I metodi per quantificare alterazioni indotta farmacologicamente in funzione motoria in Human incompleta SCI

Thompson, C. K., Jayaraman, A., Kinnaird, C., Hornby, T. G. Methods to Quantify Pharmacologically Induced Alterations in Motor Function in Human Incomplete SCI. J. Vis. Exp. (50), e2148, doi:10.3791/2148 (2011).

Lesioni del midollo spinale (SCI) è una malattia debilitante, che produce deficit profondo nel controllo motorio volitiva. A seguito di stabilizzazione medica, recupero da SCI in genere comporta la riabilitazione a lungo termine. Mentre il recupero della capacità di deambulazione è un obiettivo primario in molti pazienti primi dopo l'infortunio, quelli con un motore SCI incompleta, che indica la conservazione parziale di controllo volontario, può avere il sufficiente vie residuo scende necessaria per raggiungere questo obiettivo. Tuttavia, nonostante gli interventi fisici, deficit motori compresa debolezza, e la manifestazione di un'attività anomala involontario riflesso, chiamato spasticità o spasmi, si ritiene contribuiscano alla ripresa camminare ridotto. Suggerisce che il pensiero dottrinario bonifica di questo motore riflessi anomali associati con SCI produrrà benefici funzionali per il paziente. Per esempio, medici e terapisti forniranno specifici interventi farmacologici o fisici, per ridurre la spasticità o spasmi, anche se continua ad essere poco i dati empirici suggeriscono che queste strategie migliorare la capacità di deambulazione.

Negli ultimi decenni, accumulando dati ha suggerito che gli agenti neuromodulatori specifici, compresi gli agenti che imitano o facilitare le azioni del monoamine, tra cui la serotonina (5HT) e noradrenalina (NE), può iniziare o aumentare i comportamenti a piedi in modelli animali di SCI. È interessante notare che molti di questi agenti, agonisti particolarmente 5HTergic, può notevolmente aumentare l'eccitabilità spinale, che a sua volta, aumenta anche l'attività riflessa in questi animali. Controintuitivo alle teorie tradizionali di ripresa dopo umane SCI, l'evidenza empirica da esperimenti scientifici di base suggeriscono che questo iper eccitabilità riflessa e la generazione di comportamenti locomotore sono guidati in parallelo con ingressi neuromodulatori (5HT) e può essere necessaria per il recupero funzionale dopo lesioni spinali.

L'applicazione di questo nuovo concetto di base derivati ​​da studi scientifici per promuovere il recupero a seguito SCI umano sembra essere senza soluzione di continuità, anche se la traduzione diretta dei risultati può essere estremamente impegnativo. In particolare, nei modelli animali, un catetere impiantato facilita la consegna di molto specifici composti agonisti 5HT direttamente sul circuito spinale. La traduzione di questa tecnica per l'uomo è ostacolata dalla mancanza di specifiche tecniche chirurgiche o disponibili agenti farmacologici diretti verso sottotipi di recettori 5HT che sono sicuri ed efficaci per i test clinici sull'uomo. Tuttavia, la somministrazione orale di agenti 5HTergic comunemente disponibili, come ad esempio inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), può essere una valida opzione per aumentare la concentrazione di 5HT centrale al fine di agevolare il recupero a piedi negli esseri umani. Quantificazione sistematica di come questi SSRI modulare comportamenti motori umano a seguito di SCI, con un focus specifico sulla forza, i riflessi e il recupero di capacità di camminare, risultano mancanti.

Questa dimostrazione video è un tentativo progressivo di valutare sistematicamente e quantitativamente la modulazione dell'attività riflessa, la forza volitiva e deambulazione dopo la somministrazione orale acuta di un SSRI in SCI umano. Gli agenti sono applicati su singoli giorni per valutare gli effetti immediati sulla funzione motoria in questa popolazione di pazienti, con studi a lungo termine che coinvolgono la somministrazione del farmaco in combinazione con ripetute intensiva interventi fisici.

Per valutare gli effetti della somministrazione orale acuta di un SSRI (10 mg di escitalopram ossalato, Lexapro, Forest Pharmaceuticals, Inc.) su attività motoria in soggetti con motore incompleto SCI, una in doppio cieco, randomizzato, crossover controllato con placebo è impiegato. Come parte dei criteri di inclusione, i soggetti saranno tenuti a sottoporsi ad un periodo di washout di 14 giorni per tutti i farmaci antidepressivi, anti-spastico farmaci e di altri farmaci noti per le interazioni con i farmaci SSRI.

Due ore è necessario per ciascuno dei protocolli sperimentali, composto da clinici, valutazioni quantitative statica e dinamica quantitativa. Un ritardo di 4,5 ore è dato seguito alla somministrazione di farmaci (il momento di picco della concentrazione plasmatica) ^7. I soggetti sono ri-testato dopo somministrazione farmaco sperimentale utilizzando un identico set-up e paradigma adottato durante la pre-medicazione test. A seguito di pre-e post-test del primo farmaco (SSRI o placebo), un minimo di 7 giorni separa le condizioni di prova di due (emivita di agenti è di circa 27 ore).

Parte 1: le valutazioni cliniche

Ashworth modificata

Spasticità del quadricipite e dei gruppi muscolari tendine del ginocchio è quantificato utilizzando la scala di Ashworth modificata (Mash).

1. L'individuo è posto in posizione supina sul tappeto imbottito.
2. Riflessi spastici sono classificati su una scala 0-4 costituiti da numeri interi, oltre al grado un '1 + '. I criteri per la classificazione si basa sulla tabella seguente (Tabella 1).
3. Per valutare la spasticità quadricipite, la gamba del paziente viene sollevata fuori del tappeto ed esteso completamente per sostenere sotto la coscia e caviglia, con la gamba controlaterale estesa. Un tratto è previsto per il quadricipite fornendo vivace flessione passiva circa l'articolazione del ginocchio. La risposta di allungare è quantificato in base alla scala di seguito.
4. Per valutare la spasticità tendine del ginocchio, gamba del paziente viene sollevata fuori del tappeto e completamente flessa dal sostegno sotto la coscia e caviglia, con la gamba controlaterale estesa. Un tratto è previsto per i femorali, fornendo vivace estensione passiva circa l'articolazione del ginocchio. La risposta di allungare è quantificato in base alla scala di seguito.
5. Punteggi grezzi vengono convertiti in una scala ordinale e sommati bilateralmente per ottenere un punteggio composito.

Strumento di valutazione del midollo spinale per i riflessi spastici

La grandezza o la durata di spasmi flessori, spasmi estensori, e clono è quantificato con il Spinal Cord Assessment Tool per Riflessi spastica (escrementi)

1. L'individuo è posto in posizione supina sul tappeto imbottito.
2. Riflessi spastici sono classificati su una scala 0-3 con numeri interi. I criteri per la classificazione si basano sulla tabella che segue (Tabella 2).
3. Per valutare gli spasmi flessori, entrambe le gambe sono completamente distese con le scarpe del paziente e calze rimosso. Una puntura di spillo viene applicata per 1 secondo per l'arco mediale del piede del soggetto. L'ampiezza del movimento di alluce, del ginocchio e dell'anca quantificato in base alla scala di seguito.
4. Per valutare spasmi estensori, la gamba è supportato in 90 ° di flessione dell'anca e 110 ° di flessione del ginocchio, con la gamba controlaterale estesa. Da questa posizione la gamba è vivacemente estesa e riposa sul tappeto. La durata del visibile attività quadricipite, notato da cilindrata superiore della rotula, è quantificato in base alla scala di seguito.
5. Per valutare clono, la gamba si solleva leggermente dal tappeto e la caviglia è posto in leggera flessione plantare neutro, con la gamba controlaterale estesa. Un tratto del plantarflexors avviene tramite vivace dorsiflessione passiva della caviglia. La durata dello scoppio cloniche è quantificato in base alla scala di seguito.
6. I punteggi vengono sommati all'interno e fra le gambe per ottenere un punteggio composito.

Arti inferiori punteggio motore

La possibilità per un individuo di contrarre i muscoli arbitrariamente secondo miotomi viene valutata utilizzando basso è il punteggio Motor ASIA estremità (LEMS).

1. L'individuo è posto in posizione supina sul tappeto imbottito.
2. La resistenza è classificato su una scala 0-5 con numeri interi. I criteri per la classificazione si basano sulla tabella che segue (tabella 3).
3. Flessori dell'anca (L2 myotome) sono valutati avendo il tentativo paziente di flettere anca dalla posizione supina, e la resistenza manuale è fornito, se necessario. Se il paziente non è in grado di muoversi completamente contro la gravità, l'anca è ruotato esternamente per ridurre gli effetti della gravità e di flessione dell'anca è tentato di nuovo.
4. Estensori del ginocchio (L3 myotome) sono valutati avendo il tentativo paziente di estendere ginocchio da una posizione di flessione, facendo perno sulla avambraccio esaminatori, e la resistenza manuale è disponibile, se necessario. Se il paziente non è in grado di muoversi completamente contro la gravità, l'anca è ruotato esternamente per ridurre la postaFFETTI di gravità ed estensione del ginocchio si tenta di nuovo.
5. Le dorsali della caviglia (L4 myotome) sono valutati avendo il tentativo paziente alla caviglia dorsiflettere con esteso gamba, resistenza manuale fornito, secondo necessità. Se il paziente non è in grado di muoversi completamente caviglia contro la gravità, l'anca è ruotato esternamente per ridurre gli effetti della gravità e dorsiflessione della caviglia si tenta di nuovo.
6. Gli estensori alluce (myotome L5) sono valutati avendo il tentativo paziente di estendere l'alluce con la gamba estesa e la caviglia plantarflessa, resistenza manuale è fornito come necessario. Se il paziente non è in grado di muoversi completamente dito contro la gravità, l'anca è ruotato esternamente per ridurre gli effetti della gravità ed estensione alluce si tenta di nuovo.
7. Il plantarflexiors caviglia (S1 myotome) sono valutati avendo il tentativo paziente plantare con la gamba estesa con resistenza manuale è disponibile, se necessario. Se il paziente non è in grado di muoversi attraverso la gamma completa della caviglia con la resistenza, l'anca e ginocchio sono flessi per posizionare la superficie plantare del piede sul tappetino e il paziente è invitato a sollevarsi sulle punte. Se il paziente non riesce a salire completamente sul loro punte, l'anca è ruotato esternamente per ridurre gli effetti della gravità e plantare della caviglia si tenta di nuovo.
8. Basso punteggio motore estremità è calcolato sommando i risultati per ogni gruppo muscolare bilateralmente.

Parte 2: Quantitative valutazioni statiche

Velocity riflesso di stiramento dipendente

Utilizzando dinamometri isocinetico oltre a elettromiografia (EMG), un tratto preciso può essere applicato e una risposta quantitativa può essere valutata.

1. L'individuo è comodamente seduti in apparecchiature di test (Biodex System 3, Shirley, New York)
2. EMG di superficie sono applicate al soleo e gastrocnemio mediale.
3. Leg è attaccato alla piastra del piede accoppiato ad un grado 6 della cella di libertà di carico (ATX automazione industriale, Apex, Carolina del Nord) e della caviglia è allineata all'asse comune al centro della cella di carico.
4. Con il paziente rilassato, si estende singole o multiple in dorsiflessione (DF) o plantare (PF) sono applicati a vari regimi di rotazione di cui 5, 30, 60 e 120 ° / sec
5. Per quantificare la risposta della coppia, i segnali di coppia sono filtrati a 200Hz, campionato a 1000 Hz e sincronizzato con i dati EMG. Coppie passiva e gravitazionale sono ricavate dalle perturbazioni tratto lento (5 ° / sec) e sottratto dai tratti rapidi per calcolare la risposta riflessa. Si estende sono segmentati per ogni escursione DF e PF, minimo e coppie massime sono identificati, e la coppia massima è definito come la differenza nei valori.
6. Per quantificare la risposta EMG, i segnali EMG sono filtrati a 20-450Hz, campionato a 1000 Hz, sincronizzato con i dati di coppia. Il segnale è rettificato e levigato a 10 Hz passa-basso con un 4 ^° ordine ricorsivo filtro Butterworth, e l'area del segnale lisciata viene calcolata per agonisti e antagonisti per tutte le escursioni. Per le perturbazioni, EMG è spesso presente la cessazione a seguito di movimento durante la posizione tenere finale. Integrato area EMG viene calcolato, a partire dall'inizio della rotazione finale comune che proroga nella fase contenere fino a 3 secondi.

Forza isometrica

Quantificazione precisa della forza volitiva può essere ottenuto utilizzando un dinamometro isocinetico.

1. L'individuo è comodamente seduti in fase di test dell'apparato.
2. EMG di superficie sono apposti a 6 principali gruppi muscolari di ogni tratto compreso retto femorale, hamsting mediale, vasto laterale, tibiale anteriore, soleo e gastrocnemio mediale (Delsys 2.1, Boston, MA). Leg è attaccato alla piastra del piede accoppiato ad un grado 6 della cella di carico e libertà ginocchio è allineata all'asse comune al centro della cella di carico.
3. Con il paziente rilassato, il paziente viene istruito di generare una forza massima. Per garantire la massima produzione di forza volitiva, vigoroso incoraggiamento verbale viene fornito al paziente da parte degli sperimentatori. Quando la coppia comincia a declinare, super stimolo massima viene consegnato al agonista (10 impulsi, durata 600 ms, 100 Hz, 135 V; S48 Erba, West Warwick, RI) a 3 "x 5" autoadesivo, piastra di gel stimolante elettrodi (ConMed Corp, Utica, NY). Coppia e EMG sono raccolti e condizionati, come nel tratto di velocità dipendente (punto 2).
4. Offline
5. Per quantificare la risposta di coppia massima, la coppia di picco del segnale lisciata è stato trovato. Coppia massima è definito come la coppia media prodotta ± 50 ms di coppia massima.
6. Per quantificare la risposta EMG, massima EMG è calcolato come media del segnale presente da 0 a 100 ms prima del picco di coppia.
7. Per quantificare deficit di attivazione volitiva, il rapporto di attivazione centrale è calcolata con l'equazione 1. In questa equazione T _volontario si riferisce alla coppia di volontariato prouced 100 ms prima della stimolazione elettrica e Telectrical si riferisce al picco di coppia elettricamente suscitato ^8.

Equazione # 1

Parte 3: valutazione dinamica quantitativa

Tapis roulant velocità di punta

Deambulazione funzionale è valutata mediante un test classificato tapis roulant di ottenere velocità di tapis roulant.

1. Il soggetto è assicurato sul tapis roulant (Bertec, Columbus, OH) utilizzando una cintura di sicurezza è che non limita il movimento e non fornisce il supporto del peso corporeo. Il cardiofrequenzimetro è apposto. Un insieme marker riflettenti si applica con la Cleveland Clinic modificato template (32 marcatori riflettenti). EMG di superficie sono apposti a 6 principali gruppi muscolari di ogni tratto compreso retto femorale, hamsting mediale, vasto laterale, tibiale anteriore, soleo e gastrocnemio mediale (Noraxon, Scottsdale, Arizona)
2. Il soggetto comincia a camminare sul tapis roulant a 0,1 m / s. La velocità è la velocità aumentata ogni 2 minuti di 0,1 m / s.
3. Il test è terminato sotto i 3 condizioni
   1. Fatica volitivo
   2. Andatura instabilità
   3. In accordo con American College of Sports Medicine (ACSM) le linee guida ⁹
      1. Valutazione di sforzo percepito = 20
      2. Frequenza cardiaca di 10 battiti di massima previsto
      3. Respiratorio rapporto di cambio = 1,15
4. Velocità massima ottenuti per almeno 1 minuto, viene registrato come velocità di punta tapis roulant.

Andatura cinematica

Durante il tapis roulant a piedi molteplici misure di cinematica compresa, la gamma di punta di movimento, la velocità di picco e la variabilità sono valutati utilizzando sistema di motion capture (Analisi del movimento, Santa Rosa, CA). La coerenza e il coordinamento tra intralimb dell'anca e del ginocchio è quantificato calcolando il coefficiente medio di corrispondenza (ACC; ^10). L'ACC utilizza una tecnica di codifica vettore per analizzare il piano sagittale angoli del ginocchio e dell'anca in un angolo-angolo trama.

1. Telecamere motion capture sono calibrati per raccomandazioni dei produttori 'prima di ogni utilizzo. Durante la raccolta dei dati, i dati vengono campionati a 100 Hz da 6 telecamere.
2. Non in linea, i dati di motion capture è monitorato manualmente per la precisione e un'epoca di almeno 10 cicli passo alla velocità digiuno ottenuti tra le due pre post SSRI sono isolate per l'analisi.
3. Ciclo del passo è normalizzato per cento dal tallone a tallone e interpolate con una spline cubica sia per l'anca e gli angoli del ginocchio.
4. Ginocchio, anca angolo-angolo trama è costruita (Figura 3a).
5. Il coseno e seno di media dell'anca (x) e ginocchio (y) normalizzato a lunghezza del vettore (l) rispettivamente per ogni fotogramma per fotogramma intervallo calcolato in tutte le fasi isolate per l'analisi (equazione 1-2).

Equazione # 2

Equazione # 3

6. Il vettore di media per ogni fotogramma per fotogramma intervallo viene calcolato utilizzando la media fotogramma per fotogramma seno e coseno valori in tutte le fasi isolate per l'analisi (Equazione 3).

Equazione # 4

7. Il vettore medio (a), rappresenta la variabilità continua delle modifiche apportate nel frame-to-frame intervallo o la coerenza e il coordinamento intralimb tra l'anca e ginocchio più di cicli passo multipla (equazione 4). Quando a = 1 il ciclo è perfettamente coerente con i valori inferiori a 1 consistenza indicando sempre meno intralimb tra i passaggi (Figura 3b).

Equazione # 5

L'attività muscolare durante la deambulazione

L'attività muscolare durante il cammino è quantificato mediante segnali EMG.

1. Per raccogliere le risposte EMG, i segnali EMG sono filtrati hardware a 20-450Hz, campionato a 1000 Hz, mentre la sincronizzazione con i dati di motion capture.
2. Off line, i segnali sono filtrati passa-alto a 30Hz per eliminare il movimento artefatto onda intera raddrizzata e filtro passa-basso a 20 Hz con una 4 ^° ordine Butterworth ricorsiva per creare un involucro lineare. Lisciato segnali EMG sono normalizzati al ciclo del passo per cento e una media tra almeno 10 passi alla velocità digiuno ottenuti tra le due pre post SSRI.
3. Valori normativi dell'attività muscolare sono stabiliti usando un database di controlli sani per stabilire normative sui tempi e orari fuori. La tabella seguente presenta l'attività normativa dei 6 muscoli in tutto il cy andaturaCLE.
4. Normativi in ​​tempo e off previsti per ciascun muscolo sono sovrapposti dei segnali EMG raccolti presso l'interessato. L'area integrata del tempo e fuori tempo sono calcolati. L'indice di spasticità (SI) è calcolato attraverso l'equazione 5 ^11. Risultati rappresentativi sono mostrati nella Figura 3c.

Equazione # 6

Registrazioni metabolico durante la deambulazione

Capacità cardiorespiratoria / metabolica è valutata mediante misure di picco di consumo di ossigeno (VO2 _{di picco;} mL / kg / min) durante i test utilizzando un tapis roulant classificato K4b2 sistema portatile metabolica (Cosmed USA Inc., Chicago, IL).

1. Sistema metabolico è calibrato in conformità con le raccomandazioni dei produttori 'e apposto paziente.
2. Misurazioni di base di VO2 si ottengono in posizione seduta per un minimo di 2 minuti e poi di nuovo in piedi per un minimo di 2 min. Un marchio utente interno controllato sul sistema metabolico è utilizzato per sincronizzare gli eventi.
3. Mentre si cammina sul tapis roulant del VO2 viene raccolto con marchi manuale fornito dallo sperimentatore, con l'aumento della velocità (ogni 2 min).
4. Dopo il test tapis roulant, i dati vengono scaricati su un personal computer per ulteriori analisi.
5. VO2 dati viene analizzata la media l'ultimo minuto di ogni epoca velocità 2 minuti e tracciate per ogni velocità (Figura 3d).

Figura 1. Dopo somministrazione orale di SSRI in un individuo con motore incompleta SCI ci sono alterazioni notevoli nelle misure cliniche di attività motoria. Entrambe le misure di involontaria attività riflessa, MASH (A) e escrementi (B) è aumentato a livelli diversi, suggerendo le due scale cliniche possono essere catturare un diverso aspetto dell'attività aumentata involontaria. (C) Inoltre, variazioni clinicamente rilevabile in forza volitiva sono stati osservati dopo somministrazione di SSRI.

Figura 2. Dopo somministrazione orale di SSRI in un individuo con motore incompleta SCI ci sono alterazioni notevoli in termini quantitativi misure statiche di attività motoria. (A) aumentata e prolungata coppia plantare della caviglia e EMG sono osservate in risposta a tratti ripetuti di plantarflexors seguenti SSRI amministrazione. Aumento della coppia isometrica è visto in seguito alla somministrazione di SSRI. È interessante notare che non vi è deficit di attivazione minore (maggiore CAR) a seguito di somministrazione SSRI, che indica l'individuo è in grado di attivare più approfonditamente i loro muscoli durante una contrazione massimale volitivo in seguito alla somministrazione di SSRI.

Figura 3. Dopo somministrazione orale di SSRI in un individuo con motore incompleta SCI ci sono alterazioni quantitative misure dinamica delle attività motorie. L'analisi della variabilità della cinematica del ginocchio e dell'anca (A) durante la deambulazione con ACC (B) rivela che vi è una maggiore coerenza seguenti farmaci SSRI, entrambe le misure pre e post sono a 0,7 m / s. (C) minore attività Analisi EMG arti durante la deambulazione rivela un aumento della intempestività delle attività muscolare seguenti farmaci SSRI, entrambe le misure pre e post sono a 0,7 m / s. (D) Analisi dei parametri metabolici durante la deambulazione rivela un modesto aumento del consumo di O2 durante il test treadmill classificato in seguito alla somministrazione di SSRI.

Tabella 1: MASH punteggio, modificato da ¹²

Tabella 2: escrementi di punteggio, modificato da ¹³

Tabella 3: punteggio LEMS

Tabella 4: Normativa di accensione e spegnimento dei muscoli LE durante la deambulazione

Questa dimostrazione video mette in evidenza i metodi per valutare i cambiamenti in attività riflessa, la forza volitiva e deambulazione dopo la somministrazione acuta orale di farmaci SSRI nei umano SCI. Questa batteria di valutazioni dimostra che nonostante gli aumenti nelle cosiddette attività anormale riflesso acuto dopo somministrazione orale di un SSRI, l'individuo con la SCI dimostrato miglioramenti nella forza volitiva, con solo lievi modifiche nella capacità locomotoria. In questi soggetti gli effetti della spasticità aumentata non appaiono pregiudizievoli per la funzione ambulatoriale. Inoltre i miglioramenti nella capacità di deambulazione possono essere più pronunciato nei soggetti con lesioni acute. Continuando gli studi usare queste valutazioni simili quantitativi e clinici per determinare l'efficacia di SSRI e intensivo combinato interventi fisici, come è stato impiegato in modelli animali di SCI. Con un solido quadro teorico sulla base di lunga data e relativamente nuova della ricerca scientifica di base, questi metodi possono aiutare a tradurre queste informazioni ad una popolazione clinica e può sfidare alcuni dei protocolli tradizionali utilizzati nella pratica clinica per aumentare il recupero funzionale in soggetti con lesioni spinali.

Nessun conflitto di interessi dichiarati.

NIH R21NS42516 di TGH
Craig H Nielsen Foundation Grant 83860 a TGH
NIDRR-RRTC.

APTA Borsa di studio di dottorato di CKT

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