚胺多形性室性心动过速和致心律失常性右室发育不良的窗体相关联。为了研究 RyR2 功能与这些表型之间的关系，我们制订 knockin 小鼠与人类疾病相关 RyR2 突变 R176Q。从 RyR2(R176Q/+) 小鼠心脏组织学分析发现没有证据表明 fibrofatty 渗透或结构异常特征的致心律失常性右室发育不良，但右心室舒张末容量下降 RyR2(R176Q/+) 小鼠相比控件，指示由于存在的单个突变体等位基因的微妙功能障碍。室性心动过速 (VT) 有人在 RyR2(R176Q/+)，但不是在 WT，咖啡因和肾上腺素注射后小鼠。心内电生理研究与程控刺激也引起 VT RyR2(R176Q/+) 小鼠。异丙肾上腺素行政程控刺激时增加数量和 VT 剧集 RyR2(R176Q/+) 小鼠，但不是在控件的持续时间。从 RyR2(R176Q/+) 小鼠心肌细胞中的缺席与在场的异丙肾上腺素与控件相比，展示自发经振荡的发生率较高。我们的研究结果表明 RyR2 R176Q 突变对触发依赖钙的室性心律失常的儿茶酚胺诱发振荡钙释放事件罪魁祸首的心。

亚细胞靶向的磷酸： 一个新型的 Ankyrins 函数。

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17449551

漏泄兰尼碱受体导致延迟后除极和室性心律失常。

European Heart Journal. May, 2007  |  Pubmed ID: 17459904

JPH2 编码 Junctophilin-2 与人类肥厚型心肌病相关的基因突变。

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17509612

Junctophilin-2 (JPH2) 是心脏 junctophilins，缝隙连接膜复杂蛋白质在物理上逼近 plasmalemmal L-型钙通道和肌浆网钙诱导的钙释放兰尼碱受体重要新特色家庭中的特定成员。JPH2 基因敲除小鼠显示干扰的钙瞬变，改变了缝隙膜复杂地层、 心肌病、 和胚胎致死率。此外，JPH2 基因表达是下调小鼠心肌病模型中。为此目的，我们探讨了 JPH2 作为新型候选基因的肥厚型心肌病 (HCM) 在人类中的发病机制。使用聚合酶链反应、 变性高效液相色谱法和直接的 DNA 测序法，全面开放阅读框架/接头 JPH2 网站突变分析对 DNA 从 HCM 388 无关患者获得执行。HCM 相关 JPH2 基因突变了工程和功能特点使用免疫细胞化学、 细胞形态计量学测量，并活细胞钙共焦成像。三种新型 HCM 敏感性突变： S101R、 Y141H 和 S165F，本地化为主要功能的域，在 3/388 无关的 HCM 患者发现了和没有 1000年族裔匹配的参照等位基因中。就功能而言，每一个人类遗传突变引起的 junctophilin-2、 细胞内钙信号，及 (iii) 标记心肌细胞增生 (ii) 扰动 (i) 蛋白重组。分子和功能性的证据涉及有缺陷的 junctophilin-2 和破坏钙为 HCM 信号作为一种新型致病机制并建立 HCM 作为与 JPH2 中的遗传缺陷相关联的第一个人类疾病。其他心肌扩张型心肌病等的敏感性是否可以所赋予的 JPH2 基因突变是值得调查。

儿茶酚胺多形性室性心动过速的分子基础： 关于机制的不同假设是什么？

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17556207

兰尼碱受体作为心脏病的药理作用目标。

Acta Pharmacologica Sinica. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17588328

胞内储存的钙释放在肌肉收缩和确定的心脏节律的电信号的调节具有重要的作用。兰尼碱受体 (RyR) 是所需的兴奋-收缩偶联在心脏中的主要钙 (Ca2 +) 释放通道。最近的研究表明 RyR 是高分子配合物组成亚基 4 成孔通道组成，每个是规管亚基与相关联。过去 5 年的临床和实验研究提供了令人信服的证据，胞内 Ca2 + 释放通道心律失常和心衰的发展中发挥关键作用。通道管制和亚基组成的变化被认为引起舒张钙泄漏从肌浆网，可触发性心律失常和心肌收缩力减弱。因此，心脏 RyR 已成为治疗心脏疾病的潜在治疗靶点。因此，有识别和/或开发可能针对这些 Ca2 + 信号通路的新型药理代理的强烈愿望。这一审查讨论了已知调制 RyR 在心和其潜在的应用，为治疗心脏病的药物。

RyR2 和自发性高血压大鼠心衰 RyR2 群集间距缩短的磷酸化。

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17630346

了解异常细胞经的作用的一个关键步骤释放通过兰尼碱受体 (RyR(2)) 期间高血压引起的心肌肥厚和心衰，这项研究的发展审查了两个问题： 1） 在哪一阶段，如果曾在肥厚和心衰的发展是在 Ser(2808) RyR(2) hyperphosphorylated？2） 空间分布的 RyR(2) 群集更改失败的心？使用新开发的半定量免疫组织化学方法和免疫印迹，我们测量了在 Ser(2808) 在 RyR(2) 的磷酸化自发性高血压大鼠 (SHR) 在四个不同疾病阶段。主要的结论是，只能在自发性高血压大鼠，但不是在年龄匹配控件中晚期心衰发生在 Ser(2808) RyR(2) hyperphosphorylation。此外，RyR(2) 簇之间的间距缩短失败作为预测的定量模型模拟增加自发经波代和心律失常的心。

利多卡因在现代综合征的特定突变的影响。

International Journal of Cardiology. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17761312

现代综合征 (BrS) 是右束支传导阻滞特点是遗传性心脏病，抬高的 ST 段上的心电图和可以导致心脏性猝死的心室颤动导致通过 V3 V1。突变的心脏钠通道基因 SCN5A，它将编码电压依赖性 Na + 通道人类心脏 α-亚基 （Na(v)1.5)，在 15-30%的患者与 BrS 标识。大多数 SCN5A 突变导致 '损失的函数' 表型，减少 Na + 当前在动作电位的早期阶段。通常影响 Na + 通道的抗心律失常药物阻止这些 Na + 通道，从而夸大的心电图异常与 BrS 在 arrhythmogenicity。但是，N406S SCN5A 突变导致不同浇注缺陷和增强中间灭活的 Na + 通道，从而导致意外的药理作用的利多卡因携带此突变的患者。N406S 突变，依赖于使用的块的利多卡因减少及利多卡因加快恢复从中间灭活。这些研究结果表明利多卡因可通过增加 Na + 通道的可用性提高患者 N406S 现代表型。

人类心律失常综合征的机制： 异常心脏生物大分子相互作用。

Physiology (Bethesda, Md.). Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17928548

许多心脏离子通道存在内大分子信号配合，组成的成孔与辅助亚基、 调控酶和靶向蛋白相关联的亚基。这个复杂的蛋白质大会确保通道活动和离子稳态平衡的适当调节。继承心律失常综合征的遗传缺陷的规管和靶向蛋白协会已导致更好地理解这些蛋白质在离子通道调制的关键作用。

FKBP12.6 虚小鼠细胞内钙离子漏方便心房颤动诱发。

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18598963

尽管有缺陷经稳态可能有助于心脏心房颤动 (房颤)，其内在的分子机制仍知之甚少。房颤患者的研究发现，受损肌浆网 (SR) Ca(2+) 发布渠道 （兰尼碱受体，RyR2) 舒张关闭关联 RyR2 抑制亚基 FKBP12.6 水平下降。

剪接： 锚 B 功能多样性的关键机制吗？

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18838078

运动训练期间糖尿病减轻心脏兰尼碱受体时异常。

Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md. : 1985). Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19131475

本研究报告开展工作的影响进行评估的培训 (分机) 启动后糖尿病对心脏兰尼碱受体的表达及功能。1 型糖尿病是在雄性大鼠使用菌素 (STZ) 引起的。三周后注射 STZ，糖尿病大鼠分为两组。一组为 4 wk 术 ExT，而另一组仍定居。后的定居糖尿病的 7 wk，缩短心脏分数，左心室压力与心肌细胞收缩速度上升率分别减少了 14、 36、 44%。自发经火花频率增加了两倍，并诱发的经释放是与舒张经版本 dyssynchronous。稳定状态类型 2 兰尼碱受体 （RyR2) 蛋白不会改变，但经其响应已被更改。RyR2 还展出了 1.8 和 1.5 倍升幅在 Ser(2808) 和 Ser(2814) 的磷酸化。PKA 活动减少了 75%，但 CaMKII 活动增加了 50%。四个星期的 ExT 发起 3 wk 后糖尿病发生的钝跌幅心脏缩短分数和左心室压力发展，增加率对异丙肾上腺素刺激心肌的响应能力在经火花频率，衰减增加最小化 dyssynchronous 和舒张经释放。ExT 还规范化 RyR2 响应经激活，减毒升幅 RyR2 磷酸化在 Ser(2808) 和 Ser(2814)，并且规范化 CaMKII 和 PKA 的活动。这些数据是第一个显示 ExT 期间糖尿病规范化 RyR2 功能及肌浆网，经释放提供洞察其中 ExT 期间糖尿病改善心脏功能的机制。

钙调蛋白激酶 II 是战还是逃窦房结生理需要。

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19276108

最好理解增加心率 (HR)"战斗或逃跑"机制涉及激活环核苷酸门控离子通道 (HCN4) 受体阻滞剂 (betaAR) 激动剂刺激。HCN4 进行外来"起搏"当前 （I(f))，增加窦房结节点 (SAN) 细胞膜舒张去极化率 （DDR），导致生成速度提高了 SAN 动作电位。奇怪的是，最近显示 HCN4 基因敲除小鼠保留生理 HR 增加与异丙肾上腺素 (ISO)，这表明，其他我 (f)-独立路径是 SAN 斗争的关键或飞行的答复。多功能经和钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 是 betaAR 途径激活心肌经恒久蛋白质中的下游信号。与小鼠遗传、 心肌和 SAN 细胞 CaMKII 抑制在应力，引领我们推测对 SAN 经稳态 CaMKII 行动是关键的 SAN betaAR 激动剂反应期间有比控件要慢得多小时。在这里我们展示 CaMKII 针对 SAN 细胞经稳态介导 ISO HR 的增加。CaMKII 抑制可以防止对 SAN 经吸收和释放的胞内肌浆网 (SR) 商店所必需的增加 DDR ISO 影响。CaMKII 抑制不起作用的 ISO 响应 SAN 的单元格中时禁用 SR 经释放和抑制 CaMKII 只是有效的延缓期间 betaAR 刺激的二 ○ ○。这些研究显示紧耦合的但 CaMKII 在斗争或飞行生理 betaAR 途径的以前未预料到的关系和建立 CaMKII 作为一个关键信号分子的 HR 对儿茶酚胺的生理反应。

Junctophilin 基因家族的分子进化。

Physiological Genomics. May, 2009  |  Pubmed ID: 19318539

Junctophilins (JPHs) 是重要的 plasmalemmal 和肌浆网/内质内质网膜的物理逼近缝隙膜复合蛋白家庭的成员。为此，JPHs 便利 plasmalemmal 电压门控性钙通道与细胞内钙释放通道之间的可兴奋性细胞信号转导。要确定的分子进化研究 JPH 基因家族，我们执行的 40 种以上 60 JPH 基因的系统发育分析和比较养护跨物种和不同亚型。我们发现 JPHs 是进化高保守，尤其是膜占领和识别 nexus 图案发现在所有物种。我们的数据表明 JPH 的祖传的形式出现在最新的一个后生祖先和脊椎动物四个亚型出现，可能下面两轮的全基因组重复的。通过将多个预测技术结合序列比，我们还假定存在着新的重要功能区和翻译后修改的候选地点。越来越多的可用序列产生的分子进化研究 JPHs 重大洞察。我们的分析是符合 JPHs 服务可兴奋性细胞中的双重重要功能的新兴概念： 结构装配缝隙膜配合物和钙信号通路的调控。

第激酶钙调蛋白介导 II 肌浆网 Ca2 + 泄漏促进小鼠心房颤动。

The Journal of Clinical Investigation. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19603549

心房颤动 (房颤) 人类最常见的心律失常，是异常的细胞内 Ca2 + 处理与相关联。舒张 Ca2 + 释放从肌浆网通过"渗漏"兰尼碱受体 (RyR2s) 假设有助于心脏中自动对焦，但都没有完全搞清楚的分子机制。在这里，我们已表明 Ryr2 遗传增益的功能缺陷小鼠 （我们称为 Ryr2R176Q / + 小鼠) 也没有呈现自发自动对焦，但这种快速心房起搏曰 AF 与野生型小鼠相比这些小鼠更的易。快速心房起搏导致增加 Ca2 + / 钙调素依赖性蛋白激酶 II (CaMKII） 磷酸化 RyR2，尽管药理学和基因抑制 CaMKII 防止房颤诱发的 Ryr2R176Q / + 小鼠。这一结果表明房颤需要致心律失常性基板 （例如 RyR2 突变） 和增强的 CaMKII 活性。增加的 CaMKII 磷酸化 RyR2 有人在从小鼠与心房扩大和自发自动对焦，与孤独 AF、 山羊和慢性房颤患者心房活检。CaMKII 磷酸化 RyR2 Ryr2S2814A knockin 小鼠基因抑制减少房颤诱发迷走神经的自动对焦模式。在一起，这些研究结果表明增加的 RyR2 依赖 Ca2 + 渗漏由于增强 CaMKII 活动个人易受 AF 感应 CaMKII 的重要下游影响。

致心律失常性心肌病的动物模型。

Disease Models & Mechanisms. Nov-Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19892887

致心律失常性心肌是一群形形色色的风险增加心房或心室心律失常与心肌功能障碍引起的病理条件。继承中心肌细胞蛋白心肌收缩国家机器中的缺陷细胞骨架和桥单元格接触路口正越来越多地成为一般人口中心脏性猝死的主要原因得到承认。遗传通路的致心律失常性心肌的发病机制有系统地剖析了动物模型。这一审查概述了当前致心律失常性右心室心肌病 (ARVC)、 肥厚型心肌病 (HCM) 和扩张型心肌病 (DCM) 与心律失常和心脏性猝死相关的动物模型。

PKC 抑制改善心脏型 1 型强直性肌营养不良症的小鼠模型。

The Journal of Clinical Investigation. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19907076

心脏并发症是继承的多系统疾病强直性肌营养不良症类型 1 （DM1） 的个人死亡的常见原因。DM1 特点分子是由于中断运作的拼接的监管机构类似于 muscleblind 1 (MBNL1) misregulated 剪接及 CUG 结合蛋白 1 (CUGBP1)。CUGBP1 是在 DM1 PKC 途径激活和随后的 CUGBP1 蛋白 hyperphosphorylation 和稳定上调。在这里，我们阻止了特定于心的 DM1 小鼠模型，以确定其发病中的作用在 DM1 PKC 活性。鉴于 PKC 抑制剂的动物展示，大幅增加的生存，降低磷酸化与相关并减少 CUGBP1 稳态水平。功能研究表明 PKC 抑制改善心脏传导缺陷和收缩此鼠标模型中发现的异常情况。抑制剂也减少风潮拼接事件受 CUGBP1，但不是那些受 MBNL1，这表明这些蛋白质 DM1 心脏发病机制中的独特作用。PKC 抑制剂不会降低死亡率的转基因小鼠心脏特定 CUGBP1 上调，表明 PKC 抑制并没有对 PKC 独立 CUGBP1 增加一般的保护作用。我们的研究结果表明这种药理封锁的 PKC 活性降低 DM1 心脏表型和 PKC 途径 DM1 发病机制的研究提供有力的证据作用。

婴儿猝死综合症小鼠与 RyR2 继承突变。

Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20009080

(RyR2) 心脏兰尼碱受体基因突变最近已在婴儿猝死综合症的受害者。这项研究的目的是要确定是否 RyR2 增益的函数突变增加心律失常和猝死的幼鼠的倾向。

心脏特异表达的 CUGBP1 转载了强直性肌营养不良症类型 1 的功能和分子异常。

Human Molecular Genetics. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 20051426

强直性肌营养不良症类型 1 （DM1） 是由 DMPK 基因的 3' 非翻译区域内 CTG 扩张引起的。发病的主要机制是功能的有毒的增益的 CUG 重复包含从扩大的等位基因转录的 RNA。其中包含扩大重复序列 RNA 产生致病作用的分子机制包括： muscleblind-1 (MBNL1) 蛋白和上调 CUG 结合蛋白 1 (CUGBP1) 的螯合作用。在开发过程中调节替代拼接过渡的 RNA 结合蛋白 MBNL1 和 CUGBP1。改变这些蛋白在 DM1 导致 misregulated 拼接的目标基因，导致这种疾病的几种功能中的函数。MBNL1 耗尽 DM1 中的作用是通过一个鼠标敲模型，转载了许多疾病的特点确立。在这里我们直接测试这个假设，CUGBP1 上调还有助于 DM1 表现。我们使用四环素诱导型 CUGBP1 和特定于心的反向四环素跨激活剂转基因，表示人类 CUGBP1 在成年小鼠心脏。我们的研究结果表明 CUGBP1 上调是足以重现分子、 组织病理学，表示扩大的 CUG RNA 前面所述的 DM1 鼠标模型中观察到的功能变化以及重复在 DM1 的个人。这些结果强烈支持 CUGBP1 DM1 发病机制的调控作用。

应力同步钙释放并促进 SR 钙泄漏。

The Journal of Physiology. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20123791

压力超负荷致心肌肥大及功能障碍 RyR2 R176Q Knockin 小鼠模型的加速的发展。

Hypertension. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20157052

针对慢性高血压，心脏肥厚的增长，经常到心衰的进展通过补偿。虽然钙 （Ca(2+)) 有肥厚的信号传导通路，经源中的核心作用激活这些途径仍然是可望而不可及。我们假设该病理肌浆网经泄漏缺陷心脏细胞经释放渠道/兰尼碱感受器 (RyR2) 通过刺激 Ca(2+) 依赖肥厚信号由加速心衰发展。小鼠杂合性增益的函数突变 R176Q / + RyR2 和野生型小鼠受到横向主动脉缩窄。心脏功能显著比较低，而且心脏的尺寸较大在 8 周后在 R176Q 中的横向主动脉缩窄 / + 与野生型小鼠相比。R176Q / + 小鼠显示横向主动脉缩窄后由心机身重量： 重量比率和心肌细胞横截面面积评估与野生型小鼠相比增强肥大反应。定量 PCR 揭示增加心脏压力中 R176Q 基因的转录激活 / + 小鼠后横向主动脉缩窄。此外，压力过载导致增加的肌浆网经泄漏，与高表达水平的钙调神经磷酸 1，监管者的外显子 4 拼接窗体的关联和减少核因子的激活 T 细胞磷酸化的 R176Q / + 小鼠与野生型小鼠相比。两者合计，我们的研究结果表明 RyR2 依赖肌浆网经泄漏激活激活 T 细胞通路的压力负荷条件下的 prohypertrophic 钙调神经磷酸/核因子。

Pitx2 通过抑制左侧心脏起搏器规范禁止对房性心律失常的敏感性。

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2010  |  Pubmed ID: 20457925

心房颤动 (房颤) 持续最常见的心律失常，往往与相关的心律失常心房扑动 (利武装部队) 共存。在有效性和安全性的当前的治疗方法上的限制使自动对焦更加紧迫的基本分子机制的理解。全基因组关联研究受牵连家族性房颤与武装部队，大约 150 kb 远端 Pitx2 同源盒基因，发展左-右不对称 （上帝军） 基因在人类染色体 4q25 的区域。若要调查 4q25 变种的意义，我们用于小鼠模型直接在心房心脏调查 Pitx2。当受到挑战程控刺激，Pitx2(null+/-) 成年小鼠了房性心律失常，包括利比里亚武装部队和房性心动过速，表明该 Pitx2 haploinsufficiency 对房性心律失常的罪魁祸首。芯片和原位研究表明 Pitx2 抑制窦房结 (SAN)-特定基因的表达，包括 Shox2，在左心房的胚胎和年轻成人。体内芯片和转染实验表明 Pitx2 直接绑定 Shox2 体内，支持 Pitx2 直接抑制中左心房的 SAN 特定遗传程序的概念。我们的研究结果牵连 Pitx2 和 Pitx2 介导上帝抵抗军信号通路中的房性心律失常的预防。

兰尼碱受体磷酸化的钙钙调素依赖性蛋白激酶 II 促进小鼠心脏衰竭危及生命的室性心律失常。

Circulation. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21098440

大约一半的心衰患者突然死室性心律失常。虽然心脏相连已从肌浆网兰尼碱受体 （RyR2) 通过异常经释放，触发的致心律失常性经释放的分子机制仍然未知。我们测试了这个假设，增加 RyR2 Ca(2+)/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II 的磷酸化是必要的而且也是足以促进致命性室性心律失常。

遗传抑制 PKA 磷酸化 RyR2 防止营养不良型心肌病。

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20615971

相信异常细胞经调节心肌病假肥大型肌营养不良症的发展作出贡献。在这里，我们测试是否兰尼碱受体类型 2 (RyR2） 的蛋白激酶 A （PKA） 磷酸化的抑制作用，减少假肥大型肌营养不良症的 mdx 小鼠模型中的 SR 经泄漏，从而防止营养不良性型心肌病。mdx 鼠被越过了 RyR2 S2808A 老鼠，在哪个 PKA 磷酸化网站 S2808 上 RyR2 灭活的丙氨酸替代的。与发达国家年龄依赖心衰的 mdx 鼠相比，mdx S2808A 小鼠展示改进的缩短分数和减少心脏扩张。而异丙肾上腺素的应用严重郁闷心肌收缩力和 mdx 鼠造成 95 ％ 的死亡率，收缩力被保留与 mdx S2808A 小鼠只有 19 ％ 的死亡率。Mdx S2808A 小鼠心室肌细胞从 mdx 大于 SR 经泄漏。从 mdx 鼠肌细胞有较高的异丙肾上腺素致舒张经释放事件比 mdx S2808A 小鼠肌细胞。因此，RyR2 PKA 磷酸化的抑制作用降低 SR 经泄漏，有助于与营养不良性型心肌病相关联的异常经稳态的 mdx 鼠，暗示，增强 PKA 磷酸化在 S2808 RyR2 减毒型心肌病。

钙调蛋白激酶 II、 肌浆网 Ca2 + 泄漏和心房颤动。

Trends in Cardiovascular Medicine. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20685575

虽然它公认的兴奋收缩偶联是在心房颤动患者存在缺陷，底层的细胞机制仍未完全理解。最近的研究表明异常肌浆网钙"泄漏"兰尼碱受体通过有助于心房心脏。增加活性的酶钙调蛋白激酶 II (CaMKII），以及具体而言，加强 CaMKII 磷酸化兰尼碱受体似乎发挥关键作用诱导和也许心房颤动的维护。这项检讨，我们会在心房颤动总结一下增强 CaMKII 在肌浆网钙泄漏和心房心脏的作用的新见解。

Junctophilin-2 作为监管机构的钙处理核心的新兴角色。

Acta Pharmacologica Sinica. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20694023

Junctophilin-2 (JPH2) 是一种膜结合蛋白，缝隙连接膜的复杂 (JMC) 心肌细胞在组织中发挥着关键作用。JPH2 被认为是重要的适当诱导 Ca(2+) 经释放兴奋收缩过程中在固定距离内，联合军委会保持细胞膜和肌浆网。最近的研究表明 JPH2 基因突变是肥厚型心肌病，突出显示该蛋白在正常心脏生理的重要性与相关联。在本文中，我们审查了当前知识有关的结构和功能的 junctophilin-2 中的心。

CaMKII 调节心脏兰尼碱受体和肌浆网钙释放。

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 20887810

兰尼碱受体通道为心房颤动的分子主题： 病理生理和治疗的意义。

Cardiovascular Research. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 20943673

心房纤颤 (AF) 是最常见的心律失常和大量的发病率和死亡率与相关联。它在肌浆网 (SR) 经稳态，包括兰尼碱受体通道功能障碍和舒张的 SR 经泄漏，可能有助于减少收缩功能和越来越倾向于对房性心律失常导致深刻的变化。在这次审查，我们将重点兰尼碱受体通道功能障碍和增强舒张 SR 经漏在 AF 的分子基础。自发的 SR 经发病率增加的潜在相关性释放这两种自动对焦感应和 （或） 将讨论维护和发展的新型机制为基础的治疗方法。

Mecp2 基因突变小鼠致命性心律失常的发病机制： Rett 综合征治疗的意义。

Science Translational Medicine. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22174313

Rett 综合征是通常由甲基-CpG 结合蛋白 2 (MECP2) 26%的死亡是突然和不明原因的突变而引起的一种神经发育紊乱。探索这些死亡可能是由于心脏功能障碍的假说，我们在 379 人 Rett 综合征心电图的特点，发现 18.5%显示校正后 QT 间期 (QTc)，表明一种复极异常，以至发展的不稳定的致命心脏节律的可以延长。雄性小鼠缺乏 MeCP2 函数，Mecp2(Null/Y)，也有延长 QTc 和显示敏感性增加到诱发心室性心动过速。女性杂合性空小鼠，Mecp2(Null/+)，显示心室性心动过速与心脏有关的死亡相关的 QTc 依赖年龄的延长。遗传 MeCP2 函数仅在中枢神经系统中的删除是足以造成长 QTc 和心室性心动过速，牵连 neuronally 介导的变化对 Rett 综合征患者的心室性心动过速，心脏电传导作为一个潜在的原因。标准治疗延长 QTc Rett 综合征，β-肾上腺素能受体阻滞剂，并不妨碍 Mecp2(Null/Y) 小鼠心室性心动过速。若要确定是否另类疗法将更为合适，我们的特点从 Mecp2(Null/Y) 心肌细胞小鼠和找到增加持续钠电流，这归一化，当单元格被治疗钠通道阻塞 anti-seizure 药物苯妥英。苯妥英钠治疗减少 QTc 和 Mecp2(Null/Y) 小鼠持续心室性心动过速。这些结果表明心脏异常 Rett 综合征是次要的异常中枢神经系统控制，导致增加持续性钠电流。我们的研究结果表明 Rett 综合征患者的治疗更有效，是否它有针对性的增加的持续性钠电流，以防止致命性心律失常。

Junctophilin-2 的表达沉默会导致心肌肥厚和异常的细胞内钙处理。

Circulation. Heart Failure. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21216834

Junctophilin-2 (JPH2) 蛋白表达在缝隙膜复杂，有必要适当钙 （Ca(2+)) 信号在心肌细胞中。JPH2 下调表达的心肌肥厚模型中是最近相关缺陷 plasmalemmal L 型经渠道和肌浆网网状兰尼碱受体之间的耦合。然而，仍然不清楚 JPH2 表达式是否改变肥厚型心肌病 (HCM) 患者。此外，JPH2 表达对细胞内的经处理的下调的影响是目前甚少。我们设法确定是否 JPH2 表达的损失指出患者收治和是否表达沉默可能干扰经以 prohypertrophic 的方式处理。

后在小鼠急性 Junctophilin 组合式打乱缝隙膜配合物和动兰尼碱受体。

Circulation. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21339484

兴奋-收缩偶联在横纹肌需要 plasmalemmal 的电压激活 Ca2 + 通道和缝隙连接膜复合物内肌浆网对 Ca2 + 释放渠道的正常通信。虽然以前的研究表明损失的缝隙连接膜配合物和胚芽线 junctophilin-2 (JPH2) 基因敲除小鼠胚胎致命的武器，但它仍然不清楚 JPH2 是否发挥发挥重要作用，细胞间隙连接膜复杂地层和 Ca(2+) 诱导经释放过程中心脏的。我们最近的工作表现出 JPH2 肥厚型心肌病患者功能损失的突变。

收缩期血压降低射血分数心力衰竭患者死亡率与协会： 复杂的关系。

American Heart Journal. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21392613

非卧床患者心衰的减少射血分数 (HFrEF)，高收缩压 (SBP) 是更好的结果与相关联。不过，它不是知道是否有最高限额以外的高战略和业务计划产生不利影响。因此，我们的目标是关联的评估线性度的战略和业务计划与死亡率之间。

兰尼碱受体的抗心律失常治疗的目标。

Acta Pharmacologica Sinica. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21642946

抗心律失常药物是药物抑制或阻止异常心脏的节奏，往往是大量的发病率和死亡率与相关联的一组。通常目标细胞膜离子通道的当前抗心律失常药物具有有限的临床成功，并在某些情况下已被描述为正在 pro 心律失常。然而，最近的研究表明，病理钙释放的 （从肌浆网通过心脏兰尼碱受体 （RyR2) Ca(2+)) 可代表有前途的抗心律失常治疗目标。舒张 SR 经释放已被链接到心脏中的继承心律失常综合征 '儿茶酚胺多形性室性心动过' 和后天的形式的心脏病 (如心房纤颤、 心衰)。几类药品表明以减少异常 RyR2 活动，并可授予对通过 SR 经泄漏减少触发性心律失常的保护。这项检讨，我们会评估当前药理方法稳定下来 RyR2 并建议基于目前证据的分子机制的治疗方式。

基于锚的膜蛋白靶向路径中的缺陷是心房颤动的依据。

Circulation. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21859974

心房纤颤 (AF) 是最常见的心律失常，影响 > 仅美国就 200 万患者。尽管数十年的研究，但令人惊讶鲜为人知关于基础房颤的发病机制的分子途径。ANK2 将编码锚 B、 多功能适配器分子膜的离子通道，转运蛋白，靶向和信号可兴奋性细胞分子受牵连。

CAMP 反应元素调制器的过表达异常增长的原因及造成基板的小鼠持续性心房颤动的心房肌的发展。

International Journal of Cardiology. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22093963

背景和方法： 心房颤动 (房颤) 在临床实践中是最常见的心律失常。自动对焦的基板由往往前面发生的持续性房颤的心房肌结构和功能变化的复杂相互作用组成。不过，有只音响自发发生心律失常的到 AF 基体的缓慢进展的几个动物模型。环-IbΔC-X，转录因子环，鼻息肉的心肌细胞定向表达转基因小鼠 （TG） 制定心房扩张和自发性发作房颤。在这里我们测试 TG 小鼠开发前使用生理和生化技术的 AF 致心律失常性基板的假说。结果: 表达的年轻 TG 小鼠环-IbΔC-X （< 8weeks) 导致心房扩张与心肌、 细长的肌细胞、 少纤维化扩张相结合，下调的缝隙连接蛋白 40，损失的兴奋性与一些去极化肌细胞，心房 ectopies 和诱发的自动对焦。这些异常不断进步随着年龄的增长，从而导致房传导阻滞、 增加心房传导非均质性、 漏肌浆网钙商店和自发性阵发性和以后持续性房颤的发生。这个独特的心房重构是关联的非管制和上调标记基因心肌肥厚和纤维化的模式。结论： 环-IbΔC-X 在 TG 心中的表达引发异常的增长和发展的前传导异常在心房和改变钙稳态和自发性和持续性房颤的发展。我们得出结论，转录因子环心房增长卷入的 TG 小鼠致心律失常性基板发展重要调节器。

SCN5A 突变与胎儿拼接鼻息肉长 QT 综合征的产生更大影响。

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22138134

地高辛治疗心力衰竭-揭幕挖数据的聚类分析的风险。

International Journal of Cardiology. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 20471706

地高辛表明减少心力衰竭 （HF） 住院的 HF 患者的死亡率总体疗效。我们用聚类分析来划定在其中地高辛治疗是改善或恶化的临床结果与相关联的心力衰竭患者的临床特征。

RyR2 CaMKII 磷酸化的抑制作用可防止心房颤动 FKBP12.6 基因敲除小鼠的感应。

Circulation Research. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22158709

阐释： 从肌浆网 (SR) 异常钙释放被认为是重要的心房颤动 (房颤) 触发器。而增加的 Ca(2+)/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 活性已经被提出，SR 泄漏和自动对焦感应作出贡献，CaMKII 的下游目标仍有争议。目标： 测试假设该抑制 CaMKII 磷酸化类型 2 兰尼碱受体 （RyR2），防止 FKBP12.6 缺陷 （-/-） 小鼠的 AF 启动。方法和结果： 小鼠缺乏 RyR2 稳定亚基 FKBP12.6 曾与野生型小鼠相比的自发性和起搏诱发房颤的发生率较高。从 FKBP12.6/小鼠心房肌细胞自发性经波 (SCaWs) 导致 Na (+) /Ca(2+) 板式换热器激活，展示和延迟后除极 (爸爸)。突变 S2814A RyR2 的抑制 CaMKII 磷酸化，在减少经火花频率、 SR 经漏和爸爸在心房肌细胞从 FKBP12.6-/-： S2814A 小鼠相比 FKBP12.6/小鼠。此外，FKBP12.6-/-： S2814A 小鼠展示敏感性降低到诱导型自动对焦，而 FKBP12.6-/-： S2808A 小鼠从 AF 得不到保护。结论： FKBP12.6 小鼠表现出 AF SR 经泄漏、 /Ca(2+) 板式换热器激活 Na (+) 和促进触发的活动的爸爸造成的。RyR2 S2814 磷酸化基因抑制抑制 SR 经泄漏和爸爸可以防止 FKBP12.6/小鼠的自动对焦感应。这些结果表明 RyR2 S2814 磷酸化作为一种潜在的抗房颤治疗目标制止。