A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.
Research Article
Please note that some of the translations on this page are AI generated. Click here for the English version.
تستكشف هذه المراجعة كيف تتهرب الفيلقية الرئوية من كراهية الأجانب ، وتسلط الضوء على الآليات بوساطة المستجيب وآثارها على فهم تفاعلات المضيف والعامل الممرض وتطوير استراتيجيات جديدة مضادة للعدوى.
يلعب الالتهام الذاتي ، وهو عملية حقيقية النواة محفوظة للحفاظ على التوازن الخلوي ، دورا مهما في المناعة الفطرية من خلال استهداف مسببات الأمراض داخل الخلايا من خلال الالتهام الذاتي الانتقائي ، والمعروف باسم كراهية الأجانب. في حين أن كراهية الأجانب أمر حيوي لإزالة مسببات الأمراض ، فقد طورت العديد من البكتيريا داخل الخلايا استراتيجيات معقدة لتجنب هذه العملية أو تخريبها. الفيلقية الرئوية ، وهي مسببات الأمراض داخل الخلايا سالبة الجرام ، تتلاعب بمسارات المضيف من خلال ذخيرة واسعة من البروتينات المستجيبة التي يتم توصيلها من خلال نظام الإفراز من النوع الرابع. تلخص هذه المراجعة الفهم الحالي لآليات xenophagy ، بما في ذلك التعرف على الحمولة ، وتجنيد المحول ، والتدهور الليزوزومي ، وتصف كيف L. pneumophila يعطل هذه الخطوات باستخدام مؤثرات مثل RavZ ، الذي يشق LC3-II بشكل لا رجعة فيه ، وعائلة SidE ، التي تتداخل مع انتشار المضيف عن طريق انتشار الفوسفوريبوزيل في كل مكان. نناقش أيضا المؤثرات الإضافية التي تزعج العمليات المتعلقة بالالتهام الذاتي والرؤى الأوسع التي توفرها هذه الاستراتيجيات البكتيرية في بيولوجيا الخلية المضيفة. أخيرا ، نسلط الضوء على وجهات النظر المستقبلية حول الاستفادة من أبحاث كراهية الأجانب لتطوير علاجات مستهدفة ضد الأمراض المعدية.
أدى انتشار السلالات البكتيرية المقاومة للأدوية إلى جعل من الضروري البحث عن طرق جديدة مضادة للبكتيريا لمكافحة الأمراض المعدية. يلعب الالتهام الذاتي ، وهو عملية حقيقية النواة الأساسية التي تطور الخلايا من خلالها حويصلات بلعمية تحتوي على بروتينات خلوية أو عضيات ، دورا أساسيا في تنظيم التوازن الخلوي وعمليات التمثيل الغذائي المختلفة1. مع تعمق المعرفة بالالتهام الذاتي ، اكتشف الباحثون أن الحويصلات الذاتية يمكن أن تستهدف بشكل انتقائي عضيات أو بروتينات أو مسببات أمراض معينة2. يشير Xenophagy إلى العملية التي تتعرف من خلالها الخلايا بشكل انتقائي على مسببات الأمراض داخل الخلايا من خلال الالتهام الذاتي وتسليمها إلى الجسيمات الحالة للتخليص3. هذه العملية ضرورية لآلية دفاع الجهاز المناعي الفطري في الكائنات حقيقية النواة4. وبالتالي ، فإن توضيح آلياته وتنظيمه هو مجال أساسي للبحث ، مع آثار كبيرة على تطوير استراتيجيات جديدة لمكافحة العدوى.
الفيلقية الرئوية هي مسببات الأمراض داخل الخلايا سالبة الجرام والتي عادة ما تصيب الطلائعيات أحادية الخلية المائية. ومع ذلك ، يمكن أن يصاب البشر بعدوى انتهازية من ملامسة المياه الملوثة ، مما يؤدي إلى مرض الفيالقة ، وهو شكل حاد من الالتهاب الرئوي5. عند دخول الخلية المضيفة ، تستخدم الفيلقية نظام الإفراز من النوع الرابع (T4SS) لنقل ما يقرب من 330 بروتينا مستجيبا ، مما يساعد في التهرب من الاستجابة المناعية للمضيف ويضمن بقاء البكتيريا وتكاثرها داخل الخلايا. الليجيونيلا ، مثل السالمونيلا ، تعيق كراهية المضيف باستخدام البروتينات المستجيبة ، على الرغم من أن الآلية الجزيئية الدقيقة لم يتم إنشاؤها بعد6. على سبيل المثال ، السالمونيلا التيفموريوم يسلم مؤثرات إفراز من النوع الثالث (على سبيل المثال ، SopF) التي تعمل ADP-ribosylate على V-ATPase الفراغي وتمنع بدء الالتهامالذاتي 7 ، بينما يستخدم L. pneumophila T4SS والمؤثرات مثل RavZ و SidE للتدخل في المراحل اللاحقة من xenophagy6،8. على الرغم من هذه التكتيكات المختلفة ، فإن كلا مسببات الأمراض يتهربان في النهاية من إزالة الالتهام الأجنبي ، مما يسلط الضوء على الاستراتيجيات المتقاربة في التهرب من الالتهام الذاتي. ومن ثم ، فإن التحقيق في هذه البروتينات الضراوة لا يساهم فقط في تطوير علاجات محددة مضادة للعدوى ولكن لديه أيضا القدرة على تسليط الضوء على التعقيدات الجزيئية لكراهية الأجانب.
آليات كراهية الأجانب في إزالة مسببات الأمراض
في عام 1984 ، ريكيهيسا وآخرون اكتشاف مهم أن العدلات المصابة بالريكتسيا تنتج البلعمة الذاتية ، مما يمثل أول حالة لتورط الالتهام الذاتي في الالتهابات البكتيرية9. وجدت دراسة أخرى أن تحريض الالتهام الذاتي في البلاعم من خلال الرابامايسين يؤدي إلى التوطين المشترك للبروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي LC-3 و Beclin-1 مع المتفطرة السلية المحتوية على حويصلات ، مما يمنع تكاثر البكتيريا داخل الخلايا10. بالإضافة إلى ذلك ، من المعروف أن مسببات الأمراض داخل الخلايا مثل السالمونيلا التيفية ، والليستيريا ، والشيغيلا فليكسنيري ، وبورخولدريا مالي تحفز الالتهام الذاتي ، والذي يتحكم لاحقا في نموها داخل الخلايا المضيفة11.
يتكون Xenophagy ، وهو شكل من أشكال الالتهام الذاتي الانتقائي ، من ثلاث عمليات متميزة: التعرف على البضائع ، وتجنيد مستقبلات الالتهام الذاتي ، والتدهور بوساطة الجسيم الحالة (كما هو موضح في الشكل 1). ومع ذلك ، فإن الآلية التي تتعرف بها الخلايا على مسببات الأمراض الغازية (التعرف على الحمولة) وتبدأ الالتهام الذاتي لا تزال غير واضحة. تشير الدراسات إلى أنه عندما تتسلل البكتيريا إلى السيتوبلازم ، فإن يوبيكويتين ليجاز يعلق يوبيكويتين بالفجوات أو البروتينات المصابة بمسببات الأمراض الموجودة على سطح مسببات الأمراض12،13،14. ثم تتجمع هذه البروتينات المصنفة في طبقة يوبيكويتين ، وتغلف العامل الممرض وتعمل كمنصة إشارات لتوظيف محولات الالتهام الذاتي ، بما في ذلك بشكل أساسي p62 / SQSTM1 و NDP52 و NBR1 و optineurin. تسهل محولات الالتهام الذاتي كراهية الأجانب من خلال التفاعل مع البروتينات من خلال المجال المتفاعل LC3 (LIR) ، بصرف النظر عن مجال ربط اليوبيكويتين (UBD) الذي يتوسط ارتباط البروتينات في كل مكان15. على سبيل المثال ، تقوم مضيف E3 ligases مثل LRSAM1 و Parkin بربط اليوبيكويتين بالبكتيريا الغازية ، وبالتالي توليد إشارة معطف ubiquitin التي تشير إليها من أجل إزالة xenophagic16،17. علاوة على ذلك ، يمكن لمستقبلات xenophagy أيضا أن تبدأ xenophagy عن طريق الارتباط بالجاليكتين على سطح البلعمة البكتيرية أو عن طريق التفاعل المباشر مع البروتينات السطحية البكتيرية18،19. يقترح منظور آخر أن البكتيريا الموجودة داخل البلعمة قد تغير التدرجات الأيونية للحويصلة من خلال إتلاف الغشاء ، مما يؤدي إلى تغييرات توافقية في V-ATPases على الغشاء البلعمي ، والتي تجند مركب Atg5-Atg12-Atg16L1 من خلال الارتباط بمجال WD40 ATG16L17،20. يمكن ATG16L1 أيضا أن ترتبط لتكملة C3 الذي يغطي البكتيريا المبتلعة من خلال مجال WD40 الخاص به ، مما يؤدي إلى تجنيد مركب Atg5-Atg12-Atg16L1 إلى البلعمة البكتيرية21. لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت آليات التعرف المختلفة هذه تستهدف أنواعا بكتيرية مميزة أو ما إذا كانت تحدث في مراحل مختلفة من العدوى. ومن الضروري إجراء مزيد من البحث والاستكشاف لفهم هذه الآليات بشكل كامل.
استراتيجيات مسببات الأمراض للتهرب من كراهية الأجانب
أثناء التطور المشترك مع مضيفها ، طورت مسببات الأمراض داخل الخلايا آليات مختلفة لتثبيط كراهيةالأجانب 22،23،24. ينتج عن هذا استجابة كائنية ضعيفة أثناء العدوى ، مما يجعل من الصعب ملاحظة25. على سبيل المثال ، تفرز المكورات العقدية انحلالية بيتا بروتياز سيستين يسمى SpeB يستهدف p62 و NDP52 و NBR1 للتحلل. لم تكن المسوخ مع حذف SpeB قادرة على مقاومة الالتهام الذاتي ، وتم قمع نموها داخل الخلايا. تؤكد هذه النتائج الدور الأساسي لمحولات الالتهام الذاتي هذه في كراهية الأجانب. تم العثور على بروتين الضراوة VirG من Shigella flexneri للحث على كراهية الأجانب عن طريق تجنيد Atg5 على سطح البكتيريا19. ومع ذلك ، تستخدم البكتيريا أيضا نظام إفراز النوع الثالث لنقل البروتين المستجيب IcsB ، والذي يمنع ارتباط ATG5 ب VirG19. وبالتالي ، يتم منع الالتهام الذاتي من الحدوث19. تشير هذه المنافسة بين البروتينات البكتيرية وآلية الالتهام الذاتي إلى أن بروتينات Atg يمكنها التعرف مباشرة على البروتينات السطحية البكتيرية لبدء كراهية الأجانب. وبالمثل ، فإن بروتين الفوعة CpbC من المكورات العقدية الرئوية يحفز التحلل الذاتي ل Atg14 عن طريق تكوين مركب p62-CpbC-Atg14 ، والذي بدوره يقلل من مستوى Atg14. يؤثر هذا على مركب Atg14-STX17 ، الذي يتوسط تفاعل الجسيم الحالة ، وبالتالي يثبط كراهية26.
في دراسة تستخدم السالمونيلا كبكتيريا نموذجية ، Xu et al. اكتشف أن تلف الحويصلة الغشائية الناجم عن العدوى يتم اكتشافه بواسطة V-ATPase ، مما يؤدي إلى تنشيط xenophagy من خلال الارتباط بمجال WD40 في ATG16L17. هذا التنشيط ليس جزءا من مسار الالتهام الذاتي النموذجي. بالإضافة إلى ذلك ، فإن بروتين الضراوة SopF لديه القدرة على التوسط في ADP-ribosylation (ADPRylation) ل V-ATPases وتثبيط قدرتها على بدء xenophagy7. يوضح هذا كيف يمكن استخدام البكتيريا وبروتينات الفوعة المفرزة كأدوات قيمة للتحقيق في وفهم الظاهرة المعقدة وآليات الالتهام الذاتي ، والتي غالبا ما يصعب استكشافها في ظل الظروف الفسيولوجية العادية.
الفيلقية والغريبة
L. pneumophila ينشئ مكانا متماثلا يسمى الفجوة المحتوية على الليجيونيلا (LCV) عن طريق التلاعب بالأنشطة البيولوجية الأساسية مثل الانتشار في كل مكان للمضيف27 ، ونقل الحويصلة28 ، واستقلاب الطاقة29 ، وحركة الخلية30. على الرغم من وجود العديد من البروتينات الموجودة في كل مكان داخل البكتيريا داخل الخلايا ،إلا أن 31Legionella طورت آليات مختلفة لمواجهة الالتهام الذاتي ، مما يمنع اندماج LCV مع الجسيمات الحالة6،8.
يمنع RavZ الالتهام الذاتي عن طريق شق LC3-II
أول بروتين مستجيب Legionella تم العثور عليه لتنظيم الالتهام الذاتي هو RavZ (Lpg1683). باعتباره بروتياز سيستين ، يشق RavZ رابطة الأميد بين الجلايسين الطرفي للكربون وبقايا الأحماض الأمينية السابقة ل LC3 ، مما يؤدي إلى ضعف لا رجعة فيه في دهون LC38. بالمقارنة مع Legionella من النوع البري ، أظهرت السلالة الطافرة مع حذف RavZ (ΔravZ) زيادة كبيرة في مستويات LC3-II وعدد LC3 puncta في الخلايا المضيفة بعد الإصابة8. يمكن أن تؤدي سلالة الليستيريا المعدلة وراثيا (ΔhlyΔprfAcLLO) إلى استجابة كائنية قوية عند دخول الخلايا. عند إصابة الخلايا المشتركة ، يمكن أن تثبط الفيلقية من النوع البري تراكم LC3 حول سلالة ΔhlyΔprfAcLLO ، لكن ΔravZ تفقد قدرتها على تثبيط تحريض السلالة من xenophagy6. علاوة على ذلك ، فإن التعبير العابر ل RavZ في الخلايا المضيفة يمنع الالتهام الذاتي الناجم عن الجوع8. تشير هذه النتائج إلى أن RavZ يمارس تأثيرا عريضا عبر التمثيل (أي يعمل بشكل منتشر في العصارة الخلوية) لمعاداة الالتهام الذاتي. والمثير للدهشة أن تكرار ΔravZ لم يتأثر في الخلايا المضيفة ، ولم يكن هناك تجنيد واضح ل LC3 على غشاء LCV الذي يحتوي على ΔravZ متحولة6،8. تشير هذه النتائج إلى أن الفيلقية قد تستخدم بروتينات مستجيبة أخرى ، بالإضافة إلى RavZ ، للتهرب من كائن المضيف.
عائلة SidE و xenophagy
تتكون عائلة SidE من أربعة بروتينات متجانسة يزيد حجمها عن 170 كيلو دالتون ، تسمى SdeA و SdeB و SdeC و SidE32. تتشابه بروتينات الضراوة هذه من الناحية الهيكلية مع التكرار الوظيفي ، وكلها تحتوي على مجال أحادي ADP-ribosyltransferase (mART) ومجال فوسفوديستراز (PDE). وجدت الدراسات أنه في حالة عدم وجود إنزيم منشط اليوبيكويتين (E1) وإنزيم مقترن باليوبيكويتين (E2) ، تعمل عائلة SidE كيوبيكويتين ليجاز مستقل (E3) ، مما يحفز تعديل الفوسفوريبوسيل الفريد (PR-Ub) للركائز33،34،35. تحدث هذه العملية في خطوتين. بأخذ SdeA كمثال ، أولا ، يقوم SdeA بتعديل بقايا Arg42 من اليوبيكويتين (Ub) مع مجموعة ريبوز ثنائي فوسفات الأدينوزين (ADPR) المشتقة من NAD + باستخدام مجال mART الخاص به ، مما يولد منتجا وسيطا من ADPR-Ub33،36. بعد ذلك ، يتم شق رابطة الفوسفوديستر ل ADPR-Ub بواسطة مجال PDE الوظيفي ل SdeA ، مما يؤدي إلى إطلاق AMP واتصال PR-Ub ببقايا السيرين لبروتين الركيزة36.
تحتوي عائلة SidE على العديد من ركائز البروتين حقيقية النواة. بالإضافة إلى التوسط في انتشار الفوسفوريبوزيل في كل مكان ل GTPases مثل Rab1A و Rab6A و Rab33B للتداخل مع النقل الحويصلي33،37 ، وجدت الدراسات الحديثة أن عائلة SidE لها أيضا وظائف معادية ضد xenophagy6،38،39،40. بالمقارنة مع Legionella من النوع البري ، تظهر السلالات الطافرة التي تفتقر إلى جينات ترميز عائلة SidE (ΔsidEs) زيادة كبيرة في تجنيد p62 على LCV6. على عكس RavZ ، الذي يعمل بشكل متحول ، تعمل عائلة SidE في رابطة الدول المستقلة (تعمل محليا في LCV) لحماية فجوة Legionella الخاصة من كراهية الأجانب. لا يمكن للبكتيريا التي تنقل بروتينات عائلة SidE أن تمنع تجنيد p62حول سلالات ΔhlyΔprfAcLLO Listeria 6 المصابة بالعدوى المشتركة. على غرار سلالة ΔravZ ، يمكن لمتحور ΔsidEs أيضا التهرب من كائن المضيف. الآلية التي يستعد بها SidE كائنة الأجانب غير واضحة وقد تكون مرتبطة بتداخلها مع نظام الانتشار في كل مكان للمضيف بوساطة الفوسفوريبوزيل في كل مكان. على سبيل المثال ، يمكن أن يمنع فسفرة اليوبيكويتين بواسطة SidE التعرف على LCV بواسطة مستقبلات ربط اليوبيكويتين ، وبالتالي منع تجنيد المحولات مثل NDP52 أو optineurin إلى الفجوة.
المؤثرات الأخرى المشاركة في كراهية
بالإضافة إلى RavZ و SidE ، L. pneumophila يشفر مؤثرات أخرى - بما في ذلك LpSpl و Lpg1137 و Lpg2936 - التي تستهدف مراحل مختلفة من مسار الالتهام الذاتي. LpSpl هو إنزيم مفرز يحاكي sphingosine-1-phosphate lyase ، ويشق sphingosine-1-phosphate (S1P) إلى مستقلبات41. يمنع هذا النضوب من S1P بواسطة LpSpl تراكم السفينغوزين وينتج عنه تنشيط mTORC1 ، وبالتالي يمنع بدء الالتهامالذاتي 41. Lpg1137 هو بروتياز يشق بروتين SNARE Syntaxin 17 (Stx17) ، وهو مطلوب لاندماج البلعمة الذاتية والليزوزوم42. من خلال تحطيم Stx17 ، يتداخل Lpg1137 مع نضوج البلعمة الذاتية ويمنع خطوة الاندماج النهائية ل xenophagy42. Lpg2936 هو مستجيب نووي يتسبب في تعديلات جينية للجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي (مثل ATG7 و LC3B) ، مما يؤدي إلى انخفاض تعبيرها43. هذا التنظيم المنخفض لمكونات الالتهام الذاتي الأساسية يمنع التكوين الحيوي للبلعمة الذاتية عند مستوى النسخ43. ومع ذلك ، لا يعرف سوى القليل عن أدوار LpSpl و Lpg1137 و Lpg2936 في عدوى الفيلقية . لا تزال مساهماتهم في التهرب من كراهية الأجانب في الجسم الحي غير واضحة بالكامل.
يلخص الجدول 1 المؤثرات الرئيسية L. pneumophila المشاركة في قمع كراهية الأجانب ، وأهدافها ووظائفها ، ومراحل كراهية الأجانب التي تؤثر عليها.
المنظور المستقبلي
ولا تزال هناك شكوك رئيسية وتشير إلى خطوات تالية ملموسة. أولا ، التسلسل الهرمي الزمني لمؤثرات الفيلقية التي تعمل على xenophagy لم يتم حله (LpSpl / mTORC1 المبكر مقابل RavZ المتوسط / المتأخر ، SidE) ؛ ثانيا ، تفتقر العديد من المؤثرات المعدلة للالتهام الذاتي (على سبيل المثال ، LpSpl ، Lpg2936) إلى التحقق من صحة الجسم الحي . ثالثا ، تم تعيين عدم تجانس نوع الخلية للاستجابات الغريبة عبر مجموعات فرعية من البلاعم والظهارة والعدلات بشكل سيئ. نقترح أطالس العدوى التي تم حلها بمرور الوقت (مطاردة النبض ، LC3 lipidomics ، بروتيوميات PR-ubiquitin ، المراسلون الحيشون) لطلب إجراءات المستجيب. سلالات حذف المستجيب المقترنة (ΔravZ / ΔsidE / ΔlpSpl / Δlpg2936) في نماذج الفئران الخاصة بنوع الخلية لتحديد السببية ؛ والعديد من الأوميكس أحادي الخلية / المكاني بالإضافة إلى CRISPR / perturb-seq مع التركيز على محور V-ATPase-ATG16L1 ، وعلامات LRSAM1 / Parkin ، ووحدات المحول (OPTN / NDP52 / p62). من الناحية الانتقالية ، نتصور مثبطات موجهة بالمستجيب تمنع RavZ (الموقع النشط لبروتياز السيستين) أو SidE (mART / PDE PR-ubiquitination) لاستعادة تجمعات LC3-II وتجنيد المحول على LCV ، جنبا إلى جنب مع التعزيزات الموجهة من قبل المضيف التي تعزز وضع علامات على البضائع (تنشيط LRSAM1 / Parkin) ، وتثبيت تفاعل المحول-LC3 ، وضبط التدفق بشكل عابر (تنشيط TFEB ، mTORC1 المعتدل). يجب قياس التوصيل المستهدف للرئة (على سبيل المثال ، الجسيمات النانوية المستنشقة التي تجمع بين عامل مضاد ل RavZ / SidE مع ناهض TFEB) من خلال قراءات مختومة بالوقت وتم حلها من نوع الخلية (تدفق LC3 ، وإشغال PR-Ub ، وتوظيف المحول ، ومقاييس الاندماج) والفعالية في الجسم الحي (الحمل البكتيري ، علم الأمراض ، البقاء على قيد الحياة).
L. pneumophila طورت مجموعة رائعة من الاستراتيجيات للتهرب من كائنات الأجانب ، في المقام الأول من خلال بروتينات المستجيب المتنوعة التي تتداخل مع التعرف على البضائع ، والانتشار في كل مكان ، ونضوج البلعمة الذاتية ، والاندماج الليزوزومي. لا تمكن هذه الآليات العامل الممرض من البقاء على قيد الحياة والتكاثر داخل الخلايا المضيفة فحسب ، بل تكشف أيضا عن جوانب جديدة لتنظيم الالتهام الذاتي. يوفر فهم تكتيكات التهرب هذه رؤى قيمة حول التفاعل المعقد بين دفاع المضيف والتكيف الميكروبي. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تحديد المؤثرات الإضافية ، وتوضيح أهدافها الجزيئية ، وتوضيح تنظيمها الزمني أثناء الإصابة. علاوة على ذلك ، يمكن أن توجه الاستفادة من هذه الأفكار الميكانيكية تطوير علاجات موجهة من قبل المضيف أو عوامل جديدة مضادة للميكروبات تستعيد وظيفة الأجانب. سيكون التكامل المستمر للتصوير المتقدم والبيولوجيا الهيكلية وأساليب omics أمرا بالغ الأهمية لتشريح التفاعلات الديناميكية بين L. pneumophila وآلية الالتهام الذاتي ، مما قد يؤدي إلى استراتيجيات مبتكرة لمكافحة مسببات الأمراض داخل الخلايا.
أخيرا ، العديد من مستجيهات الفيلقية متعددة الوظائف ، مما يؤثر على عمليات مضيف متعددة تتجاوز الالتهام الذاتي. يمكن لنفس المؤثرات التي تساعد L. pneumophila على التهرب من كراهية أن تعدل أيضا موت الخلايا المضيفة (موت الخلايا المبرمج) ومسارات الإشارات المناعية ، مما يعزز بقاء البكتيريا23،30،35،44،45. يؤكد هذا الحديث المتبادل بين التهرب من الالتهام الذاتي وآليات الدفاع عن المضيف الأخرى على الحاجة إلى دراسة تكتيكات ضراوة Leggionella بشكل شامل. سيوفر استكشاف كيفية تأثير مؤثرات استهداف الالتهام الذاتي في وقت واحد على موت الخلايا المبرمج والالتهاب فهما أكثر شمولا للتفاعلات بين المضيف ومسببات الأمراض وقد يكشف عن أهداف جديدة للتدخل العلاجي.
الشكل 1: التمثيل التخطيطي لآلية كراهية الأجانب. عندما تغزو البكتيريا السيتوبلازم ، يتم اقتران اليوبيكويتين بواسطة يوبيكويتين ليجاز إلى البروتينات الموجودة على سطح العامل الممرض أو الفجوات المصابة بمسببات الأمراض ، متبوعا بتكوين طبقة يوبيكويتين تغلف العامل الممرض. يعمل معطف اليوبيكويتين هذا كمنصة إشارات لتوظيف محولات الالتهام الذاتي. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لمستقبلات الالتهام الذاتي أن تبدأ كراهية عن طريق الارتباط بالجاليكتين السطحي البلعمي البكتيري أو التفاعل المباشر مع البروتينات السطحية البكتيرية. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
| المستجيب (الجين) | الهدف / الوظيفة | مرحلة كراهية الأجانب المستهدفة | مراجع |
| رافز (lpg1683) | بروتياز السيستين الذي يشق LC3-II ، ويزيل مرساة غشاء LC3 (PE). | نضوج البلعمة الذاتية (يمنع دهون LC3 واكتمال البلعمة الذاتية) | 8 |
| عائلة SidE SdeA / SdeB / SdeC / SidE | نشاط يوبيكويتين ليغاز عن طريق فوسفوريبوسيل في كل مكان للبروتينات المضيفة. يستثني المحولات المعتمدة على اليوبيكويتين (مثل p62) من سطح LCV. | مرحلة التعرف على البضائع (تمنع تكوين طبقة اليوبيكويتين وتجنيد المحول إلى الفجوة البكتيرية) | 6,38-40 |
| LpSpl | تقليد ليز سفينغوزين-1-فوسفات; يحلل S1P ، مما يتسبب في تنشيط mTORC1 ومنع بدء الالتهام الذاتي. | بدء (يقلل من تكوين البلعمة الذاتية بسبب تنشيط mTORC1) | 41 |
| غاز بترول مسال1137 | البروتياز الذي يشق Syntaxin 17 (Stx17) ، وهو SNARE مطلوب لاندماج البلعمة الذاتية والليزوزوم. | نضوج البلعمة الذاتية (يمنع اندماج البلعمة الذاتية - الليزوزوم) | 42 |
| غاز بترول مسال2936 | المستجيب النووي الذي يحفز إسكات جينات الالتهام الذاتي اللاجيني (مثل ATG7 ، LC3B) ، مما يقلل من تعبيرها. | البدء (يضعف إنتاج آلات الالتهام الذاتي على مستوى النسخ) | 43 |
الجدول 1: استراتيجيات التهرب من كراهية L. pneumophila المؤثرات. يسرد هذا الجدول البروتينات المستجيبة L. pneumophila المختارة ، وأهدافها أو أنشطتها الجزيئية ، ومرحلة مسار xenophagy الذي تعطله.
تستكشف هذه المراجعة كيف تتهرب الفيلقية الرئوية من كراهية الأجانب ، وتسلط الضوء على الآليات بوساطة المستجيب وآثارها على فهم تفاعلات المضيف والعامل الممرض وتطوير استراتيجيات جديدة مضادة للعدوى.
تم دعم هذه الدراسة من قبل لجنة التنمية والإصلاح بمقاطعة جيلين بموجب المنحة رقم 2023C029-7.
