Eletroquimioterapia de tumores

Sersa, G., Miklavcic, D. Electrochemotherapy of Tumours. J. Vis. Exp. (22), e1038, doi:10.3791/1038 (2008).

O procedimento de tratamento para Eletroquimioterapia consiste na injeção de drogas local ou sistêmica, seguido pela entrega de pulsos elétricos aplicados ao tumor ^1. Informações detalhadas sobre o tratamento é publicado em Procedimentos Operacionais Padrão (POP) ^2.

Indicações de tratamento:

1. Tipo de tumor: carcinoma basocelular, e metástases cutâneas de melanoma maligno, carcinoma de mama, hipernefroma, sarcoma de Kaposi e outros.
2. Localização do tumor: cutânea acessível e nódulos subcutâneos tumor em todas as partes do corpo.
3. O tamanho do tumor pode ser de 3 mm a 3-5 cm de diâmetro.
4. Número de nódulos, de 1 a até 100.

Procedimento de tratamento:

1. Local ou anestesia geral, dependendo do número de nódulos tratado e da localização.
2. Escolha de drogas: cisplatina ou bleomicina. Cisplatina e bleomicina pode ser injetado intratumorally, bleomicina também por via intravenosa na dose de 15000 UI / m ^2. Dose injetada para aplicação de bleomicina intratumoral é 250-1000 UI / cm ³ do tecido do tumor e de cisplatina 0,5 mg -1 / cm ³ de tecido tumoral
3. Intervalo de tempo entre a administração da droga e aplicação de pulsos elétricos; após a injeção intratumoral do medicamento imediatamente, após a administração intravenosa após 8 min. até 28 min.
4. Elétrico gerador de pulsos para Eletroquimioterapia deve fornecer pulsos de onda quadrada de amplitude elétrica 1000 V ou mais, frequência de repetição de 1 Hz a 5 kHz.
5. Parâmetros elétricos de pulso: 8 pulsos de 1000 V por exemplo, a 8 mm de distância entre dois eletrodos de placa, kHz de freqüência 1 Hz ou 5, a duração do pulso de 100 mS.
6. Se o tumor todo não pode ser abrangido entre os eletrodos, a aplicação de impulsos elétricos que deve ser repetido muitas vezes, de modo a cobrir a área do tumor inteiro, incluindo as margens de segurança.
7. Tipo de eletrodo: eletrodos de placas são usadas para pequenos nódulos tumorais superficial, eletrodos de agulha são para o tratamento de nódulos mais profundos semeado sob a pele.

Outras características do tratamento:

1. Normalmente, o tratamento só é eficaz para a erradicação do tumor nódulo, no entanto Eletroquimioterapia pode ser repetida em intervalos de 4 semanas no tecido tumoral remanescente ou outros nódulos tumorais.

Devido à falta de toxicidade sistémica - porque doses muito baixas de cisplatina ou bleomicina são necessários - os pacientes podem ser tratados de forma ambulatória, e pode deixar o hospital logo após o tratamento.

Aumento da citotoxicidade de bleomicina pela exposição de células a electroporative pulsos elétricos foi primeiramente descrita por Okino M e LM Mir ^3,4. Posteriormente Eletroquimioterapia demonstrou ser eficaz também por ⁵ a cisplatina. Extensos dados pré-clínicos foram coletados em in vitro e em modelos tumorais in vivo nos anos seguintes. Eficácia do tratamento foi determinada em relação à dosagem da droga, via de sua administração, o tempo de injeção de drogas e aplicação de pulsos elétricos, a intensidade do campo elétrico, com cobertura suficientemente elevado campo elétrico (E), e seleção adequada dos eletrodos e posicionamento com relação ao tumor ^1,6,7,8. Além disso, os mecanismos subjacentes à eficácia do Eletroquimioterapia foram elaborados, demonstrando que, além de efeito direto da Eletroquimioterapia para as células tumorais, efeito interromper vascular e resposta imune estão envolvidos ^1,6,9. Todos estes dados coletados permitiu tradução de Eletroquimioterapia para as clínicas.

Os primeiros ensaios clínicos demonstraram a eficácia de Eletroquimioterapia na cabeça e nódulos no pescoço e tumor melanoma ^10. Mais tarde, sua eficácia foi demonstrada em outros tipos de tumores, como carcinoma basocelular da pele, metástases cutâneas de melanoma, tumores mamários, hipernefroma e sarcoma de Kaposi. Há vários relatos avaliando coletivamente todos os dados clínicos publicados sobre Eletroquimioterapia com bleomicina e cisplatina ^11-15. No geral, a taxa de resposta dos tumores tratados foi de aproximadamente 80% respostas objetivas e aproximadamente 70% de respostas completas ^15,16. A eficácia pode ser ainda maior por tratamentos repetitivos ^17.

Todos estes dados clínicos permitiram Eletroquimioterapia a ser adotado em alguns países europeus como o tratamento padrão, com intenção paliativa, em vários tumores. O futuro deste tratamento é introduzir Eletroquimioterapia no tratamento de tumores internos e metástases, e em tratamento combinado, ou com terapia genética ou radioterapia. Estas tentativas já estão em andamento.

Os autores agradecem o apoio financeiro do orçamento do Estado da Agência de Pesquisa esloveno e projecto da Comissão Europeia ESOPE (QLK-2002-02003), financiado ao abrigo do Programa-Quadro 5. Os autores agradecem a contribuição de prof. Marko Snoj, prof. Maja Cemazar, Matej Merkac e Rado Likon na preparação deste vídeo-artigo.

1. Mir, L.M. Bases and rationale of the electrochemotherapy. EJC Suppl. 4, 38–44 (2006).

2. Mir, L.M., Gehl, J., Sersa, G., Collins, C.G., Garbay, J.R., Billard, V., Geertsen, P., Rudolf, Z., O’Sullivan, G.C., Marty, M. Standard operating procedures of the electrochemotherapy: instructions for the use of bleomycin or cisplatin administered either systemically or locally and electric pulses delivered by the CliniporatorTM by means of invasive or non-invasive electrodes. EJC Suppl. 4, 14–25 (2006).

3. Okino, M., Mohri, H. Effects of high-voltage electrical impulse and an anticancer drug on in vivo growing tumors. Jpn. J. Cancer Res. 78, 1319-1321 (1987).

4. Mir, L.M., Banoun, H., Paoletti, C. Introduction of definite amounts of nonpermeant molecules into living cells after electropermeabilization: direct access to the cytosol. Exp. Cell Res. 175, 15-25 (1988).

5. Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D. Antitumor effectiveness of electrochemotherapy with cis-diamminedichloroplatinum(II) in mice. Cancer Res. 55, 3450–3455 (1995).

6. Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D., Rudolf, Z. Electrochemotherapy of tumours. Radiol. Oncol. 40, 163–174 (2006).

7. Miklavcic, D., Beravs, K., Semrov, D., Cemazar, M., Demsar, F., Sersa, G. The importance of electric field distribution for effective in vivo electroporation of tissues. Biophys. J. 74, 2152-2158 (1998).

8. Miklavcic, D., Corovic, S., Pucihar, G., Pavselj, N. Importance of tumour coverage by sufficiently high local electric field for effective electrochemotherapy. EJC Suppl. 4, 45–51 (2006).

9. Sersa, G., Jarm, T., Kotnik, T., Coer, A., Podkrajsek, M., Sentjurc, M., Miklavcic, D., Kadivec, M., Kranjc, S., Secerov, A., Cemazar, M. Vascular disrupting action of electroporation and electrochemotherapy with bleomycin in murine sarcoma. Brit. J. Cancer. 98, 388-398 (2008).

10. Mir, L.M., Belehradek, M., Domenge, C., Orlowski, S., Poddevin, B., Belehradek, J. Jr., Schwaab, G., Luboinski, B., Paoletti, C. Electrochemotherapy, a new antitumor treatment: first clinical trial. C. R. Acad. Sci. III 313, 613–618 (1991).

11. Mir, L.M., Glass, L.F., Sersa, G., Teissie, J., Domenge, C., Miklavcic, D., Jaroszeski, M.J., Orlowski, S., Reintgen, D.S., Rudolf, Z., Belehradek, M., Gilbert, R., Rols, M.P., Belehradek, J.Jr., Bachaud, J.M., DeConti, R., Stabuc, B., Cemazar, M., Coninx, P., Heller, R. Effective treatment of cutaneous and subcutaneous malignant tumours by electrochemotherapy. Brit. J. Cancer 77, 2336–2342 (1998).

12. Gothelf, A., Mir, L.M., Gehl, J. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using enhanced delivery of bleomycin by electroporation. Cancer Treat. Rev. 29, 371-387 (2003).

13. Byrne, C.M., Thompson, J.F., Johnston, H., Hersey, P., Quinn, M.J., Hughes, M., McCarthy, W.H. Treatment of metastatic melanoma using electroporation therapy with bleomycin (electrochemotherapy). Melanoma Res. 15, 45–51 (2005).

14. Sersa, G. The state-of-the-art of electrochemotherapy before the ESOPE study: advantages and clinical uses. EJC Suppl. 4, 52–59 (2006).

15. Sersa, G., Miklavcic, D., Cemazar, M., Rudolf, Z., Pucihar, G., Snoj, M. Electrochemotherapy in treatment of tumours. EJSO 34, 232-240 (2008).

16. Marty, M., Sersa, G., Garbay, J.R., Gehl, J., Collins, C.G., Snoj, M., Billard, V., Geertsen, P.F., Larkin, J.O., Miklavcic, D., Pavlovic, I., Paulin-Kosir, S.M., Cemazar, M., Morsli, N., Soden, D.M., Rudolf, Z., Robert, C., O’Sullivan, G.C., Mir, L.M. Electrochemotherapy – an easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: results of ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study. EJC Suppl. 4, 3–13 (2006).

17. Quaglino, P., Mortera, C., Osella-Abate, S., Barberis, M., Illengo, M., Rissone, M., Savoia, P., Bernengo, M.G. Electrochemotherapy with intravenous bleomycin in the local treatment of skin melanoma metastases. Ann. Surg. Oncol. 15, 2215-2222 (2008).

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