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Articles by Youngjoo Kwon in JoVE
JoVE General
En vivo de imágenes y tratamientos terapéuticos en un modelo de ratón ortotópico de cáncer de ovario
1Department of Medical Oncology, Women's Cancer Program, 2Transgenic Mouse Facility, Fox Chase Cancer Center
Ortotópico modelos animales de cáncer de ovario reproducir mejor las enfermedades humanas y por lo tanto, mejorar nuestra comprensión de la progresión del cáncer y la respuesta del tumor a la terapia. Un modelo de ratón recibe una inyección intrabursal de luciferasa que expresan las células tumorales de ovario. El tratamiento se administra a través de una sonda nasogástrica. El crecimiento del tumor está controlado por
Other articles by Youngjoo Kwon on PubMed
Inducida Por La Formación De Una Estructura De Bombeo De ADN Por Un Cromóforo De Ligand-postactivated Neocarzinostatin Molecular De La Cuña
Nuestro anterior elucidación de la estructura de los complejos de ADN y neocarzinostatin postactivated cromóforo (NCS-chrom) compuestos reveló dos modos de enlace claramente diferente de esta molécula antitumoral. Un conocimiento profundo de estos resultados proporcionarán la base molecular para el atascamiento y propiedades de escote de cadena de ADN de NCS-chrom. NCSi-gb es uno de los postactivated imitadores de NCS-cromo que se forma en condiciones libres de tiol y sean capaces de unirse al ADN. Este informe describe el refinamiento de la estructura del complejo NCSi-gb-bombeo-DNA [Stassinopoulos, A., Jie, J., Gao, X. y Goldberg, I. H. (1996) ciencia 272, 1943-1946] y la caracterización de NMR del bombeo libre-ADN y NCSi-gb libre. Estos resultados revelan que la formación del complejo implica cambios conformacionales en el ADN y la molécula de ligando. De importancia mecanicista para la interacción de NCS-chrom-ADN, los sistemas de dos anillos de la droga son acercar entre sí en el complejo. Esta conformación se correlaciona bien con el realce marcado previamente observado de la formación de una protuberancia de ADN hendiendo especies en presencia de secuencias de ADN de bombeo, debido a la promoción de la radical intramolecular de amortiguamiento de la NCS-chrom activado. Curiosamente, el atascamiento de NCSi-gb promueve la formación de un bolsillo de unión de bombeo; Esto no fue encontrada en el ADN no consolidado. NCS-chrom es único entre los antibióticos endiínicos en su capacidad de someterse a dos diferentes mecanismos de activación para formar dos diferente DNA obligatorio y Hendedoras especies. Se comparan los dos complejos de ADN correspondientes. Uno, la carpeta de bombeo-ADN NCSi-gb, consiste en el surco mayor y la segunda, la carpeta dúplex NCSi-glu que se genera por la activación inducida por el glutatión, implica el surco menor. Puesto que las moléculas basadas en NCS-chrom ligando dos contienen algunos elementos estructurales químicas comunes, como el anillo de hidratos de carbono, las diferencias llamativas en su especificidad de escote de reconocimiento y de la cadena de ADN proporcionan penetraciones en los principios fundamentales del diseño de reconocimiento y ligando de ADN.
Nuevo Complejo De Neocarzinostatin Poste-activado Cromóforo Con ADN: Protruir DNA Obligatorio De Surco Menor
Neocarzinostatin (NCS-chrom), un antibiótico antitumoral natural endiínicos, sufre activación tiol-dependiente o independiente del tiol, dando por resultado claramente diferentes patrones de escote de la DNA. Estructuras de dos diversos complejos de NCS-chrom poste-activados con ADN se han divulgado, revelar los modos de enlace sorprendentemente diferentes que pueden estar relacionados directamente con la especificidad de la hendidura de la cadena de ADN causado por NCS-chrom. La tercera estructura descrita en este documento se basa en recientes estudios demostrando que glutatión (GSH) activado NCS-chrom eficientemente segmenta el ADN en sitios específicos de la solo-base en secuencias que contienen un abultamiento de single-base supuesto. En esta estructura, el GSH poste-activado NCS-chrom (NCSi-glu) se une al ADN decamer, d(GCCAGAGAGC), desde el surco menor. Este enlace provoca un cambio conformacional en ADN de un dúplex suelto en la forma libre a una horquilla sola, bien doblado que contiene una adenosina de bombeo encajada entre un tallo de tres pares de base. La molécula aromática naphthoate de NCSi-glu se intercala en un paso GG, flanqueado por el sitio de bombeo y sus grupos de sustituto, el anillo de carbohidratos 2-N-methylfucosamine y la tetrahydroindacene, forma una superficie de enlace complementario surco menor, sobre todo interactuando con el filamento GCC en el vástago de dos caras de la DNA. El sitio de bombeo es estabilizado por las interacciones que implican naphthoate NCSi-glu y tripéptido GSH. El posicionamiento de NCSi-glu es tal que sólo cadena simple escote mediante abstracción de hidrógeno en la posición 5' de la tercera base C (que es opuesta al supuesta base de bombeo) en GCC es posible, explicando la especificidad observada solo-base escote. La estructura divulgada del complejo NCSi-glu-bombeo ADN revela un tercer enlace modo del antibiótico y representa una nueva familia de estructuras de reconocimiento de ADN de bombeo de surco menor. Predecimos estructuras analógicas de NCSi-R (R = glu u otros grupos sustituyentes) puede ser versátiles sondas para detectar la existencia de diferentes estructuras de los ácidos nucleicos. La estructura de NMR de este complejo, en combinación con el complejo de ADN NCSi-gb-bombeo previamente divulgado, ofrece modelos para reconocimiento específico de bombeos de ADN de varios tamaños a través de unión a la menor o el surco mayor y escote de cadena simple de secuencias de ADN de bombeo.
Una Llave En Forma Sintética Molécula Que Modula Una Interacción Coactivator-factor De Transcripción
Desarrollo de moléculas sintéticas que proporcionan control externo sobre la transcripción de un gen determinado representa un desafío en Química bioorgánica y medicinal. Aquí divulgamos diseño y análisis de wrenchnolol, una molécula sintética en forma de llave que deteriora la transcripción del oncogén Her2 interrumpiendo Asociación del factor de transcripción ESX con su coactivador Sur-2. La parte de "mandíbula" del compuesto imita la interfaz alfa helicoidal del dominio de activación de ESX, y la región de la "manija" acepta modificaciones químicas para una gama de análisis. Un mango soluble en agua que permite el estudio de NMR en solución acuosa; una manija biotinilado había verificado la selectividad de la interacción, y una manija fluorescente confirmó la permeabilidad de la célula del compuesto. El estudio de caso de wrenchnolol presagia la promesa y el desafío de la focalización de las interacciones proteína-proteína en el núcleo y puede conducir al desarrollo de moduladores únicos sintéticos de transcripción genética.
Inhibición De Focos De Cripta Aberrantes Colónica Por Curcumina En Ratas Es Afectada Por La Edad
Curcumin tiene actividades antioxidantes, antiinflamatorias y quimiopreventivos. Para determinar si el envejecimiento afecta la inhibición de la carcinogénesis del colon por la curcumina, joven (6 semanas), maduro (12 meses), y ratas machos F344 de viejas (22 mo) fueron alimentadas con dieta testigo de AIN-93 o AIN-93 que contiene curcumina de 0,6%. Focos de cripta aberrantes (ACF) fueron inducidos con dos inyecciones semanales de s.c. de azoximetano. Después de un mes 3 adicionales sobre las dietas, se evaluaron el número, la multiplicidad y la distribución de ACF. Además de la curcumina a la dieta redujeron el número de ACF en un 49% en ratas jóvenes y en un 55% en ratas viejas (P < 0.05). Sin embargo, curiosamente, ninguna reducción de ACF fue encontrada en las ratas maduras alimentadas con curcumina. Inhibición de la ACF grande también fue afectada por la edad, con la mayor reducción de ACF grande que ocurre en ratas viejas. Sin embargo, edad del animal no alteró significativamente el efecto de la dieta curcumina sobre reducción de expresión de mRNA de ciclooxigenasa-2 en el hígado o la reducción de los niveles de colesterol total del suero. Estos resultados indican que edad puede desempeñar un papel significativo en la eficacia de la quimioprevención del cáncer de colon por la curcumina.
Imitador De Factor De Transcripción De Molécula Pequeña
Regulación de la expresión génica por factores de transcripción toca muchos aspectos de la biología de eucariota y su sistemática control externo por moléculas orgánicas representa un desafío en química. Presentamos el diseño de un compuesto totalmente orgánico, nonpeptidic que imita un factor de transcripción. El diseño aprovecha de la afinidad de unión al ADN específica de una molécula de poliamida de la horquilla y la capacidad de wrenchnolol se unen a la subunidad Sur-2 del complejo humano mediador. El híbrido compuesto de estas dos moléculas activa la transcripción de un gen reportero in vitro en una forma dependiente de promotor a través de contactos simultáneos con el ADN y Sur-2. Nuestros resultados indican que es posible generar un factor de transcripción de componentes nonpeptidic.
Estudio Sobre La Síntesis Y La Citotoxicidad De Nuevos Derivados De Quinophenoxazine
Hemos sintetizado varios análogos de quinophenoxazine nuevo y probado sus actividades de citotoxicidad. Los resultados mostraron que los compuestos, 4a y 4b, poseer fenil anillo en la estructura tienen casi la misma capacidad farmacológica con A-62176. Este hallazgo sugiere que la porción del anillo fenilo es importante para esta serie de compuestos para la expresión de la actividad.
Extractos Ricos En Antocianina Inhiben Múltiples Biomarcadores Del Cáncer De Colon En Ratas
El objetivo del presente estudio fue investigar la actividad chemoprotective de extractos ricos en antocianina (AREs) de arándano (Vaccinium myrtillus L.), chokeberry (Aronia meloncarpa E.) y uva (Vitis vinifera) mediante la evaluación de múltiples biomarcadores del cáncer de colon en ratas macho tratadas con un carcinógeno del colon, azoximetano. Ratas macho de Fischer 344 fueron alimentadas con la dieta de la AIN-93 (control) o alimentación de AIN-93 suplementada con AREs para wk. 14 biomarcadores que fueron evaluados incluyeron el número y la multiplicidad de focos de cripta aberrantes colónica (ACF), proliferación celular colónica, niveles urinarios del daño oxidativo del ADN y la expresión de los genes de la ciclooxigenasa (COX). Para evaluar la biodisponibilidad, se evaluaron los niveles de antocianinas en suero, orina y heces. ACF total se redujo (P < 0.05) en el arándano, chokeberry y grupos de uva dieta en comparación con el grupo control. También se redujo el número de grande ACF (P < 0.05) en ratas son alimentados con arándano y chokeberry. Proliferación celular colónica fue disminuida en las ratas alimentadas con dietas de arándano son y chokeberry son. Ratas alimentadas con arándano y uvas son dietas tenían menor expresión de ARNm de la COX-2 del gen. Altos niveles de antocianinas fecales y aumento de masa fecal y humedad fecal ocurrieron en ratas son alimentados. También hubo una reducción significativa (P < 0.05) en los ácidos biliares fecales en ratas son alimentados. Los niveles de 8-hydroxyguanosine urinaria fueron similares entre las ratas alimentadas con dietas diferentes. Estos resultados apoyan nuestros anteriores estudios in vitro, sugiriendo un papel protector de AREs en la carcinogénesis del colon e indican múltiples mecanismos de acción.
Efecto De Azoximetano Y Curcumina Sobre Niveles Transcripcionales De Ciclooxigenasa-1 Y -2 Durante La Iniciación De La Carcinogénesis Del Colon
Curcumina está bien documentada como un eficaz agente quimiopreventivo colónico en estudios preclínicos. Inhibición del metabolismo del ácido araquidónico se ha considerado uno de los mecanismos anticancerígeno de la curcumina. Nos informó recientemente resistencia de mediana edad F344 ratas macho a la inhibición de azoximetano (OMA)-inducida por focos de cripta aberrantes colónica (ACF) por la curcumina (Nutr cáncer, 48, 37-43). Es importante para confirmar este hallazgo y encontrar posibles mecanismos responsables, como pérdida de la actividad preventiva de la curcumina debido al envejecimiento fue una novela encontrar, con importantes implicaciones para los ensayos de intervención humana.
Síntesis De Nuevos Análogos De Xantonas Y Su Prueba De Actividad Biológica: Citotoxicidad, Inhibición De Topoisomerasa II Y Cross-linking Estudio De ADN
En este informe, preparamos algunos 3-(2', 3'-epoxypropoxy) xantonas y su anillo de epóxido abrió Halohidrina análogos y evaluó su citotoxicidad y topoisomerasa II inhibición de la actividad con doxorubicina y etopósido como referencias, respectivamente. Otro xanthone compuesto 9, 1, 3-di(2',3'-epoxypropoxy) xantonas, también fue sintetizada y su ADN Cross-linking propiedad incluyendo otras dos actividades biológicas investigado. Resultados de la prueba biológica mostraron compuesto 9 poseído excelente citotóxicos y topoisomerasa II actividad inhibitoria que otros compuestos probados. También exhibió ADN importante actividades del cross-linking.
Enfoque Poliprolina-varilla a Aislar Los Objetivos De La Proteína De Pequeñas Moléculas Bioactivas: Aislamiento De Un Nuevo Objetivo De Indometacina
Identificación de proteínas dianas de pequeñas moléculas bioactivas ha sido un obstáculo técnico de química genética. Presentamos un enfoque poliprolina-varilla a aislar los objetivos de la proteína de pequeñas moléculas de lisados celulares. Los resultados indican que la inserción de una hélice de poliprolina largo y rígido entre un cebo de moléculas pequeñas y una etiqueta de biotina aumenta la capacidad de purificación de afinidad y lo permite el aislamiento de proteínas baja-abundancia o de baja afinidad. En el curso de los experimentos de prueba de concepto, aislamos glyoxalase 1 (GLO1) como un nuevo objetivo de la indometacina, un fármaco antiinflamatorio utilizado. Experimentos biológicos moleculares sugieren que la inhibición de la actividad de la enzima GLO1 se relaciona con los clínicamente reconocidos efectos beneficiosos del lado de la familia de indometacina de antiinflamatorios no esteroideos.
Actividad Inhibidora De La P-glicoproteína De Dos Compuestos Fenólicos, (-)-syringaresinol Y Tricin De Sasa Borealis
(-)-Syringaresinol y tricin, aislado del extracto AcOEt-soluble de las plantas enteras de Sasa borealis (Gramineae), mostró efectos inhibitorios sobre la P-glicoproteína en células de cáncer de mama humano adriamycin-resistente, MCF-7/ADR.
Modulación De Resistencia Mediada Por P-glicoproteína Por Kaempferol Derivados Aislados De Zingiber Zerumbet
Este estudio examinó los efectos de los derivados de kaempferol extraídos de Zingiber zerumbet en la acumulación y la emanación de [3 H]-daunomycin (DNM) en la P-glicoproteína (P-gp) overexpressing células de cáncer de mama humanas (MDR) multirresistentes, MCF-7/ADR. De seis kaempferol derivados extraídos de Z. zerumbet, kaempferol-3-O-metil éter (1) y kaempferol-3, 4'-O-dimetil éter (2) demostró un potente efecto inhibitorio de la P-gp tan grande como el verapamilo, un conocido inhibidor de la P-gp. La actividad inhibitoria de la P-gp de estos dos compuestos fue a través de un aumento de tres veces el nivel de [3 H]-DNM acumulación y una disminución del eflujo de P-gp-mediada. Estos resultados sugieren que los componentes derivados de kaempferol de Z. zerumbet pueden utilizarse como un andamio para el desarrollo de agentes que revertir MDR P-gp-mediada en la quimioterapia contra el cáncer humano.
Diseño, Acoplamiento Y Síntesis De Isoquinolinas Novela Men [1, 2-c] Para El Desarrollo De Agentes Antitumorales Como La Topoisomerasa I Inhibidores
Una reacción de ciclación intramolecular de radical de 11a 4-bromo-3-arylisoquinolines-c permite la síntesis eficiente de c-2a 11-methylindenoisoquinolines. 4 5-(2-Aminoethylamino)indeno[1,2-c]isoquinolin-11-One también se preparó en la forma conveniente. Los compuestos sintetizados se probaron in vitro para la citotoxicidad y ADN-topoisomerasa 1 (top 1) actividad inhibitoria. Un estudio de acoplamiento usando el programa FlexX explicaron la mejora dramática de superior 1 actividad inhibitoria de 4.
Conveniente Síntesis De Isoquinolinas Men [1, 2-c] Como Limitadas Formas De 3-arylisoquinolines Y Estación De Conexión Para Estudio De Una Topoisomerasa I Inhibidor En ADN-Topoisomerasa I Complejo
11-hydroxyindeno [1, 2-c] isoquinolinas 12a-c se prepararon como formas limitadas de 3-arylisoquinolines a través de una reacción de ciclación intramolecular. Entre los compuestos sintetizados, el 11-(i) butoxi analógico l 15 muestra potente citotoxicidad in vitro contra cuatro líneas celulares tumorales diferentes así como la actividad inhibitoria de la topoisomerasa 1. Se realizó un estudio de acoplamiento de FlexX para explicar la actividad topoisomerasa 1 de 15 l.
Envejecimiento Altera Respuesta Apoptótica Aguda a Azoximetano En El Colon De Ratas
Desregulación de la apoptosis parece contribuir al proceso de envejecimiento en los tejidos post-mitotic. Sin embargo, el efecto del envejecimiento en la regulación de la apoptosis en el colon es desconocido. Nos indujo apoptosis colon usando azoximetano (ADM) en tres diferentes años (semana 6 12 mes y mes 22) F344 ratas y evaluaron las diferencias relacionadas con la edad en los mecanismos moleculares de inducción y potencial de la apoptosis. La incidencia de apoptosis colónica se midió en 0, 4, 8, 16 y 24 h después de la inyección de ADM. Se midieron los cambios en los niveles transcripcionales de genes NF-kappaB y p53-regulada después de la exposición de OMA. Se evaluaron los cambios en la morfología colónica midiendo la proximidad de la cripta. Apoptosis máxima se produjo a las 8 h después de inyecciones de OMA en todas las edades. Sin embargo, incidencia de apoptosis fue-de dos a tres veces más alto en el pico de la apoptosis en viejo comparado con ratas jóvenes. BCL-xL, Bcl-2 y los niveles de mRNA de la IAP-2 fueron regula en ratas jóvenes y viejas pero estable en la mediana edad ratas después de inyecciones de ADM. Nivel transcripcional de Bax no fueron afectados por la edad o ADM. Expresión de p21 fue inducida en ratas jóvenes tratados con ADM. Proximidad de la cripta se redujo en las ratas mayores independientemente del tratamiento de la OMA en comparación con ratas jóvenes sin tratamiento de OMA. Nuestro estudio sugiere que los animales más viejos excesivamente activan la respuesta apoptótica a ADM y han modificado morfología colónica. Los precisos mecanismos responsables de la respuesta apoptótica muy activa en los animales más viejos y su significado biológico en relación a la pérdida de la arquitectura de la cripta que deba ser investigada más a fondo.
Primera Síntesis De 4'-selenonucleosides Mostrando Conformación Sur Inusual
La primera síntesis de 4'-selenonucleosides se logró mediante una condensación de tipo Pummerer como un paso clave. Todos los efectos de stereoelectronic se muestra en 4'-oxonucleosides fueron abrumados por el tamaño de selenio e interacciones estérica, conducir la conformación a la C2'-endo / C3'-exo torcedura conformación (sur).
Nuevas Perspectivas Para Fluoroquinophenoxazine Derivados Como Posiblemente Nuevo Potente Topoisomerasa I Inhibidor
Fluoroquinolonas, representadas por ciproxacin y norfloxacina, son agentes antimicrobianos clínicos bien conocidos, y sus quinophenoxazines de anillo ampliado de fenil son reportados como posibles compuestos activos antitumorales. Estos quinophenoxazines se sabe que inhiben ADN topoisomerasa II esencial para el ciclo de replicación celular. Pero no hubo informes de Topoisomerasa I estudio de inhibición para estos compuestos. En este informe, hemos preparado unos análogos de quinophenoxazine y probado su Topoisomerasas I y actividades inhibitorias II y citotoxicidad. Desde el resultado, nos encontramos con que quinophenoxazine análogos poseído fuerte Topoisomerasa I inhibitorio capacidad así como inhibición de topoisomerasa II. Entre los compuestos preparados, análogos A-62176 demostró fuerte Topoisomerasas I y II inhibitorias actividades. Curiosamente, compuesto 8 falta la parte 3-aminopyrrolidine en la posición C2 tiene capacidad inhibidora potente similar contra Topoisomerasas I y II en concentraciones más altas (20 y 10 microM, respectivamente). Pero 8 compuesto inhibe la topoisomerasa que función más selectivamente en menor concentración, 2 microM. Nuestra observación podría implicar fuertemente que fluoroquinophenoxazines puede ser desarrollado como eficiente Topoisomerasa I inhibidor con la modificación elaborada.
Los Fibroblastos Normales Y Tumorales De Ovario Asociado-Conservar En Vivo Características Del Estroma En Un Modo 3-D De La Matriz Dependiente De La
Debido a la falta de sistemas experimentales, se sabe poco acerca de estroma ovárico. Aquí, presentamos un estudio in vivo-como el 3-D de la progresión del estroma mesenquimal durante la tumorigénesis ovárica para apoyar el estudio de la permisividad en las neoplasias de ovario del estroma humanos.
2, 2-Dimetil-2 H-pyran-derivado Síntesis Práctica I. Alcaloides De Acronycine Y Acronycine De Benzo [b] Y Sus Propiedades Biológicas
El acronycine de 2, 2-Dimetil-2 H-pyran-derivados de alcaloides y sus congéneres demethylated fueron elaboradas en tres pasos del Ácido antranílico y Floroglucinol. La reacción de ciclación de interamolecular mediada por ácido phenylboronic de 1, 3-dihydroxyacridone y 3-methylbut-2-Fédération fue empleada como un paso clave, que se aplicó también a la síntesis de acronycine relacionados con citotóxicos benzo [b]. Se evaluaron actividades inhibitorias de los compuestos preparados en Topoisomerasa I y II así como sus cytotoxicities. Citotoxicidad de 2 está estrechamente vinculada a la fuerte actividad inhibitoria frente a topo II nivel 20 microM.
Un Sistema Rápido Y Sensible Para El Ser Humano Colágeno Tipo I Con El Objetivo De Descubrir Potentes Compuestos Anti-edad O Antifibrótico
Este estudio fue realizado con el objetivo de desarrollar un medio fácil y rápido de analizar el efecto de varios compuestos en la síntesis y secreción de humanos colágeno tipo I en el nivel de proteína. Una modificación del método ELISA fue utilizada en las células de la HFF-1. Para la prueba de concepto, utilizamos trece compuestos más de los cuales son conocidos por ser antioxidantes. Cada uno de ellos fue probado en concentraciones de 0, 10 y 100 microM en células de HFF-1 para los trece conjuntos 24 h. de experimentos para cada uno de ellos se realizaron en ANOVA con tres repeticiones. Duncan que prueba de rango múltiple (DMRT) fue utilizado para comparar los valores promedios obtenidos de los grupos de tratamiento. De los resultados se concluyó que conjugados de vitamina C, ácido undecilénico, ácido linoleico, ácido glicólico, y ácido cítrico en 100 microM concentración podría ser utilizado para antiarrugas o protección contra el envejecimiento prematuro, que requiere la mejora de la síntesis de colágeno. Ácido láctico, EGCG, resveratrol y retinol que puede inhibir la síntesis de colágeno efectivamente en forma dosis dependiente pueden usarse para fines de tratamiento anti-fibrosis.
Respuestas Diferenciales Relacionada Con La Edad a La Apoptosis Inducida Por La Curcumina Durante La Iniciación Del Cáncer De Colon En Ratas
La curcumina es un suplemento alimenticio ampliamente utilizado y un agente quimiopreventivo para varios tipos de cáncer. Estudios preclínicos quimiopreventivos rara vez consideran el efecto de envejecimiento. Divulgamos previamente que, a diferencia de los animales jóvenes, la curcumina es ineficaz en la mediana edad ratas para la quimioprevención del colon. Este estudio investigó si la resistencia a la apoptosis durante la iniciación del cáncer contribuye a este efecto depende de la edad. Ratas F344 de mediana edad, jóvenes y viejas, fueron alimentadas con dieta control o curcumina (0,6%). Apoptosis colónica fue evaluado 0, 8 y 16 h después de la inyección azoximetano (ADM). Se midieron los niveles de mRNA de Hsp70 colónica, actividad de la caspasa-9, proliferación celular y morfología de la cripta. En ratas tratadas con ADM, sólo de mediana edad ratas eran resistentes a la apoptosis inducida por la curcumina mientras que la proliferación celular se redujo por la curcumina en todas las edades. Apoptosis inducida por la curcumina fue mediada por caspasa-9 en ratas jóvenes pero no más. Expresión transcripcional de Hsp70 fue inducida en ratas sólo jóvenes y fue suprimida por la curcumina. Por lo tanto, la diferencia relacionada con la edad en la quimioprevención de la curcumina es debido a una respuesta diferencial en la inducción de apoptosis. La vía de las mitocondrias dependen parece mediar la apoptosis inducida por la curcumina en animales jóvenes pero no más. Expresión de HSP70 no estuvo relacionado con la resistencia a la apoptosis inducida por la curcumina. Entender las diferencias relacionadas con la edad en la respuesta apoptótica puede llevar a la mejor traducción de estudios preclínicos en animales a los seres humanos.
Derivado De La Wrenchnolol Optimizado Para La Activación De Genes En Las Células
Naturalmente, factores de transcripción que ocurre generalmente tienen dos dominios independientes, un dominio de unión al ADN y un dominio de activación. En el diseño de una pequeña molécula sintética que imita a un factor de transcripción, cada uno de los dos dominios debe sustituirse por homólogos de moléculas pequeñas. Resultados de la presente estudio muestran que derivados de wrenchnolol, una molécula sintética que interactúa con el Sur-2 coactivator, sirven como módulos de activación y estimulan la transcripción de genes in vitro y en las células cuando atado a una molécula de ADN. Trece derivados de wrenchnolol fueron sintetizados químicamente y probados por su capacidad activar la transcripción in vitro y en las células. Cuando atado el dominio de unión a DNA GAL4, un derivado aumentó transcripción de un gen reportero GAL4 sensibles en las células 9-fold. Este derivado optimizado también inducidos por a miogénesis 45% de células C2C12 cuando atado el dominio de unión al ADN del factor de transcripción miógena MyoD. Este derivado optimizado puede servir como punto de partida para el diseño de herramientas biológicas o componentes de factores de transcripción totalmente sintético que permiten selectiva para arriba-regulación de los genes.
Diseño Molecular, Síntesis Y Estudio De Benz [b] Phenanthridinones [c] Oxepines Y 12-oxobenzo Como Inhibidores De La Topoisomerasa 1 De Acoplamiento
Benz [b] oxepines 4a-g y 12-oxobenzo [c] phenanthridines 5a-d fueron diseñados y sintetizados como formas limitadas de 3-arylisoquinolines a través de una reacción de ciclación intramolecular de radical. Radical ciclización de compuestos de vinilo O preferencial condujo a la vía 7-endo-trig ciclización para el benz [b] phenanthridines [c] oxepines y 12-oxobenzo a través de la ruta 6-exo-trig como productos menores. Entre los compuestos sintetizados, benz [b] oxepine 4e derivados exhibió potente citotoxicidad in vitro contra tres líneas de células tumorales diferentes, así como actividad inhibitoria de la topoisomerasa 1. Se realizó un estudio de acoplamiento de Surflex-Dock para aclarar la actividad topoisomerasa 1 de 4e.
Identificación De 3-acetyl-2-aminoquinolin-4-one Como Un Andamio Novela, Nonpeptidic Para La Actividad Inhibitoria De Calpain Específicos
Una serie de derivados 3-acetyl-2-aminoquinolin-4-one seleccionados del Banco Coreano químicos fueron defendidas para actividad inhibitoria calpain utilizando un ensayo de calpain fluorimétrica de alto rendimiento. Identificamos un inhibidor potente y selectivo mu-calpaína, 17 compuesto, cuya especificidad y eficacia para la inhibición de la mu-calpaína era mejor que MDL28170. Acoplamiento estudios revelaron que la eficacia de su efecto inhibitorio sobre calpain dependía de las propiedades de tamaño y carga de las sustituciones en el anillo de phenylamino.
Una Concisa Síntesis De Licochalcone E Y Su Regio-isómero, Licochalcone F El
Licochalone E es uno de los retrochalcones aislados de Glycyrrhiza inflata que muestra cytotoxicty potente contra tumor humano líneas celulares. Estudios biológicos sugirieron que Topoisomerasa I inhibición se correlaciona con propiedades citotóxicas. Otras investigaciones revelaron que licochalcone E modulats el factor nuclear (NF)-kB y Bcl-2 familias para inducir endotelial apoptosis de la célula. Desde licochalcone E ha sido aislado recientemente, información sintética sobre este compuesto no se ha divulgado todavía. Por lo tanto se reporta la síntesis concisa de licochalcone E y su regio-isómero, tentativamente llamado licochalcone F, mediante el empleo de reordenamiento de Claisen para síntesis intermedio clave.
Una Pequeña Molécula Que Bloquea La Síntesis De Grasa Mediante La Inhibición De La Activación Del SREBP
Proteínas de unión del elemento regulador del esterol (SREBPs) son factores de transcripción que activan la transcripción de los genes implicados en la biosíntesis de colesterol y ácidos grasos. En el presente estudio se muestra que una pequeña molécula sintética que hemos descubierto previamente para bloquear la adipogénesis es un inhibidor de la activación del SREBP. El derivado de diarylthiazole, ahora llamado fatostatin, obstaculiza el proceso de activación de SREBPs, lo que disminuye la transcripción de genes lipogénicos en células. Nuestro análisis sugiere que fatostatin inhibe la translocación de ER-Golgi de SREBPs mediante el enlace a la proteína de su escolta, la proteína activadora de escote de la SREBP (SCAP), en un sitio distinto del dominio de unión a esteroles. Fatostatin bloqueado aumentos en el peso corporal, glucosa en la sangre y acumulación de grasa hepática en ratones obesos de ob/ob, incluso bajo la ingesta descontrolada. Fatostatin puede servir como una herramienta para obtener más información sobre la regulación de SREBP.
Síntesis De Tetracycles Basadas En Isoquinolinone Como Inhibidores De Poli (ADP-ribosa) Polimerasa-1 (PARP-1)
Los compuestos tetracíclicos basadas en isoquinolinone fueron diseñados y sintetizados y se evaluó su actividad inhibitoria de la PARP-1. La mayoría de los compuestos sintetizados mostraron actividad bastante buena. También los 6 compuesto más activo demostró su actividad en la potenciación de agentes anticancerígenos, temozolamida y etopósido, 1,7 veces, respectivamente.
Oxiranylmethyloxy O Thiiranylmethyloxy-azaxanthones Y - Acridone Análogos Como Potencial Topoisomerasa I Inhibidores
Un total de siete nuevo grupo oxyranylmethyloxy o thiiranylmethyloxy sustituir 5-azaxanthones y análogos - indigoides fueron sintetizados y probados para sus actividades biológicas para líneas celulares de cáncer y Topoisomerasas. Entre los compuestos, compuesto de 5, 3-thiiranylmethyloxy-1-hydroxy-5-azaxanthone, demostró eficaz Topoisomerasa I actividad inhibitoria, cociente de la inhibición del 50% y 27% en 100 y 20muM, respectivamente. Este resultado es el primer hallazgo de la función de 5-azaxanthone compuestos topoisomerase I inhibición y puede proporcionar un esqueleto de novela para el proceso de desarrollo de drogas contra el cáncer.
Derivados De Piridina 2-Thienyl-4-furyl-6-aryl: Síntesis, Topoisomerasa I Y Relación Estructura-actividad, Citotoxicidad Y Actividad Inhibitoria De II Estudio
Diseñado y sintetizado derivados de piridina 2-thienyl-4-furyl-6-aryl 60 evaluaron su topoisomerase I y actividades inhibitorias II 20 microM y 100 microM y citotoxicidad contra cáncer humano varias líneas celulares. Compuestos 8, 9, 11-29 mostraron significativas topoisomerasa II actividad inhibitoria y compuestos 10 y 11 mostró significativa Topoisomerasa I actividad inhibitoria. Mayoría de los compuestos (7-21) que poseen parte de la 2-(5-chlorothiophen-2-yl)-4-(furan-3-yl) demostró mayor o similar citotoxicidad contra HCT15 células en comparación con los estándares. La mayoría de los compuestos muestran citotoxicidad moderada contra líneas de células MCF-7, HeLa, DU145 y K562. Estudio de relación estructura-actividad reveló que parte de la 2-(5-chlorothiophen-2-yl)-4-(furan-3-yl) tiene un papel importante en la exhibición de actividades biológicas.
2.6-Dithienyl-4-Furilo Piridinas: Síntesis, Topoisomerasa I Y II Inhibición, Citotoxicidad, Relación Estructura-actividad Y Estudio De Acoplamiento
Para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales, derivados de piridina 2, 6-dithienyl-4-Furilo se prepararon y evaluaron para su Topoisomerasa I y actividad inhibitoria II así como citotoxicidad contra varias líneas celulares de cáncer humano. Entre los compuestos preparados 21, 24 compuesto exhibido fuerte Topoisomerasa I actividad inhibitoria. Además, un acoplamiento estudio con la Topoisomerasa I y 24 compuesto fue realizada.
Nuevos Derivados De Benzoxanthone Como Inhibidores De La Topoisomerasa Y Cross-linkers De ADN
Nos sintetizado derivados de benzoxanthone 12 clasificados como tres diferentes grupos basados en las formas de anillo tetracíclico y evaluar sus actividades farmacológicas para encontrar a potenciales agentes anticancerígenos. En el ensayo de citotoxicidad, la mayoría compuestos mostraron inhibición de crecimiento de célula de cáncer eficaz contra las líneas celulares HT29 y DU145. Entre los compuestos probados, compuesto 19 fue el más efectivo en las líneas celulares de cáncer probadas. Compuestos 9 actividades inhibidoras duales demostradas contra la relajación del ADN de Topoisomerasas I y II. La inhibición de % de compuesto 9 en topoisomerasa era comparable a la de la camptotecina. Compuesto de 9 función de eficientemente bloqueada topoisomerasa II por casi tres veces de etopósido en 20 microM. Compuesto 19 tenía actividad inhibidora de la selectiva de la topoisomerasa II en 100 microM. La prueba de cross-linking de ADN reveló sólo dúplex de ADN reticulado compuestos 8 y 19, que poseen grupos epoxi, mientras que 14 no. De los resultados farmacológicos combinados, propusimos que el objetivo a través de los cuales 19 compuesto inhibe el crecimiento de la célula de cáncer puede ser el dúplex de ADN sí mismo y/o complejo de ADN-topoisomerasa II.
Síntesis De 2-(derivados De Piridina Thienyl-2-yl O-3-yl)-4-furyl-6-aryl Y Evaluación De La Topoisomerasa I Y Relación Estructura-actividad, Citotoxicidad Y Actividad Inhibitoria De II
Una serie de 2-(thienyl-2-yl o-3-yl)-4-furyl-6-aryl piridina derivados fueron diseñados, sintetizaron y evaluaron su topoisomerase I y II inhibición y actividad citotóxica contra varias líneas celulares de cáncer humano. Compuestos 10-19 mostraron moderada Topoisomerasa I y actividad inhibitoria II y actividad inhibitoria de 20-29 mostró significativa topoisomerasa II. Estudio de relación estructura-actividad reveló que parte de la 4-(5-chlorofuran-2-yl)-2-(thiophen-3-yl) tiene un papel importante en la inhibición de topoisomerasa II de exhibición.
Síntesis, Topoisomerasa I Y Relación Estructura-actividad, Citotoxicidad Y Actividad Inhibitoria De II Estudio De Hidroxilados De 2, 4-difenil-6-aril Piridinas
Una nueva serie de 2, 4-difenil-6-aril piridinas que contiene grupos hidroxilo en la posición orto, meta o del anillo fenilo se sintetizaron y evaluados para la Topoisomerasa I y actividad inhibitoria II y citotoxicidad contra varias líneas celulares de cáncer humano para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer. Estudio de relación estructura-actividad reveló que la sustitución de grupos hidroxilo aumentó Topoisomerasa I y actividad inhibitoria II orden meta > para > posición orto. Sustitución del grupo hidroxilo en la posición de párrafos mostró citotoxicidad mejor.
Las Mutaciones En El Gen SOHLH1 Se Asocian Con Azoospermia Nonobstructive
En un estudio anterior, encontramos SOHLH1 (espermatogénesis y ovogénesis específica básica hélice-bucle-hélice 1) como el primer factor de transcripción de hélice-bucle-hélice básica específica de testículo esencial para la diferenciación de las espermatogonias. SOHLH1 por lo tanto representa un gen candidato excelente para insuficiencia testicular como azoospermia nonobstructive (NOA). Hemos analizado si existen mutaciones en el gen SOHLH1 en 96 pacientes coreanos con NOA. El análisis de la secuencia descubrieron tres variaciones de novela: una variante intronic (c.346 - 1 G > A) y dos nonsynonymous exonic variantes (c.91T>C y c.529C>A) con polimorfismos de nucleótido único conocido (SNP), que incluyó seis variantes intrónicas, sinónimo de dos y dos variantes de nonsynonymous. Examinamos las consecuencias de las mutaciones en SOHLH1 mediante ensayos in vivo e in vitro. Análisis de transcripciones de minigenes llevando el c.346 - 1 G > A reveló que empalmar variación sitio conduce a la supresión parcial en un sitio que empalma críptico dentro del exón 4. Esta eliminación da lugar a SOHLH1 con un dominio bHLH truncado. Análisis de transitorios de la transfección demostraron que el mutante de SOHLH1 con el dominio truncado interrumpido la actividad transcripcional del promotor del KIT, mientras que dos mutaciones sin sentido que p.Arg37Gln o p.Pro269Ser no tuvo un efecto significativo en su transactivación. Nuestros resultados indican que una mutación del sitio del empalme-aceptador que probablemente produce una proteína no funcional de SOHLH1 resultados en azoospermia nonobstructive por la falta de la espermatogénesis normal.
Síntesis Y Evaluación Farmacológica De Nuevo Methyloxiranylmethoxyxanthone Análogos
Con el fin de desarrollar el potenciales anti-cáncer agentes que actúan sobre la topoisomerasa II y ADN, se han sintetizado 12 nuevos derivados de xantonas. En el ensayo de citotoxicidad, compuestos 17 y 31 exhibieron 2 a 7 veces más fuerte actividad inhibitoria que adriamycin contra la mayoría de las líneas de celulares del cáncer probado. Compuestos de grupo-atado de Halohidrina 19, 21 y 27 mostraron actividad inhibitoria de comparable de la topoisomerasa II al etoposide 100 microM concentración. En la prueba de cross-linking de ADN, aductores de ADN compuestos 20, 30 y 31 producido reticulado y compuesto 30 fue el más fuerte vinculante de ADN. Basado en los resultados farmacológicos combinados, sospechamos que la fuerte actividad anticáncer de compuestos 16, 17, 20, 30 y 31 se originó de las propiedades de mono-alquilación o Cross-linking de ADN de los compuestos.
Propiedades De Síntesis Y Biológico De Rutaecarpines Benzo-anillados
Una serie de rutaecarpines benzo-anillados fueron preparados del Ácido antranílico y 3-aminonaftaleno-2-carboxílico por síntesis de indoles de Fischer como reacción clave. Citotoxicidad aumentó un poco por la introducción de benzo-cancelación, que no estaba directamente relacionada con la actividad inhibitoria contra topoisomerasas (topo) I y II. Benzo-cancelación en anillo A condujo a un aumento significativo de la actividad inhibitoria frente a topo II mientras anulaciones en el anillo E incrementó la actividad inhibitoria frente a topo I.
Galato De Metilo Exhibe Actividades Antitumores Potentes Mediante La Inhibición De La Infiltración Del Tumor De CD4 + CD25 + De Las Células T Reguladoras
Las células T (Treg) reguladoras anti-células juegan papeles cruciales en la respuesta del huésped a los tumores. Creciente evidencia apoya la existencia de un elevado número de células Treg en tumores sólidos y neoplasias hematológicas. En este estudio, se examinaron los efectos de galato de metilo en las células Treg. Galato de metilo había inhibida Treg efectos inmunosupresores celulares en células de CD4 T efectoras y Treg migración hacia el entorno del tumor. La expresión de marcadores de la superficie de Treg TNFR inducida por glucocorticoides, CTLA-4, CCR4 y CXCR4 se suprimió significativamente sobre el tratamiento de galato de metilo. Además, forkhead box P3 (Foxp3) expresión fue también significativamente disminuida por galato de metilo, lo que sugiere que los efectos supresores de galato de metilo en Treg fueron medicados por disminución del factor de transcripción específicos Treg Foxp3. En anfitriones de tumor-cojinete, tratamiento de galato de metilo sustancialmente había reducido crecimiento tumoral y había prolongada de la tasa de supervivencia. Por el contrario, ratones de nu/nu no presentaron progresión tumoral disminuido ante galato de metilo. Además, en los ratones de Treg-agotado de tumor-cojinete, el crecimiento del tumor y las tasas de supervivencia no cambiaron por tratamiento de galato de metilo, sugiriendo fuertemente que el principal objetivo terapéutico de galato de metilo en la supresión tumoral estaba relacionada con la modulación de las funciones de células Treg anti-células. En el bazo de los ratones portadores de tumor, metil galato tratamiento indujo una disminución significativa en la población de células Treg CD4(+)CD25(+)Foxp3(high). Especialmente, el número de las células Treg CD25(+)Foxp3(high) infiltrantes de tumor fue significativamente menor en los ratones tratados con galato de metilo. Estos resultados sugieren que galato de metilo puede utilizarse para revertir la supresión inmune y un complemento potencialmente útiles para mejorar la eficacia del tratamiento de cáncer de base inmunitaria.
Medición Rápida Y Confiable Para Evaluar Directamente La Reactividad De N-acetilcisteína Con Productos De La Degradación De La Glucosa En Los Líquidos De Diálisis Peritoneal
En este informe analizamos la reactividad de N-acetyl-l-cisteína (NAC) con productos de la degradación de la glucosa (PIB) y la estabilidad de la NAC en los líquidos de diálisis peritoneal (PDFs) usando RP-HPLC y LC-ESI-TOF-Sra. NAC redujo la cantidad de 3, 4-dideoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE), más tóxico entre GDPs en archivos PDF mediante la formación de conjugado NAC-DGE en condiciones no enzimáticos. NAC se mantuvo como una forma de monómero reducida en el compartimiento de alta-glucosa de doble-"chambré" pH neutro tipo PDF, mientras que fácilmente formó un homodímero de manera dependiente del tiempo de incubación en otras soluciones. La presente investigación sugiere que NAC puede ser empleado como coadyuvante añadido en el compartimiento de alta-glucosa de pH neutro tipo pdf (PDF-N) para reducir la falla de la membrana peritoneal mediada por PIB en pacientes en tratamiento de diálisis peritoneal (DP) a largo plazo.
Diseño, Síntesis Y Acoplamiento Estudio De Isoquinolinas 5-amino Sustituidos Men [1, 2-c] Como Novela Topoisomerasa I Inhibidores
Se sintetizaron varios 5-amino grupo-sustituido Men [1, 2-c] isoquinolinas 7a-f basado en el estudio anterior de QSAR como estructuras rígidas de 3-arylisoquinolines. Compuestos de sustitución grupo aminoácidos, especialmente 5-piperazinyl Men [1, 2-c] isoquinolina 7f, muestran potente Topoisomerasa I actividad inhibitoria como cytotoxicities contra cinco líneas de células tumorales diferentes. También se estudió un modelo acoplamiento Surflex-muelle de 7f.
Un Enlace De Péptido a La Proteína De Forma Controlada Tumor Dimerized Modula Reacciones Alérgicas
Proteína tumor de forma controlada (TCTP) parece estar implicado en una variedad de procesos inflamatorios: secreción de histamina y citoquinas como IL-4, IL-8, IL-13 y el factor estimulante de colonias de granulocito macrófago; chemoattraction para los eosinófilos; aumento de la proliferación de células B; y la producción de inmunoglobulinas, regulación de tal modo potencialmente fenómenos alérgicos. En un estudio anterior, demostramos que la actividad liberadora de citoquinas de TCTP extracelular se genera sólo cuando TCTP dimerizes mediante el enlace de disulfuro intermoleculares de NH 2-terminal truncado TCTP lo que implica que el TCTP dimerized (dTCTP) promueve los fenómenos inflamatorios. Modulación de dTCTP, por lo tanto, puede ofrecer una estrategia para el tratamiento de las enfermedades alérgicas crónicas. En este estudio, se realizaron dTCTP Unión péptidos (dTBPs) con la detección sistemática de una biblioteca de péptido de Fago-muestra 7-mer. Identificamos un péptido en la biblioteca, denominada dTBP2, que mostró una mayor afinidad a dTCTP que a la larga duración, TCTP monomérica. dTBP2 inhibe la inducción de IL-8 por dTCTP de las células BEAS-2B. dTBP2 también reduce la puntuación de los síntomas y la infiltración de eosinófilo en un modelo murino de rinitis. Este estudio sugiere que la Unión de dTBP2 a dTCTP modula la liberación de mediadores inflamatorios de dTCTP. Este resultado puede proporcionar una estrategia racional para el tratamiento de las enfermedades alérgicas.
Estudio Molecular De Acoplamiento De 3-(3'-heteroátomo Sustituido-2'-hidroxi-1'-propyloxy), Síntesis Y Evaluación Biológica Xanthone Análogos Como Catalítico Inhibidor De Topoisomerasa Novela Ziiiertα
Epoxi anillo abierto xantonas derivados fueron sintetizados y comprobados para su actividad inhibitoria de la topoisomerasa y citotoxicidad. La mayoría de los compuestos mostraron actividad inhibitoria específica de la ziiiertα del topo. Para aclarar el mecanismo de acción de estos compuestos, el compuesto más potente (compuesto 14) de los análogos sintetizados más fue estudiado analizando su actividad inhibidora de la ATpasa y mediante experimentos de acoplamiento moleculares. Los resultados mostraron que la actividad inhibitoria de topo ziiiertα de 14 compuesto fue inversamente proporcional a la concentración de ATP. En la prueba de inhibidor de ATPasa, hidrólisis de ATP se redujeron menos eficientemente por 14 compuesto (28.5±4.6%) que la novobiocina (60.4±8.1%). Estudio de acoplamiento molecular reveló 14 compuesto a tener un patrón de unión estable que el dominio de unión a ATP de humano topo II.
Actividad De Síntesis Y Anti-melanogenic De Análogos De Éter Bencílico Hidroxifenil
Con el fin de desarrollar potente agentes blanqueadores de la piel, hemos sintetizado 17 hidroxifenil bencil éter compuestos y probado su actividad inhibitoria de la síntesis de melanina, DPPH libre actividad libre-radical y actividad inhibitoria de la tirosinasa. Compuestos, 32, 35 y 36 que poseen 4-hydroxyphenyl bencil éter estructura demostró excelente inhibitorio capacidad con casi 50 veces que utiliza como referencia en la inhibición de la arbutina prueba de α-MSH estimulan la síntesis de melanina en las células de B-16. Éter bencílico de 4-Hydroxyphenyl también compuestos antioxidantes mostró buena en la prueba de barrido de radicales libres DPPH. La función de tirosinasa efectivamente fue inhibida por 3,5-dihydroxyphenyl análogos de Éter bencílico, especialmente los compuestos 18, 22 y 24.
Diseño Y Evaluación De Las Variantes Del Dominio De La Transducción De Proteína Originado De La Proteína Tumor De Forma Controlada
Dominios de transducción de la proteína (PTDs) han sido utilizados con éxito para entregar cargos terapéuticos tanto in vitro como in vivo debido a su penetrante capacidad de celular. Divulgamos previamente que un péptido de 10 aminoácidos (MIIYRDLISH) derivado de la NH 2-terminal de funciones de la proteína (TCTP) de tumores humanos de forma controlada como un DPT. TCTP-DPT es bastante diferente de otras PTDs bien conocidos en su composición hidrofóbico y su carácter estructural, y los requerimientos de secuencia para la transducción siguen siendo desconocidos. Para identificar el papel de cada residuo, comparamos la absorción celular de varios mutantes de deleción y sustitutos del Ala del TCTP-DPT. Los resultados mostraron que los residuos terminales aminoácidos y la naturaleza hidrofóbica del péptido, con una longitud mínima de nueve residuos, son necesarias para la transducción de señales. Basándose en los requerimientos de secuencia elucidadas, diseñamos y evalúa variantes para mejorar la eficiencia y la solubilidad mediante la modificación secuencial de TCTP-DPT. Durante el proceso de optimización, delineó también el aporte de residuos y la composición ventajosa de secuencias para la absorción celular.
Expresiones Diferencial De Las Moléculas Adhesivas Y Proteasas Definir Mecanismos De Penetración Del Tumor De Ovario Matriz Celular / Invasión
Cáncer epitelial de ovario es una enfermedad agresiva y mortal y la comprensión de sus mecanismos de invasión es fundamental para su tratamiento. Hemos tratado de estudiar la penetración / invasión de las células tumorales de ovario en las matrices extracelulares (ECM) con un derivado de fibroblastos en tres dimensiones (3D) la cultura y el lapso de tiempo y de imagen confocal. Doce células tumorales de ovario, y se distribuyeron en distintos grupos en función de sus fenotipos de ECM de remodelación, los que degradan la MEC (representado por OVCAR5 células) y los que no lo hicieron (representado por OVCAR10 células). Las células que presentan un comportamiento distinto ECM modificar también estaban segregados por fenotipos epiteliales o mesenquimales-como-y UPA o la expresión MMP-2/MMP-9. Las células, que presentan epitelial-como fenotipos, penetrado en el ECM utilizando proteasas y mantenidas intactas las interacciones célula-célula, mientras que las células que exhiben fenotipos mesenquimales modificadas las matrices a través de Rho-asociado serina / treonina quinasa (ROCK) en ausencia de aparente célula-célula interacciones. En general, este estudio demuestra que los diferentes mecanismos de modificación de las matrices de las células tumorales de ovario puede reflejar la heterogeneidad entre los tumores y hacer hincapié en la necesidad de evaluar de forma sistemática estos mecanismos para diseñar terapias eficaces mejores.
Síntesis De 2, 4-diaril Chromenopyridines Y Evaluación De La Topoisomerasa I Y Relación Estructura-actividad, Citotoxicidad Y Actividad Inhibitoria De II
Diseñado y sintetizado fueron una serie de piridinas de 5 H-chromeno [4, 3-b] con la substitución en 2 - 4-posiciones y con varios heteroaromáticos 5 o 6 miembros como agentes antitumorales. Se evaluaron topoisomerase I y II inhibitorias actividades así como cytotoxicities contra el cáncer humano varias líneas celulares. Estudio de relación estructura-actividad demostró que 2-Furilo o 2-thienyl en 2 o 4 posiciones de piridina central es crucial en la exhibición del topo I o actividad inhibitoria II y citotoxicidad.
Diseño Y Síntesis De 4-amino-2-phenylquinazolines Como Novela Topoisomerasa I Inhibidores Con Modelado Molecular
4-Amino-2-phenylquinazolines 7 fueron diseñados como bioisosteres de 3-arylisoquinolinamines 6 que fueron minimizada para proporcionar conformadores estables de energía. Curiosamente, el anillo de 2-fenil de 4-amino-2-phenylquinazolines fue paralelo al ring quinazolina y mejorar su capacidad de intercalación de ADN en el ADN-topo lo complejo. Entre los sintetizada 4-aminoácidos análogos grupo-sustituido, 4-cyclohexylamino-2-phenylquinazoline h 7 exhibido potente topo me actividad inhibitoria y citotoxicidad fuerte. Curiosamente, la consistencia era observada entre el cytotoxicities y el topo I actividades en estos análogos de la quinazolina, sugiriendo que el blanco de 4-amino-2-phenylquinazolines se limita a topo I. Molecular para estudios fueron realizados con el programa Surflex-Dock permitirse el modo ideal de interacción del compuesto en el sitio de unión de ADN-topo me complejo para clarificar el topo me actividad de 7 h.
Síntesis De Benzo [3,4] Azepino [1, 2-b] Isoquinolin-9-más De 3-arylisoquinolines Vía Anillo Cierre Metátesis Y Evaluación De La Topoisomerasa I Actividad Inhibitoria, Citotoxicidad Y Estudio De Acoplamiento
Benzo [3,4] azepino [1, 2-b] isoquinolinones fueron diseñados y desarrollados como formas de restricción de 3-arylisquinolines con el objetivo de inhibir la Topoisomerasa I (topo me). Anillo de cierre metátesis (RCM) de 3-arylisoquinolines con conveniente dieno molécula proporcionada siete miembros azepine anillos de benzoazepinoisoquinolinones. Análisis espectral de estos compuestos heterocíclicos demostraron que los protones de metileno de los anillos azepine son no equivalentes. El ambiente blindando experimentado por estos hidrógenos geminal diferencia inusualmente por 2.21 ppm. Como era de esperar, benzoazepinoisoquinolinones muestra potente citotoxicidad. Sin embargo, los efectos citotóxicos de los compuestos no fueron relacionadas con topo I inhibición que se explica por la conformación no-planar de los compuestos rígidos incapaces de intercalando entre pares de bases del ADN. Por el contrario, flexible 3-arylisoquinoline 8D logra conformación activa en el sitio de destino de la droga para exhibir topo me inhibición idéntica al alcaloide citotóxico, camptotecina (CPT).
Derivados De 2,4-Diaryl-5,6-dihydro-1,10-phenanthroline Y 2, 4-diaril-5,6-dihydrothieno [2, 3-h] Quinolina Topoisomerase I Y Relación Estructura-actividad, Citotoxicidad Y Actividad Inhibitoria De II Estudio
Diseñado y sintetizado derivados de treinta y dos 2,4-diaryl-5,6-dihydro-1,10-phenanthroline y 2, 4-diaril-5,6-dihydrothieno [2, 3-h] quinolina como análogos rígidos de piridinas 2,4,6-trisubstituted evaluaron topoisomerase I y II inhibitorias actividades así como cytotoxicities contra el cáncer humano varias líneas celulares. Estudio de relación estructura-actividad demostró que [2, 2', 6', 2″]-esqueleto de terpyridine es importante para la citotoxicidad contra varias líneas celulares de cáncer humano.
Dihydroxylated 2,4,6-trifenil Piridinas: Síntesis, Topoisomerasa I Y Relación Estructura-actividad, Citotoxicidad Y Actividad Inhibitoria De II Estudio
Doce dihydroxylated 2,4,6-trifenil piridinas fueron diseñados y sintetizan que contienen grupos hidroxilos en Orto, meta o para posición de 2 - y 6-fenil, o anillos de 2 - y 4-fenil Unidos a la piridina central. Se evaluaron topoisomerase I y actividad inhibitoria II y citotoxicidad contra varias líneas celulares de cáncer humano para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer. Generalmente, dihydroxylated 2,4,6-trifenil piridinas exhibieron más fuerte actividad inhibitoria de topoisomerasa II y la citotoxicidad en comparación con los de monohydroxylated 2,4,6-trifenil piridinas. La relación estructura-actividad concreto observó que dihydroxylated 2,4,6-trifenil piridinas con grupo hidroxilo en la posición meta o del anillo 2-fenil muestran actividad inhibitoria de significativa topoisomerasa II así como citotoxicidad. Se observó una correlación positiva entre la actividad inhibidora de la topoisomerasa II y citotoxicidad compuestos 10, 12, 13, 17-20 y 22.
Efecto Neuroprotector De ácido Undecilénico Había Extraído De Ricinus Communis L. Mediante La Inhibición De μ-calpaína
Las principales características de neuropathological de la enfermedad de Alzheimer son deposición anormal de Aß placas y péptidos de Aß insolubles en cerebro extracelular y enredos neurofibril intracelular inducidas por la hiperfosforilación de tau anormal. Μ-calpaína es uno de los factores que estos Aβ - hiperfosforilada mediada por tau patológicos caminos y del puente. Ácido undecilénico (UDA), un ácido graso no saturado que ocurre naturalmente, fue descubierto como un inhibidor de la μ-calpaína por proyección una biblioteca química utilizando un método de ensayo de sustrato específico μ-calpaína. UDA había inhibida Oligomerización de Aß y Aβ fibrilación y revertir la muerte celular neuronal inducida por Aβ. Además, UDA compactarse ROS y revertir los niveles de proteínas proapoptóticas inducidas por ROS en células SH-SY5Y. UDA inhibe actividad μ-calpaína con mejor potencia que el inhibidor conocido como péptido μ-calpaína, MDL28170, en células SH-SY5Y y HEK293T transfectadas con la subunidad catalítica de μ-calpaína. Estos resultados sugieren que la UDA es un inhibidor de la novela no-péptido-como μ-calpaína con célula buena permeabilidad y efecto neuroprotector potente.
