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 JoVE Biology

Electroquimioterapia de tumores

1, 2

1Department of Experimental Oncology, Institute of Oncology Ljubljana, 2Faculty of Electrical Engineering, University of Ljubljana

Article
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    Summary

    Electroquimioterapia es un uso combinado de ciertos fármacos quimioterápicos como el cisplatino y bleomicina y los pulsos eléctricos aplicados en el nódulo tumoral tratada. Se presenta el protocolo clínico de electroquimioterapia para Treatmen de subcutáneo y metástasis cutáneas de melanoma.

    Date Published: 12/15/2008, Issue 22; doi: 10.3791/1038

    Cite this Article

    Sersa, G., Miklavcic, D. Electrochemotherapy of Tumours. J. Vis. Exp. (22), e1038, doi:10.3791/1038 (2008).

    Abstract

    Electroquimioterapia es un uso combinado de ciertos fármacos de quimioterapia y los pulsos eléctricos aplicados en el nódulo tumoral tratada. La aplicación local de impulsos eléctricos en el tumor aumenta de administración de fármacos en las células, específicamente en el sitio de la aplicación de pulsos eléctricos. La absorción de la droga mediante la entrega de impulsos eléctricos se incrementa sólo para los fármacos de quimioterapia y su transporte a través de la membrana plasmática se ve impedida. Entre los muchos medicamentos que se han probado hasta ahora, bleomicina y cisplatino encontrado el camino de las pruebas preclínicas para el uso clínico. Datos clínicos recogidos en una serie de estudios clínicos indican que aproximadamente el 80% de la cutánea tratados y los nódulos subcutáneos tumor de diferentes tumores malignos se encuentran en una respuesta objetiva, de estos, aproximadamente el 70% en respuesta completa después de una sola aplicación de electroquimioterapia. Por lo general, sólo un tratamiento es necesario, sin embargo, electroquimioterapia se puede repetir varias veces cada pocas semanas con la misma efectividad en cada ocasión. Los resultados del tratamiento en una efectiva erradicación de los nódulos tratados, con un buen efecto estético, sin tejido cicatrizal.

    Protocol

    El procedimiento de tratamiento de electroquimioterapia consiste en la inyección de drogas local o sistémica, seguida de la entrega de los pulsos eléctricos aplicados en el tumor 1. Información detallada sobre el tratamiento se ha publicado en los Procedimientos Operativos Estándar (SOP) 2.

    Indicaciones de tratamiento:

    1. Tipo de tumores: carcinoma de células basales y las metástasis cutáneas de melanoma maligno, carcinoma de mama, hipernefroma, sarcoma de Kaposi y otros.
    2. Localización del tumor: cutánea accesible y nódulos subcutáneos tumor en todas las partes del cuerpo.
    3. Tamaño del tumor puede ser de 3 mm a 5.3 cm de diámetro.
    4. Número de nódulos, de 1 a 100.

    Procedimiento de tratamiento:

    1. Anestesia local o general, dependiendo del número de los nódulos tratados y la ubicación.
    2. La elección de medicamentos: cisplatino o bleomicina. Cisplatino y bleomicina puede ser inyectado intratumoral, bleomicina también por vía intravenosa en una dosis de 15.000 UI / m 2. Dosis inyectada para la aplicación intratumoral de bleomicina es 250-1000 UI / cm 3 de tejido tumoral y de cisplatino 0,5 -1 mg / cm 3 de tejido tumoral
    3. Intervalo de tiempo entre la administración del fármaco y la aplicación de pulsos eléctricos, después de la inyección intratumoral de la droga de inmediato, después de la administración por vía intravenosa después de 8 min. hasta 28 min.
    4. Eléctrica del generador de impulsos para electroquimioterapia debe proporcionar los impulsos eléctricos de onda cuadrada de amplitud 1000 V o más, frecuencia de repetición de 1 Hz a 5 kHz.
    5. Pulso eléctrico parámetros: por ejemplo, 8 pulsos de 1000 V a una distancia de 8 mm entre dos electrodos de placa, la frecuencia de 1 Hz y 5 kHz, duración del pulso de 100 ms.
    6. Si todo el tumor no puede ser abarcada entre los electrodos, la aplicación de pulsos eléctricos se deben repetir muchas veces para cubrir toda el área del tumor, incluyendo márgenes de seguridad.
    7. Tipo de electrodo: electrodos de placa se utilizan para pequeños nódulos, tumores superficiales, electrodos de aguja son para el tratamiento de semillas más nódulos bajo la piel.

    Otras características del tratamiento:

    1. Por lo general, un solo tratamiento es eficaz para la erradicación de nódulo tumoral, sin embargo electroquimioterapia se pueden repetir en intervalos de 4 semanas en el tejido tumoral residual o nódulos de otros tumores.

    Debido a la falta de toxicidad sistémica - ya que las dosis muy baja de bleomicina o cisplatino es necesario - los pacientes pueden ser tratados en forma ambulatoria, y pueden dejar el hospital poco después del tratamiento.

    Discussion

    Aumento de la citotoxicidad de la bleomicina por la exposición de las células a pulsos eléctricos electroporative fue descrito por primera vez por Okino M y Mir LM 3,4. A partir de entonces electroquimioterapia demostró ser eficaz también para el cisplatino 5. Gran cantidad de datos preclínicos se recogieron in vitro y en modelos de tumores in vivo en los años siguientes. La efectividad del tratamiento se determinó en relación con la dosis del fármaco, la vía de su administración, el momento de la inyección de drogas y la aplicación de pulsos eléctricos, la intensidad del campo eléctrico, la cobertura con campo eléctrico lo suficientemente alto (E), y una selección adecuada de los electrodos y su posicionamiento con respecto al tumor 1,6,7,8. Además, los mecanismos que subyacen a la efectividad de electroquimioterapia fueron elaborados, lo que demuestra que, además de un efecto directo de electroquimioterapia a las células tumorales, efecto vascular perturbar y la respuesta inmune están implicados 1,6,9. Todos estos datos recogidos permitió la traducción de electroquimioterapia en las clínicas.

    Los primeros ensayos clínicos demostraron la eficacia de electroquimioterapia en la cabeza y el cuello y los nódulos tumorales de melanoma 10. Más tarde, su eficacia fue demostrada en otros tipos de tumores, como el carcinoma de células basales de la piel, las metástasis cutáneas de melanoma, tumores de mama, el hipernefroma y el sarcoma de Kaposi. Hay varios informes de evaluación en conjunto todos los datos clínicos publicados sobre electroquimioterapia con bleomicina y cisplatino 11-15. En general, la tasa de respuesta de los tumores tratados fue de aproximadamente 80% de respuestas objetivas y aproximadamente el 70% de respuestas completas 15,16. La eficacia puede ser aún mayor por el tratamiento repetitivo 17.

    Todos estos datos clínicos han permitido electroquimioterapia a adoptar en algunos países europeos como el tratamiento estándar, con intención paliativa, en varios tumores. El futuro de este tratamiento consiste en introducir electroquimioterapia en el tratamiento de tumores internos y las metástasis, y en el tratamiento combinado, ya sea con la terapia génica o terapia de radiación. Estos intentos están en curso.

    Disclosures

    Acknowledgements

    Los autores agradecen el apoyo financiero del presupuesto estatal de la Agencia de Investigación de Eslovenia y el proyecto de la Comisión Europea ESOPE (QLK-2002-02003), financiado por el 5 º Programa Marco. Los autores reconocen la contribución del prof. Marko Snoj, prof. Maja Cemazar, Matej Merkac y Likon Rado en la preparación de este video-artículo.

    Materials

    Name Type Company Catalog Number Comments
    Bleomycin (Blenamax) Reagent Teva Pharmachemie chemotherapeutic drug used in electrochemotherapy
    Cliniporator Other IGEA Generator of electric pulses

    References

    1. Mir, L. M. Bases and rationale of the electrochemotherapy. EJC Suppl. 4, 38-44 (2006).
    2. Mir, L. M., Gehl, J., Sersa, G., Collins, C. G., Garbay, J. R., Billard, V., Geertsen, P., Rudolf, Z., O'Sullivan, G. C., Marty, M. Standard operating procedures of the electrochemotherapy: instructions for the use of bleomycin or cisplatin administered either systemically or locally and electric pulses delivered by the CliniporatorTM by means of invasive or non-invasive electrodes. EJC Suppl. 4, 14-25 (2006).
    3. Okino, M., Mohri, H. Effects of high-voltage electrical impulse and an anticancer drug on in vivo growing tumors. Jpn. J. Cancer Res. 78, 1319-1321 (1987).
    4. Mir, L. M., Banoun, H., Paoletti, C. Introduction of definite amounts of nonpermeant molecules into living cells after electropermeabilization: direct access to the cytosol. Exp. Cell Res. 175, 15-25 (1988).
    5. Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D. Antitumor effectiveness of electrochemotherapy with cis-diamminedichloroplatinum(II) in mice. Cancer Res. 55, 3450-3455 (1995).
    6. Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D., Rudolf, Z. Electrochemotherapy of tumours. Radiol. Oncol. 40, 163-174 (2006).
    7. Miklavcic, D., Beravs, K., Semrov, D., Cemazar, M., Demsar, F., Sersa, G. The importance of electric field distribution for effective in vivo electroporation of tissues. Biophys. J. 74, 2152-2158 (1998).
    8. Miklavcic, D., Corovic, S., Pucihar, G., Pavselj, N. Importance of tumour coverage by sufficiently high local electric field for effective electrochemotherapy. EJC Suppl. 4, 45-51 (2006).
    9. Sersa, G., Jarm, T., Kotnik, T., Coer, A., Podkrajsek, M., Sentjurc, M., Miklavcic, D., Kadivec, M., Kranjc, S., Secerov, A., Cemazar, M. Vascular disrupting action of electroporation and electrochemotherapy with bleomycin in murine sarcoma. Brit. J. Cancer. 98, 388-398 (2008).
    10. Mir, L. M., Belehradek, M., Domenge, C., Orlowski, S., Poddevin, B., Belehradek, J. Jr, Schwaab, G., Luboinski, B., Paoletti, C. Electrochemotherapy, a new antitumor treatment: first clinical trial. C. R. Acad. Sci. III. 313, (1991).
    11. Mir, L. M., Glass, L. F., Sersa, G., Teissie, J., Domenge, C., Miklavcic, D., Jaroszeski, M. J., Orlowski, S., Reintgen, D. S., Rudolf, Z., Belehradek, M., Gilbert, R., Rols, M. P., Belehradek, J. Jr, Bachaud, J. M., DeConti, R., Stabuc, B., Cemazar, M., Coninx, P., Heller, R. Effective treatment of cutaneous and subcutaneous malignant tumours by electrochemotherapy. Brit. J. Cancer. 77, 2336-2342 (1998).
    12. Gothelf, A., Mir, L. M., Gehl, J. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using enhanced delivery of bleomycin by electroporation. Cancer Treat. Rev. 29, 371-387 (2003).
    13. Byrne, C. M., Thompson, J. F., Johnston, H., Hersey, P., Quinn, M. J., Hughes, M., McCarthy, W. H. Treatment of metastatic melanoma using electroporation therapy with bleomycin (electrochemotherapy). Melanoma Res. 15, 45-51 (2005).
    14. Sersa, G. The state-of-the-art of electrochemotherapy before the ESOPE study: advantages and clinical uses. EJC Suppl. 4, 52-59 (2006).
    15. Sersa, G., Miklavcic, D., Cemazar, M., Rudolf, Z., Pucihar, G., Snoj, M. Electrochemotherapy in treatment of tumours. EJSO. 34, 232-240 (2008).
    16. Marty, M., Sersa, G., Garbay, J. R., Gehl, J., Collins, C. G., Snoj, M., Billard, V., Geertsen, P. F., Larkin, J. O., Miklavcic, D., Pavlovic, I., Paulin-Kosir, S. M., Cemazar, M., Morsli, N., Soden, D. M., Rudolf, Z., Robert, C., O'Sullivan, G. C., Mir, L. M. Electrochemotherapy - an easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: results of ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study. EJC Suppl. 4, 3-13 (2006).
    17. Quaglino, P., Mortera, C., Osella-Abate, S., Barberis, M., Illengo, M., Rissone, M., Savoia, P., Bernengo, M. G. Electrochemotherapy with intravenous bleomycin in the local treatment of skin melanoma metastases. Ann. Surg. Oncol. 15, 2215-2222 (2008).

    Comments

    11 Comments

    I wonder if this is an experimental study (i.e. a study to test a scientific hypothesis) or a study on a clinical treatment. Reading the cited literature it comes out that the utilized technique was already studied from the experimental point of view and the possible mechanisms underlying the observed effects were discussed.   Aram Megighian, MD, PhD Neurobiology and Neurophysiology Lab
    Department of Human Anatomy and Physiology
    University of Padova
    Via Marzolo 3, 35131 Padova - ITALY
    Reply

    Posted by: AnonymousDecember 17, 2008, 4:24 AM

    Nice to see some applied research being published too.
    Reply

    Posted by: Matevž L.March 19, 2009, 4:05 AM

    i want to download this video, how can i do that???
    i really like it.
    Reply

    Posted by: lubna l.December 8, 2009, 2:46 AM

    Please contact us at support@jove.com if you would like a download link.
    Reply

    Posted by: AnonymousDecember 8, 2009, 10:05 AM

    Can this type of treatment be used on brain tumours?
    Reply

    Posted by: AnonymousOctober 27, 2011, 10:13 AM

    Yes, it can be used for treatment of brain tumors. Specific electrodes have been developed and tested on rats. I believe that in Dennmark prof. J Gehl is preparing a clinical trial to test the treatment in patients.
    Reply

    Posted by: AnonymousNovember 2, 2011, 5:31 AM

    Thank you for your reply.... Do you know if Prof J Gehl has documented any reports on this? Also, is he contactable?
    Reply

    Posted by: AnonymousJanuary 4, 2012, 11:42 AM

    I am not aware of any report on clinical trial.
    Though, it should be on clinicaltrials.gov
    Reply

    Posted by: AnonymousJanuary 5, 2012, 3:42 AM

    Can this be used for stage iv cancer and if there is a fungating cancer wound present (located on left side of groin)
    Reply

    Posted by: Autumn S.August 30, 2013, 7:39 PM

    So far I am not aware of any report in melanoma. However, there is a report on breast cancer chest wall recurrence from Ireland (Wheelan MC et al. Effective treatment of extensive recurrent breast cancer which was refractory to multimodal therapy by multiple applications of electrochemotherapy EJC Supplements 2006; 4: 32-34). In principle it can be effectively applied, but multiple electrochemotherapy sessions would be needed.
    Reply

    Posted by: AnonymousSeptember 2, 2013, 6:43 AM

    Thank you for your reply...
    Actually the diagnosis was peinel cancer and the fungating cancer wound is (approx. 3" in length 1" width and depth is unknown) in the left inguinal lymph nodes (where the cancer has spread). His last scan also showed a small bit of what they believe is cancer in the right lung. Would you believe that the electrochemotherapy would benefit him?
    Reply

    Posted by: Autumn S.September 2, 2013, 5:02 PM

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