Electroquimioterapia de tumores

Sersa, G., Miklavcic, D. Electrochemotherapy of Tumours. J. Vis. Exp. (22), e1038, doi:10.3791/1038 (2008).

El procedimiento de tratamiento de electroquimioterapia consiste en la inyección de drogas local o sistémica, seguida de la entrega de los pulsos eléctricos aplicados en el tumor ^1. Información detallada sobre el tratamiento se ha publicado en los Procedimientos Operativos Estándar (SOP) ^2.

Indicaciones de tratamiento:

1. Tipo de tumores: carcinoma de células basales y las metástasis cutáneas de melanoma maligno, carcinoma de mama, hipernefroma, sarcoma de Kaposi y otros.
2. Localización del tumor: cutánea accesible y nódulos subcutáneos tumor en todas las partes del cuerpo.
3. Tamaño del tumor puede ser de 3 mm a 5.3 cm de diámetro.
4. Número de nódulos, de 1 a 100.

Procedimiento de tratamiento:

1. Anestesia local o general, dependiendo del número de los nódulos tratados y la ubicación.
2. La elección de medicamentos: cisplatino o bleomicina. Cisplatino y bleomicina puede ser inyectado intratumoral, bleomicina también por vía intravenosa en una dosis de 15.000 UI / m ^2. Dosis inyectada para la aplicación intratumoral de bleomicina es 250-1000 UI / cm ³ de tejido tumoral y de cisplatino 0,5 -1 mg / cm ³ de tejido tumoral
3. Intervalo de tiempo entre la administración del fármaco y la aplicación de pulsos eléctricos, después de la inyección intratumoral de la droga de inmediato, después de la administración por vía intravenosa después de 8 min. hasta 28 min.
4. Eléctrica del generador de impulsos para electroquimioterapia debe proporcionar los impulsos eléctricos de onda cuadrada de amplitud 1000 V o más, frecuencia de repetición de 1 Hz a 5 kHz.
5. Pulso eléctrico parámetros: por ejemplo, 8 pulsos de 1000 V a una distancia de 8 mm entre dos electrodos de placa, la frecuencia de 1 Hz y 5 kHz, duración del pulso de 100 ms.
6. Si todo el tumor no puede ser abarcada entre los electrodos, la aplicación de pulsos eléctricos se deben repetir muchas veces para cubrir toda el área del tumor, incluyendo márgenes de seguridad.
7. Tipo de electrodo: electrodos de placa se utilizan para pequeños nódulos, tumores superficiales, electrodos de aguja son para el tratamiento de semillas más nódulos bajo la piel.

Otras características del tratamiento:

1. Por lo general, un solo tratamiento es eficaz para la erradicación de nódulo tumoral, sin embargo electroquimioterapia se pueden repetir en intervalos de 4 semanas en el tejido tumoral residual o nódulos de otros tumores.

Debido a la falta de toxicidad sistémica - ya que las dosis muy baja de bleomicina o cisplatino es necesario - los pacientes pueden ser tratados en forma ambulatoria, y pueden dejar el hospital poco después del tratamiento.

Aumento de la citotoxicidad de la bleomicina por la exposición de las células a pulsos eléctricos electroporative fue descrito por primera vez por Okino M y Mir LM ^3,4. A partir de entonces electroquimioterapia demostró ser eficaz también para el cisplatino ^5. Gran cantidad de datos preclínicos se recogieron in vitro y en modelos de tumores in vivo en los años siguientes. La efectividad del tratamiento se determinó en relación con la dosis del fármaco, la vía de su administración, el momento de la inyección de drogas y la aplicación de pulsos eléctricos, la intensidad del campo eléctrico, la cobertura con campo eléctrico lo suficientemente alto (E), y una selección adecuada de los electrodos y su posicionamiento con respecto al tumor ^1,6,7,8. Además, los mecanismos que subyacen a la efectividad de electroquimioterapia fueron elaborados, lo que demuestra que, además de un efecto directo de electroquimioterapia a las células tumorales, efecto vascular perturbar y la respuesta inmune están implicados ^1,6,9. Todos estos datos recogidos permitió la traducción de electroquimioterapia en las clínicas.

Los primeros ensayos clínicos demostraron la eficacia de electroquimioterapia en la cabeza y el cuello y los nódulos tumorales de melanoma ^10. Más tarde, su eficacia fue demostrada en otros tipos de tumores, como el carcinoma de células basales de la piel, las metástasis cutáneas de melanoma, tumores de mama, el hipernefroma y el sarcoma de Kaposi. Hay varios informes de evaluación en conjunto todos los datos clínicos publicados sobre electroquimioterapia con bleomicina y cisplatino ^11-15. En general, la tasa de respuesta de los tumores tratados fue de aproximadamente 80% de respuestas objetivas y aproximadamente el 70% de respuestas completas ^15,16. La eficacia puede ser aún mayor por el tratamiento repetitivo ^17.

Todos estos datos clínicos han permitido electroquimioterapia a adoptar en algunos países europeos como el tratamiento estándar, con intención paliativa, en varios tumores. El futuro de este tratamiento consiste en introducir electroquimioterapia en el tratamiento de tumores internos y las metástasis, y en el tratamiento combinado, ya sea con la terapia génica o terapia de radiación. Estos intentos están en curso.

Los autores agradecen el apoyo financiero del presupuesto estatal de la Agencia de Investigación de Eslovenia y el proyecto de la Comisión Europea ESOPE (QLK-2002-02003), financiado por el 5 º Programa Marco. Los autores reconocen la contribución del prof. Marko Snoj, prof. Maja Cemazar, Matej Merkac y Likon Rado en la preparación de este video-artículo.

1. Mir, L.M. Bases and rationale of the electrochemotherapy. EJC Suppl. 4, 38–44 (2006).

2. Mir, L.M., Gehl, J., Sersa, G., Collins, C.G., Garbay, J.R., Billard, V., Geertsen, P., Rudolf, Z., O’Sullivan, G.C., Marty, M. Standard operating procedures of the electrochemotherapy: instructions for the use of bleomycin or cisplatin administered either systemically or locally and electric pulses delivered by the CliniporatorTM by means of invasive or non-invasive electrodes. EJC Suppl. 4, 14–25 (2006).

3. Okino, M., Mohri, H. Effects of high-voltage electrical impulse and an anticancer drug on in vivo growing tumors. Jpn. J. Cancer Res. 78, 1319-1321 (1987).

4. Mir, L.M., Banoun, H., Paoletti, C. Introduction of definite amounts of nonpermeant molecules into living cells after electropermeabilization: direct access to the cytosol. Exp. Cell Res. 175, 15-25 (1988).

5. Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D. Antitumor effectiveness of electrochemotherapy with cis-diamminedichloroplatinum(II) in mice. Cancer Res. 55, 3450–3455 (1995).

6. Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D., Rudolf, Z. Electrochemotherapy of tumours. Radiol. Oncol. 40, 163–174 (2006).

7. Miklavcic, D., Beravs, K., Semrov, D., Cemazar, M., Demsar, F., Sersa, G. The importance of electric field distribution for effective in vivo electroporation of tissues. Biophys. J. 74, 2152-2158 (1998).

8. Miklavcic, D., Corovic, S., Pucihar, G., Pavselj, N. Importance of tumour coverage by sufficiently high local electric field for effective electrochemotherapy. EJC Suppl. 4, 45–51 (2006).

9. Sersa, G., Jarm, T., Kotnik, T., Coer, A., Podkrajsek, M., Sentjurc, M., Miklavcic, D., Kadivec, M., Kranjc, S., Secerov, A., Cemazar, M. Vascular disrupting action of electroporation and electrochemotherapy with bleomycin in murine sarcoma. Brit. J. Cancer. 98, 388-398 (2008).

10. Mir, L.M., Belehradek, M., Domenge, C., Orlowski, S., Poddevin, B., Belehradek, J. Jr., Schwaab, G., Luboinski, B., Paoletti, C. Electrochemotherapy, a new antitumor treatment: first clinical trial. C. R. Acad. Sci. III 313, 613–618 (1991).

11. Mir, L.M., Glass, L.F., Sersa, G., Teissie, J., Domenge, C., Miklavcic, D., Jaroszeski, M.J., Orlowski, S., Reintgen, D.S., Rudolf, Z., Belehradek, M., Gilbert, R., Rols, M.P., Belehradek, J.Jr., Bachaud, J.M., DeConti, R., Stabuc, B., Cemazar, M., Coninx, P., Heller, R. Effective treatment of cutaneous and subcutaneous malignant tumours by electrochemotherapy. Brit. J. Cancer 77, 2336–2342 (1998).

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16. Marty, M., Sersa, G., Garbay, J.R., Gehl, J., Collins, C.G., Snoj, M., Billard, V., Geertsen, P.F., Larkin, J.O., Miklavcic, D., Pavlovic, I., Paulin-Kosir, S.M., Cemazar, M., Morsli, N., Soden, D.M., Rudolf, Z., Robert, C., O’Sullivan, G.C., Mir, L.M. Electrochemotherapy – an easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: results of ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study. EJC Suppl. 4, 3–13 (2006).

17. Quaglino, P., Mortera, C., Osella-Abate, S., Barberis, M., Illengo, M., Rissone, M., Savoia, P., Bernengo, M.G. Electrochemotherapy with intravenous bleomycin in the local treatment of skin melanoma metastases. Ann. Surg. Oncol. 15, 2215-2222 (2008).

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