إعداد N-(2-alkoxyvinyl) السلفوناميدات من N-توسيل-1,2,3-التريازول و "تحويل اللاحقة" لتحل محل فثالانس وفينيثيلامينيس
يناير 3, 2018
الإجراءات التجريبية الممثلة لتوليف N-(2-alkoxyvinyl) السلفوناميدات وتحويل اللاحقة لمشتقات فثالان وفينيثيلاميني وترد بالتفصيل.
الهدف العام من هذا التقرير هو إظهار منهجية فعالة للوصول إلى N-2-alkoxy vinyl sulfonamides ، وهي مجموعة وظيفية متعددة الاستخدامات صناعيا ، وتوضيح العديد من التفاعلات التي تحول هذه المجموعة إلى دورات غير متجانسة قيمة ، مثل الفثالان والفينيثيل أمين. توضح هذه الطريقة بعض التقنيات العامة للتعامل مع المواد الوسيطة الاصطناعية غير المستقرة ، مثل المركبات العضوية الحساسة للأحماض. السمة الرئيسية لتقنيتنا هي التوليد الفعال لسلفوناميدات فينيل N-2-alkoxy ، والتي تمكن الكيميائيين من استكشاف الإمكانات الاصطناعية لهذا النيتروجين والأكسجين القيم المحتوي على synthon.
سيوضح هذا الإجراء جيوفاني دومينغيز ، طالب جامعي من مختبري. أولا ، أضف 139 ملليغرام من كحول 2-ethynylbenzyl ، و 20 ملليغرام من النحاس - ثيوفين - كربوكسيل إلى قارورة ميكروويف مجففة بالفرن تحتوي على قضيب تحريك مغناطيسي. أغلق القارورة بإحكام بغطاء حاجز ومكشكش.
قم بإزالة الهواء من القارورة تحت الفراغ ، وأعد تعبئتها بغاز الأرجون ثلاث مرات. ثم أضف أربعة ملليلتر من الكلوروفورم اللامائي عن طريق المحقنة ، وابدأ في التحريك المغناطيسي. بعد ذلك ، أضف 0.15 مل من p-Toluenesulfonyl azide بالسقوط عن طريق المحقنة.
سخني قارورة الميكروويف محكمة الغلق في مفاعل الميكروويف على حرارة 100 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة. بمجرد اكتمال التفاعل ، قم بتبريد القارورة بسرعة إلى درجة حرارة الغرفة باستخدام تيار من الهواء المضغوط ، وانقل خليط التفاعل إلى قارورة دائرية القاع سعة 100 ملليلتر. أضف ما يقرب من 1.5 جرام من هلام السيليكا إلى القارورة ذات القاع المستدير ، وقم بإزالة المذيب باستخدام مبخر دوار.
بعد ذلك ، قم بتعبئة هلام السيليكا الممتص بالمنتج الخام بإحكام في خرطوشة تحميل صلبة وقم بتوصيله بعمود هلام السيليكا المعبأ مسبقا بوزن 12 جراما لكروماتوغرافيا الفلاش الآلية. قم بتشغيل العمود باستخدام تدرج مستمر من صفر إلى 100٪ أسيتات إيثيل في الهكسان على مدى 15 دقيقة بالبدء بالهكسان النقي ، وينتهي بخلات الإيثيل النقي. بعد اكتمال التنقية ، اجمع الذروة الرئيسية كما هو موضح بامتصاص الأشعة فوق البنفسجية عند 254 نانومتر ، ثم قم بتركيز الكسور المجمعة في الفراغ باستخدام مبخر دوار للحصول على منتج التريازول المنقى كمادة صلبة بيضاء مصفرة.
تحت الغلاف الجوي للأرجون ، قم بإذابة 152 ملليغرام من التريازول المنقى في مليلتر واحد من الكلوروفورم اللامائي ، وانقل المحلول الناتج إلى قارورة ميكروويف محكمة الغلق تحتوي على ثنائي أسيتات الروديوم وقضيب تحريك مغناطيسي. اشطف القارورة التي تحتوي على التريازول المتبقي مرتين بملليلترين من الكلوروفورم وانقلها إلى قارورة الميكروويف لضمان نقل جميع المواد الأولية. بعد ذلك ، قم بتسخين قارورة الميكروويف محكمة الغلق في مفاعل الميكروويف على حرارة 100 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة.
بمجرد اكتمال التفاعل ، قم بتبريد قارورة التفاعل بسرعة إلى درجة حرارة الغرفة باستخدام تيار من الهواء المضغوط. ثم قم بتصفية خليط التفاعل المبرد من خلال سدادة قصيرة من هلام السيليكا ، مع تخلف أسيتات الإيثيل. قم بتركيز المرشح في الفراغ باستخدام مبخر دوار مع حمام ماء دافئ للحصول على منتج الفثالان بدرجة نقاء كافية لاستخدامه على الفور في التفاعلات اللاحقة.
تحت جو الأرجون ، قم بإذابة 211 ملليغرام من الفثالان المحضر حديثا في 15 مل من الإيثانول المطلق في قارورة دائرية القاع سعة 25 مليلتر تحتوي على قضيب تحريك مغناطيسي. أضف 149 ملليغرام من البلاديوم بنسبة 10 في المائة من الكربون إلى القارورة ، مع الحرص على تقليل التعرض للهواء. بعد ذلك ، املأ بالون اللاتكس القياسي المتصل بإحكام بحقنة بغاز الهيدروجين ، مع الحرص على عدم تجاوز السعة الموصى بها للبالون.
قم بتوصيل البالون والحقنة بوعاء التفاعل باستخدام إبرة لاختراق الحاجز. لاستبدال غلاف الأرجون الجوي بالهيدروجين ، ضع فراغا ضعيفا على قارورة التفاعل أثناء الضغط على البالون. أوقف الفراغ وأعد ملء القارورة بغاز الهيدروجين.
بعد تقليب خليط التفاعل لمدة 24 ساعة ، قم بإزالة البالون. قم بتطهير القارورة بغاز الأرجون وقم بتصفية المحلول من خلال سدادة هلام السيليكا ، مع تخلف أسيتات الإيثيل. بعد ذلك ، قم بتركيز المرشح في الفراغ لتوفير منتج الفثالان.
تحت الغلاف الجوي للأرجون ، قم بإذابة 169 ملليغرام من الفثالان المحضر حديثا في خمسة ملليلتر من ثنائي إيثيل الأثير في قارورة دائرية القاع سعة 10 مليلتر تحتوي على قضيب تحريك مغناطيسي. قم بتبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية باستخدام حمام ماء مثلج ، وأضف ببطء 0.52 مل من محلول 60 بالمائة من وزن 60 بالمائة من هيدريد الألومنيوم 2-ميثوكسي إيثوكسي في التولوين. حرك التفاعل لمدة 18 ساعة في درجة حرارة الغرفة.
بمجرد اكتمال التفاعل ، قم بتبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية بحمام ماء مثلج ، وأضف بعناية 0.5 مل من الميثانول على مدى دقيقتين. بعد التقليب لمدة دقيقتين عند صفر درجة مئوية ، أضف 0.6 مل من كلوريد الأمونيوم المائي المشبع. قم بإزالة حمام الماء المثلج وحركه لمدة خمس دقائق في درجة حرارة الغرفة.
بعد ذلك ، صب المحلول الناتج في قمع منفصل يحتوي على 90 مل من حمض الهيدروكلوريك المولاري. استخرج الطبقة المائية ثلاث مرات مع 60 مل من أسيتات الإيثيل. اغسل الطبقات العضوية المدمجة ب 30 مل من الماء و 30 مل من المحلول الملحي.
ثم أضف كبريتات الصوديوم لإزالة الماء المتبقي من المحلول. قم بتصفية كبريتات الصوديوم باستخدام قمع Buchner. بعد غسل كبريتات الصوديوم لإزالة المنتج المتبقي ، قم بتركيز المرشح في الفراغ باستخدام مبخر دوار للحصول على منتج فينيثيل أمين.
تحت الغلاف الجوي ، قم بإذابة 211 ملليغرام من الفثالان المحضر حديثا في ملليلترين من جلايكول الإيثيلين في قارورة دائرية القاع سعة 10 مليلتر تحتوي على قضيب تحريك مغناطيسي ، وابدأ في التقليب. باستخدام حقنة سعة مليلتر واحد مزودة بإبرة قياس 18 ، أضف قطرة واحدة من كلوريد ثلاثي ميثيل سيليل إلى محلول التحريك. بعد تقليب خليط التفاعل لمدة 18 ساعة في درجة حرارة الغرفة ، قم بتنفيذ خطوات العمل والتنقية كما هو موضح في بروتوكول النص للحصول على منتج الكيتال المنقى كمادة صلبة بيضاء مصفرة.
في طيف البروتون بالرنين المغناطيسي النووي للتريازول 2 أ ، يظهر البروتون C5 المميز عند 8.45 جزء في المليون كمفرد. يظهر الطيف الكتلي عموما كلا من ذروة الكتلة بالإضافة إلى البروتون ، والذروة المقابلة لفقدان ثنائي النيتروجين. يظهر طيف البروتون بالرنين المغناطيسي النووي للفثالان 3a زوجين عند 6.07 ، 6.25 جزء في المليون ، يتوافق مع بروتونات الفينيل و NH على التوالي.
في طيف الرنين المغناطيسي النووي للكربون ، لوحظ رنين رئيسي عند 94.9 جزء في المليون يتوافق مع الكربون النهائي الحلقي الخارجي. يظهر طيف البروتون بالرنين المغناطيسي النووي للمركب الرابع ، الذي يحافظ على البنية التحتية للفثالان ثنائي الحلقة ، إشارات عند 3.49 و 3.14 جزء في المليون المقابلة لبروتونات الميثيلين الديستريوتوبية. يعرض طيف البروتون بالرنين المغناطيسي النووي للفينيثيل أمين -5 نفس الميثيلين مثل الرباعي عند 3.27 جزء في المليون بسبب الدوران الحر في المنتج المفتوح للحلقة مما يؤدي إلى أنماط تقسيم من الدرجة الأولى.
بالنسبة للمركب من 6 أ إلى 6 ه ، تم العثور على إشارة رنين مغناطيسي كربونية مميزة تتوافق مع كربون الكيتال أو الهيميكيتال أو الثيوكيتال بين 95 و 110 جزء في المليون ، مثل الذروة عند 110 جزء في المليون لوحظت في طيف الرنين المغناطيسي النووي للكربون البالغ 6 درجة مئوية. تظهر الأطياف الكتلية عادة كتلة صغيرة نسبيا بالإضافة إلى ذروة البروتون وذروة أكبر لجزء إزالة الألكوكسي أو الثيوالكيل. بعد مشاهدة هذا الفيديو ، يجب أن يكون لديك فهم جيد لكيفية توليد سلفونميدات فينيل N-2-alkoxy من تريازول N-sulfonyl 1-2-3 التي يمكن الوصول إليها بسهولة.
عند تحضير نهاية سلفوناميدات فينيل N-2-alkoxy ، من المهم تخصيص وقت كاف بعد تخليق وعزل هذه المركبات لاستخدامها في التفاعلات اللاحقة بسبب عدم الاستقرار المحتمل. نحن نشجع الباحثين على التوسع في التنوع الاصطناعي لهذه المجموعة الوظيفية نحو إنتاج مركبات تحتوي على النيتروجين والأكسجين القيمة.
اعرض النص الكامل واحصل على الوصول إلى آلاف الفيديوهات العلمية
نظرة عامة
يقدم هذا التقرير منهجية فعالة لتركيب N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides وتحويلها إلى مركبات عضوية حلقية قيمة مثل phthalans وphenethylamines. التقنيات الموضحة مفيدة بشكل خاص للتعامل مع الوسطيات التركيبية غير المستقرة.
مكونات الدراسة الرئيسية
مجال العلم
- الكيمياء التركيبية
- الاصطناع العضوي
- الكيمياء الحلقية غير المتجانسة
الخلفية
- N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides هي مجموعات وظيفية متعددة الاستخدامات.
- يمكن تحويلها إلى العديد من المركبات القيمة.
- التعامل مع الوسطيات غير المستقرة هو تحدي شائع في الكيمياء العضوية.
- تهدف هذه الدراسة إلى معالجة هذه التحديات بمنهجية جديدة.
هدف الدراسة
- لإظهار طريقة لتركيب N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides.
- لتوضيح التفاعلات التي تحول هذه السلفوناميدات إلى مركبات حلقية.
- لتوفير تقنيات لإدارة الوسطيات التركيبية غير المستقرة.
الطرق المستخدمة
- تحضير N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides.
- تحويل السلفوناميدات إلى phthalans وphenethylamines.
- استخدام ثيوفين كربوكسيلات النحاس في عملية التصنيع.
- تطبيق تقنيات مساعدة بتقنية الميكروويف للكفاءة.
النتائج الرئيسية
- تركيب ناجح لـ N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides.
- تم التحقق من التحويل الفعال إلى مركبات حلقية قيمة.
- تسمح المنهجية بالتعامل مع المركبات الحساسة للحمض.
- يسلط العرض الذي قدمه طالب جامعي الضوء على الجوانب التعليمية.
الاستنتاجات
- توفر المنهجية نهجًا موثوقًا لتركيب المركبات العضوية المعقدة.
- تعزز الإمكانات التركيبية للمجموعات التركيبية المحتوية على النيتروجين والأكسجين.
- يمكن للبحوث المستقبلية أن تعتمد على هذه التقنيات لمزيد من التطبيقات.
الأسئلة الشائعة
Executive Industry Relevance
The efficient synthesis and transformation of N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides enables rapid access to diverse nitrogen- and oxygen-containing scaffolds, supporting early-stage medicinal chemistry and lead diversification. The protocol's emphasis on handling hydrolytically unstable intermediates addresses a key challenge in complex molecule synthesis, enhancing predictive confidence in structure-activity exploration. This capability is strategically positioned at the intersection of synthetic innovation and portfolio expansion for discovery-stage biopharma R&D.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Facilitates rapid generation of heterocyclic and phenethylamine analogues for target engagement studies.
- Enables exploration of structure-activity relationships through modular functional group transformations.
- Supports mechanistic de-risking by providing access to diverse chemical matter from a common intermediate.
Screening & Assay Development
- Delivers synthetically tractable compounds for downstream biological screening workflows.
- Ensures reproducibility and scalability by standardizing the preparation of key intermediates.
- Provides well-characterized, pure compounds suitable for quantitative assay development.
Translational & Preclinical Research
- Enables synthesis of scaffolds relevant to CNS and other therapeutic areas where phthalans and phenethylamines are of interest.
- Supports continuity from synthetic chemistry to preclinical evaluation by generating compounds with translational potential.
- Reduces risk of late-stage failure by enabling early access to diverse analogues for in vitro and in vivo studies.
Pipeline & Workflow Integration
This methodology integrates at the early discovery and lead identification stages, providing a platform for rapid analogue synthesis and functional group diversification.
- Discovery Biology: Supports hypothesis-driven synthesis of analogues for pathway interrogation and target validation.
- Screening: Supplies reproducible, pure compounds for high-throughput and secondary screening assays.
- Analytics: Enables robust NMR and MS characterization for confident structure confirmation and comparison.
- Translational Research: Facilitates generation of candidate molecules for preclinical profiling when scaffold relevance is established.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable synthetic platform for accessing multiple compound classes from a single intermediate.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence and reduces mechanistic ambiguity in early-stage compound synthesis.
- Operational Value: Standardizes workflows for handling unstable intermediates and ensures reproducibility across teams.
- Strategic Value: Accelerates go/no-go decisions by enabling rapid analogue generation and evaluation.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization by expanding accessible chemical space for lead optimization.
Implementation Considerations
- Requires expertise in handling air- and moisture-sensitive intermediates and reagents.
- Demands access to microwave reactors, inert atmosphere techniques, and advanced analytical instrumentation.
- Necessitates cross-team standardization for reproducible synthesis and purification workflows.
- Adaptation to other model systems may require optimization of reaction conditions for stability and yield.
- Hydrolytic instability of intermediates imposes time-sensitive workflow constraints and storage limitations.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:05
Title
0:48
Synthesis of N-Tosyl Triazole 2a:2-(1-tosyl-1H-1,2,3 triazol-4-yl)phenyl Methanol
3:03
Synthesis of N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamide Phthalan 3a: (Z)-N-(isobenzofuran-1(3H)-ylidenemethyl)-4-methylbenzenesulfonamide
4:14
Synthesis of Phthalan 4: N-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
5:34
Synthesis of Phenylthylamine 5: N-(2-(hydroxymethyl)phenethyl)-4-methylbenzenesulfonamide
7:29
Synthesis of Ketal 6c: N-((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methybenzenesulfonamide
8:12
Results: Characterization of N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides and Derivatives
10:00
Conclusion
