Métodos para cuantificar alteraciones inducida farmacológicamente en la función motora en humanos incompleta de la médula

Thompson, C. K., Jayaraman, A., Kinnaird, C., Hornby, T. G. Methods to Quantify Pharmacologically Induced Alterations in Motor Function in Human Incomplete SCI. J. Vis. Exp. (50), e2148, doi:10.3791/2148 (2011).

Lesión de la médula espinal (SCI) es un trastorno debilitante, que produce déficit profundo en el control motor voluntario. Después de la estabilización médica, la recuperación de SCI suele implicar la rehabilitación a largo plazo. Mientras que la recuperación de la capacidad de caminar es un objetivo primordial en muchos pacientes después de una lesión temprana, las personas con una lesión medular incompleta del motor, lo que indica la conservación parcial de control voluntario, puede tener la suficiente vías residual descendente necesaria para alcanzar este objetivo. Sin embargo, a pesar de las intervenciones físicas, trastornos motores tales como debilidad, y la manifestación de la actividad anormal de reflejos involuntarios, llamados espasticidad o espasmos, se cree que contribuyen a la recuperación de caminar reducido. Pensamiento doctrinario sugiere que la reparación de este motor reflejos anormales relacionadas con el SCI se producen beneficios funcionales para el paciente. Por ejemplo, los médicos y terapeutas que proporcionar información específica las intervenciones farmacológicas o física dirigida hacia la reducción de la espasticidad o espasmos, aunque sigue habiendo pocos datos empíricos que sugieren que estas estrategias de mejorar la capacidad de caminar.

En las últimas décadas, la acumulación de datos ha sugerido que los agentes específicos neuromoduladores, incluidos los agentes que imitan o facilitar la acción de las monoaminas, incluyendo la serotonina (5-HT) y norepinefrina (NE), puede iniciar o mejorar el andar comportamiento en modelos animales de SCI. Curiosamente, muchos de estos agentes, especialmente los agonistas 5HTergic, puede incrementar notablemente la excitabilidad espinal, que a su vez también aumenta la actividad refleja en estos animales. Contradictorio con las teorías tradicionales de la recuperación después de SCI humanos, la evidencia empírica de los experimentos de ciencias básicas sugieren que esta hiper excitabilidad refleja y la generación de comportamientos locomotores son impulsados ​​en paralelo por las entradas neuromoduladores (5HT) y puede ser necesario para la recuperación funcional después de SCI.

La aplicación de este nuevo concepto derivado de estudios científicos básicos para promover la recuperación después de SCI humanos parece ser perfecta, aunque la traducción directa de los resultados puede ser extremadamente difícil. En concreto, en los modelos animales, un catéter implantado facilita la entrega de los compuestos del agonista 5HT muy específicas directamente en el circuito de la columna vertebral. La traducción de esta técnica a los seres humanos se ve obstaculizada por la falta de técnicas quirúrgicas específicas o agentes farmacológicos disponibles dirigidos a los subtipos de receptores 5-HT que son seguros y efectivos para los ensayos clínicos humanos. Sin embargo, la administración oral de agentes 5HTergic comúnmente disponibles, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), puede ser una opción viable para aumentar el centro de las concentraciones de 5HT en el fin de facilitar la recuperación de caminar en los seres humanos. Cuantificación sistemática de cómo estos ISRS modulan el comportamiento humano de motor después de SCI, con un enfoque específico en la fuerza, reflejos, y la recuperación de la capacidad de caminar, están desaparecidos.

Este video de demostración es un progresivo intento de evaluar de manera sistemática y cuantitativamente la modulación de la actividad de los reflejos, la fuerza volitiva y la deambulación después de la administración oral aguda de un ISRS en ciencias humanas. Los agentes se aplican en los días solo para evaluar los efectos inmediatos en la función motora en esta población de pacientes, a largo plazo realizados en la administración repetida de drogas en combinación con intervenciones intensivas de física.

Para evaluar los efectos de la administración oral aguda de un ISRS (10 mg de escitalopram oxalato, Lexapro, Forest Pharmaceuticals, Inc.) sobre la actividad motora en pacientes con motor incompleta de la médula, un estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado controlado con placebo de diseño se emplea. Como parte de los criterios de inclusión, los sujetos estarán obligados a someterse a un período de lavado de 14 días para todos los medicamentos antidepresivos, los medicamentos anti-espástica y otros medicamentos con interacciones conocidas con los ISRS.

Dos horas es necesario para cada uno de los protocolos experimentales, que consiste en la evaluación clínica y cuantitativa dinámica estática y cuantitativa. Un retraso de 4,5 horas se da después de la administración de medicamentos (tiempo hasta la concentración plasmática máxima) ^7. Los sujetos son otra prueba después de la administración de medicamentos mediante un experimental idéntica puesta en marcha y el paradigma de empleados durante las pruebas de pre-medicación. Después de pre-y post-prueba de la primera medicación (ISRS o placebo), un mínimo de 7 días separan las condiciones de prueba de dos (vida media de los agentes es de aproximadamente 27 horas).

Parte 1: Evaluación clínica

Ashworth modificada

La espasticidad de los músculos cuádriceps y los grupos de los músculos isquiotibiales se cuantifica mediante la escala de Ashworth modificada (harina).

1. El individuo se coloca en posición supina sobre colchoneta.
2. Reflejos espástica se clasifica en una escala 0-4 compuesta de números enteros, además de un grado + 1 ". Los criterios para la clasificación se basa en la siguiente tabla (tabla 1).
3. Para evaluar la espasticidad del cuádriceps, la pierna del paciente se levanta de la camilla y totalmente extendido por el apoyo en el muslo y el tobillo, con la pierna contralateral extendida. Un tramo está prevista para el cuádriceps, proporcionando la flexión pasiva rápido sobre la articulación de la rodilla. La respuesta al estiramiento se cuantifica de acuerdo a la escala siguiente.
4. Para evaluar la espasticidad tendón de la corva, la pierna del paciente se levanta de la camilla y totalmente flexionada por el apoyo en el muslo y el tobillo, con la pierna contralateral extendida. Un tramo se proporciona a los tendones de la corva, proporcionando la extensión pasiva rápido sobre la articulación de la rodilla. La respuesta al estiramiento se cuantifica de acuerdo a la escala siguiente.
5. Las puntuaciones brutas se convierten en una escala ordinal y se suman bilateral para obtener una puntuación compuesta.

La médula espinal herramienta de evaluación de los reflejos espástica

La magnitud o la duración de los espasmos flexores, extensores de los espasmos, y clonus se cuantifica utilizando la Herramienta de Evaluación del cordón espinal de reflejos espástica (heces)

1. El individuo se coloca en posición supina sobre colchoneta.
2. Reflejos espástica se clasifican en una escala de 0-3 con números enteros. Los criterios de clasificación se basan en la siguiente tabla (tabla 2).
3. Para evaluar los espasmos flexores, las dos piernas estén completamente extendidos con los zapatos del paciente y calcetines eliminado. Un pinchazo se aplica durante 1 segundo para el arco medial del pie del paciente. La magnitud del movimiento del dedo gordo del pie, rodilla y cadera cuantificado de acuerdo a la escala siguiente.
4. Para evaluar los espasmos extensores de la pierna se apoya en el 90 º de flexión de la cadera y 110 º de flexión de la rodilla, con la pierna contralateral extendida. Desde esta posición, la pierna se extendió rápidamente y sepultados en el tapete. La duración de la actividad del cuádriceps visible, señalado por el desplazamiento patelar superior, se cuantifica de acuerdo a la escala siguiente.
5. Para evaluar clonus, la pierna se levanta ligeramente de la estera y el tobillo se encuentra en punto muerto a ligera flexión plantar, con la pierna contralateral extendida. Un tramo de los flexores plantares se entrega a través de la flexión dorsal pasiva rápido del tobillo. La duración de la explosión clónicas se cuantifica de acuerdo a la escala siguiente.
6. Las puntuaciones se resume en y entre las piernas para obtener una puntuación compuesta.

Extremidad inferior puntuación motora

La capacidad de un individuo a contraer los músculos volitivamente de acuerdo con miotomas se evaluó mediante la puntuación motora de ASIA Bajo las extremidades (LEMS).

1. El individuo se coloca en posición supina sobre colchoneta.
2. La fuerza se clasifica en una escala de 0-5 con números enteros. Los criterios de clasificación se basan en la siguiente tabla (tabla 3).
3. Los flexores de la cadera (L2 miotoma) se evalúan haciendo que el intento de paciente que flexione la cadera desde la posición supina, y la resistencia manual se presenta como necesario. Si el paciente es incapaz de moverse por completo contra la gravedad, la cadera está en rotación externa para disminuir los efectos de la gravedad y la flexión de la cadera se intenta de nuevo.
4. Los extensores de la rodilla (L3 miotoma) se evalúan haciendo que el intento del paciente para extender la rodilla desde una posición de flexión, pivotando sobre el antebrazo de los examinadores, y la resistencia manual se presenta como necesario. Si el paciente es incapaz de moverse por completo contra la gravedad, la cadera está en rotación externa para reducir el correofectos de la gravedad y extensión de la rodilla se intenta de nuevo.
5. El dorsiflexores tobillo (L4 miotoma) se evalúan haciendo que el intento del paciente hasta el tobillo flexión dorsal con la pierna extendida resistencia, manual siempre que sea necesario. Si el paciente es incapaz de mover el tobillo completamente en contra de la gravedad, la cadera está en rotación externa para disminuir los efectos de la gravedad y la flexión dorsal del tobillo es intentar de nuevo.
6. Los extensores de los dedos grandes (miotoma L5) se evalúan haciendo que el intento de paciente que extienda el dedo gordo del pie con la pierna extendida y el tobillo en flexión plantar, la resistencia manual se presenta como necesario. Si el paciente es incapaz de mover los pies totalmente en contra de la gravedad, la cadera está en rotación externa para disminuir los efectos de la gravedad y la extensión del dedo gordo se intenta de nuevo.
7. El plantarflexiors tobillo (S1 miotoma) se evalúan haciendo que el intento de los pacientes a plantar con la pierna extendida con resistencia manual se presenta como necesario. Si el paciente es incapaz de mover el tobillo en todo el rango de la resistencia, la cadera y la rodilla se flexionan para colocar la superficie plantar del pie en la colchoneta y el paciente se le pide que se levantan en sus dedos de los pies. Si el paciente es incapaz de levantarse por completo hasta en sus dedos de los pies, la cadera está en rotación externa para disminuir los efectos de la gravedad y la flexión plantar del tobillo se intenta de nuevo.
8. Menor puntuación motora de las extremidades se calcula sumando los resultados para cada grupo muscular bilateral.

Parte 2: evaluaciones cuantitativas estática

La velocidad de reflejos de estiramiento depende

Utilizando dinamómetros isocinéticos, además de la electromiografía (EMG), un tramo de precisión se puede aplicar y una respuesta cuantitativa se puede evaluar.

1. El individuo está cómodamente sentado en el aparato de ensayo (Sistema Biodex 3, Shirley, Nueva York)
2. EMG de superficie se aplican a los gemelos sóleo y medial.
3. La pierna se une a la placa de pie junto a una de 6 grados de libertad de células de carga (ATX Automatización Industrial, Apex, Carolina del Norte) y el tobillo está alineado eje de la articulación con el centro de la célula de carga.
4. Con el paciente se estira relajada, únicas o múltiples en la flexión dorsal (DF) o plantar (PF) se aplican a varias velocidades de rotación entre 5, 30, 60 y 120 grados / seg
5. Para cuantificar la respuesta del par, las señales del par se filtran a 200Hz, muestreada a 1000 Hz y sincronizado con los datos de EMG. Pares de pasivo y gravitacionales son obtenidos a partir de las perturbaciones de estiramiento lento (5 º / seg) y se restará de los tramos rápidos para calcular la respuesta refleja. Tramos son segmentados para cada excursión DF y PF, mínimo y un par máximo se identifican, y un par máximo se define como la diferencia en los valores.
6. Para cuantificar la respuesta EMG, señales EMG se filtran a 20-450Hz, muestreada a 1000 Hz, sincronizada con los datos de torque. La señal es rectificada y suavizada a 10 Hz paso bajo con un 4 ^º orden Butterworth filtro recursivo, y el área de la señal de suavizado se calcula para agonistas y antagonistas para todas las excursiones. De perturbaciones, EMG es a menudo presentes después de la cesación de movimiento durante la posición de retención final. Integrada de las zonas EMG se calcula, a partir del inicio de la rotación final conjunto se extiende a la fase de espera de hasta 3 segundos.

La fuerza isométrica

La cuantificación precisa de la fuerza volitiva se pueden obtener utilizando un dinamómetro isocinético.

1. El individuo está cómodamente sentado en las pruebas de aparatos.
2. EMG de superficie se colocan en los seis principales grupos de músculos de cada pierna y que incluyeron el recto femoral, hamsting medial, vasto lateral, tibial anterior, el sóleo y gemelo interno (2,1 Delsys, Boston, MA). La pierna se une a la placa de pie junto a una de 6 grados de libertad de células de carga y la rodilla se alinea eje de la articulación con el centro de la célula de carga.
3. Con el paciente relajado, el paciente es instruido para generar la fuerza máxima. Para asegurar una producción máxima fuerza volitiva, vigoroso estímulo verbal es proporcionada al paciente por los experimentadores. Cuando el par comienza a disminuir, el estímulo máximo súper se entrega a los agonistas (10 pulsos de 600 ms duración, 100 Hz, 135 V, S48 Grass, West Warwick, RI) a través de 3 "x 5" auto-adhesivo, la placa de gel estimulante electrodos (ConMed Corp, Utica, NY). Par y EMG se recogen y acondicionado como en el tramo dependiente de la velocidad (paso 2).
4. Fuera de línea
5. Para cuantificar la respuesta de par máximo, un par máximo de la señal de alisado se encuentra. Par máximo se define como el par medio producido ± 50 ms de par máximo.
6. Para cuantificar la respuesta EMG, EMG máxima se calcula como la media de la señal actual de 0 a 100 ms antes de par máximo.
7. Para cuantificar el déficit en la activación volitiva, la relación entre la activación central se calcula con la Ecuación 1. En esta ecuación T _voluntaria se refiere a la par de voluntarios prouced 100 ms antes de la estimulación eléctrica y Telectrical se refiere al pico eléctrico provocó par de ^8.

La ecuación # 1

Parte 3: evaluaciones cuantitativas dinámica

Pico de velocidad de la cinta

Ambulación funcional se evaluó mediante una prueba de esfuerzo gradual para obtener velocidad de la cinta.

1. El sujeto está asegurado en la rueda de ardilla (Bertec, Columbus, OH), utilizando un arnés de seguridad aérea que no restringe el movimiento y no brinda el apoyo del peso corporal. Un monitor de ritmo cardíaco se fija. Un conjunto de marcadores reflectantes se aplica utilizando la plantilla modificada de la Clínica Cleveland (32 marcadores reflectantes). EMG de superficie se colocan en los seis principales grupos de músculos de cada pierna y que incluyeron el recto femoral, hamsting medial, vasto lateral, tibial anterior, el sóleo y gastrocnemious medial (Noraxon, Scottsdale, Arizona)
2. El tema comienza a caminar en la cinta de 0,1 m / s. La velocidad es una mayor velocidad cada 2 minutos en 0,1 m / s.
3. La prueba se termina en tres condiciones
   1. La fatiga volitiva
   2. Marcha la inestabilidad
   3. De acuerdo a la American College of Sports Medicine (ACSM) directrices ⁹
      1. Índice de esfuerzo percibido = 20
      2. Ritmo cardíaco dentro de los 10 golpes de máxima prevista
      3. Respiratorias ecuación de canje = 1,15
4. La velocidad máxima obtenida durante al menos 1 min, se registra como velocidad de la cinta de pico.

Marcha la cinemática

Durante la rueda de ardilla caminar varias medidas cinemáticas incluyendo, rango máximo de movimiento, velocidad máxima y la variabilidad se evaluó mediante el sistema de captura de movimiento (Análisis de movimiento, Santa Rosa, CA). La consistencia de la coordinación intralimb entre la cadera y la rodilla se cuantifica mediante el cálculo del coeficiente medio de la correspondencia (ACC, ^10). El ACC utiliza una técnica de codificación de vector para analizar la cadera sagital plano y los ángulos de la rodilla en una parcela de ángulo-ángulo.

1. Cámaras de captura de movimiento están calibrados según las recomendaciones de los fabricantes antes de cada uso. Durante la recolección de datos, los datos se realiza un muestreo de 100 Hz de 6 cámaras.
2. En línea, los datos de captura de movimiento se realiza un seguimiento de precisión manual y una época de por lo menos 10 ciclos de paso a la velocidad obtenida en ayunas o antes de publicar los ISRS son aislados para su análisis.
3. Ciclo de la marcha se normaliza a ciento desde el golpe de talón a talón y interpolados mediante un spline cúbico para la cadera y el ángulo de las rodillas.
4. Rodilla cadera ángulo-ángulo trama se construye (Figura 3a).
5. Del promedio del coseno y el seno de la cadera (x) y rodilla (y) normalizada a la longitud del vector (l), respectivamente, para cada intervalo de fotograma a fotograma calculado a través de todas las medidas aisladas para el análisis (Ecuación 1-2).

Ecuación # 2

Ecuación # 3

6. El vector de medias para cada intervalo de fotograma a fotograma se calcula utilizando el promedio de marco a marco de seno y el coseno de valores a través de todas las medidas aisladas para el análisis (ecuación 3).

Ecuación # 4

7. El vector de medias (a), representa la variabilidad continua de los cambios en el intervalo de fotograma a fotograma o la consistencia de la coordinación intralimb entre la cadera y la rodilla durante los ciclos de múltiples pasos (Ecuación 4). Cuando a = 1, el ciclo es perfectamente consistente con valores inferiores a 1 que indica la consistencia cada vez menos intralimb entre las etapas (Figura 3b).

Ecuación # 5

La actividad muscular durante la marcha

La actividad muscular durante la marcha se cuantifica mediante señales EMG.

1. Para recoger las respuestas de EMG, señales EMG se filtra en hardware 20-450Hz, muestreada a 1000 Hz, mientras que sincroniza con los datos de captura de movimiento.
2. Fuera de línea, las señales son filtradas paso alto a 30Hz para eliminar el movimiento de artefactos de onda completa rectificada y filtrada paso bajo a 20 Hz con un 4 ^º orden Butterworth recursiva para crear un conjunto lineal. Alisa las señales EMG se normalizan a la forma de andar por ciento y un promedio de entre por lo menos 10 pasos a la velocidad obtenida en ayunas o antes de publicar los ISRS.
3. Los valores normativos de la actividad muscular se realiza mediante una base de datos de los controles sanos para establecer normativas sobre horarios y tiempos de inactividad. La siguiente tabla presenta la actividad normativa de los seis músculos de todo el cy marchaCLE.
4. Normativos sobre el tiempo y los tiempos de apagado para cada músculo se superponen sobre las señales EMG recogida de la materia. El área integrada del tiempo dentro y fuera de tiempo se calculan. El índice de la espasticidad (SI) se calcula mediante la ecuación 5 ^11. Los resultados representativos se muestra en la figura 3c.

Ecuación # 6

Grabaciones metabólica durante la marcha

La capacidad cardiorrespiratoria / metabólico se evaluó a través de medidas de consumo máximo de oxígeno (VO2 _pico; ml / kg / min) durante la prueba de esfuerzo graduado con un sistema portátil K4b2 metabólico (Cosmed EE.UU. Inc., Chicago IL).

1. Sistema metabólico es calibrado de acuerdo con las recomendaciones del fabricante y se colocará al paciente.
2. Mediciones de referencia de VO2 se obtienen en una posición sentada durante un mínimo de 2 minutos y luego otra vez en posición de pie por un mínimo de 2 min. Una marca interna de usuario controlada en el sistema metabólico se usa para sincronizar los eventos.
3. Mientras caminaba en la cinta el VO2 se recoge con marcas manual proporcionado por el investigador con el aumento de velocidad (cada 2 minutos).
4. Después de la prueba de esfuerzo, los datos se descargan a un ordenador personal para su posterior análisis.
5. Datos de VO2 se analiza el promedio de los últimos minutos de cada época velocidad 2 minutos y se representa para cada velocidad (Figura 3d).

Figura 1. Tras la administración oral de los ISRS en un individuo con motor incompleta de la médula hay alteraciones notables en las medidas clínicas de la actividad motora. Ambas medidas de la actividad de reflejo involuntario, MASH (A) y heces (B) se incrementó en diversos grados, lo que sugiere que las dos escalas clínicas pueden ser captura de un aspecto diferente de la actividad aumentada involuntario. (C) Además, los cambios clínicamente detectable en la fuerza volitiva se observan tras la administración de ISRS.

Figura 2. Tras la administración oral de los ISRS en un individuo con motor incompleta de la médula hay alteraciones notables en términos cuantitativos, medidas estáticas de la actividad motora. (A) aumentada y prolongada par tobillo plantar y EMG se observan en respuesta a los repetidos estiramientos de los flexores plantares siguientes ISRS administración. El aumento del par isométrica se observan después de la administración de ISRS. Curiosamente, hay menos déficit de activación (mayor CAR) tras la administración de ISRS, lo que indica que el individuo es capaz de activar más a fondo sus músculos durante una contracción máxima tras la administración de ISRS volitivo.

Figura 3. Tras la administración oral de los ISRS en un individuo con motor incompleta de la médula se producen alteraciones en las medidas cuantitativas dinámica de la actividad motora. Análisis de la variabilidad de la cadera y la cinemática de la rodilla (A) durante la marcha con ACC (B) revela que existe una mayor coherencia siguientes medicamentos SSRI, tanto las medidas de pre y post son de 0,7 m / s. (C) Análisis de las extremidades inferiores durante la marcha de la actividad EMG revela un aumento en el tiempo inadecuado de la actividad muscular después de la medicación SSRI, tanto las medidas de pre y post son de 0,7 m / s. (D) Análisis de los parámetros metabólicos durante la marcha pone de manifiesto un ligero aumento en el consumo de O2 durante la prueba de esfuerzo gradual después de la administración ISRS.

Tabla 1: puré de puntuación, modificado a partir del ¹²

Tabla 2: heces de puntuación, modificado a partir del ¹³

Tabla 3: anotar SMLE

Tabla 4: Normativa de encendido y apagado de los músculos LE durante la marcha

Este video de demostración pone de relieve los métodos para evaluar los cambios en la actividad refleja, la fuerza volitiva y la deambulación después de la administración oral aguda de los ISRS en ciencias humanas. Esta batería de evaluaciones demuestra que a pesar del aumento en la actividad anormal llamado reflejo después de la administración oral aguda de un ISRS, el individuo con SCI ha demostrado mejoras en la fuerza volitiva, con sólo pequeños cambios en la capacidad del aparato locomotor. En estos individuos, los efectos de la espasticidad aumentada no aparecen en detrimento de la función ambulatoria. Además las mejoras en la capacidad para caminar puede ser más pronunciado en las personas con lesiones agudas. Continuidad de los estudios utilizan estas evaluaciones similares cuantitativos y clínicos para determinar la eficacia de la combinación de ISRS y el uso intensivo intervenciones físicas, como se ha empleado en modelos animales de LME. Con un marco teórico basado en la investigación científica de larga data y relativamente nuevo de base, estos métodos pueden ayudar a dicha información se traducen en una población clínica y puede desafiar a algunos de los protocolos tradicionales que se utilizan en la práctica clínica para aumentar la recuperación funcional en pacientes con SCI.

No hay conflictos de interés declarado.

NIH R21NS42516 a TGH
Craig H Nielsen beca de la Fundación 83860 de TGH
NIDRR RRTC.

APTA Doctorado Becas para CKT

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